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Lupus Eritematoso Sistémico
(LES) M32.9
Dr. José Leonardo Piscoya - ArbañilEmeritus Member, American College of Rheumatology N º 15143
Fellow American College of Physicians N° 046247
Lima, 26 de Enero del 2006
LES : Hitos históricos
1845 von Hebra : describe erupción ...
1851 Cazenave : posible lupus discoide
1872 Kaposi : lupus no sistémico
1923 Libman-Sacks : endocarditis verrucosa
1948 Hargraves : describe célula LE
LES : Epidemiología*
Básicamente es enfermedad de mujeres jóvenes.
> incidencia entre 15 y 40 años.
1 en 250 mujeres negras en USA y la India
1 en 1000 mujeres chinas
1 en 4,300 caucásicos en Nueva Zelandia
Fuerte agregación familiar.
45.4 por 100,000 por año en mujeres, 3.7 en hombres
*Lupus 2002, 11:528
LES : Definición
Síndrome clínico de etiología compleja multifactorial y
compromiso de la mayoría de los órganos y sistemas
corporales. La variabilidad de síntomas y signos y de
alteraciones serológicas hace que sea abordado por
múltiples especialistas
LES : Inmunopatología
Corazón : Endocarditis verrucosa.
Trombosis arterial y venosa.
Osteonecrosis, neurodegeneración ? = vasculopatía,
efectos secundarios drogas, persistente agresión
inmunológica.
LES : Inmunopatogénesis de AAN
Producción de autoanticuerpos : evento central
AAN : > 95% pacientes
Específicos en LES. Anti DNA de doble cadena y anti Sm.
Correlación de niveles séricos con actividad.
LES : Principales AAN
Especificidad
DNA nativo
DNA desnat.
Histonas
Sm
U1RNP
SSA / Ro
SSB / La
Antígeno blanco
ds DNA
ss DNA
H1,H2A,H2O,H3,H4
Sn RNP
Sn RNP
60 y 52-kDA prot
48 kDA
Función
Inf.genét
Inf.genét
Est.nucleosoma
Proc RNA
Proc RNA
Desconocida
Regulac RNA
% LES
40
70
70
30
32
35
15
LES : Determinante de susceptibilidad enf.
Anormalidades inmunes genéticamente determinadas.
Predisposición hereditaria, pero multigénica.
HLA - DR2 / HLA - DR3
Deficiencia de C4a / C4b
Alteración en depuración de apoptosis celular.
Genética de LES murino
NZB / NZW F1 y cepas MRL - lpr/lpr
1. Depósito de C.I. preformados
2. Captación de Ac por Antígenos en riñón
3. Captación directa de Ac por antígenos glomenulares
Daño : generación de superóxido, óxido nítrico, etc.
LES : eventos desencadenantes
Inicio y variación temporal : f. ambientales y otros
Stress; cambios neuroendocrinos, dieta, toxinas, agentes
físicos
Predisposición individual.
LES : rasgos clínicos
- Fatiga, malestar, fiebre, anorexia, pérdida de peso.
- Mucocutáneos : 80 - 90 %. Erupción malar, pápulas, placas,
hipopigmentadas, lesiones típicamente fotosensibles.
Lupus discoide 15 - 30 %
Paniculitis lúpica
Lupus eritematoso cutáneo subagudo 7 - 27 %
Alopecía difusa o focal
Ulceraciones orales
Raynaud, Urticaria, Vasculitis
LES : sistema múculoesquelético
Artritis y/o Artralgias
Tenosinovitis
Miositis
Fibromialgia
Ostéonecrosis
LES : Enfermedad renal
Nefritis : 40 - 70 % pacientes
Proteinuria 80%
Hematuria 40 %
Cilindruria 30%
Prototipo de nefritis por C.I.
*Am J Kidney Dis 2000, 35:904
Nefritis lúpica : OMS
I Normal o cambios mínimos
II Mesangial
III G.N.P. Focal
IV G.N.P Difusa
V Nefropatía membranosa
LES y Contracepción
Estrógenos exacerban, Andrógenos protegen.
Embarazo planificado en actividad quiescente
¿Cuál método utilizar?: de barrera u hormonal
Estrógenos parecen no aumentar riesgo de exacerbación,
pero y la trombosis, CON CAUTELA y conocimiento
pleno de la pareja.
* NEJM Dec 15, 2006 353 Nº 24 2539-49
Lupus Neonatal
Clínica similar al LES
Anti SSA/Ro - anti SSB/La cruzan barrera placentaria y afectan al feto
El daño mas serio es el bloqueo cardíaco congénito
1 - 2 % en madres con anti Ro / anti LaLupus Neonatal
Clínica similar al LES
Anti SSA/Ro - anti SSB/La cruzan barrera placentaria y afectan al feto
El daño mas serio es el bloqueo cardíaco congénito
1 - 2 % en madres con anti Ro / anti La
LES : M. Neuropsiquiátricas
Cefalea
Convulsiones
ACV
Neuropatía craneal
Neuropatía periférica
S. Org.Cereb.
Psicosis
Al inicio
12%
4%
2%
2
2
7
2
Evolutivo
36%
10%
4%
4
14
15
5
LES : M. Pleuropulmonares
Enfermedad pleural > 30 %
Pneumonitis
Hemorragia pulmonar.
Embolismo pulmonar.
Hipertensión pulmonar.
LES : Organos < comprometidos
Tracto gastrointestinal e hígado 20-50%
Ocular 20-30%
Vasculitis mesentérica
Pancreatitis 8%
LES : Hallazgos laboratorio
Citopenias
Veloc. Sedimentación / PCR
Perfil coagulación alterado
LES : Importancia de Autoanticuerpos
Algunos especificidad diagnóstica
Niveles paralelos a actividad enfermedad
ANA > 90 no especif. Para diagnóstico
Anti ds DNA 40-60 Nefritis Predictivo
Anti RNP 30-40 Raynaud
Antiribosoma P 10-20 SNC
Anti SSA RO 30-45 Sequedad
Anti SSB La 10-15 Sequedad
Antifosfolipidos 30 Trast.coagulación
*Ann Rheum Dis 2004 63:386
LES, Anticuerpos y Diagnóstico
Nuevos paradigmas con cambio de métodos
Dos de los criterios diagnósticos basados en anticuerpos
Área lábil y activa, incompletamente definida.
El diagnóstico debe sustentarse en Rasgos Clínicos y no
en exámenes de laboratorio.
* Internal Medicine Journal 2004, 34: 338-347
LES y Embarazo
Fertilidad y Esterilidad comparables con normales
frecuencia de abortos espontáneos en LES
Por vasculitis decidual
Por nefritis lúpica
Por Ac linfocitotóxicos contra trofoblasto
Por AcL / Ac ACL
LES y Contracepción
Estrógenos exacerban, Andrógenos protegen.
Embarazo planificado en actividad quiescente
¿Cuál método utilizar?: de barrera u hormonal
Estrógenos parecen no aumentar riesgo de exacerbación,
pero y la trombosis, CON CAUTELA y conocimiento
pleno de la pareja.
* NEJM Dec 15, 2006 353 Nº 24 2539-49
Lupus Neonatal
Clínica similar al LES
Anti SSA/Ro - anti SSB/La cruzan barrera placentaria y
afectan al feto
El daño mas serio es el bloqueo cardíaco congénito
1 - 2 % en madres con anti Ro / anti La
Lupus inducido por drogas
Por cloropromazina, hidralazina, isoniazida, metildopa,
minociclina, procainamida ó quinidina.
Difenil hidantoina, penicilamina, sales de oro.
Fenotipos acetiladores y predisposición
HLA-DRL y AAN positivos
LES e INFECCIONES
20 a 55% de muertes en LES es por infecciones
Ocurren en 11 a 23% de todos los LES hospitalizados.
Esteroides e Inmunosupresores predisponen
Captador de manosa lectina (MLB) predisponen
Riesgo de Tuberculosis: Isoniacida 300mg por 9 meses.
Otras infecciones: Herpes Zoster, Hepatitis B y C, VIH.
Vacunaciones ¿proceden?
* BP&RCR Vol16, Nº2 281-191 2002
LES y Tuberculosis*
Rasgos demográficos y examenes de laboratorio
comparados son no significativos.
Influencia nítida de altas dosis de prednisona y
ciclofosfamida.
Indicación clara de isoniacida profiláctica, pero
monitorizar toxicidad.
* Lupus 2004 (13) 274-278
Criterios para la clasificación de LES
1. Eritema facial en mariposa
2. Lupus discoide
3. Fotosensibilidad
4. Úlceras orales
5. Artritis
6. Serositis
Criterios para la clasificación de LES
7. Compromiso renal
8. Compromiso neurológico
9. Compromiso hematológico
10. Compromiso inmunológico
11. Anticuerpos antinucleares
Diagnóstico : 4 criterios simultáneos ó sucesivos
LES : Manejo
Soporte sicológico o consejo
Medidas físicas
Medicamentos
Cirugía
LES : Manejo general
Buena comunicación, entendimiento y confianza
ACR, Sociedad de Lupus, Club de pacientes
Evitar exposición ultravioleta
Prevención y tratamiento oportuno de infecciones
Evitar: obesidad, tabaco, hiperlipidemia,
hipertensión, ostéoporosis
LES :Manejo Farmacológico
AINE alivian dolor inflamatorio
Antimaláricos para fatiga, artropatía y eritema
Esteroides : serositis, citopenias, compromiso orgánico
Inmunomoduladores potentes: todo el compromiso
sistémico.
* Internal Medicine Journal 2004, 34: 338-347
LES : Uso de AINE
Síntomas músculoesqueléticos, cefalea, etc.
Efectividad variable : costo, disponibilidad, tolerancia y
efectividad
RAM superpuestos con clínica de LES
Monitoreo toxicidad: g.i, hepática, renal
LES : Uso de Esteroides
Tópicos o intralesionales
Prednisona oral de 5 a 30 mg/d
Casos severos: Prednisona 1-2mg / kg / día
Terapia intermitente masiva con metilprednisolona 1000
mg EU por 3 días consecutivos
Monitoreo : hipertensión, hiperglicemia, hipokalemia,
osteoporosis, osteonecrosis, cataratas, Cushing
LES : Uso de Antimalásicos
Asociados con Esteroides
Hidroxicloroquina 200-400 mg/d
Efecto sobre campo visual por daño macular
Monitoreo : fondo de ojo y campimetría cada 6 -12 meses
LES : Uso de Azatioprina
Inhibe ac. Nucleicos, afecta I. celular/humoral
Alternativa a ciclofosfamida por menos efectos
secundarios
Toxicidad : mielosupresión, hepatoxicidad, desordenes
mieloproliferativos
Monitoreo : Síntomas mielosupresión biometría
hemática, TG0 y PAP
LES : Uso de Ciclofosfamida
Sobretodo en nefritis típica
0.5 a 1 g por m2 de superficie corporal
Toxicidad, mielosupresión, malignidad, cistitis
hemorrágica, infertilidad
Monitoreo biometría hemática, ursianalisis, Papanicolau
LES : Uso de Metrotexate
15-20 mg / semana x 06 meses control de enfermedad y
reducción de prednisona
Toxicidad: mielosupresión, fibrosis hepática, cirrosis,
infiltrados pulmonares
Monitoreo : sintomatológia, biometría hemática, TG0 -
TGP, Creatinina sérica y urianalisis
LES : Medicamentos varios
Ciclosporina : 25-5mg/k/d (12 estudios 214 pac)
Mofetil Micofenilato : alternativa a ciclofosfonida
Hormonas : bromocriptina, dehidrolepiandrosterona
Danazol : controla citopenia autoinmune
Talidomida : para lupus discoide
Retinoides : para lupus cutáneo crónico
LES y terapia biológica
Mofetil micofenolato: inhibe cél. linfoides y mieloides.
Abatacept: bloquea células T.
Rituximab: antagonista CD20
Belimumab: anti CD 20
* Merrill JT. Lupus Now: State-of-the-Art Approaches from the Experts; October 29, 2005; New York, NY.
LES : Opciones terapéuticas
Plasmaferesis
Inmunoglobulinas intravenosas
Diálisis y transplante renal
Anticuerpos monoclonales a CD40
LES : Curso Clínico y Pronóstico
Actividad clínica
Estudios serológicos : DsDNA, Complemento
SLE-DAI * = SLE-Disease Activity Index
SLAM = Systemic Lupus Activity Measure
* Arthritis Rheum. 1992; 35 : 630-40