SARCOMA DE EWING

Dr. Luis A. Fernández Ch.Oncólogo.26-9-2011

OBJETIVOS

•Conocer las características clínicas y epidemiológicas del Sarcoma de Ewing en pacientes pediátricos.

•Describir la conducta terapéutica y

pronóstico del Sarcoma de Ewing en niños.

•Detección temprana del cáncer en niños.

HISTORIA

• James Ewing, 1921▫Endotelioma del hueso▫Mieloma endotelial

• Histopatología: “hojas grandes de pequeñas células poliédricas con citoplasma pálido, núcleos pequeños hipercromáticos, con los bordes de las células bien definidos y ausencia total de material intercelular”.

HISTORIA

•1980▫Translocación t(11;22)▫Patrón similar de expresión bioquímica y

oncogénica.

•Tumores de la familia de Sarcoma de Ewing:▫Sarcoma de Ewing▫Tumores neuroectodérmicos primitivos▫Tumor de Askin (pared torácica)▫Sarcoma extraóseo de Ewing

ESTADÍSTICAS: H.E.P.O.T.H.

PATOLOGÍA # PACIENTES

%

Leucemia 58 33.3%

Linfoma 24 13.8%

Retinoblastoma 21 12.1%

Tumor del S.C. 12 6.9%

Tumor de Wilms 11 6.3%

Tumores Óseos 9 5.2%

Histiocitosis 8 4.6%

Teratoma 7 4.0%

Rabdomiosarcoma

6 3.4%

Neuroblastoma 4 2.3%

Otros 14 8.1%

Total 174 100%

EPIDEMIOLOGÍA

•Segundo tumor óseo más común y sexto en frecuencia.

•3/1,000.000 por año y ha permanecido sin cambios por 30 años. Nivel de evidencia 3i

•Sexo: ▫Hombres 3.3/1,000.000▫Mujeres 2.6/1,000.000

EPIDEMIOLOGÍA

•Edad: ▫64% 10-20 años de edad▫27% nacimiento-10 años de edad▫9% 20-30 años de edad

•Raza: blancos 9 veces mayor que en negros

•Metástasis al momento del diagnóstico: 20 al 30 % Nivel de evidencia 3i

EPIDEMIOLOGÍA

•Sitios primarios del Sarcoma de Ewing: Nivel de evidencia 3i

▫Extremidades inferiores (41%)▫Pelvis (26%)▫Pared del tórax (16%)▫Extremidades superiores (9%)▫Espina dorsal (6%)▫Cráneo (2%)

EPIDEMIOLOGÍA

•Sitios más comunes EOE: Nivel de evidencia 3i

▫Tronco (32%)▫Extremidades (26%)▫Cabeza y cuello (18%)▫Retroperitoneo (16%)▫Otros sitios (9%)

FISIOPATOLOGÍA

•El origen exacto es desconocido.

•Se cree que derivan de células de la cresta neural, posiblemente de neuronas colinérgicas postganglionares.

FISIOPATOLOGÍA

•Translocación t (11;22) 95 % de los casos

•El término amino del gen EWS (22, q12)está yuxtapuesto con el término carboxi de otro gen (FL1)(11,q24) 90%

•Otras translocaciones▫ERG en el cromosoma 21: t(21;22)▫ETV 1 en el cromosoma 7: t(7;22)▫E1AF en el cromosoma 17: t(17;22)

•Ganancias de cromosomas 2,5,8,9,12 y 15.

•Desplazamiento no recíproco de t(1;16)(q12;q11.2)

•Eliminaciones en el brazo corto del cromosoma 6.

CLASIFICACIÓN CELULAR

•Producto del gen MIC2, CD99 ▫Membrana proteínica superficial que se

manifiesta en la mayoría de los TGE.

•Diagnóstico de TGE▫Positividad conjunta a la membrana CD99

+ gen FL-1▫Translocación cromosómica

CLÍNICA

•Dolor •Masa palpable•Fracturas patológicas (huesos largos)•Síntomas sistémicos (fiebre y pérdida de

peso) indican metástasis.

EXAMEN FÍSICO

• Historia clínica completa

• Inspección y palpación de sitios dolorosos

• Examen neurológico para evaluar debilidad asimétrica, parálisis o dolor.

• Ruidos respiratorios asimétricos, signos pleurales: metástasis a pulmón.

• Petequias o púrpura con trombocitopenia: metástasis a médula ósea

EVALUACIÓN

•El manejo optimo de paciente requiere la evaluación de un grupo multidisciplinario de especialistas ( oncólogos, cirujanos ortopédicos, radiólogos y patólogos).

ESTUDIOS•Laboratorio:

▫Los estudios de sangre no proveen resultados sugestivos o patognomónicos.

▫Química sanguínea PFH PFR

▫Urinálisis

ESTUDIOS

•Imágenes:

▫Rx simple de tórax y del área afectada▫Serie ósea.▫CAT tórax y del área afectada.▫RMN del área afectada.▫Centelleo Óseo.

SIGNOS RADIOLÓGICOS• Localización

intrmedular y diafisaria del tumor.

• Bordes pobremente definidos, destrucción periostal en cepillo o en capas de cebolla.

SIGNOS RADIOLÓGICOS

• Fractura de la diáfisis del fémur

• Área central lítica con destrucción ósea del hueso cortical.

• Reacción perióstica lamelar rodea la lesión.

• Metástasis pulmonar:

▫ Múltiples nódulos de diversos tamaños de densidad de tejido blando en ambos pulmones.

▫ La distribución es principalmente la zona inferior, de conformidad con el flujo sanguíneo pulmonar normal

SIGNOS RADIOLÓGICOS

ESTUDIOS• Biopsia por aguja:

▫Requisito para el diagnóstico definitivo.

▫Asegurarse de que el lugar de la incisión no comprometerá el portal de la radiación y de que se hayan extraído suficientes muestras de tejidos.

ESTUDIOS

• Estudios citogenéticos y moleculares:

▫Confirmar el diagnóstico t(11;22) o alguna translocación relacionada.

Estudios histopatológicos▫Neoplasmas conocidos como tumores pequeños

de células redondas azules de la infancia.

Células con núcleos de redondo a ovalados con cromatina fina y dispersa sin nucléolo y células con núcleos más pequeños, más hipercromáticos . Patrón: células claras/células oscuras.

Estudios histopatológicos

• Las células tumorales muestran fuerte positividad 90% inmunorreactiva con el marcador CD99/013

(MIC2).

Estudios histopatológicos

•Tinción de PAS reacción de tinción para glucógeno es positivo.

•Tinción de Vimentin el 80 al 90 % de los casos son positiva.

•Prueba de Enolasa la prueba resulta positiva.

•Otras pruebas S-100, Leu-7, HNK-1 y otras proteínas.

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

• Neuroblastoma• Linfoma No Hodgkin• Sarcomas de tejido blando no

rabdomiosarcoma• Osteomielitis• Osteosarcoma• Rabdomiosarcoma• Raquitismo

ESTADIOS

• Se define como localizado cuando mediante técnicas clínicas y de imagenología, este no se presenta más allá del sitio primario o haya implicación de ganglio linfático regional.

• Se puede presentar extensión continua hacia el tejido blando.

ESTADIOS

•Grupo I: escisión completa.•Grupo II: residuos microscópico.•Grupo III: residuo macroscópico.•Grupo IV: metástasis : pulmones, huesos

o médula ósea. Las metástasis a ganglios linfáticos y sistema nervioso central son menos comunes.

FACTORES PRONÓSTICOS

• Factores Pretratamiento:

▫Sitio: extremidades distales extremidades proximales sitios centrales o pélvicos

• Tamaño: • Factor pronóstico importante. Para definir los

tumores más grandes se usa un límite de 100 cm3 o 200 cm3 Los tumores mayores tienden a presentarse en lugares desfavorables.

FACTORES PRONÓSTICOS

• Fracturas espontáneas

• Edad: • lactantes y pacientes más jóvenes (<15 años)

tienen un mejor pronóstico que los adolescentes, los adultos jóvenes o los adultos. Nivel de evidencia 3iiDi

• Género: • Las niñas tienen mejor pronóstico que los niños.

FACTORES PRONÓSTICOS▫Deshidrogenasa láctica sérica:

Un aumento se relaciona con un pronóstico inferior y se correlaciona con tumores primarios grandes y enfermedad metastásica.

▫Metástasis: Factor pronóstico adverso. Enfermedad metastásica confinada al pulmón

tienen mejor pronóstico que los pacientes con sitios metastáticos extrapulmonares.

FACTORES PRONÓSTICOS

▫Histopatología No es un factor pronóstico.

▫Citogenética estándar: Cariotipo complejo (presencia de 5 o más

anomalías cromosómicas) y los números modales cromosómicos menores de 50 tienen pronóstico adverso.

FACTORES PRONÓSTICOS

• Factores de respuesta al tratamiento a la terapia preoperatorio

▫ Mayor supervivencia sin complicaciones en tumores viables mínimos o no residuales, después de someterse a quimioterapia prequirúrgica.

▫ Necrosis del tumor > 90% (mejor pronóstico)

▫ Los pacientes con respuesta precaria a la quimioterapia prequirúrgica tienen un riesgo aumentado de recidiva local.

TRATAMIENTO El tratamiento eficaz de los pacientes con

Sarcoma de Ewing-TNEP requiere del uso de:

•Quimioterapia con múltiples medicamentos.

•Terapéutica quirúrgica en el tumor primario. •Radioterapia al tumor primario y metástasis.

TRATAMIENTO: GTE localizado

Quimioterapia Estados Unidos Europa Panamá

vincristina, ciclofosfamida, y doxorrubicina (VAdriaC)

vincristina, doxorrubicina

vincristina, ciclofosfamida, y doxorrubicina (VAdriaC)

ifosfamida/etopósido fármaco alquilante con etopósido o sin este

ifosfamida/etopósido

Varios ciclos de tratamiento

Un solo ciclo de tratamiento

Varios ciclos de tratamiento

TRATAMIENTO• CIRUGÍA

▫ Suele ser el enfoque de elección siempre que la lesión sea resecable pero la radioterapia es apropiada en los pacientes con enfermedad no resecable.

•La radioterapia está relacionada con neoplasias malignas secundarias.

Radioterapia Incidencia de tumores secundarios

60 Gy o más 20%

48 – 60 Gy 5%

< 48 Gy 0%

Radioterapia

Intergroup Ewing Sarcoma Study recomienda

Luego de resecado quirúrgico

Radioterapia

Enfermedad residual macrocítica

45 Gy al sitio original + refuerzo de 10,8 Gy

Enfermedad residual microcítica

45 Gy al sitio original + refuerzo de 5,4 Gy

Sin enfermedad residual microscópica

No se recomienda

TRATAMIENTO

•Tumores metastáticos : Quimioterapia

▫Alternar vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida e ifosfamida/etopósido combinado con medidas de control adecuado que se aplica tanto al sitio primario como al metastásico.

▫Se deberá considerar la administración de radioterapia al tumor primario así como también a los sitios de enfermedad metastásica.

TRATAMIENTO

•Radioterapia: TOE metastásico

Se deberá considerar la administración de radioterapia al tumor primario así como también a los sitios de enfermedad metastásica.Sitio de metástasis Radiación

Hueso y tejidos blandos 45-56 Gy

Pulmón (radiación pulmonar completa)

12-15 Gy

TOE: Tumores Recidivantes

•Es más común dentro de los dos años del tratamiento inicial (aproximadamente 70%).

•La recidiva tardía más allá de los cinco años se presenta en aproximadamente 5 a 10% de los pacientes. Grado de comprobación: 3IIA

TOE RECIDIVANTES

• Tratamiento

▫Dependerá de muchos factores, incluyendo el sitio de recidiva y el tratamiento previo.

▫Las combinaciones quimioterapéuticas como ciclofosfamida, topotecan o irinotecan y temozolomida se pueden tomar en cuenta para estos pacientes.

▫La radioterapia de lesiones óseas puede proporcionar mejoría paliativa, a pesar de que la resección radical podría mejorar los resultados.

▫Los pacientes con metástasis pulmonar deberían recibir radiación en la totalidad del pulmón.

▫La enfermedad residual en el pulmón podría extirparse de manera quirúrgica.

Ensayos clínicos en curso

• COG-AEWS-0521: el Children's Oncology Group (COG) está llevando a cabo un ensayo aleatorizado en fase II de un novedoso fármaco antiangiogénico llamado bevacizumab en combinación con quimioterapia de salvamento estándar. Los pacientes que experimentan su primera recidiva de Sarcoma de Ewing serán aleatorizados para recibir vincristina-topotecán y ciclosfosfamida con bevacizumab o sin este.

COMPLICACIONES

•Quimioterapia

▫Vincristina: causa neuropatías, constipación, mialgias, artralgias y colestasis.

▫Doxorubicina: disfunción miocárdica y pancitopenia.

▫Ciclofosfamida: pancitopenia y cistitis hemorrágica dosis dependiente.

COMPLICACIONES

▫Etopósido: pancitopenia y reacciones anafilácticas y está implicado en el desarrollo de malignidad secundaria, particularmente leucemia mieloide aguda.

▫En general: alopecia, náuseas, vómitos y diarrea.

▫El status psicológico y nutricional del paciente debe ser monitorizado.

COMPLICACIONES

•Cirugía:▫Infecciones▫Sangrados

•Radiación:▫Grandes dosis de radiación pélvica:

pancitopenia, malnutrición y diarrea.

PRONÓSTICO

• Hasta el momento el único factor determinantes es la presencia o ausencia de metástasis.

• El pronóstico de pacientes con enfermedad metastásica es precario.

• Supervivencia sin complicaciones y supervivencia general de 70% en 5 años a partir del diagnóstico para pacientes con GTE localizado.

PRONÓSTICO

• Las terapia actuales para pacientes que presentan enfermedad metastásica, logran una supervivencia de seis años sin complicaciones (SSC) de aproximadamente 28% y una supervivencia general (SG) de aproximadamente 30%.

Metástasis Tasa de curación

Pulmonar/pleural 40%

Ósea o de médula ósea 20-25%

Pulmón y hueso/médula ósea

<15%

CONCLUSIONES

• Estos tumores deben ser considerados dentro del diagnóstico diferencial en pacientes entre 10-30 años de edad que presentan masas óseas o de tejidos blandos.

• Debido a que estos tumores son raros, usualmente no son considerados dentro del diagnóstico diferencial hasta que la biopsia muestra pequeñas células tumorales azules y redondas.

BIBLIOGRAFÍA

• Instituto Nacional del Cáncer. Sarcoma de Ewing: Tratamiento (PDQ). www.cancer.gov/español 05/05/09

• Ewing Sarcoma and Primitive Neuroectodermal Tumors Author: Jeffrey A Toretsky, MD, Associate Professor, Departments of Oncology and Pediatrics, Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University School of Medicine. www.emedicine.com 06/17/08

• Pizzo P., Poplack D. Ewing Sarcoma and Primitive Neuroectodermal Tumors. Principles and practice of pediatric oncology. Fifth edition 2006.

• P.Imbach.Th. Kuhne.R.Arceci Pediatric Oncology.A comprehensive Guide. 2004.

• Roberto Rivera, Hematología-Oncología Pwediátrica Principios Gnerales, primera edición, 2006.