Département de Médecine CHU Sart Tilman, Liège INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES IMPORTANTES...

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Département de MédecineCHU Sart Tilman, Liège

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESINTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

IMPORTANTES IMPORTANTES

EN MEDECINE INTERNEEN MEDECINE INTERNE

Professeur André SCHEENProfesseur André SCHEEN

1) Introduction : importance du problème

2) Types d'interactions médicamenteuses

- pharmacocinétiques

- pharmacodynamiques

3) Mécanismes impliqués

4) Quelques exemples importants

5) Conclusions pratiques

PLAN DE L'EXPOSEPLAN DE L'EXPOSE

Effets d'un médicament sur l'efficacité

et/ou sur la toxicité d'un autre médicament

important problème de santé publique

Définition

Polymédication fréquente

- plusieurs médicaments pour traiter comorbidités

- obèse, DMT2, hypertendu, dyslipidémique, ...

- plusieurs médicaments pour une même pathologie

- tuberculose, SIDA, ...

- hypertension artérielle, coronaropathie, ...

- cancer, ...

Conséquences cliniques néfastes

- soit diminution de l'effet thérapeutique- soit exagération avec effets toxiques

responsables d'accidents médicamenteux- hospitalisation (en urgence)- retrait de certains médicaments- aspects médico-légaux

Exemples de limitation ou retrait récents

- mifébridil (anticalcique)- astémizole, terfénadine (anti-H1)- cisapride (gastrocinétique)

allongement du QT torsade de pointe

Autre exemple de retrait récent

- cérivastatine ( + gemfibrozil )

rhabdomyolyse insuffisance rénale avec décès

- fréquentes, mais sans conséquences

- exceptionnelles, mais avec répercussions

- assez fréquentes et avec complications

les plus importantes à connaître

Prévalence très mal connue

- polymédication (âge), automédication

- pathologies associées ( foie, rein, ...)

- médicaments à index thérapeutique étroit

- prescription : dosage, horaire, ...

Circonstances favorisantes

A) Interactions pharmacocinétiques

B) Interactions pharmacodynamiques

Incompatibilités physico-chimiques in vitro

Interactions médicamenteuses in vivo

A) Interactions pharmacocinétiques- résultant des caractéristiques pharmacocinétiques- assez rares, parfois prévisibles- peu étudiées dans les essais de phases II et III (jusqu’il y a peu)

B) Interactions pharmacodynamiques- résultant du mécanisme d'action- fréquentes, toujours prévisibles- bien étudiées dans les essais de phases II et III

1) Résorption digestive

2) Distribution (liaison aux protéines)

3) Biotransformations hépatiques

4) Elimination rénale

A) PHARMACOCINETIQUES

Expliquées par des mécanismes d'action

- identiques- complémentaires synergie

(potentialisation)- antagonistes neutralisation

B) PHARMACODYNAMIQUES

a) Modification du pH gastrique

b) Accélération de la vidange gastrique

c) Formation de complexes non résorbables

d) Modification du flux sanguin intestinal

e) Inhibition d'un transport actif intestinal

A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

1) RESORPTION DIGESTIVE

Seule la forme non ionisée d'un médicamentest résorbée

le degré d'absorption d'une molécule ionisable dépend

- du pKa de la molécule- du pH de l'estomac/duodénum

importance pour les molécules- acides faibles - bases faibles

a) MODIFICATION DU PH GASTRIQUEa) MODIFICATION DU PH GASTRIQUE

L'alcalinisation (NaHCO3) peut réduire l'absorption

gastrique des médicaments acides faibles de type

acide acétylsalicylique, anticoumariniques,

pénicillines orales, tétracycline, …

a) MODIFICATION DU PH GASTRIQUEa) MODIFICATION DU PH GASTRIQUE

Exemple

Le métoclopramide peut accélérer la

résorption de certains médicaments

peu de répercussion clinique apparente

b) ACCELERATION DE LA VIDANGE GASTRIQUEb) ACCELERATION DE LA VIDANGE GASTRIQUE

Exemple

- cations di- ou tri-valents (avec tétracyclines)- hydroxyde d'aluminium/magnésium- kaolin- cholestyramine

dissocier horaire des prises

c) COMPLEXATION DANS LA LUMIERE INTESTINALEc) COMPLEXATION DANS LA LUMIERE INTESTINALE

Exemple

2) FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES

a) Médicaments avec forte affinité

- % de fixation > 80 %- nombre de sites de fixation faible- phénomène de défixation si compétition

fraction libre (active) surdosage- souvent acides faibles- importance de cette interaction surestimée

Ex : AINS, coumariniques, sulfamides, fibrates

2) FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES

b) Médicaments avec faible affinité

- % de fixation < 80 %- nombre de sites de fixation important - bases faibles, acides très faibles,

substances non ionisables - peu de risque d'interactions par défixation

La plupart des interactions graves résultent

d'une interférence sur la clairance métabolique

d'un médicament (à index thérapeutique étroit)

par un autre médicament

(interactions pharmacocinétiques hépatiques)

- induction enzymatique

- inhibition enzymatique

3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES

a) Inhibition enzymatique (ex : cimétidine)- compétitive vs non compétitive

exagération de l'effet toxicitéb) Induction enzymatique (ex : phénobarbital)

perte de l'effet thérapeutique(éthinylestradiol, cyclosporine)

apparition d'un effet toxique (rarement, si métabolite actif)

Rôle prépondérant du cytochrome P450

- CYP 3A, 2D6 et 2C : interviennent dans

le métabolisme de la plupart des médicaments

- CYP3A : > 50 % des médicaments (CYP3A4)

- possibilité d'induction/inhibition

- CYP 2D6 et 2C : polymorphisme génétique

- métaboliseurs lents (5-10 % des sujets)

- quinidine : inhibiteur puissant CYP2D6

a) Inhibition enzymatique (CYP3A4)

- dérivés azolés : kétoconazole, itraconazole- antibiotiques : macrolides (érythromycine)- cimétidine

! jus de pamplemousse

- quinidine (CYP 2D6)

Exemple d’inhibition enzymatique

Inhibition de CYP450

• Exemple 1: interactions avec cisapride (Prepulsid)

cisapride

ketoconazole

erythromycine

diltiazem

itraconazole

autres

CYP 450

Taux plasmatique

de cisapride

Torsades de pointe

Inhibiteurs du CYP3A4

Inhibition de CYP450

• Exemple 2: interactions avec les statines

simvastatine(pravastatine)

ketoconazole

erythromycine

diltiazem

itraconazole

pamplemousse

CYP 450

Taux plasmatique

de statines

Rhabdomyolyse

Inhibiteurs du CYP3A4

Exemple d’inhibition enzymatique

Exemple de la terfénadine

Terfénadine (TriludanR) : métabolisé par CYP3A4 inhibition par jus de pamplemousse, antifongiques azolés, érythromycine, ... augmentation des concentrations plasmatiques espace QT et torsade de pointe (décès)

Fexofénadine (TelfastR) : métabolite actif pas métabolisé par CYP3A4 pas soumis à interférences pas de toxicité démontrée

a) Induction enzymatique

- rifampicine (+ oestroprogestatif) ...- phénobarbital- phénytoïne, carbamazépine

! éthanol

Induction de CYP 450

• Exemple 1: interactions avec millepertuis, rifampicine et rifabutine

cyclosporine

Millepertuis ++

rifampicine ++

rifabutine +

CYP 450

élimination de cyclosporine accélérée

Inducteurs du CYP 3A4

augmenter la dose pour éviter rejet,TDM

Exemple d’induction enzymatique

Induction de CYP 450

• Exemple 2: interactions avec phénobarbitalAcenocoumarol

Ethinylestradiol

(pilule)

phénobarbital

phénytoine

carbamazepine

CYP 450

- élimination de acenocoumarol accélérée

- pilule inactive

Inducteurs du CYP 2C9

augmenter la dose du SINTROM

Précautions

supplémentaires

Exemple d’induction enzymatique

Influence du polymorphisme génétique

• « Poor metabolizers »

Cyp 2D63-10% blancs0-2% noirs / asiatiques

CYP 1A212% blancs

noirsasiatiques

CYP 2C192-5% blancs

noirs18-23%

asiatiques

CodeineDextromethorphanTricycliquesCaptoprilFlécainideAutres

Caféine

théophylline

paracetamol

propranolol

autres

Oméprazole autres

Phénotypes du CYP450

Proportion Of Drugs Metabolized by the Major CYP Enzymes

CYP3A4

CYP2D6

CYP2C*

CYP1A2

CYP2E1

*CYP2C metabolism reflects CYP2C9, CYP2C10, CYP2C18,

and CYP2C19

Inhibitors of Drug Metabolism

• Protease inhibitors• Delavirdine• Fluconazole • Itraconazole• Ketoconazole• Voriconazole• Isoniazid• Ciprofloxacin• Grapefruit juice

• Clarithromycin• Erythromycin• Diltiazem• Verapamil • Amiodarone• Cimetidine• Omeprazole• Fluoxetine

Inducers of Drug Metabolism

• Nevirapine

• Efavirenz

• Ritonavir

• Rifampin

• Rifabutin

• Phenobarbital

• Carbamazepine

• Phenytoin

Interactions avec les médicaments anti-HIV

Piscitelli et al. N Engl J Med, 2001, 344

Outcomes of Drug Interactions:Beneficial effects with anti-VIH agents

• Additive desirable pharmacodynamic effects– Combination antiretroviral therapy

– Use of 2NRTIs + PI or NNRTI potency resistance

• PK Boosting– Ritonavir for PK boosting

bioavailability of other PI pill burden dosing frequency (sometimes)

• Eliminate food restrictions (usually)

Outcomes of Drug Interactions : Adverse effects with anti-VIH agents

• Toxicity– Torsade de pointes: terfenadine, astemizole, cisapride– Rhabdomyolyis: HMG-CoA reductase inhibitors– Hypotension: calcium channel blockers, sildenafil

(Viagra®)– Excessive sedation/respiratory depression:

benzodiazepines

• Drug resistance• Therapeutic failure

4) ELIMINATION RENALE

Mécanismes d'élimination

a) Filtration glomérulaire (passive)b) Sécrétion tubulaire (active)c) Réabsorption tubulaire (passive)

- taille des molécules (< 70.000 daltons)- solubilité (hydro/liposoluble)- ionisation (ionisée/non ionisée)

4) ELIMINATION RENALE

a) Modifications du pH urinaire (passif)- alcalinisation

élimination bases faibles élimination acides faibles

- acidification : inverse

Seule la forme non ionisée est réabsorbée au niveau tubulaire !

b) Compétition pour un mêmetransporteur (actif)Ex : probénécide

A) Interactions pharmacocinétiques

B) Interactions pharmacodynamiques

1) Diminution des effets (antagonisme)

a) Antagonisme pharmacologique compétitif

- via les mêmes récepteurs

Ex : bêta-bloquants et bêta-2 mimétiques

b) Antagonisme fonctionnel (ou physiologique)

- via des récepteurs différents

Ex : AINS ( PG) et antihypertenseurs

B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESB) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

2) Augmentation des effets (agonisme)

a) Synergie partielle effet global inférieur

b) Synergie additive effet global identique

c) Synergie avec potentialisation effet global supérieur

a) Via des récepteurs identiques

b) Via des récepteurs différents

c) Via des mécanismes différents complémentaires

d) Via des mécanismes indirects

a) Via des récepteurs identiques- bêta-1 bloquant + bloquant bêta-1-2 (co-prescription inutile)

b) Via des récepteurs différents- furosémide + spironolactone - dobutamine + dopamine

c) Via des mécanismes différents complémentaires- bêta-lactamine + aminoside- IEC + antagoniste AT1 (?)- ribavirine + intron-A

d) Via des mécanismes indirects- sulfamide hypoglycémiant + bêta-bloquant- digitaline + diurétique hypokaliémiant

CONTRE-INDICATION CLASSIQUE

- Association d’un tricyclique(bloque la recapture neuronale des amines)

et d’un IMAO (inhibe la métabolisation des amines par la MAO)

RISQUE D’A-COUP HYPERTENSIF SEVERE

CONTRE-INDICATION CLASSIQUE

- Association d’un dérivé nitré (+ molsidomine)(donneur de NO, augmentation de la production de GMP cyclique)

et d’un inhibiteur de la phosphodiestérase V(sildénafil, vardénafil, tadalafil)

(inhibe la métabolisation du GMP cyclique)

RISQUE DE VASODILATATION EXCESSIVE ET D’HYPOTENSION (AVEC PERTE DE CONNAISSANCE)

cGMP-specificcGMP-specificprotein kinaseprotein kinasecGMP-specificcGMP-specificprotein kinaseprotein kinase

Endothelial Endothelial cellcell

GuanylateGuanylatecyclasecyclase

GTPGTPcGMPcGMP

CaCa2+2+

DecreasedDecreasedCaCa2+2+

SmoothSmoothmusclemuscle

relaxationrelaxation& erection& erection

NitricNitricoxideoxide

Smooth muscle cellSmooth muscle cell

Interférence des inhibiteurs de la PDE5 avec les dérivés nitrés

55''GMPGMPPDE5PDE5PDE5PDE5

CavernousCavernousnervenerve

Sexual StimulationSexual Stimulation

Inhibiteurs de la PDE5Inhibiteurs de la PDE5

ETUDES AVANT COMMERCIALISATION

1) Etudes d'interactions avec - la digoxine - un dérivé coumarinique

2) Si métabolisme hépatique important, études avec - inducteur enzymatique : phénobarbital- inhibiteur enzymatique

- CYP3A4 : kétoconazole ou érythromycine- CYP2D6 : quinidine

3) Etudes d'interaction avec d'autres médicaments fréquemment utilisés dans la pathologie traitée

CONCLUSIONS

• L'interaction entre 2 molécules peut encore être facilement étudiée ( très difficile si > 3)

• Attention si prescription simultanée de plusieurs médicaments à un même patient, surtout si

- sujet à risque (insuffisant hépatique et/ou rénal, ...)- molécule à risque ( index thérapeutique étroit, métabolisme exclusif par CYP 3A4)

• Importance de la pharmacovigilance

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