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Fisiopatologia do Diabetes Mellitus
Prof. Dr. Luiz Fernando Ferraz da Silva
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Homeostase da Glicose
• Produção hepática de glicose;
• Captação e utilização da glicose pelos tecidos
periféricos (musculatura esquelética; tecido
adiposo);
• Equilíbrio hormonal (pâncreas) – insulina e
glucagon
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Insulina
• Maior hormônio anabólico
• O gene é expresso na cél. Beta
• Pré-pró-insulina (RER) ➔ liberação para Ap.Golgi
clivagens proteolíticas ➔ formação de Insulina + Peptídio C
(armazenados nos grânulos secretórios)
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Insulina
• Forma inativa
– Proinsulina
• Forma pré-produzida
– Liberação imediata
• Produção de novo
– Liberação posterior
• Estímulos para liberação
– Glicose
– Leucina
– Acetilcolina
– Incretina (GIP e GLP1)
• Inibição da liberação
– Adrenalina
– Somatostatina
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Insulina
S
SS
S
S
S
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Insulina
• Estímulo mais potente para síntese e liberação = GLICOSE
• Outros liberadores = Arginina; Leucina; Sulfoniuréias;
Hormônio intestinal
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Insulina
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Insulina
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Insulina
• Potente ação anabólica
– Inibição do catabolismo
• Síntese de macromoléculas
– Glicogênio
– Proteínas
– Lipoproteínas
– Triglicérides
• Inibição da gliconeogênese
• Vias de ação
– IRS
– MAPK
– PI3K
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Insulina
Robbins and Cotran – Pathologic Basis of Disease
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Equilíbrio Hormonal Alimentar
▲ [ ] Gly
▲ [ ] Insulina
▼ Gliconeogen
▼ [ ] AG e AA
▼ [ ] Gly
▼ [ ] Insulina
▲ [ ] AG e AA
▲ Gliconeogen
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Equilíbrio Hormonal Alimentar
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Fisiopatologia do Diabetes Tipo I
Departmen
t of
Pathology
Genes HLA e outros
Resposta Imune contra
céls beta normais e/oualteradas
Destruição
Células Beta
Diabetes tipo I
Infecção viral e/ou lesãode células beta
Predisposição Gentética Fatores Ambientais
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Fisiopatologia do Diabetes Tipo I
• Origem
– Componente Auto-Imune – Tipo IA – 99%
• Resposta com células B, T e NK
– Idiopática – Tipo IB – 1%
• Apresentação Clínica – com comprometimento de 90 a 95%
das ilhotas
Genética &
Ambiente Auto-Imunidadee Perda MetabólicaM
assa
Cél
s
Pré-Diabetes Diabetes FrancoTempo
Peptídeo CIndetectável
Início Clínica
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Fisiopatologia do Diabetes Tipo I
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Fisiopatologia do Diabetes Tipo I
• Aspectos Genéticos
– Mais de 30 genes envolvidos
– HLA
• Classe I – B8, A9, Cw4, B7
• Classe II – DR3, DR4, DR15, DQ2, DQ8, DQA1, DQB1
• Fatores ambientais
– Vírus, Bactérias
– Albumina
– Toxinas
– Estresse
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Fisiopatologia do Diabetes Tipo I
• Vírus possivelmente implicados com DM Tipo I
– Coxsackie B
– Rubéola
– Caxumba
– Citomegalovírus
– Mononucleose Infecciosa
– Retrovírus
– Reovírus 1
– Hepatite
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Fisiopatologia do Diabetes Tipo I
• Mimetismo Molecular
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Fisiopatologia do Diabetes Tipo I
• Mimetismo Molecular
• Resposta Imune
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Fisiopatologia do Diabetes Tipo I
• Insulite crônica
– Infiltrado linfomononuclear
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Fisiopatologia do Diabetes Tipo I
Cardozo A C. Diabetes 2001;50:909-920
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Fisiopatologia do Diabetes Tipo II
Genes múltiplos
Alterações da secreçãode insulina
Hiperglicemia
Diabetes tipo II
Obesidade
Predisposição Gentética Fatores Ambientais
Utilização inadequada daglicose
Falha da célula beta
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Fisiopatologia do Diabetes Tipo II
• Alteração receptor
• Alteração sinalização
– Produtos do metabolismo lipídico
• Obesidade
– Diminuição adiponectina (que diminui resistência
periférica)
– Citocinas inflamatórias
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Fisiopatologia do Diabetes Tipo II
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Fisiopatologia do Diabetes Tipo II
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Fisiopatologia do Diabetes Tipo II
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Fisiopatologia do Diabetes Tipo II
• Aumento da resistência periférica à insulina
– Obesidade
• Síndrome metabólica
– Fatores genéticos
– Disfunção endócrina
pancreática posterior
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Fisiopatologia do Diabetes Tipo II
• Redução da ação da insulina em outros órgãos
• Liberação de ácidos graxos livres
• Alteração do balanço adipocinas-adiponectina
– Estado pró-inflamatório
• Redução de anabolismo
– Menor captação de glicose
– ↑ gliconeogênese
• Hiperestimulação pancreática inicial
– Elevação de peptídeo C
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Fisiopatologia do Diabetes Tipo II
• Ação tóxica da sobre a ilhota
– Glicotoxicidade
– Lipotoxicidade
– Amilina (polipeptídeo amiloide da ilhota)
• Redução do efeito incretina
– Menor liberação de insulina pós-prandial
• Genética
• Redução da função endócrina
– Insulinoterapia
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Fisiopatologia do Diabetes Tipo II
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Fisiopatologia do Diabetes Tipo II
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Fisiopatologia do Diabetes Tipo II
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Resumindo
DM 1
• Doença Auto-Imune
• Deficiência Insulina
• Jovens, Adolescentes
• Insulite
• Auto-Anticorpos
• Indivíduos Magros
• Cetoacidose (Início)
• Início Abrupto (Polis)
DM 2
• 90 % S. Metabólica
• Resistência Insulínica e
Deficiência
• Indivíduos Meia Idade
• Depósito Amilóide nas
Ilhotas
• Obesidade (85 %)
• S. Hiperosmolar
• Início Geralmente Lento
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