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Hepatitis Crónica en PediatríaHepatitis Crónica en Pediatría
Departamento de InfectologíaDepartamento de Infectología
Dr. Isidro G. Zavala TrujilloDr. Isidro G. Zavala Trujillo
HAL UAGHAL UAG
Virus de Hepatitis B Virus de Hepatitis B
Virus ADN pequeño. Diferentes subtipos que no afectan su virulencia e infectividad. Conserva su infectividad por lo menos un mes a la temperatura ambiente.
Virus ADN pequeño. Diferentes subtipos que no afectan su virulencia e infectividad. Conserva su infectividad por lo menos un mes a la temperatura ambiente.
CDC Hepatitis BranchJulio 2002.CDC Hepatitis BranchJulio 2002.
Riesgo de Infección Crónica del VHB Relacionado con la Edad al Adquirir la InfecciónRiesgo de Infección Crónica del VHB Relacionado con la Edad al Adquirir la Infección
100 100
80 80
6060
40 40
2020
0 0 Nacimiento 1-6 meses 7-12 meses 1-4 años 5 años Nacimiento 1-6 meses 7-12 meses 1-4 años 5 años Edad al momento de la infecciónEdad al momento de la infección
Rie
sgo
de
Infe
cció
n (
%)
Rie
sgo
de
Infe
cció
n (
%)
Historia Natural de la Infección Crónica del HBVHistoria Natural de la Infección Crónica del HBV
• Inmuno tolerante
• Inmuno aclaramiento
• Estado de portador inactivo
• Reactivación
• Inmuno tolerante
• Inmuno aclaramiento
• Estado de portador inactivo
• Reactivación
Ana Sf lokJ Gastro Hepat 19, 120-123; 2004Ana Sf lokJ Gastro Hepat 19, 120-123; 2004
Fase InmunotoleranteFase Inmunotolerante
• HBsAg• HBeAg• Niveles séricos elevados de HBV-ADN (107-1010)• ALT persistentemente elevadas• Signos mínimos o ausentes de inflamación o necrosis en biopsia de hígado
• HBsAg• HBeAg• Niveles séricos elevados de HBV-ADN (107-1010)• ALT persistentemente elevadas• Signos mínimos o ausentes de inflamación o necrosis en biopsia de hígado
Ana Sf lokJ Gastro Hepat 19, 120-123; 2004Ana Sf lokJ Gastro Hepat 19, 120-123; 2004
Tratamiento de Hepatitis CrónicaTratamiento de Hepatitis CrónicaMeta principal prevención de la progresiónclínica adversa.Meta principal prevención de la progresiónclínica adversa.
• Cirrosis
• Insuficiencia hepática
• Carcinoma celular primario
• Cirrosis
• Insuficiencia hepática
• Carcinoma celular primario
Ana Sf lokJ Gastro Hepat 19, 120-123; 2004Ana Sf lokJ Gastro Hepat 19, 120-123; 2004
Tratamiento Hepatitis B CrónicaTratamiento Hepatitis B Crónica
Interferón a – 2b
Interferón pegilado
Lamivudina
Adefovir dipivoxil
Interferón a – 2b
Interferón pegilado
Lamivudina
Adefovir dipivoxil
Inci Nur Saltk TamizelJ Clin Gastro 39, 68-70; 2005Inci Nur Saltk TamizelJ Clin Gastro 39, 68-70; 2005
Eficacia de Interferón- en Estudios ControladosEn Niños con HBeAg Presente
Eficacia de Interferón- en Estudios ControladosEn Niños con HBeAg Presente
Autor Tratamiento No de pacientes Pre-ALT Pérdida HBeAgAutor Tratamiento No de pacientes Pre-ALT Pérdida HBeAg
Lai INF 12 0.3 0control 12 0.3 0
Lai INF + Pred 60 0.3 5.(8%)control 30 0.3 0
Lok INF 54 1.5 9 (17%)control 18 1.5 0
Lok INF + Pred 40 0.5 1 (2.5%)control 20 0.5 0INF + Pred 39 3.5 14 (36%)control 16 3.0 3 (19%)
Liaw INF + Pred 76 6.0 27 (36%)control 40 6.0 10 (25%)
Lai INF 12 0.3 0control 12 0.3 0
Lai INF + Pred 60 0.3 5.(8%)control 30 0.3 0
Lok INF 54 1.5 9 (17%)control 18 1.5 0
Lok INF + Pred 40 0.5 1 (2.5%)control 20 0.5 0INF + Pred 39 3.5 14 (36%)control 16 3.0 3 (19%)
Liaw INF + Pred 76 6.0 27 (36%)control 40 6.0 10 (25%)
J Gastro Hepat, 2004J Gastro Hepat, 2004
Efecto de Interferón- en Niños con Hepatitis B CrónicaEfecto de Interferón- en Niños con Hepatitis B Crónica
0
20
40
60
80
3232
3 MU/m23 MU/m2
(%)(%)
3434
107 niños107 niños72 niños72 niños
3 MU/m23 MU/m2
6 y 12 meses después de haber terminado el tratamiento6 y 12 meses después de haber terminado el tratamiento Bortoloti y colsGut 2000 mayBortoloti y colsGut 2000 may
Efecto de Lamivudina en Niños con Hepatitis B CrónicaEfecto de Lamivudina en Niños con Hepatitis B Crónica
00
2020
4040
6060
8080
(%)(%)
HBeAg tasas de seroconversión después de 1 año de tratamientoHBeAg tasas de seroconversión después de 1 año de tratamiento
1212 1414
ALT <1ALT <1
1212 7 7
ALT 1-2ALT 1-2
(1/8) (1/7) (10/86) (2/30) (1/8) (1/7) (10/86) (2/30)
LMV 4mg/kLMV 4mg/k
J Gastro Hepat 19, 120-123; 2004J Gastro Hepat 19, 120-123; 2004
Efecto de Lamivudina en Niños con Hepatitis B CrónicaEfecto de Lamivudina en Niños con Hepatitis B Crónica
00
2020
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(%)(%)
HBeAg tasas de seroconversión después de 1 año de tratamientoHBeAg tasas de seroconversión después de 1 año de tratamiento
1212
ALT 2 - 5ALT 2 - 5
24243131
ALT > 5ALT > 5
5050
(25/81) (5/41) (8/16) (4/17) (25/81) (5/41) (8/16) (4/17)
LMV 4mg/kLMV 4mg/k
J Gastro Hepat 19, 120-123; 2004J Gastro Hepat 19, 120-123; 2004
00
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(%)(%)
Tratamiento Hepatitis B Crónica en NiñosTratamiento Hepatitis B Crónica en Niños
55556060
HBeAgeliminado HBeAgeliminado
LMV INFa+LMV LMV3 meses 6 meses 6 mesesLMV INFa+LMV LMV3 meses 6 meses 6 meses
RVS RVSInci Nur Saltk TamizelJ Clin Gastro 39, 68-70; 2005Inci Nur Saltk TamizelJ Clin Gastro 39, 68-70; 2005
00
2020
4040
6060
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(%)(%)
Tratamiento Hepatitis B Crónica en NiñosTratamiento Hepatitis B Crónica en Niños
HBeAgeliminado HBeAgeliminado
LMV INFa+LMV LMV2 meses 6 meses 4 mesesLMV INFa+LMV LMV2 meses 6 meses 4 meses
RVS RVSDikici et alJ Gastro hepat 19, 127-33; 2004Dikici et alJ Gastro hepat 19, 127-33; 2004
4040 46 46
Hepatitis B Crónica (HBeAg) negativoHepatitis B Crónica (HBeAg) negativoRespuesta virológica al tratamiento con Adefovir pivoxil Respuesta virológica al tratamiento con Adefovir pivoxil
2020
4040
6060
8080
Pac
ien
tes
%P
acie
nte
s %
< 400 copias/ml después de 48 semanas de tratamiento (P<0.001)< 400 copias/ml después de 48 semanas de tratamiento (P<0.001)
00
10mg10mg
placeboplacebo
NEJM, Feb-03 NEJM, Feb-03
51 51
00
123 62 185 pacientes 123 62 185 pacientes
Hepatitis C Hepatitis C • Descubierta en 1989• Agente etiológico > prevalente de enfermedad Hepática en E.U. Y Europa• Mas de 4 millones en E.U.• 38,000 casos nuevos por año en E.U.• 8,000 a 10,000 muerte por año• Principal causa de transplante de hígado en E.U. Y Europa• 200 millones de casos en él mundo• 68,000 a 100,000 niños con infección crónica
• Descubierta en 1989• Agente etiológico > prevalente de enfermedad Hepática en E.U. Y Europa• Mas de 4 millones en E.U.• 38,000 casos nuevos por año en E.U.• 8,000 a 10,000 muerte por año• Principal causa de transplante de hígado en E.U. Y Europa• 200 millones de casos en él mundo• 68,000 a 100,000 niños con infección crónica
Gastroenterology 2002; 22:578.579Gastroenterology 2002; 22:578.579
Pediatr transplantation, 2004Pediatr transplantation, 2004
3’5’5’
Región hipervariableRegión hipervariable
C E1 E2 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
Proteínas estructurales
Proteínas no estructurales
P7P7
Organización del genoma del VHCOrganización del genoma del VHC
Características HCVCaracterísticas HCVRNA, genoma sujeto a gran variabilidadHeterogenicidad con 6 genotipos1,2 y 3 se hallan dispersos mundialmente4 se encuentra en Africa5 principalmente en Africa del Sur6 es común en Asia100 subtipos diferentesAproximadamente 20 quasiespecies*
RNA, genoma sujeto a gran variabilidadHeterogenicidad con 6 genotipos1,2 y 3 se hallan dispersos mundialmente4 se encuentra en Africa5 principalmente en Africa del Sur6 es común en Asia100 subtipos diferentesAproximadamente 20 quasiespecies*
JAMA Julio, 1999JAMA Julio, 1999* Relacionado a evolución* Relacionado a evolución
Vías de Infección en Pediatría de HCVVías de Infección en Pediatría de HCV
Sangre o derivados previo a julio 1992 53% Perinatal 5% Niños nacidos de madres coinfectadas VIH 20% Niños coinfectados con VIH-SIDA 10% Desconocido 15%
Sangre o derivados previo a julio 1992 53% Perinatal 5% Niños nacidos de madres coinfectadas VIH 20% Niños coinfectados con VIH-SIDA 10% Desconocido 15%
Hepatitis C Aguda Hepatitis C Aguda
El 15 - 20% presentan síntomas típicos 20 – 30% tienen curación espontánea entre 30 – 120 días La gran mayoría en las primeras 12 semanas 70 –80% sufren infección crónica Cronicidad relacionada a débil respuesta Inmune a los antígenos virales Inhabilidad para erradicar células infectadas
El 15 - 20% presentan síntomas típicos 20 – 30% tienen curación espontánea entre 30 – 120 días La gran mayoría en las primeras 12 semanas 70 –80% sufren infección crónica Cronicidad relacionada a débil respuesta Inmune a los antígenos virales Inhabilidad para erradicar células infectadas
Hepatology 1999; 30:595-601Hepatology 2001; 34: 341-349Hepatology 1999; 30:595-601Hepatology 2001; 34: 341-349
Evolución de la Infección por VHC en Niños Evolución de la Infección por VHC en Niños
00
11
22
33
44
0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50
F. M
etav
ir F
ibro
sis
F. M
etav
ir F
ibro
sis
AñosAños
LentoLentoIntermedioIntermedio
RápidoRápido
Winita Hardikar J Gastro Hepato, 2004Winita Hardikar J Gastro Hepato, 2004
Estudios Historia Natural de Hepatitis C en NiñosEstudios Historia Natural de Hepatitis C en Niños
Estudio No Transmisión Seguimiento C clínico Prog-HEstudio No Transmisión Seguimiento C clínico Prog-H
Palomba 7 Perinatal 5.4 años subclínico 100% 0/5Bortoloti 30 Perinatal 1.8 años subclínico 100% 0/7Tobo 104 Perinatal 4.1 años subclínico 98% 3/20Resti 70 Perinatal 4.8 años subclínico 100% 0/11Ni et al 8 Parenteral NR subclínico 100% NRMatsucka 29 Parenteral 7.1 años subclínico 100% 1/19Vogt et al 67 Parenteral NR NR 3/17Casiraghi 31 Parenteral 35 años subclínico 100% 2/11Sasaki et al 11 Perinatal 3.2 años subclínico 100% NR “ “ 14 Parenteral 4.0 años subclínico 100% NRJara et al 224 Perinatal 6.2 años subclínico 85 % 2/92
Parenteral
Palomba 7 Perinatal 5.4 años subclínico 100% 0/5Bortoloti 30 Perinatal 1.8 años subclínico 100% 0/7Tobo 104 Perinatal 4.1 años subclínico 98% 3/20Resti 70 Perinatal 4.8 años subclínico 100% 0/11Ni et al 8 Parenteral NR subclínico 100% NRMatsucka 29 Parenteral 7.1 años subclínico 100% 1/19Vogt et al 67 Parenteral NR NR 3/17Casiraghi 31 Parenteral 35 años subclínico 100% 2/11Sasaki et al 11 Perinatal 3.2 años subclínico 100% NR “ “ 14 Parenteral 4.0 años subclínico 100% NRJara et al 224 Perinatal 6.2 años subclínico 85 % 2/92
Parenteral
Regino P. Gonzáles P.Pediatric trasplantation, 2004Regino P. Gonzáles P.Pediatric trasplantation, 2004
Diagnóstico HCVDiagnóstico HCV
Anticuerpos (ELISA)
Western Bloot
PCR (Cualitativa – Cuantitativa)
Genotipo
Biopsia de Hígado
Anticuerpos (ELISA)
Western Bloot
PCR (Cualitativa – Cuantitativa)
Genotipo
Biopsia de Hígado
Quienes Deben Recibir TratamientoQuienes Deben Recibir Tratamiento
• Anticuerpos presentes anti-HVC
• ALT elevadas
• HVC-RNA presentes en sangre
• Evidencia de hepatitis crónica (biopsia de hígado)
• Sin contraindicaciones
Hepatitis crónica:Hepatitis crónica:
Paloma Jara et alCli Infet Dis, 2003Paloma Jara et alCli Infet Dis, 2003
Quienes no Deben Recibir TratamientoQuienes no Deben Recibir Tratamiento
• Cirrosis descompensada
• Niveles normales de ALT*
• Transplantados de órganos sólidos
• Contraindicaciones específicas
Hepatitis crónica:Hepatitis crónica:
Paloma Jara et alCli Infet Dis, 2003Paloma Jara et alCli Infet Dis, 2003
Hepatitis C Crónica Hepatitis C Crónica
Tratamiento:Tratamiento:
Monoterapia Interferón
Interferón + Ribavirina
Interferón + Ribavirina + Amantadina
Interferón pegilado + Ribavirina
Monoterapia Interferón
Interferón + Ribavirina
Interferón + Ribavirina + Amantadina
Interferón pegilado + Ribavirina
JAMA 2001 EneroJAMA 2001 Enero
Respuesta Virológica Sostenida Genotipo 2 y 3 Respuesta Virológica Sostenida Genotipo 2 y 3
30
50
64
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
7070
%%
IFN + RibaIFN + Riba IFN + RibaIFN + RibaIFN IFN
Tratamiento hepatitis C crónica en niñosTratamiento hepatitis C crónica en niños
24 semanas 24 semanas
8080
INFpeg Riba
8080
Respuesta Virológica Sostenida Genotipo 1 Respuesta Virológica Sostenida Genotipo 1
18
3238
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
7070%%
IFN + Riba.
48 semanas
IFN + Riba.
48 semanas
IFN Peg + Riba.
48 semanas
IFN Peg + Riba.
48 semanas
IFN
48 semanas
IFN
48 semanas
Tratamiento hepatitis C crónica en niñosTratamiento hepatitis C crónica en niños
Interferón- + Ribavirina en Niños con HVC CrónicaInterferón- + Ribavirina en Niños con HVC Crónica
Estudio No INF Ribavirina Respuesta V. sostenidaEstudio No INF Ribavirina Respuesta V. sostenida
Lackner et al 12 6 15 6/ 50%
Cristensen et al 11 5 15 7/ 64%
Wirth et al 41 3 15 25/ 61%
Gonzáles Peralta 70 3 15 35/ 49%
Lackner et al 12 6 15 6/ 50%
Cristensen et al 11 5 15 7/ 64%
Wirth et al 41 3 15 25/ 61%
Gonzáles Peralta 70 3 15 35/ 49%
Respuesta virológica sostenida 6 meses después de terminado el tratamientoGenotipos 2 y 3INF por m2Ribavirina mg/k
Respuesta virológica sostenida 6 meses después de terminado el tratamientoGenotipos 2 y 3INF por m2Ribavirina mg/k
Regino P. Gonzáles P.Pediatric trasplantation, 2004Regino P. Gonzáles P.Pediatric trasplantation, 2004
Marcadores Serológicos Infección HBVMarcadores Serológicos Infección HBV
Hepatitis B agudaHepatitis B aguda Alta infectividad Alta infectividad
HBsAg anti-HBs anti-HBc HBeAg anti-HBeHBsAg anti-HBs anti-HBc HBeAg anti-HBe DiagnósticoDiagnóstico
+ - IgM + - + - IgM + -
+ - IgG + - + - IgG + - Alta infectividad Alta infectividad Hepatitis B crónica Hepatitis B crónica
+ - IgG - + + - IgG - + Baja infectividad Baja infectividad Hepatitis B crónica Hepatitis B crónica
Recuperación deLa infección porÉl HBV
Recuperación deLa infección porÉl HBV
- + - - - - + - - -
- + IgG - +/- - + IgG - +/-
Respuesta a laVacuna (HBsAg)Respuesta a laVacuna (HBsAg)