Jean Camboulives André Lienhart Marc Beaussier Faculté de ... JC... · Jean Camboulives Faculté...

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Jean CamboulivesJean CamboulivesFaculté de Médecine de MarseilleFaculté de Médecine de Marseille

HHôpital dôpital d’’enfants de la enfants de la Timone Timone –– APHM APHM

Fenouil jean.camboulives@ap-hm.frjean.camboulives@ap-hm.fr

André Lienhart Marc André Lienhart Marc BeaussierBeaussierUniversité Pierre et Marie CurieUniversité Pierre et Marie Curie

Hôpital Saint Antoine - ParisHôpital Saint Antoine - Paris

- Pharmacocinétique

- Pharmacodynamie

Pharmacologie des agents anesthésiques halogénés

Pharmacocinétique

- Description

- Principaux déterminants

- Facteurs de variation

- Réveil

Pharmacocinétique

- Description

- Réveil

Solubilité des agents anesthésiques

N O 0,47

Isoflurane 1,43

Enflurane 1,78

Halothane 2,4

Méthoxyflurane 13

Sévoflurane 0,69

Desflurane 0,42

Solubilité des agents anesthésiques

-0,661,191,782,14

λ s/gN-né

0,420,661,431,902,40

DesfluraneSévofluraneIsofluraneEnfluraneHalothane

λ s/gAdulte

d'après Carpenter, Yasuda, Jones

Description

12090603000

Temps (min)

Desflurane

IsofluraneEnflurane

Halothane

Méthoxyflurane

Sévoflurane

Pharmacocinétique

Comment décrire cette pharmacocinétique ?

Pharmacocinétique

. Pseudo-plateau

. Constantes de Temps1209060300

1 FA/FI

Temps (min)

Pharmacocinétique

- Description

- Réveil

Constante de temps

C = C0 (1- e )- t / αC0

litres

litres par minute

α s’exprime en minutes

En unités concordantes c'est le rapport :

Volume de la capacité (V)

Débit vecteur (Q).

Exemple

Capacité : V = 8 l

2α = = = 4 min V

Débit vecteur : Q = 2 l/min.

9586,5

3αα 2α

Exemple : α = 4 min

(%)100

00 2 4 6 8 10 12 14

Temps(min)

Pseudo-plateau au bout de 3 constantes de temps

C = C0 (1- e )- t / α

De quoi dépendent les constantes de temps ?

Pharmacocinétique

Trois étapes

Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

Pharmacocinétique

Pulmonaire Circulatoire Tissulaire

Trois étapes

Pharmacocinétique

Étape pulmonaire

Capacité = CRF

α = CRF / VA.

Calv = Cinsp (1 - e )- t / α

Cinsp Calv

Débit vecteur = VA.

Conséquences

L’équilibre s’accélère (α ) si :

. Ventilation augmentée

. avec CRF stable

Vitesse dVitesse d’’induction à linduction à l’’halothane chez lehalothane chez lenourrisson comparativement à lnourrisson comparativement à l’’adulteadulte

Nourrisson

Adulte

Brandom BW Anesth Analg 1983; 62: 404

Circulatoire Tissulaire

Trois étapes

Pulmonaire

Pharmacocinétique

Étape circulatoire

La quantité d'agent anesthésique quittant l'alvéole =

(QT - Qsh ) x DAV

avec DAV = (FA . λs) - (Fv . λs)

λs = coefficient de solubilité dans le sang

Principe de Fick

Conséquences

. Si Q la concentration alvéolaire

. DAV est au maximun égal à λs

Aggravation en cas de surdosage(défaillance cardiaque)

TissulaireCirculatoire

Trois étapes

Pulmonaire

Pharmacocinétique

Étape tissulaire

Capacité = Vtis x λtis.

α = Vtis x λtis / Qtis x λs.

(Vtis / Qtis) x (λtis / λs) .

Débit vecteur = Qtis x λs

Agent⎨ ⎩ ⎧ ⎧

Organe

⎨ ⎩

Solubilité des agents anesthésiques dans les tissus

λtis / λs

TRV Muscle Graisse

0,47 0,9 1,2 2,3Desflurane 0,42 1,3 2,0 27

Enflurane 1,78 1,8 1,7 36Halothane 2,4 2,6 3,4 51

Méthoxyflurane 13 1,8 1,3 49

Isoflurane 1,43 1,6 2,9 45

Sévoflurane 0,69 1,7 3,1 47

d'après Eger et Yasuda 1989

Conséquences

L'équilibre est d'autant plus rapide que

. Le tissu considéré est richement vascularisé

. L'agent anesthésique est peu soluble dans l'organisme

Compartiments sous N2O

0 1 h 2 h0

100 AlvéoleArtèreSang veineux mêlé

Compartiment musculaire

Compartiment graisseux

d'après Deriaz et Lienhart 1987

Conséquences

L'équilibre est d'autant plus rapide que

. Le tissu considéré est richement vascularisé

. L'agent anesthésique est peu soluble dans l'organisme

Vitesse d’équilibre

Halothane

alvéole

cerveau

0 5 10 15 30 45 60Temps (min)

F / FI (%)

Temps d’induction moyen (min)

AuteursAuteurs Sévorane Sévorane nn HalothaneHalothane nn pp

BinstockBinstock 1,71,7 268268 2,2 2,2 257257 0,0010,001

SteadStead 1,61,6 15 15 2,3 2,3 16 16 <0,05<0,05

Davis Davis 1,11,1 125125 1,3 1,3 60 60 <0,05<0,05

FunkFunk 2,1 2,1 20 20 3,0 3,0 20 20 <0,01<0,01

GreenspunGreenspun 1,01,0 21 21 1,4 1,4 18 18 <0,002<0,002

Vitesse dVitesse d’’induction auinduction au Sévorane Sévorane(âge 3-6 ans)(âge 3-6 ans)

Concentration Concentration Perte duPerte du reflexe reflexe Pas dePas de mvt mvt délivréedélivrée ciliaire ciliaire à IV à IV

Sévorane Sévorane 5 %5 % 63 ± 8 sec63 ± 8 sec 205 ± 16 sec 205 ± 16 sec (n=30) (n=30)

Sévorane Sévorane 7 %7 % 50 ± 5 sec*50 ± 5 sec* 119 = 10 sec**119 = 10 sec** (n=30) (n=30)

Muto Muto - - Paediatr AnaesthPaediatr Anaesth 1993; 3: 229 1993; 3: 229

De quoi dépend le pseudo-plateau ?

Pharmacocinétique des agents halogénés

Niveau du pseudo-plateau

Variable de Niveau

Débit des entréesDébit des sorties

De l'ordre de :

F X Q X λsI.

De l'ordre de :

V X FIA.

Niveau dans la baignoire

De l'ordre de :

Q X λs.

Niveau dans la baignoire

De l'ordre de :

Q X λs.

Agent peu solubleAgent très soluble

Agent solubleHalothane

Qtis . λs.

VA . FI.

Vtis . λtis

Modèle pharmacocinétique

Analogie hydraulique

d'après Mapleson

Agent peu soluble

Desflurane Sévoflurane

Les trois étapes sont simultanées

CirculatoirePulmonaire Tissulaire

Pharmacocinétique

QT . λs . Fv = λs Σ Qtis . Ftis

. λs . FA

Qsh . λs. Fv.

Qtg.λs. Ftg.

Qtm .λs.Ftm.

Qtrv.λs.Ftrv.

Qtg.λs.Fa.

Qtm.λs. Fa.

Qtrv.λs. Fa.

(QT - Qsh) λs . Fv. .

(QT- Qsh) λs.FA. .

Modélisation pharmacocinétique

VA . FI.

VA . FA.

QT.λs. Fa.

d'après Deriaz et Lienhart 1987α = CRF / VA.

α = Vtis.λtis / Qtis.λs .

CRFVsp .

Vtrv.λtrv Vtm.λtm Vtg.λtg

- Fraction inspirée ≠ Fraction alvéolaire

durant toute l'anesthésie

- Fraction alvéolaire ≈ Fraction cérébrale

notamment lorsque le pseudo-plateau est atteint

Anesthésie par inhalation

Contrairement à l'anesthésie intraveineuse,

la concentration cérébrale d'anesthésique estconnue

. La technique fixe une concentration

. La concentration cérébrale est rapidementproche de la concentration alvéolaire

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Pharmacocinétique calculée

00 5 10 15 30

Temps (min)

FA / FI (%)N2OIsofluraneEnfluraneHalothane

Ether diéthyliqueMéthoxyflurane

d'après Deriaz 1985

1209060300

Temps (min)

mesurée

Effets concentration / effet second gaz

captationN2O 50%

66,7% inspiration

80% N2O19% O21% AAH

explication

Effet concentration

démonstration

patients intubés / ventilés - hémodynamique stable

0 10 20

Taheri. Anesth Analg 1999

(V = 24 ml à 5 min)

65%N2O

(V = 345ml à 5 min)

Effet second gaz

démonstration

patients intubés / ventilés - hémodynamique stable

0 10 20

Taheri. Anesth Analg 1999

4% desflurane + 65%N2O

4% desflurane + 5%N2O

La captation du N20 exerce un effet second gaz significatif

sur la pression partielle artérielle de sévoflurane

Cet effet est 2 à 3 fois plus puissant que l’effet sur la

pression partielle de fin d’expiration 5 min après l’induction

14 patients30’ après 70% ou sans N2OMesure Pa sévoflurane (infraR)Mesure du BIS

Pharmacocinétique

- Description

- Réveil

Principaux facteurs de variation

. Le débit cardiaque

. La ventilation

. L'admission veineuse

. Le circuit

. La ventilation

. Le circuit

Variations du débit cardiaque

HalothaneIsoflurane

N2OFA/FI (%)

Temps (min)

0 10 20 0 10 20 0 10 20 30

9 l/min3

. La ventilation

. Le circuit

Variations de la ventilation

HalothaneIsoflurane

N2OFA/FI (%)

Temps (min)

0 10 20 0 10 20 0 10 20 30

3 l/min9

Effet d’un shunt droit-gauche

Pas de shunt Shunt droit-gauche Shunt droit-gauche Anesthésique soluble Anesthésique insoluble

Halothane Sévoflurane ou Desflurane

Effet négligeable

Lerman J. Pediatr Anesth 1992; 2: 191-203

Ralentit l’anesthésie

. La ventilation

. Le circuit

Admission veineuse = 50 %

F / FI (%)

10 2 3Temps (h)

Isoflurane

Artère

Sang veineux mêlé

Inspiré

Alvéole

. La ventilation

. Le circuit

Constantes de temps supplémentaires

Le circuit :

.Entrée du circuit = Vcir / Vgf

Sortie du circuit = Vcir / VA

Donc fonction de Vgf / VA. .

Pharmacocinétique

- Description

- Réveil

La différence de cinétique des agents halogénés

ne joue pleinement qu'après les anesthésieslongues

Réveil

Effet de la durée d’anesthésie sur le réveil

FA0(%)

IsofluraneHalothane

1/4 h4 h

0 5 10 15 30 45 60Temps (min)

d’après Lienhart et Deriaz 1987

REVEILREVEIL

Binstock Binstock - - AnesthesiologyAnesthesiology 19941994

REVEILREVEIL

Pus rapide quPus rapide qu’’avec lavec l’’halothanehalothaneRapide en lRapide en l’’absence de Nabsence de N22OOAgitationAgitationNécessité dNécessité d’’anticiper le traitement de laanticiper le traitement de la

douleur postopératoire :douleur postopératoire :anesthésie loco-régionaleanesthésie loco-régionaleanalgésie morphiniqueanalgésie morphinique

Le métabolisme ?

Pourcentage métabolisé (% ± sem)

Isoflurane

Enflurane

Halothane

Méthoxyflurane

8,5 ± 1,0

46,1 ± 0,9

75,3 ± 1,6

d'après Carpenter 1986

affecte peu le réveil

Le métabolisme

Métabolisme du Métabolisme du sévofluranesévoflurane

Faible = 3-5 %Faible = 3-5 %Fluorures inorganiques : Fluorures inorganiques :

Pas de toxicitéPas de toxicitéDégradation dans la chaux sodéeDégradation dans la chaux sodée

(composé A) : Risque théorique(composé A) : Risque théorique

METABOLISMEMETABOLISME

In vitro, leIn vitro, le sévoflurane sévoflurane est absorbé et dégradé en présence de chauxest absorbé et dégradé en présence de chauxsodée et de chaux baryté en composés A et B potentiellementsodée et de chaux baryté en composés A et B potentiellementtoxiquestoxiques

La production de composé A est proportionnelle à la concentration de La production de composé A est proportionnelle à la concentration desévofluranee sévofluranee délivrée, à la température de la chaux sodée etdélivrée, à la température de la chaux sodée etinversement proportionnelle au débit de gaz fraisinversement proportionnelle au débit de gaz frais

Chez lChez l’’enfant, la concentration maximale de composé A reste < 15enfant, la concentration maximale de composé A reste < 15 ppm ppm((moy moy 5,45,4 ppm ppm), bien inférieure aux valeurs ), bien inférieure aux valeurs ““toxiquestoxiques”” ( (FinkFink))

Quel débit de gaz frais pour lQuel débit de gaz frais pour l’’entretien ?entretien ?

Chez le rat le composé A estChez le rat le composé A est néphro-toxique néphro-toxique (concentration(concentration≠ ≠ 100100 ppm ppm))

Chez le primate le seuil deChez le primate le seuil de néphro-toxicité néphro-toxicité est élevé ( 800est élevé ( 800ppm/hppm/h))

Chez lChez l’’homme il faudrait atteindre 25 MAC-h pour observerhomme il faudrait atteindre 25 MAC-h pour observeruneune néphro-toxicité néphro-toxicité !!

En pratique plus de 50 millions dEn pratique plus de 50 millions d’’anesthésie auanesthésie au sévoflurane sévoflurane ::pas depas de toxicité rénale ou hépatiquetoxicité rénale ou hépatique

- Pharmacocinétique

- Pharmacodynamie

Pharmacologie des agents anesthésiques halogénés

Puissance des anesthésiques halogénés

MAC = Minimum Alveolar ConcentrationCAM = Concentration Alvéolaire Minimale

MAC95 = 1,2 MACMAC awake = 0,3 MAC

Concentration pour laquelle 50% des patients bougent à l ’incision

isoflurane

halothane

desflurane 6 %

en O2 pur chez un adulte jeune

sévoflurane 2,0 %

0,75 %

liée à la liposolubilité

MAC chez l’enfant

SévofluraneIsoflurane

MAC chez l’enfant

Sévoflurane 0,3Réveil

Halothane, enflurane,sévoflurane 1,33Rapport Intubation /incision cutanée

Sévoflurane 1,84Extubation ML

Sévoflurane 2,0Insertion ML

Isoflurane 1,4Sévoflurane 1,7 - 2,3Desflurane 7,7

Extubation

Halothane 1,33Enflurane 2,93Sévoflurane 2,66-2,69-2,83

Intubation

MAC (%)

CONCENTRATION ALVEOLAIRECONCENTRATION ALVEOLAIRE

Taguchi Taguchi et al . et al . Anesthesiology Anesthesiology 1994; 81: 6281994; 81: 628

EFFETS DE 60 % NEFFETS DE 60 % N22OO

HalothaneHalothane 6060Isoflurane Isoflurane 5050Sévoflurane Sévoflurane 2424Desflurane Desflurane 2020

Agent MAC (%)

EFFETS DE 66 % NEFFETS DE 66 % N22OO

Effet euphorisantEffet second gazPotentialisation ( MAC)Diminution de l’excitation

35 % 5 %

Mac et vaporiseurs

5,754,2

2,421,96

0,871,203,39,16

HalothaneIsofluraneSévofluraneDesflurane

Multiples deMAC

MAC (%)Concentrationmaximum

Pour un nouveau-né

A quelle concentration réglerA quelle concentration réglerll’é’évaporateur lors de lvaporateur lors de l’’induction ?induction ?

* Mélange N2O/O2 :Mélange N2O/O2 : 70%/30%70%/30%** Sévoflurane Sévoflurane ::

Paliers de 2% 7%Paliers de 2% 7%tous les 5 cycles respiratoirestous les 5 cycles respiratoires* Délai d* Délai d’’induction : induction : (perte du réflexe ciliaire)(perte du réflexe ciliaire)

1,7 min (1,7 min (BinstockBinstock))

Technique dTechnique d’’induction rapideinduction rapideau au sévofluranesévoflurane

Mélange N2O/O2 : 70/30%Sévoflurane 8%Délai d’induction : 1 minVoie veineuse : 2 minMasque laryngé : 3 minIntubation : 4 min

EFFETS CARDIOVASCULAIRESEFFETS CARDIOVASCULAIRESSEVOFLURANE / HALOTHANESEVOFLURANE / HALOTHANE

HypotensionHypotensionTroubles du rythmeTroubles du rythmeFréquence des bradycardiesFréquence des bradycardies

SECURITE DSECURITE D’’INDUCTIONINDUCTION

EFFETS SUR LES VOIES AERIENNESEFFETS SUR LES VOIES AERIENNES

Le sévoflurane est le moins irritantdes halogénés

Le sévoflurane peut être utilisécomme alternative à l’halothanedans le traitement dubronchospasme peropératoire

EFFETS RESPIRATOIRESEFFETS RESPIRATOIRES

** Contribution de la cage thoracique* Volume courant* Fréquence respiratoire (≥ 1,5 MAC)* PETCO2 : 46 mmHg à 1 MAC

54 mmHg à 1,5 MAC

Effets respiratoires des agents halogénés

400 volume courant (ml)

1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0concentration alvéolaire (%)

444852566064PaCO2 (mmHg)

152025303540

fréquence / min ventilation (l/min)

345678

HALOTHANE

ISOFLURANE

d’après Fourcade et al.

Implications anesthésiquesImplications anesthésiques

Lors de l’induction anesthésiquePréférer une ventilation assistée

(volume, pression ou aide) dès quel’anesthésie s’approfondit

Intérêt du circuit principal pourcontrôler le niveau de pression etlimiter le risque d’insufflationgastrique

Anesthesiology 2005;103:1142-8

Apnée et laryngospasme plus fréquent sous sévoflurane

indépendamment de la profondeur de l’anesthésie

Toux et réflexe expiratoire plus fréquents

sous propofol

0,5 - 1 MAC : réduction calibre VAS = 13-18%1,5 MAC : réduction = 28-34%Diamètre antéro-postérieur

Anesthesiology 2006;105:1147-52

Dépression de la réponse ventilatoire

40 50 60 PaCO2

sujet éveillé

isoflurane 1,1 MAC

40 70 100 PaO2

sujet éveillé

isoflurane 0,1 MAC

isoflurane 1,1 MAC

Réponse à l’hypercapnie Réponse à l’hypoxie

Sévoflurane : ondes lentes pointues

Halothane : Ondes lentes et rythme rapide

Constant I. Anesthesiology 1999; 91: 1604-15

Sévoflurane : activité parasympathicolytiqueAugmentation du tonus sympathique vasculaire

Le réveil n’est pasla fin de l’anesthésie

EEG chez un enfant de 5 ans et un nourrisson de 2 moisAJ Davidson et al. Pediatr Anesth 2008; 18: 60-70

Equilibre Arrêt des gaz

Réveil

Autres effets des agents halogénés

•Vasodilatation cérébrale

Halothane > Isoflurane = Desflurane = Sévoflurane

•Potentialisation de l’effet des myorelaxants

• Hyperthermie maligne

Augmentation PIC > avec halothane

Réactivité au CO2 < avec halothane = avec sévoflurane

Anesthesiology 2008; 109:225-32

Agitation au réveil plus fréquenteaprès une anesthésie au sévoflurane

comparativement à l’halothane

23 étudesSévoflurane : 1 252 patientsHalothane : 1 111 patients

Odds radio : 2,21 (1,27 - 2,77

. Etude prospective, randomisée, en double aveugle

. Chirurgie du strabisme chez l’enfant (2-6 ans)

. Propofol : 1 mg/kg à la fin de la chirurgie / placébo

. Moins d’agitation au réveil19,5% vs 47,2%

. Temps de réveil plus longRetrait du masque laryngé : 10,6 ± 1,5 / 9,7 ± 1,9 minTemps de réveil : 23,4 ± 5,7 / 19,7 ± 5 min. Délai de sortie similaire34,1 ± 8,4 / 34,9 ± 8,6 min. Parents plus satisfaits dans le groupe propofol

Prévention de l’agitation au réveil après anesthésie auSévoflurane par une seule dose de propofol

Conclusion

remise à jour des connaissances

L'anesthésie par inhalation reste largementutilisée en anesthésie pédiatrique

• Utilisation quasi exclusive du Sévoflurane®

• Maniabilité +++

• Monitorage de la concentration au site effecteur

• Potentialisation curares

• Effets protecteurs (myocarde, cerveau…)

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