Post on 24-Dec-2019
transcript
Le Traitement Médical
de la Tuberculose
Pr F. Lucht, Pr E. Botelho-Nevers
Université Jean Monnet-Université Lyon
CHU de Saint-Etienne
DU Grenoble 15/02/2019
The year 2015 is a watershed moment in the battle against
tuberculosis (TB). It marks the deadline for global TB targets
set in the context of the Millennium Development Goals
(MDGs), and is a year of transitions: from the MDGs to a new
era of Sustainable Development Goals (SDGs), and from the
Stop TB Strategy to the End TB Strategy.
IDSA Guidelines Clinical Infectious Diseases ; 2016 ; 63 : 147 -195
2018
Epidémiologie
2 milliards d’infectés
2016: 10,4 millions de nouveaux cas (6,1 millions de cas rapportés) (Inde,
Chine, Nigeria, Pakistan, Afrique du Sud=60%)
Dont 80% de formes pulmonaires et 57% de formes extra-pulmonaires
Coinfection VIH dans 11% des cas (3/4 Afrique)
1674000 millions de morts par an (0.4 million HIV+): 9ème cause de
mortalité
Estimation à 480 000 cas/an en 2017 par WHO (4,6 %) des nouveaux cas
de tuberculose sont MDR(R à INH et Rifampicine)
– 45% des cas sont en Inde, Chine et Fédération de Russie
– 125 000 réellement déclarés
– 53% des cas traités précédemment
TTT efficace dans 83% des TB (2014 cohort), 52% pour les MDR-TB
(2013 cohort) et 28% pour les XDR-TB (2013 cohort).
Rapport OMS 2016 (data 202 pays)
http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/250441/1/9789241565394-eng.pdf?ua=1
OMS: l’occasion manquée
26/09/2018: UN (fin épidémie tuberculose en 2030)
Last data show that we are not on track to meet the
End TB strategy targets set by WHO in 2014: a 95%
reduction in tuberculosis deaths and 90% decrease in
new cases between 2015 and 2035.
Of the estimated US$10·4 billion needed by countries
to fund tuberculosis interventions in 2018, only $6.9
billion were available
The final version of the political declaration on
tuberculosis shows that only two quantifiable short-
term objectives are mentioned: commitment to
provide diagnosis and treatment with the aim of
successfully treating 40 million people with tuberculosis
from 2018 to 2022, including 3·5 million children; and
provision of preventive treatment for 30 million people
by 2022………
Antituberculeux
1944
p=0.02
p=0.19
p=0.36
1954
De 18 à 9 mois de TTT
Puis 6 mois avec la
réintroduction de PZA
à petites doses
Streptomycine
S. Waksman Prix Nobel en 1952: il avait prédit l’éradication de la tuberculose. La résistance apparait dés 1958!
Posologie de 15 mg/kg/j (sans dépasser 1 g/j) en une injection (intramusculaire ou perfusion intraveineuse de 60 minutes).
La dose cumulée ne devrait pas dépasser 120 g.
Elle possède une forte activité bactéricide sur les bacilles extra-cellulaires.
Elle fait partie des antituberculeux majeurs répertoriés par l’O.M.S.
N’est plus utilisée en première intention dans la plupart des pays aujourd’hui du fait de son administration parentérale exclusive et de sa toxicité rénale et auditive dose-dépendante.
La streptomycine est utilisée en deuxième intention en cas de tuberculose résistante à la rifampicine ou en cas d’atteinte de la fonction hépatique, gênant l’utilisation des autres antituberculeux de première ligne potentiellement hépatotoxiques.
Son élimination est exclusivement rénale.
La surveillance est rénale et auditive
Tuberculose « classique »
ou à BK sensible
Assay Procedure for the MTB/RIF Test
Boehme CC et al. N Engl J Med 2010;363:1005-1015
Rapid Molecular Detection of Tuberculosis and Rifampin Resistance
Catharina C. Boehme, et al. N Engl J Med Volume 363(11):1005-1015
Etudes complémentaires et indispensables
Génotypiques
Gènes katG, inhA: résistance àl’isoniazide, àl’éthionamide
Gène pncA: résistance au pyrazinamide
Gènes gyrA, gyrB: résistances aux fluoroquinolones
Phénotypiques
Antibiogramme complet des molécules de première et de seconde ligne
1. Isoniazide (Rimifon®)
Comprimés à 50 et 150 mg, ampoules IV ou IM à 500 mg. Abréviation
commune : INH.
Puissamment et rapidement bactéricide
II est utilisé à la posologie de 3-5 mg/kg/j (acétyleurs lents-rapides)
L’isoniazide est actif sur les bacilles des cavernes et à un moindre
degré sur les bacilles intramacrophagiques.
Il n’a pas d’activité sur les bacilles du caséum solide.
Les principaux effets secondaires: nausées, simple élévation des
transaminases ou hépatite médicamenteuse dose-dépendante,
polynévrites sensitivo-motrices (surtout en cas de carence en vit B6),
troubles neuropsychiques, névralgies cervico-brachiales (syndrome
épaule-main) et syndromes rhumatoïdes.
La supplémentation en pyridoxine (vitamine B6) recommandée pour
limiter la toxicité neurologique de l’INH chez le patient dénutri
2. Rifampicine (Rifadine® et
Rimactan®)
Gélules à 300 mg et suspension sirupeuse : 100 mg/cuillère mesure, flacons IV à
600 mg. Abréviation commune : RMP.
Elle est utilisée à la dose de 10 mg/kg/j
Bactéricide, elle est active sur les bacilles des cavernes, du caséum solide et sur
les bacilles intra-macrophagiques: activité stérilisante
La molécule est un puissant inducteur enzymatique microsomal, provoquant
d’importantes interactions médicamenteuses, en particulier avec les
oestroprogestatifs, les anticoagulants oraux,…
La rifampicine colore les excrétas (larmes, urines, sperme) en rouge orange
(prévenir les porteurs de lentilles).
Elle peut induire des phénomènes immuno-allergiques (thrombopénie, anémie
hémolytique, insuffisance rénale aiguë par TNIA), surtout lors des prises
discontinues du médicament.
Rifabutine (Ansatipine®): 450 à 600 mg/j si tuberculose-R
3. Pyrazinamide (Pirilène®)
Comprimés à 500 mg. Abréviation commune : PZA
II est utilisé à la posologie de 25 à 30 mg/kg/j.
Il est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatocellulaire ou d’insuffisance rénale.
Bactéricide, il est uniquement actif sur les bacilles intramacrophagiques et son activité à ce niveau est forte, détruisant les bacilles quiescents pouvant rester plusieurs années dans les macrophages: stérilisant
Il évite donc les rechutes et a permis de raccourcir le traitement antituberculeux à 6 mois+++.
Ce médicament a une toxicité hépatique, dose dépendante, moindre que celle de celle de l’isoniazide.
Il provoque une hyperuricémie, (l’absence d’hyperuricémie doit faire douter de la prise du traitement), le plus souvent asymptomatique et ne nécessitant un traitement spécifique qu’en cas de signes cliniques (arthralgies, crises de goutte).
Photosensibilisation
4. Éthambutol (Dexambutol®
et Myambutol®)
Dexambutol® à 250 et 500 mg Myambutol® à 100 et 400 mg.
Abréviation commune : EMB.
II est utilisé à la posologie de 20 à 25 mg/kg/j.
Ce médicament est bactériostatique et agit sur les bacilles des
cavernes et sur les bacilles intramacrophagiques mais n’a pas
d’action sur les bacilles du caséum solide.
Mais prévient la multirésistance +++
La principale complication est ophtalmologique, avec névrite
optique rétrobulbaire se manifestant initialement par un trouble de la
vision des couleurs (dyschromatopsie) puis par une baisse de l’acuité
visuelle (surtout pour des doses ≥ 25 mg/kg/j, en cas d’ éthylisme
chronique, ou chez l’insuffisant rénal).
Cela impose une consultation d’ophtalmologie avant la mise en route
du traitement, puis tous les mois tant que le médicament est poursuivi.
Le premier objectif de la polychimiothérapie
Est l’action synergique des antibiotiques sur les différentes populations de bacilles qui permet
d’obtenir la guérison en 6 mois et d’éviter la
rechute à bacilles sensibles.
C’est la rifampicine, associée à l’isoniazide, qui a permis dans un premier temps de réduire la durée
du traitement de 18 à 9 mois, en raison de son
action sur les bacilles à multiplication lente du
caséum.
Le pyrazinamide, grâce à son action sur les bacilles
intracellulaires, a permis de réduire dans un second
temps la durée du traitement de 9 à 6 mois.
Temps raccourci implique meilleure observance
Le deuxième objectif de la polychimiothérapie
Empêcher la sélection de mutants résistants à l’origine de
rechutes à bacilles résistants.
Il y a dans les lésions excavées (cavernes, 108 bacilles) d’un
malade infecté par une souche normalement sensible, 1 sur 106
bacilles résistants à l’isoniazide et 1 sur 107 résistants à la
rifampicine.
L’éthambutol, antibiotique bactériostatique, jouerait un rôle en
évitant la sélection de mutants résistants à la rifampicine en cas
de tuberculose multibacillaire à souche d’emblée résistante à
l’isoniazide (résistance dite primaire),
Observée chez moins de 5 % des patients n’ayant jamais reçu
d’antituberculeux (chiffre stable en France depuis une dizaine
d’années).
Tuberculose maladie
Tuberculose maladie
3-5
Tuberculose maladie:
association fixe
La prescription d'une spécialité commercialisée (Rifater®) associant
dans le même comprimé rifampicine, isoniazide et pyrazinamide (1
comprimé / 12 kg de poids par jour) 2 mois,
Puis d'une spécialité (Rifinah®) associant dans le même comprimé
rifampicine et isoniazide (1 comprimé par 30 kg par jour) 4 mois,
A l'avantage, d'une meilleure observance, d’une simplicité de
prescription et de logistique
Dans certains cas, il peut être nécessaire d'avoir recours à la prise
contrôlée des médicaments en présence d'une tierce personne,
d'utiliser la voie parentérale
Pas de différence des associations fixes par rapport aux cp
« classiques », en terme de succès, de mortalité, d’ES
L’isolement fait partie du
traitement
En cas de tuberculose bacillifère, l'isolement,
avec ou sans hospitalisation, est recommandé
pendant la phase de contagiosité, laquelle peut être évaluée à 10-15 jours.
La levée de l'isolement peut être décidée au vu
de l'amélioration clinique, du retour à l'apyrexie
et d'une négativation de l'examen
microscopique direct des crachats.
En cas de doute sur l'existence d'une résistance
des bacilles (zone d’endémie, multitraité,…), l'isolement doit être prolongé.
L’isolement
Surveillance du patient
Clinique: poids +++
RT à 2 et 6 mois
Microbiologiques:
ED crachats X 3 à J15 et à refaire 1X/semaine jusqu’à
négativation
Biologiques:
J7, J15, J30 et 1X/mois jusqu’ à M6
NFP, CRP, Créatinine, ALAT-ASAT, Phosphatases
alcalines, acide urique
Durées de traitement
Bacille sensible:
Tuberculose pulmonaire, séreuse, ganglionnaire: 6
mois
Tuberculose osseuse: 9 à 12 mois
Tuberculose méningée, SNC: 12-18 mois
Faut-il doser les antituberculeux?
HAART Interactions
, black people
TTT associés au TTT anti BK
Corticoïdes?
1mg/kg 15 jours
Puis décroissance
sur 1 mois
Hydrocéphalie
Constriction
Mayosi BM,N Engl J Med 2014; 371:2534.Sauf péricardite constrictive
Vit D? (Vit A pas de donnée chez l’homme)
Discuté…
Non confirmé in Wallis Vit D-Systematic review- Open forum ID 2016)
Tuberculose latente
IDR et IGRA
1-Concernant le choix des tests pour le dépistage de l’ITL :
Les tests IGRA sont à privilégier en remplacement de l’IDR sur les populations suivantes :
Les patients avant mise sous traitement par anti-TNF α
Les personnes âgées de plus de 80 ans
Les enfants migrants de 5 à 15 ans
Lors des enquêtes autour d’un cas, les IGRA ou l’IDR peuvent être utilisés avec toutefois
des bénéfices soulignés en faveur des IGRA : moins de faux positifs et moins de perdus
de vue.
Sur la population des personnels de santé, à l’embauche, un test IGRA pour toute IDR
>5mm.
2- Le dépistage par test IGRA doit faire partie du bilan initial chez HIV à risque
3-Concernant le diagnostic de la Tuberculose active :
Chez l’enfant, les IGRA peuvent être utilisés sans limite d’âge.
Chez l’adulte, le HSCP ne recommande pas l’utilisation des IGRA
Pour accéder au texte complet des recommandations du HSCP, veuillez cliquer sur le lien suivant.
http://www.hcsp.fr/docspdf/avisrapports/hcspa20110701_interferongamma.pdf
En cas de tuberculose latente
Caractérisée par le virage simple des réactions cutanées à la tuberculine,
par une augmentation de la récation si BCG ou par un test IGRA positif.
Une chimioprophylaxie peut-être proposée.
C’est une mesure individuelle qui doit viser tout particulièrement les jeunes
enfants, les adolescents et les sujets immunodéprimés.
Le traitement recommandé est l'isoniazide en monothérapie, à la dose de
5 mg/kg/j pendant 9 mois.
Un traitement associant rifampicine et isoniazide pendant 3 mois est aussi
efficace et parait le plus « raisonnable » (10% de souches INH-R)
(NCT00164450): Rifapentine-INH hebdomadiare équivalent INH quotidien
9 mois
Ce traitement permet, chez l'immunocompétent, de réduire l'incidence
de la tuberculose-maladie de 50 à 65 %.
Chez les sujets infectés par le V.I.H., isoniazide 1 an réduit le risque de
tuberculose.
Un traitement prophylactique, surtout s'il s'agit d'une monothérapie, ne
doit jamais être prescrit en cas de suspicion de tuberculose évolutive (RT-
BK), afin d'éviter le risque de sélectionner un mutant résistant.
Effets secondaires des
traitements anti-
tuberculeux
Hyperuricémie et pyrazinamide
Au cours du traitement par le pyrazinamide, on observe dans
environ la moitié des cas une augmentation de l'uricémie.
arthralgies, plus rarement crises de goutte.
La goutte, qui doit être traitée par un uricosurique, peut
entraîner l'arrêt du pyrazinamide si l'adaptation de la
posologie n'est pas suffisante pour éviter leur réapparition.
En l'absence de signes cliniques, la surveillance
systématique de l'uricémie sous traitement est inutile.
L'hyperuricémie initiale peut être un des indicateurs de
l'observance du traitement.
Cas particuliers
Femme enceinte
En 2011, 200 000 cas de TB en cours de grossesse dans le monde
En cas de tuberculose-maladie, le traitement curatif de la tuberculose est
impératif chez la femme enceinte.
La rifampicine doit a priori être évitée au cours des dernières semaines de
grossesse: hémorragies maternelles et néonatales mais lorsque l'utilisation est
indispensable, elles peuvent être prévenues par l'administration systématique de
vitamine K1 à la mère puis à l'enfant.
L'administration d'isoniazide au cours de la grossesse doit s'accompagner d'une
prescription systématique de vitamine B6.
L'éthambutol ne présente pas de contre-indication particulière au cours de la
grossesse.
Le pyrazinamide est utilisé dans le schéma OMS
Les aminosides tels que l'amikacine doivent être a priori évités. Si leur utilisation est
indispensable, elle doit être la plus brève possible en raison du risque de toxicité
cochléo-vestibulaire pour l'enfant.
Les fluoroquinolones ne doivent être utilisée QUE si il n’y a pas d’alternative chez
la femme enceinte.
Lecrat.org
Insuffisant rénal
clairance de la créatinine > 30 ml/min: le traitement
antituberculeux standard est recommandé ; l’éthambutol
étant utilisé dans la fourchette basse de posologie (15
mg/kg)
clairance < 30 ml/min: il est recommandé de réduire la
posologie d’éthambutol à 7-10 mg/kg, de réduire celle du
pyrazinamide à 15 mg/kg et de l’isoniazide à 3 mg/kg
Hémodialyse:
Après la dialyse
sitegpr.com
Enfant
En France le traitement recommandé est l’association isoniazide-rifampicine- pyrazinamide +/-ethambutol
L’utilisation de l’éthambutol est réservée aux cas riches en bacilles ou suspect d’être à bacilles résistants.
Chez l’enfant de moins de 2 ans, il est recommandé d’administrer l’isoniazide à la posologie de 10 mg/kg/j
Contre-indication ou R à l’un des
antituberculeux majeurs: que faire?
La durée du traitement est augmentée : à 9 mois en cas de contre-
indication au pyrazinamide ou à l’isoniazide, à 12 mois en cas de
contre-indication à la rifampicine.
S’il est impossible d’utiliser la rifampicine, le traitement peut comporter
l’association isoniazide/ éthambutol/pyrazinamide plus ou moins
streptomycine (amikacine) pendant trois mois, suivie de 9 mois de
bithérapie par isoniazide et éthambutol.
Si au cours d’un traitement classique la rifampicine doit être interrompue
après 3 mois de traitement, elle peut être remplacée par l’éthambutol,
l’association isoniazide/éthambutol devant être poursuivie pendant 6
mois.
L’utilisation d’une FQ en remplacement d’un antituberculeux de 1ère
ligne peut-être proposée sans toutefois que l’on connaisse la durée de
traitement optimal
Gestion des interruptions
Patient HIV At least one-third of people living with HIV worldwide in 2015
were infected with TB bacteria.
People living with HIV are 20 to 30 times more likely to develop
active TB disease than people without HIV.
HIV and TB form a lethal combination, each speeding the other's
progress.
In 2015 about 0.4 million people died of HIV-associated TB. About
35% of deaths among HIV-positive people were due to TB in
2015.
In 2015 there were an estimated 1.2 million new cases of TB
amongst people who were HIV-positive, 71% of whom were
living in Africa.
Syndrome de reconstitution
immune
« Immune reconstitution inflammatory syndrome" (IRIS)
describes a collection of inflammatory disorders associated
with paradoxical worsening of preexisting infectiousprocesses following the initiation of highly active antiretroviral
therapy (HAART) in HIV-infected individuals.
Increases in T lymphocytes after initiation of HAART are also
accompanied by increased in vitro lymphocyte proliferation
responses, increased markers of immune activation, and
pathogen-specific delayed hypersensitivity.
Risque d’IRIS accru si CD4 < 100
Les grands principes chez HIV
Commencer par traiter la tuberculose si découverte VIH+
Privilégier la Rifabutine (Ansatipine®) car peu d’interactions avec les IP (peu utilisés actuellement)
Ne pas retarder la HAART de plus de 15 jours par crainte d’un SIRI si CD4 < 50 (immediateHAART); attendre 4-8 semaines si CD4>50 (early HAART)
En cas de SRI, prednisone 1.25 mg/kg/j 2 à 4 semaines avec décroissance sur 6–12 semaines
A NE PAS LIRE!!!
Très nombreuses!!!
Interactions
Autres situations
1. Chez les malades avec corticothérapie au long cours:
il est recommandé d’augmenter les doses de corticoïdes de 30 à
50 % du fait de l’induction enzymatique induite par la rifampicine.
il est recommandé de ne pas modifier le traitement
antituberculeux
2. Chez les malades sous anti-TNF: arrêter l’anti-TNF et débuter un
traitement antituberculeux standard
3. Chez les sujets âgés : tolérance au traitement plus difficile.
Vigilance sur la toxicité hépatique de l’INH et privilégier 3 mg/kg/j
4. Chez les femmes sous CO: induction du CO par la rifampicine donc utiliser un autre moyen contraceptif
Fréquence des effets indésirables des antituberculeux
Hépatite symptomatique: 2,5 à 6% en cas
d'association INH- rifampicine
L'isoniazide peut être responsable de neuropathies
périphériques dose dépendantes chez 2% des
patients
Pyrazinamide: 0,5 et 10% d'hépatites symptomatiques;
arthralgies chez 1 à 7%
névrite optique rétrobulbaire: 3% à 25 mg/kg à 10%
pour 45 mg/kg /j
Hypersensibilité cutanée: 4 à 5%
K. Aouam et al. Les effets indésirables des antituberculeux : épidémiologie,
mécanismes et conduite à tenir . Med Mal Inf 2007; 37: 253-261.
a
Traitement de la
tuberculose
résistante
New drugs in pipeline LID 2018, 18: e183
WHO
2018
MDR
4-6 mdcts
XDR
6-8mdcts
WHO
2018
MDR
4-6 mdcts
XDR
6-8mdcts
Schéma MDR FQ: lévofloxacine 500 mg/j , moxiflo
Streptomycine > capréomycine > kanamycine > amikacine pendant 6 mois ou 4 mois après conversion des cultures
Éthionamide (Trécator 250 mg, 15-20mg/kg/j)
Délamanide (Deltiba® cp à 50mg – 100 mg X 2/J)
Clofazimine (Lamprène) « Clofazimine improves clinical outcomes in multidrug-
resistant tuberculosis: a randomized controlled trial » H. Duan et
al CMI 2019; 25:190
Ethambutol
Pyrazinamide
18 mois après stérilisation des cultures ou 12 mois au total (WHO)
Schéma XDR TMC 207 (bédaquiline Sirturo®): 400 mg 1X/j 2 sem puis
200 mg 3 X/sem 22 sem avec aliments. Cp à 100 mg.
Ethambutol et/ou Pyrazinamide
1 injectable actif 6 mois (Streptomycine > capréomycine (Capastat®) > kanamycine > amikacine)
Thioamides (Trécator 250 mg, 15-20 mg/kg/j) (± bactéricide, peu cher, peu toxique), à dose progressivement croissante
Cyclosérine (tendance suicidaire) ou PAS (Paser® 4g sachet X 3/J; mauvaise tolérance gastrique)
Linezolid: 300-1200 mg/J préférentiel: 600 mg/j
18 mois après stérilisation des cultures (sauf injectable: 6 mois)
Cyclosérine (ATU)
Oxazolidinone, bactériostatique, synthèse pariétale
Posologie: 10-15mg/kg/j en dehors des repas (soit 500
à 1g/j répartis dans la journée)
Dosages sanguins: pic à T 4h ~15-30mg/l - résiduel
<5mg/l
Elimination urinaire, forte pénétration LCR
Effets secondaires (pic> 30mg/l): délire, dépression,
vertiges, céphalées, somnolence, myoclonies, crises
convulsives, fièvre, rash.
Gélule à 250 mg
Pas d’alcool
Supplémentation en B6 recommandée (200-300 mg/j)
Acide para-amino
salicylique (Paser®)
Le PAS est un antituberculeux bactériostatique actif
uniquement sur le BK.
Les effets secondaires principaux sont des troubles
digestifs (nausées, vomissements et diarrhées) et des
réactions d’hypersensibilité (fréquence de 5 à 10 %).
Des symptômes d’hypothyroïdie peuvent apparaître à
long terme.
Il est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale
sévère.
La posologie est de 8 à 12 g/jour en 2 ou 3 prises.
Le contenu des sachets 4g doit être mélangé dans un
aliment acide avant d’être administré.
Éthionamide (Trécator®)
L’éthionamide est bactériostatique.
C’est un dérivé de l’acide isonicotinique.
Les effets secondaires sont : gastro-intestinaux,
hépatiques avec élévation des transaminases et
neuropsychiatriques.
La posologie est de 15 à 20 mg/kg/j sans dépasser 1 g
par jour
Nécessite une adaptation chez les patients insuffisants
rénaux.
Il peut être intéressant d’associer du nicotinamide et
de la pyridoxine
Capréomycine (Capastat®)
De structure polypeptidique, la capréomycine est un
antibacillaire mineur.
Elle est active sur certaines souches résistantes à la
streptomycine, mais il existe une résistance croisée avec
la kanamycine.
Elle produit les mêmes effets indésirables que la
streptomycine (rein, VIII eme paire crânienne et
blocage neuromusculaire) ; elle est administrée
uniquement par voie parentérale.
En ATU (1g pour solution injectable)
Sa posologie est de 15 à 30 mg/kg en IM ou IV et doit
être adaptée en cas d’insuffisance rénale.
Rifabutine
Ansatipine® : gélules à 150 mg
Active sur Mycobacterium tuberculosis résistant ou
non à la rifampicine et sur MAC.
Effets secondaires
Myalgies, arthralgies, modification du goût,
neutropénie, coloration rouge des urines et des
larmes, thrombocytopénie, rashs cutanés.
Interactions médicamenteuses, avec un effet
inducteur enzymatique, la rifabutine peut accélérer le
métabolisme de certains médicaments comme les
contraceptifs oraux, antiprotéases.
Autres oxazolidinones
Linezolide
2012
600 mg/j initialement
600 ou 300 mg ensuite
194 patients
MDR-TB
R aux FQ
20 études
« favorable
outcome »
conversio
n
guérison
Fin TTT
sans
décès
Eur. Resp. J Sept 2014
78,8%
37,6%
p<0.001
Effets secondaires linezolide:
N Engl J Med. 2012 Oct 18;367(16):1508-18
Eur Respir J 2014; in press
Diarylquinolines: Bedaquiline TMC 207
1er essai, de phase 2b, comparant le TMC 207 vs placebo
pendant 8 semaines en association avec une pentathérapie
efficace dans les 2 bras a montré une conversion plus rapide
des crachats dans le bras TMC 207 Diacon AH, et al.AAC 2012;56:3271-6, Diacon AH, et
al.NEJM 2009;360:2397-405.
Ici il s’agit d’un second essai phase 2b, incluant plus de
patients et avec TMC 207 pdt 24 semaines et un suivi de 120
sem
Background regimen: ethionamide, pyrazinamide, ofloxacine, kanamycine, cycloserine
P= 0.045
P= 0.023
• Temps de conversion médian:
83 vs 125 jours, HR: 2,44, 95% IC 1,57-3,80, p<0,001
Idem sur les 160 patients, idem après ajustement
HIV, albumine
• S24: 52 (79%) vs 38 (58%), p=0,008
• Acquisition de résistances à ≥1 antituberculeux:
2 bras TMC 207 et 16 bras placebo
• 10 paires, 1 patient sous TMC avait CMI X 4
Effets secondaires de la Bedaquiline
Pas de différence avec le groupe placebo
Principaux effets
secondaires Bédaquiline
Très fréquent (>1/10) :
céphalées, arthralgies, vertiges, nausées
Fréquent (≤ 1/10) :
diarrhée, cytolyse hépatique, douleurs musculaires,
allongement du QT
Nitroimidazolés
Delamanid
Etude randomisée vs placebo
multicentrique internationale
481 patients: 161 100mgx2/j;
160 200mg 2x/j;
placebo 160 patients
TTT de base similaire
DELTIBA représente une nouvelle option thérapeutique, en alternative à la
bédaquiline, en association avec une pluri-antibiothérapie dans :
• les tuberculoses MDR (résistantes à l'isoniazide et à la rifampicine) lorsque le
schéma thérapeutique recommandé n'est pas applicable en raison d'intolérance
ou de résistances ;
• les tuberculoses pré-XDR (résistantes à l'isoniazide, à la rifampicine, aux
fluoroquinolones ou à un aminoside injectable) pour maintenir un minimum de
4 médicaments efficaces ;
• les tuberculoses XDR (résistantes à l'isoniazide, à la rifampicine, aux
fluoroquinolones et à un aminoside injectable) pour diminuer le recours aux
médicaments du groupe V dont l'efficacité est souvent mal évaluée et la toxicité
souvent importante.
• dans ce cas le delamanide pourrait être utilisé avec ou à la place d'un
médicament du groupe V (cf. tableau 1).
• risque potentiel d’allongement du QT.
Effets secondaires du delamanid
P=0.048, p=0.005
Utilisation de bedaquiline si
‟when an effective treatment regimen containing 4
second-line drugs from the different classes of drugs
according to WHO-recommendations cannot be
designed;
when there is documented evidence of resistance to any fluoroquinolone in addition to MDR”
Utilisation du delamanid:
“WHO recommends that delamanid may be added to a
WHO-recommended regimen in adult patients with
pulmonary MDR-TB (conditional recommendation; very
low confidence in estimates of effect)”.
In 2016, WHO approved the use of a short,
standardised regimen for MDR-TB patients
who have strains susceptible to AG et FQ
(for the initial intensive phase of 4-6 months)
This regimen takes 9–12 months and is much
less expensive than the conventional treatment
for MDR-TB, which can take up to 2 years.
Patients with XDR-TB or resistance to
second-line anti-TB drugs need to be put on
longer MDR-TB regimens to which 1 of the
new drugs (bedaquiline or delamanid) may be
added (18-24 months)
Pretomanid, a nitroimidazole
Potential component for a pan-tuberculosis regimen
for both drug-susceptible and MDR tuberculosis.
NCT01498419: the bedaquiline, pretomanid, and
pyrazinamide combination had greater
antimycobactericidal activity than the standard
quadruple regimen.
This combination was exquisitely bactericidal: sputum
was converted in 78%–96% of patients receiving
bedaquiline, pretomanid, and pyrazinamide with
moxifloxacin at 8 weeks of treatment,
Clearance was also up to three-times faster than the
comparison group on standard quadruple therapy.
Regimens with bedaquiline, pretomanid, and
pyrazinamide, along with moxifloxacin, reduce pill
burden and might be potent enough to reduce
treatment duration to 3 months in total.
The regimen of bedaquiline, pretomanid, and
pyrazinamide with moxifloxacin could be
advantageous for patients with MDR tuberculosis by
offering a shorter injectable-free regimen that might
be able to treat the majority of patients.
Updates on tuberculosis
drugs for latent infection
In 2011, the phase 3 TBTC Study 26 (NCT00164450),
undertaken in 7731 participants, showed non-inferiority
of weekly rifapentine (600mg) and isoniazid
(900mg)given for 3 months when compared with 9
months of daily isoniazid.
Rifapentine is still unavailable in most countries
worldwide (Priftin® de Sanofi-pas en France).
To date, no data are available from phase 3 trials of
eradication of latent infection due to drug resistant M
tuberculosis
Drug-resistant latent tuberculosis infection is a high
priority for the control of the growing drug-resistant
tuberculosis threat.
INH
Prodrogue
Doit être activée par catalase-
peroxydase
Système régulé par katG gène
Mutation Ser 315 Thr (Infect Immu Pym AS et al. Effect of katG
mutations on the virulence of Mycobacterium tuberculosis and the implication for transmission in
humans. 2002;70(9):4955-60) ne réduit pas la
virulence mais donne un haut
niveau de INH-R mais
éthionamide-S
Si mutation sur inhA promoteur,
alors souche bas niveau de R à
INH mais éthionamide-R
High-dose INH to overcome any potential
cross-resistance with ethionamide in a
randomised clinical trial.
Individuals receiving a high dose INH (10-15 mg/kg/d) as part of a standard MDR tuberculosis regimen became sputum smear- negative 2·38 times more rapidly (95% CI 1·45–3·91; p=0·001)
Were 2·37 times more likely (1·46–3·84, p=0·001) to achieve sputum smear conversion at 6 months than were those who did not receive isoniazid.
These patients showed radiological improvement without an increased risk of isoniazid toxicity.
Immunomodulateurs (LID 2018)
Metformin augments immune effector function and
reduce M tuberculosis burden in preclinical
tuberculosis models.
Therapeutic antibodies targeting cell surface
molecules of M tuberculosis-infected cells, or
molecules that neutralise circulating proteins
detrimental to protective immunity, are being
developed as HDT options for use as adjuncts with
antituberculosis treatment regimens.
Exosomes released by T and B lymphocytes might
enhance anti-M tuberculosis immune reactivity.
MHC-peptide complexes, micro RNA, and fragments
of DNA, as well as apoptosis inducers such as Fas
ligand, could play an overall part in culture models,
are underway for studying HDTs.