Le Traitement Médical

de la Tuberculose

Pr F. Lucht, Pr E. Botelho-Nevers

Université Jean Monnet-Université Lyon

CHU de Saint-Etienne

DU Grenoble 15/02/2019

The year 2015 is a watershed moment in the battle against

tuberculosis (TB). It marks the deadline for global TB targets

set in the context of the Millennium Development Goals

(MDGs), and is a year of transitions: from the MDGs to a new

era of Sustainable Development Goals (SDGs), and from the

Stop TB Strategy to the End TB Strategy.

IDSA Guidelines Clinical Infectious Diseases ; 2016 ; 63 : 147 -195

2018

Epidémiologie

2 milliards d’infectés

2016: 10,4 millions de nouveaux cas (6,1 millions de cas rapportés) (Inde,

Chine, Nigeria, Pakistan, Afrique du Sud=60%)

Dont 80% de formes pulmonaires et 57% de formes extra-pulmonaires

Coinfection VIH dans 11% des cas (3/4 Afrique)

1674000 millions de morts par an (0.4 million HIV+): 9ème cause de

mortalité

Estimation à 480 000 cas/an en 2017 par WHO (4,6 %) des nouveaux cas

de tuberculose sont MDR(R à INH et Rifampicine)

– 45% des cas sont en Inde, Chine et Fédération de Russie

– 125 000 réellement déclarés

– 53% des cas traités précédemment

TTT efficace dans 83% des TB (2014 cohort), 52% pour les MDR-TB

(2013 cohort) et 28% pour les XDR-TB (2013 cohort).

Rapport OMS 2016 (data 202 pays)

http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/250441/1/9789241565394-eng.pdf?ua=1

OMS: l’occasion manquée

26/09/2018: UN (fin épidémie tuberculose en 2030)

Last data show that we are not on track to meet the

End TB strategy targets set by WHO in 2014: a 95%

reduction in tuberculosis deaths and 90% decrease in

new cases between 2015 and 2035.

Of the estimated US$10·4 billion needed by countries

to fund tuberculosis interventions in 2018, only $6.9

billion were available

The final version of the political declaration on

tuberculosis shows that only two quantifiable short-

term objectives are mentioned: commitment to

provide diagnosis and treatment with the aim of

successfully treating 40 million people with tuberculosis

from 2018 to 2022, including 3·5 million children; and

provision of preventive treatment for 30 million people

by 2022………

Antituberculeux

1944

p=0.02

p=0.19

p=0.36

1954

De 18 à 9 mois de TTT

Puis 6 mois avec la

réintroduction de PZA

à petites doses

Streptomycine

S. Waksman Prix Nobel en 1952: il avait prédit l’éradication de la tuberculose. La résistance apparait dés 1958!

Posologie de 15 mg/kg/j (sans dépasser 1 g/j) en une injection (intramusculaire ou perfusion intraveineuse de 60 minutes).

La dose cumulée ne devrait pas dépasser 120 g.

Elle possède une forte activité bactéricide sur les bacilles extra-cellulaires.

Elle fait partie des antituberculeux majeurs répertoriés par l’O.M.S.

N’est plus utilisée en première intention dans la plupart des pays aujourd’hui du fait de son administration parentérale exclusive et de sa toxicité rénale et auditive dose-dépendante.

La streptomycine est utilisée en deuxième intention en cas de tuberculose résistante à la rifampicine ou en cas d’atteinte de la fonction hépatique, gênant l’utilisation des autres antituberculeux de première ligne potentiellement hépatotoxiques.

Son élimination est exclusivement rénale.

La surveillance est rénale et auditive

Tuberculose « classique »

ou à BK sensible

Assay Procedure for the MTB/RIF Test

Boehme CC et al. N Engl J Med 2010;363:1005-1015

Rapid Molecular Detection of Tuberculosis and Rifampin Resistance

Catharina C. Boehme, et al. N Engl J Med Volume 363(11):1005-1015

Etudes complémentaires et indispensables

Génotypiques

Gènes katG, inhA: résistance àl’isoniazide, àl’éthionamide

Gène pncA: résistance au pyrazinamide

Gènes gyrA, gyrB: résistances aux fluoroquinolones

Phénotypiques

Antibiogramme complet des molécules de première et de seconde ligne

1. Isoniazide (Rimifon®)

Comprimés à 50 et 150 mg, ampoules IV ou IM à 500 mg. Abréviation

commune : INH.

Puissamment et rapidement bactéricide

II est utilisé à la posologie de 3-5 mg/kg/j (acétyleurs lents-rapides)

L’isoniazide est actif sur les bacilles des cavernes et à un moindre

degré sur les bacilles intramacrophagiques.

Il n’a pas d’activité sur les bacilles du caséum solide.

Les principaux effets secondaires: nausées, simple élévation des

transaminases ou hépatite médicamenteuse dose-dépendante,

polynévrites sensitivo-motrices (surtout en cas de carence en vit B6),

troubles neuropsychiques, névralgies cervico-brachiales (syndrome

épaule-main) et syndromes rhumatoïdes.

La supplémentation en pyridoxine (vitamine B6) recommandée pour

limiter la toxicité neurologique de l’INH chez le patient dénutri

2. Rifampicine (Rifadine® et

Rimactan®)

Gélules à 300 mg et suspension sirupeuse : 100 mg/cuillère mesure, flacons IV à

600 mg. Abréviation commune : RMP.

Elle est utilisée à la dose de 10 mg/kg/j

Bactéricide, elle est active sur les bacilles des cavernes, du caséum solide et sur

les bacilles intra-macrophagiques: activité stérilisante

La molécule est un puissant inducteur enzymatique microsomal, provoquant

d’importantes interactions médicamenteuses, en particulier avec les

oestroprogestatifs, les anticoagulants oraux,…

La rifampicine colore les excrétas (larmes, urines, sperme) en rouge orange

(prévenir les porteurs de lentilles).

Elle peut induire des phénomènes immuno-allergiques (thrombopénie, anémie

hémolytique, insuffisance rénale aiguë par TNIA), surtout lors des prises

discontinues du médicament.

Rifabutine (Ansatipine®): 450 à 600 mg/j si tuberculose-R

3. Pyrazinamide (Pirilène®)

Comprimés à 500 mg. Abréviation commune : PZA

II est utilisé à la posologie de 25 à 30 mg/kg/j.

Il est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatocellulaire ou d’insuffisance rénale.

Bactéricide, il est uniquement actif sur les bacilles intramacrophagiques et son activité à ce niveau est forte, détruisant les bacilles quiescents pouvant rester plusieurs années dans les macrophages: stérilisant

Il évite donc les rechutes et a permis de raccourcir le traitement antituberculeux à 6 mois+++.

Ce médicament a une toxicité hépatique, dose dépendante, moindre que celle de celle de l’isoniazide.

Il provoque une hyperuricémie, (l’absence d’hyperuricémie doit faire douter de la prise du traitement), le plus souvent asymptomatique et ne nécessitant un traitement spécifique qu’en cas de signes cliniques (arthralgies, crises de goutte).

Photosensibilisation

4. Éthambutol (Dexambutol®

et Myambutol®)

Dexambutol® à 250 et 500 mg Myambutol® à 100 et 400 mg.

Abréviation commune : EMB.

II est utilisé à la posologie de 20 à 25 mg/kg/j.

Ce médicament est bactériostatique et agit sur les bacilles des

cavernes et sur les bacilles intramacrophagiques mais n’a pas

d’action sur les bacilles du caséum solide.

Mais prévient la multirésistance +++

La principale complication est ophtalmologique, avec névrite

optique rétrobulbaire se manifestant initialement par un trouble de la

vision des couleurs (dyschromatopsie) puis par une baisse de l’acuité

visuelle (surtout pour des doses ≥ 25 mg/kg/j, en cas d’ éthylisme

chronique, ou chez l’insuffisant rénal).

Cela impose une consultation d’ophtalmologie avant la mise en route

du traitement, puis tous les mois tant que le médicament est poursuivi.

Le premier objectif de la polychimiothérapie

Est l’action synergique des antibiotiques sur les différentes populations de bacilles qui permet

d’obtenir la guérison en 6 mois et d’éviter la

rechute à bacilles sensibles.

C’est la rifampicine, associée à l’isoniazide, qui a permis dans un premier temps de réduire la durée

du traitement de 18 à 9 mois, en raison de son

action sur les bacilles à multiplication lente du

caséum.

Le pyrazinamide, grâce à son action sur les bacilles

intracellulaires, a permis de réduire dans un second

temps la durée du traitement de 9 à 6 mois.

Temps raccourci implique meilleure observance

Le deuxième objectif de la polychimiothérapie

Empêcher la sélection de mutants résistants à l’origine de

rechutes à bacilles résistants.

Il y a dans les lésions excavées (cavernes, 108 bacilles) d’un

malade infecté par une souche normalement sensible, 1 sur 106

bacilles résistants à l’isoniazide et 1 sur 107 résistants à la

rifampicine.

L’éthambutol, antibiotique bactériostatique, jouerait un rôle en

évitant la sélection de mutants résistants à la rifampicine en cas

de tuberculose multibacillaire à souche d’emblée résistante à

l’isoniazide (résistance dite primaire),

Observée chez moins de 5 % des patients n’ayant jamais reçu

d’antituberculeux (chiffre stable en France depuis une dizaine

d’années).

Tuberculose maladie

Tuberculose maladie

3-5

Tuberculose maladie:

association fixe

La prescription d'une spécialité commercialisée (Rifater®) associant

dans le même comprimé rifampicine, isoniazide et pyrazinamide (1

comprimé / 12 kg de poids par jour) 2 mois,

Puis d'une spécialité (Rifinah®) associant dans le même comprimé

rifampicine et isoniazide (1 comprimé par 30 kg par jour) 4 mois,

A l'avantage, d'une meilleure observance, d’une simplicité de

prescription et de logistique

Dans certains cas, il peut être nécessaire d'avoir recours à la prise

contrôlée des médicaments en présence d'une tierce personne,

d'utiliser la voie parentérale

Pas de différence des associations fixes par rapport aux cp

« classiques », en terme de succès, de mortalité, d’ES

L’isolement fait partie du

traitement

En cas de tuberculose bacillifère, l'isolement,

avec ou sans hospitalisation, est recommandé

pendant la phase de contagiosité, laquelle peut être évaluée à 10-15 jours.

La levée de l'isolement peut être décidée au vu

de l'amélioration clinique, du retour à l'apyrexie

et d'une négativation de l'examen

microscopique direct des crachats.

En cas de doute sur l'existence d'une résistance

des bacilles (zone d’endémie, multitraité,…), l'isolement doit être prolongé.

L’isolement

Surveillance du patient

Clinique: poids +++

RT à 2 et 6 mois

Microbiologiques:

ED crachats X 3 à J15 et à refaire 1X/semaine jusqu’à

négativation

Biologiques:

J7, J15, J30 et 1X/mois jusqu’ à M6

NFP, CRP, Créatinine, ALAT-ASAT, Phosphatases

alcalines, acide urique

Durées de traitement

Bacille sensible:

Tuberculose pulmonaire, séreuse, ganglionnaire: 6

mois

Tuberculose osseuse: 9 à 12 mois

Tuberculose méningée, SNC: 12-18 mois

Faut-il doser les antituberculeux?

HAART Interactions

, black people

TTT associés au TTT anti BK

Corticoïdes?

1mg/kg 15 jours

Puis décroissance

sur 1 mois

Hydrocéphalie

Constriction

Mayosi BM,N Engl J Med 2014; 371:2534.Sauf péricardite constrictive

Vit D? (Vit A pas de donnée chez l’homme)

Discuté…

Non confirmé in Wallis Vit D-Systematic review- Open forum ID 2016)

Tuberculose latente

IDR et IGRA

1-Concernant le choix des tests pour le dépistage de l’ITL :

Les tests IGRA sont à privilégier en remplacement de l’IDR sur les populations suivantes :

Les patients avant mise sous traitement par anti-TNF α

Les personnes âgées de plus de 80 ans

Les enfants migrants de 5 à 15 ans

Lors des enquêtes autour d’un cas, les IGRA ou l’IDR peuvent être utilisés avec toutefois

des bénéfices soulignés en faveur des IGRA : moins de faux positifs et moins de perdus

de vue.

Sur la population des personnels de santé, à l’embauche, un test IGRA pour toute IDR

>5mm.

2- Le dépistage par test IGRA doit faire partie du bilan initial chez HIV à risque

3-Concernant le diagnostic de la Tuberculose active :

Chez l’enfant, les IGRA peuvent être utilisés sans limite d’âge.

Chez l’adulte, le HSCP ne recommande pas l’utilisation des IGRA

Pour accéder au texte complet des recommandations du HSCP, veuillez cliquer sur le lien suivant.

http://www.hcsp.fr/docspdf/avisrapports/hcspa20110701_interferongamma.pdf

En cas de tuberculose latente

Caractérisée par le virage simple des réactions cutanées à la tuberculine,

par une augmentation de la récation si BCG ou par un test IGRA positif.

Une chimioprophylaxie peut-être proposée.

C’est une mesure individuelle qui doit viser tout particulièrement les jeunes

enfants, les adolescents et les sujets immunodéprimés.

Le traitement recommandé est l'isoniazide en monothérapie, à la dose de

5 mg/kg/j pendant 9 mois.

Un traitement associant rifampicine et isoniazide pendant 3 mois est aussi

efficace et parait le plus « raisonnable » (10% de souches INH-R)

(NCT00164450): Rifapentine-INH hebdomadiare équivalent INH quotidien

9 mois

Ce traitement permet, chez l'immunocompétent, de réduire l'incidence

de la tuberculose-maladie de 50 à 65 %.

Chez les sujets infectés par le V.I.H., isoniazide 1 an réduit le risque de

tuberculose.

Un traitement prophylactique, surtout s'il s'agit d'une monothérapie, ne

doit jamais être prescrit en cas de suspicion de tuberculose évolutive (RT-

BK), afin d'éviter le risque de sélectionner un mutant résistant.

Effets secondaires des

traitements anti-

tuberculeux

Hyperuricémie et pyrazinamide

Au cours du traitement par le pyrazinamide, on observe dans

environ la moitié des cas une augmentation de l'uricémie.

arthralgies, plus rarement crises de goutte.

La goutte, qui doit être traitée par un uricosurique, peut

entraîner l'arrêt du pyrazinamide si l'adaptation de la

posologie n'est pas suffisante pour éviter leur réapparition.

En l'absence de signes cliniques, la surveillance

systématique de l'uricémie sous traitement est inutile.

L'hyperuricémie initiale peut être un des indicateurs de

l'observance du traitement.

Cas particuliers

Femme enceinte

En 2011, 200 000 cas de TB en cours de grossesse dans le monde

En cas de tuberculose-maladie, le traitement curatif de la tuberculose est

impératif chez la femme enceinte.

La rifampicine doit a priori être évitée au cours des dernières semaines de

grossesse: hémorragies maternelles et néonatales mais lorsque l'utilisation est

indispensable, elles peuvent être prévenues par l'administration systématique de

vitamine K1 à la mère puis à l'enfant.

L'administration d'isoniazide au cours de la grossesse doit s'accompagner d'une

prescription systématique de vitamine B6.

L'éthambutol ne présente pas de contre-indication particulière au cours de la

grossesse.

Le pyrazinamide est utilisé dans le schéma OMS

Les aminosides tels que l'amikacine doivent être a priori évités. Si leur utilisation est

indispensable, elle doit être la plus brève possible en raison du risque de toxicité

cochléo-vestibulaire pour l'enfant.

Les fluoroquinolones ne doivent être utilisée QUE si il n’y a pas d’alternative chez

la femme enceinte.

Lecrat.org

Insuffisant rénal

clairance de la créatinine > 30 ml/min: le traitement

antituberculeux standard est recommandé ; l’éthambutol

étant utilisé dans la fourchette basse de posologie (15

mg/kg)

clairance < 30 ml/min: il est recommandé de réduire la

posologie d’éthambutol à 7-10 mg/kg, de réduire celle du

pyrazinamide à 15 mg/kg et de l’isoniazide à 3 mg/kg

Hémodialyse:

Après la dialyse

sitegpr.com

Enfant

En France le traitement recommandé est l’association isoniazide-rifampicine- pyrazinamide +/-ethambutol

L’utilisation de l’éthambutol est réservée aux cas riches en bacilles ou suspect d’être à bacilles résistants.

Chez l’enfant de moins de 2 ans, il est recommandé d’administrer l’isoniazide à la posologie de 10 mg/kg/j

Contre-indication ou R à l’un des

antituberculeux majeurs: que faire?

La durée du traitement est augmentée : à 9 mois en cas de contre-

indication au pyrazinamide ou à l’isoniazide, à 12 mois en cas de

contre-indication à la rifampicine.

S’il est impossible d’utiliser la rifampicine, le traitement peut comporter

l’association isoniazide/ éthambutol/pyrazinamide plus ou moins

streptomycine (amikacine) pendant trois mois, suivie de 9 mois de

bithérapie par isoniazide et éthambutol.

Si au cours d’un traitement classique la rifampicine doit être interrompue

après 3 mois de traitement, elle peut être remplacée par l’éthambutol,

l’association isoniazide/éthambutol devant être poursuivie pendant 6

mois.

L’utilisation d’une FQ en remplacement d’un antituberculeux de 1ère

ligne peut-être proposée sans toutefois que l’on connaisse la durée de

traitement optimal

Gestion des interruptions

Patient HIV At least one-third of people living with HIV worldwide in 2015

were infected with TB bacteria.

People living with HIV are 20 to 30 times more likely to develop

active TB disease than people without HIV.

HIV and TB form a lethal combination, each speeding the other's

progress.

In 2015 about 0.4 million people died of HIV-associated TB. About

35% of deaths among HIV-positive people were due to TB in

2015.

In 2015 there were an estimated 1.2 million new cases of TB

amongst people who were HIV-positive, 71% of whom were

living in Africa.

Syndrome de reconstitution

immune

« Immune reconstitution inflammatory syndrome" (IRIS)

describes a collection of inflammatory disorders associated

with paradoxical worsening of preexisting infectiousprocesses following the initiation of highly active antiretroviral

therapy (HAART) in HIV-infected individuals.

Increases in T lymphocytes after initiation of HAART are also

accompanied by increased in vitro lymphocyte proliferation

responses, increased markers of immune activation, and

pathogen-specific delayed hypersensitivity.

Risque d’IRIS accru si CD4 < 100

Les grands principes chez HIV

Commencer par traiter la tuberculose si découverte VIH+

Privilégier la Rifabutine (Ansatipine®) car peu d’interactions avec les IP (peu utilisés actuellement)

Ne pas retarder la HAART de plus de 15 jours par crainte d’un SIRI si CD4 < 50 (immediateHAART); attendre 4-8 semaines si CD4>50 (early HAART)

En cas de SRI, prednisone 1.25 mg/kg/j 2 à 4 semaines avec décroissance sur 6–12 semaines

A NE PAS LIRE!!!

Très nombreuses!!!

Interactions

Autres situations

1. Chez les malades avec corticothérapie au long cours:

il est recommandé d’augmenter les doses de corticoïdes de 30 à

50 % du fait de l’induction enzymatique induite par la rifampicine.

il est recommandé de ne pas modifier le traitement

antituberculeux

2. Chez les malades sous anti-TNF: arrêter l’anti-TNF et débuter un

traitement antituberculeux standard

3. Chez les sujets âgés : tolérance au traitement plus difficile.

Vigilance sur la toxicité hépatique de l’INH et privilégier 3 mg/kg/j

4. Chez les femmes sous CO: induction du CO par la rifampicine donc utiliser un autre moyen contraceptif

Fréquence des effets indésirables des antituberculeux

Hépatite symptomatique: 2,5 à 6% en cas

d'association INH- rifampicine

L'isoniazide peut être responsable de neuropathies

périphériques dose dépendantes chez 2% des

patients

Pyrazinamide: 0,5 et 10% d'hépatites symptomatiques;

arthralgies chez 1 à 7%

névrite optique rétrobulbaire: 3% à 25 mg/kg à 10%

pour 45 mg/kg /j

Hypersensibilité cutanée: 4 à 5%

K. Aouam et al. Les effets indésirables des antituberculeux : épidémiologie,

mécanismes et conduite à tenir . Med Mal Inf 2007; 37: 253-261.

a

Traitement de la

tuberculose

résistante

New drugs in pipeline LID 2018, 18: e183

WHO

2018

MDR

4-6 mdcts

XDR

6-8mdcts

WHO

2018

MDR

4-6 mdcts

XDR

6-8mdcts

Schéma MDR FQ: lévofloxacine 500 mg/j , moxiflo

Streptomycine > capréomycine > kanamycine > amikacine pendant 6 mois ou 4 mois après conversion des cultures

Éthionamide (Trécator 250 mg, 15-20mg/kg/j)

Délamanide (Deltiba® cp à 50mg – 100 mg X 2/J)

Clofazimine (Lamprène) « Clofazimine improves clinical outcomes in multidrug-

resistant tuberculosis: a randomized controlled trial » H. Duan et

al CMI 2019; 25:190

Ethambutol

Pyrazinamide

18 mois après stérilisation des cultures ou 12 mois au total (WHO)

Schéma XDR TMC 207 (bédaquiline Sirturo®): 400 mg 1X/j 2 sem puis

200 mg 3 X/sem 22 sem avec aliments. Cp à 100 mg.

Ethambutol et/ou Pyrazinamide

1 injectable actif 6 mois (Streptomycine > capréomycine (Capastat®) > kanamycine > amikacine)

Thioamides (Trécator 250 mg, 15-20 mg/kg/j) (± bactéricide, peu cher, peu toxique), à dose progressivement croissante

Cyclosérine (tendance suicidaire) ou PAS (Paser® 4g sachet X 3/J; mauvaise tolérance gastrique)

Linezolid: 300-1200 mg/J préférentiel: 600 mg/j

18 mois après stérilisation des cultures (sauf injectable: 6 mois)

Cyclosérine (ATU)

Oxazolidinone, bactériostatique, synthèse pariétale

Posologie: 10-15mg/kg/j en dehors des repas (soit 500

à 1g/j répartis dans la journée)

Dosages sanguins: pic à T 4h ~15-30mg/l - résiduel

<5mg/l

Elimination urinaire, forte pénétration LCR

Effets secondaires (pic> 30mg/l): délire, dépression,

vertiges, céphalées, somnolence, myoclonies, crises

convulsives, fièvre, rash.

Gélule à 250 mg

Pas d’alcool

Supplémentation en B6 recommandée (200-300 mg/j)

Acide para-amino

salicylique (Paser®)

Le PAS est un antituberculeux bactériostatique actif

uniquement sur le BK.

Les effets secondaires principaux sont des troubles

digestifs (nausées, vomissements et diarrhées) et des

réactions d’hypersensibilité (fréquence de 5 à 10 %).

Des symptômes d’hypothyroïdie peuvent apparaître à

long terme.

Il est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale

sévère.

La posologie est de 8 à 12 g/jour en 2 ou 3 prises.

Le contenu des sachets 4g doit être mélangé dans un

aliment acide avant d’être administré.

Éthionamide (Trécator®)

L’éthionamide est bactériostatique.

C’est un dérivé de l’acide isonicotinique.

Les effets secondaires sont : gastro-intestinaux,

hépatiques avec élévation des transaminases et

neuropsychiatriques.

La posologie est de 15 à 20 mg/kg/j sans dépasser 1 g

par jour

Nécessite une adaptation chez les patients insuffisants

rénaux.

Il peut être intéressant d’associer du nicotinamide et

de la pyridoxine

Capréomycine (Capastat®)

De structure polypeptidique, la capréomycine est un

antibacillaire mineur.

Elle est active sur certaines souches résistantes à la

streptomycine, mais il existe une résistance croisée avec

la kanamycine.

Elle produit les mêmes effets indésirables que la

streptomycine (rein, VIII eme paire crânienne et

blocage neuromusculaire) ; elle est administrée

uniquement par voie parentérale.

En ATU (1g pour solution injectable)

Sa posologie est de 15 à 30 mg/kg en IM ou IV et doit

être adaptée en cas d’insuffisance rénale.

Rifabutine

Ansatipine® : gélules à 150 mg

Active sur Mycobacterium tuberculosis résistant ou

non à la rifampicine et sur MAC.

Effets secondaires

Myalgies, arthralgies, modification du goût,

neutropénie, coloration rouge des urines et des

larmes, thrombocytopénie, rashs cutanés.

Interactions médicamenteuses, avec un effet

inducteur enzymatique, la rifabutine peut accélérer le

métabolisme de certains médicaments comme les

contraceptifs oraux, antiprotéases.

Autres oxazolidinones

Linezolide

2012

600 mg/j initialement

600 ou 300 mg ensuite

194 patients

MDR-TB

R aux FQ

20 études

« favorable

outcome »

conversio

n

guérison

Fin TTT

sans

décès

Eur. Resp. J Sept 2014

78,8%

37,6%

p<0.001

Effets secondaires linezolide:

N Engl J Med. 2012 Oct 18;367(16):1508-18

Eur Respir J 2014; in press

Diarylquinolines: Bedaquiline TMC 207

1er essai, de phase 2b, comparant le TMC 207 vs placebo

pendant 8 semaines en association avec une pentathérapie

efficace dans les 2 bras a montré une conversion plus rapide

des crachats dans le bras TMC 207 Diacon AH, et al.AAC 2012;56:3271-6, Diacon AH, et

al.NEJM 2009;360:2397-405.

Ici il s’agit d’un second essai phase 2b, incluant plus de

patients et avec TMC 207 pdt 24 semaines et un suivi de 120

sem

Background regimen: ethionamide, pyrazinamide, ofloxacine, kanamycine, cycloserine

P= 0.045

P= 0.023

• Temps de conversion médian:

83 vs 125 jours, HR: 2,44, 95% IC 1,57-3,80, p<0,001

Idem sur les 160 patients, idem après ajustement

HIV, albumine

• S24: 52 (79%) vs 38 (58%), p=0,008

• Acquisition de résistances à ≥1 antituberculeux:

2 bras TMC 207 et 16 bras placebo

• 10 paires, 1 patient sous TMC avait CMI X 4

Effets secondaires de la Bedaquiline

Pas de différence avec le groupe placebo

Principaux effets

secondaires Bédaquiline

Très fréquent (>1/10) :

céphalées, arthralgies, vertiges, nausées

Fréquent (≤ 1/10) :

diarrhée, cytolyse hépatique, douleurs musculaires,

allongement du QT

Nitroimidazolés

Delamanid

Etude randomisée vs placebo

multicentrique internationale

481 patients: 161 100mgx2/j;

160 200mg 2x/j;

placebo 160 patients

TTT de base similaire

DELTIBA représente une nouvelle option thérapeutique, en alternative à la

bédaquiline, en association avec une pluri-antibiothérapie dans :

• les tuberculoses MDR (résistantes à l'isoniazide et à la rifampicine) lorsque le

schéma thérapeutique recommandé n'est pas applicable en raison d'intolérance

ou de résistances ;

• les tuberculoses pré-XDR (résistantes à l'isoniazide, à la rifampicine, aux

fluoroquinolones ou à un aminoside injectable) pour maintenir un minimum de

4 médicaments efficaces ;

• les tuberculoses XDR (résistantes à l'isoniazide, à la rifampicine, aux

fluoroquinolones et à un aminoside injectable) pour diminuer le recours aux

médicaments du groupe V dont l'efficacité est souvent mal évaluée et la toxicité

souvent importante.

• dans ce cas le delamanide pourrait être utilisé avec ou à la place d'un

médicament du groupe V (cf. tableau 1).

• risque potentiel d’allongement du QT.

Effets secondaires du delamanid

P=0.048, p=0.005

Utilisation de bedaquiline si

‟when an effective treatment regimen containing 4

second-line drugs from the different classes of drugs

according to WHO-recommendations cannot be

designed;

when there is documented evidence of resistance to any fluoroquinolone in addition to MDR”

Utilisation du delamanid:

“WHO recommends that delamanid may be added to a

WHO-recommended regimen in adult patients with

pulmonary MDR-TB (conditional recommendation; very

low confidence in estimates of effect)”.

In 2016, WHO approved the use of a short,

standardised regimen for MDR-TB patients

who have strains susceptible to AG et FQ

(for the initial intensive phase of 4-6 months)

This regimen takes 9–12 months and is much

less expensive than the conventional treatment

for MDR-TB, which can take up to 2 years.

Patients with XDR-TB or resistance to

second-line anti-TB drugs need to be put on

longer MDR-TB regimens to which 1 of the

new drugs (bedaquiline or delamanid) may be

added (18-24 months)

Pretomanid, a nitroimidazole

Potential component for a pan-tuberculosis regimen

for both drug-susceptible and MDR tuberculosis.

NCT01498419: the bedaquiline, pretomanid, and

pyrazinamide combination had greater

antimycobactericidal activity than the standard

quadruple regimen.

This combination was exquisitely bactericidal: sputum

was converted in 78%–96% of patients receiving

bedaquiline, pretomanid, and pyrazinamide with

moxifloxacin at 8 weeks of treatment,

Clearance was also up to three-times faster than the

comparison group on standard quadruple therapy.

Regimens with bedaquiline, pretomanid, and

pyrazinamide, along with moxifloxacin, reduce pill

burden and might be potent enough to reduce

treatment duration to 3 months in total.

The regimen of bedaquiline, pretomanid, and

pyrazinamide with moxifloxacin could be

advantageous for patients with MDR tuberculosis by

offering a shorter injectable-free regimen that might

be able to treat the majority of patients.

Updates on tuberculosis

drugs for latent infection

In 2011, the phase 3 TBTC Study 26 (NCT00164450),

undertaken in 7731 participants, showed non-inferiority

of weekly rifapentine (600mg) and isoniazid

(900mg)given for 3 months when compared with 9

months of daily isoniazid.

Rifapentine is still unavailable in most countries

worldwide (Priftin® de Sanofi-pas en France).

To date, no data are available from phase 3 trials of

eradication of latent infection due to drug resistant M

tuberculosis

Drug-resistant latent tuberculosis infection is a high

priority for the control of the growing drug-resistant

tuberculosis threat.

INH

Prodrogue

Doit être activée par catalase-

peroxydase

Système régulé par katG gène

Mutation Ser 315 Thr (Infect Immu Pym AS et al. Effect of katG

mutations on the virulence of Mycobacterium tuberculosis and the implication for transmission in

humans. 2002;70(9):4955-60) ne réduit pas la

virulence mais donne un haut

niveau de INH-R mais

éthionamide-S

Si mutation sur inhA promoteur,

alors souche bas niveau de R à

INH mais éthionamide-R

High-dose INH to overcome any potential

cross-resistance with ethionamide in a

randomised clinical trial.

Individuals receiving a high dose INH (10-15 mg/kg/d) as part of a standard MDR tuberculosis regimen became sputum smear- negative 2·38 times more rapidly (95% CI 1·45–3·91; p=0·001)

Were 2·37 times more likely (1·46–3·84, p=0·001) to achieve sputum smear conversion at 6 months than were those who did not receive isoniazid.

These patients showed radiological improvement without an increased risk of isoniazid toxicity.

Immunomodulateurs (LID 2018)

Metformin augments immune effector function and

reduce M tuberculosis burden in preclinical

tuberculosis models.

Therapeutic antibodies targeting cell surface

molecules of M tuberculosis-infected cells, or

molecules that neutralise circulating proteins

detrimental to protective immunity, are being

developed as HDT options for use as adjuncts with

antituberculosis treatment regimens.

Exosomes released by T and B lymphocytes might

enhance anti-M tuberculosis immune reactivity.

MHC-peptide complexes, micro RNA, and fragments

of DNA, as well as apoptosis inducers such as Fas

ligand, could play an overall part in culture models,

are underway for studying HDTs.