Síndrome de Wolf-Hirschhorn.Síndrome de Wolf-Hirschhorn.Situación actual en nuestro medioSituación actual en nuestro medio

Dra. Raquel Blanco LagoPediatra_Neuropediatra

Hospital Universitario Infanta CristinaParla, Madrid

Ignacio Málaga DiéguezUnidad NeuropediaríaHospital Universitario Central de Asturias

GuiónGuión Conceptos previos ¿Por qué debemos dar a conocer el síndrome? ¿Quiénes publican y qué se pulblica sobre el SWH? El síndrome de Wolf-Hirschhorn Etiopatogenia SWH Proceso diagnóstico Manifestaciones clínicas del síndrome Nuestra pequeña aportación ¿Novedades?

OBJETIVO: Mejorar conocimientos sobre el síndrome, Que entendáis el sentido de las pruebas, la

evolución .. Que entendáis a los médicos.. Presentar nuestro trabajo

Conceptos previosConceptos previos• Síndrome: conjunto de anomalías congénitas múltiples, relacionadas

patogénicamente, que no constituyen una secuencia y que poseen una etiología conocida

• Enfermedad rara: aquella que afecta a 5 de cada 10.000 individuos (0,05 % de la población

– Conjunto de enfermedades crónicas muy diversas que se caracterizan por su baja prevalencia y elevada morbilidad

– En conjunto, en nuestro país afectan a unos 3 millones de personas

Conceptos previos: un poco de genéticaConceptos previos: un poco de genéticaADN: ácido desoxirribonucleico (DNA)

Ácido nucleico que contiene instrucciones genéticas precisas para el correcto desarrollo y funcionamiento de los organismos vivos.Responsable de la transmisión hereditariaEn la molécula de ADN se almacena la información necesaria para construir los demás componentes celulares, las proteínas..

Genes: unidades de herencia formados por una secuencia de ADN necesaria para la síntesis de un producto funcional (proteína)Genoma humano contiene unos 60.000 genesLos genes se alinean a lo largo de los cromosomas. Existen dos copias de cada gen (alelos), una del padre y otra de la madre

Conceptos previos: un poco de genéticaConceptos previos: un poco de genética

• Número de cromosomas humanos: 46 (23 de la madre y 23 del padre)

• Idénticos en tamaño y estructura (cromosomas homólogos)• Se agrupan en parejas

– 1-23= autosomas– 24= cromosomas sexuales

Conceptos previos: un poco de genéticaConceptos previos: un poco de genética

Enfermedades genéticas:• 1. Cromosómicas = anomalía

numérica o estructural de los cromosomas(cromosomopatías)

• 2. Génicas = enfermedades en las que existen uno o varios genes mutados– Monogénicas o complejas

Deleción: tipo especial de anomalía cromosómica estructural consistente en la pérdida de un fragmento de ADN de un cromosoma.Una deleción puede producirse en el extremo de un cromosoma (deleción terminal) o a lo largo de uno de sus brazos (deleción intersticial).

Conceptos previos: un poco de genéticaConceptos previos: un poco de genética

Cariotipo: imagen de los 46 cromosomas humanos ordenados por parejas de homólogos

• En sangre, piel, músculo..• Requiere tiempo de cultivo• Anomalías numéricas• Anomalías estructurales de los

cromosomas (deleciones, duplicaciones..)– De fragmentos de cromosomas de

5-10 Mb (cariotipo estándar)– De 3-5 Mb: cariotipo de alta

resolución– Si anomalía estructural de tamaño

inferior a 3 Mb > otras técnicas

Conceptos previos: un poco de genéticaConceptos previos: un poco de genética

FISH “Hibridación in situ fluorescente”

Estudio de una región cromosómica concreta por hibridación con sondas marcadas con fluorocromos

Para deleciones < 3Mb u otras alteraciones estructurales pequeñas

Conceptos previos: un poco de genéticaConceptos previos: un poco de genética

Microarray (DNA microarray) / Chip de ADN

Superficie sólida a la cual se une una colección de fragmentos de ADN

Gran resolución a la hora de detectar pequeñas deleciones

Se usan para analizar la expresión diferencial de genes, monitorizándose los niveles de miles de ellos de forma simultánea.

¿ Por qué debemos dar a conocer el síndrome?¿ Por qué debemos dar a conocer el síndrome?

¿Cómo se producen los avances científicos?– Describir los signos y síntomas– Identificar su causa– Sólo conociendo por qué se producen los

síntomas podemos encontrar un tratamiento– Cuando no hay tratamiento etiológico

(curativo), debemos buscar tratamiento sintomático

– Conocer un síndrome permite seleccionar pruebas diagnósticas específicas … menor tiempo diagnóstico, reducir pruebas innecesarias, menor angustia familiar..

Asociaciones– La necesidad de agruparse

¿Quiénes publican sobre SWH hoy?¿Quiénes publican sobre SWH hoy?

• Dr. Battaglia– The Stella Maris Clinical

Research Institute for Child and Adolescent Neurology and Psychiatry. Calambrone (Pisa), Italy. Unidad de dismorfología Clínica en Calambrone (Pisa)

• Dr. Tiziana Filippi: neuropsiquiatría Infantil.

• Dr. Zolllino M.

• Dr. Carey: genetista

¿Qué se ha publicado sobre SWH?¿Qué se ha publicado sobre SWH?

¿Qué se publica hoy?¿Qué se publica hoy?

Sd. Wolf-HirschhornSd. Wolf-Hirschhorn

• Descrito por:– Hirschhorn & Cooper (1961)– Wolf et al. (1967) > cromosoma 4

• Incidencia – 1:50000 (Battaglia & Carey, 2008)– 1:20000 (Maas, 2008)

• Descritos unos 120 casos

EtiopatogeniaEtiopatogenia

• El SWH es una cromosomopatía producida por una deleción en la región distal del cromosoma 4 (4p 16.3)

• Esta pérdida de material genético tiene como consecuencia una serie de manifestaciones clínicas

• Ésta alteración genética pueden ser1. De novo y puras (55%) de los casos2. Por traslocación no equilibrada con deleción 4p y trisomía parcial en un brazo cromosómico distinto (40%). Esta traslocación no equilibrada puede producirse

De novoPor herencia de reordenamiento equilibrado

de uno de los progenitores3. Por reordenamientos complejos (4%)

Proceso diagnósticoProceso diagnóstico

• Clínica = para sospecharlo hay que conocerlo!!

• No somos infalibles… hay miles de síndromes y de enfermedades raras..

• Además: no todos los niños tienen el fenotipo típico

• Relación fenotipo y tamaño de deleción

• La realidad…el día a día en una consulta de Neuropediatría

• Sospecha por clínica “nuclear”y clínica “nuclear”y confirmación genéticaconfirmación genética

Proceso diagnósticoProceso diagnóstico

• Diagnóstico prenatal– Amniocentesis: estudio genético (FISH)– Asociación de CIR y otras malformaciones

(SNC, cardiacas, facies..)

• Fundamental: consejo genético– Estudio genético del niño y de sus padres– Origen de la deleción

• De novo : riesgo de recurrencia mínimo

• Reordenamiento de traslocación paterna (15%)

Manifestaciones clínicas “nucleares”Manifestaciones clínicas “nucleares”

Una vez confirmado diagnóstico ..Una vez confirmado diagnóstico ..

Sobre el crecimiento…Sobre el crecimiento…

Estudio Battaglia: 50% de los pacientes con gastronstomía desde periodo de lactantes / preescolares para

– A: PROTEGER la vía aérea – B: permitir una ganancia ponderal

adecuada que permita mejorar desarrollo hitos motores

• RGE: frecuente en el SWH, mejoría con funduplicatura de Nissen.

• Ideal: equipo para estudio y tratamiento de disfunciones en deglución, masticación..etc

Esto no es así en nuestro estudio !!

Manifestaciones clínicas: desarrollo psicomotorManifestaciones clínicas: desarrollo psicomotor

• Retraso DPM: 100%• Capacidad de deambulación libre o con soporte “menor”: 45%• 18%: ayudan al vestido y hacen tareas domésticas sencillas• 10% comen sin ayuda (4-12 años)• 10% control de esfínter diurno (4-14 años)• Déficit cognitivo:

– Grave: 65%– Moderado: 25%– Leve: 10%

• Lenguaje expresivo, el más afectado (6% hace frases sencillas)

Manifestaciones clínicas: desarrollo psicomotor, Manifestaciones clínicas: desarrollo psicomotor, calidad de vidacalidad de vida

• Intención comunicativa: – Muy pobre o ausente en los

primeros años– Mejora en años posteriores

• Manipulación: garabateo• Estereotipias: 50%• Seguimiento: lenta pero constante

evolución favorable en todas las áreas, con reducción de la ansiedad y aislamiento iniciales

• Mejoran habilidades motoras gruesas y finas, conducta adaptativa e interacción social

Manifestaciones clínicas: desarrollo psicomotorManifestaciones clínicas: desarrollo psicomotor

• Comparar CI y DQ (Adaptative behavior scores) entre diferentes síndromes por deleciones subteloméricas

• 20 SWH• El CI en el Síndrome WH no empeora con los años (otras sí)

Manifestaciones clínicas. Desarrollo psicomotorManifestaciones clínicas. Desarrollo psicomotor

• Fisch et al (2008)• Fisch, Grossfeld et al (2010)

Hacen perfil psicométrico en niños con WHS de alto funcionamiento (han adquirido algún tipo de lenguaje expresivo)

Stanford- Binet Intelligence Scale _Fourth Edition

• SAS (Standard Area Scores)• VR= Razonamiento verbal +• AVR= Razonamiento abstracto/visual -• QR= Razonamiento cuantitativo +• STM= Memoria a corto plazo -

NeuroimagenNeuroimagen

Neuroimagen: un poco de anatomía. SNC normal y su imagen en la RMN

Neuroimagen: un poco de anatomía. SNC normal y su imagen en la RMN

Neuroimagen: un poco de anatomía. SNC normal y su imagen en la RMN

NeuroimagenNeuroimagen

10 pacientes• 9/10: incremento ventrículos laterales• 9/10: reducción sustancia blanca global, con mielinización normal

en todos los niños• 10/10: reducción grosor cuerpo calloso

– Importante en 7/10 casos• 5/10: focos de hiperintensidad T2 de la sustancia blanca subcortical• 2/10: posición caudal moderada de amígdalas cerebelosas (no rel.

Específica SWH)• Mitad de los casos de las RM realizadas durante el primer año de

vida: quistes periventriculares en región frontal (= formación intrauterina )

• En 3 de los 4 casos de los niños mayores de un año: forma cuadrangular de las astas frontales de los ventrículos laterales

Bataglia et al: sugieren neuroimagen en todos los pacientes, pues la existencia de malformaciones corticales pueden condicionar pronóstico y manejo de la epilepsia

Neuroimagen: dilatación III ventrículo y VL. Astas frontales de VL de forma cuadrangular

Neuroimagen: reducción global de sustancia blanca en ambos hemisferios

Neuroimagen: cuerpo calloso fino

Neuroimagen: dilatación ventricular y focos de hiperintensidad de sustancia blanca subcortical

Neuroimagen: Quistes periventriculares a nivel de astas frontales de VL

Principales Handicaps de un niño con SWHPrincipales Handicaps de un niño con SWH

Frágil salud los 3-5 primeros años de vida.. AdemásSensorialCardiológico, Nefrourológico…etc

Recomiendan (Battalia et all)Recomiendan (Battalia et all)

• RMN• Tto precoz de epilepsia• Optimizar nutrición: mejoría DPM

– Gastrostomía: también proteger vía aérea– Equipo xdisciplinar= masticación/deglución– Funduplicatura si RGE importante

• Valoración cardiológica: muchos defectos septales cierran espontáneamente• Musculoesquelético: deformidades pies precisan tto precoz para favorecer marcha• Audición: evaluación al diagnóstico (15% hipoacusia neurosensorial)

– Fundamental para adquisición del lenguaje– En no colaboradores: PEAT

• Visión• Alteraciones dentición• Función renal• Inclusión precoz en programas de apoyo y rehabilitación individualizados

Nuestra pequeña aportaciónNuestra pequeña aportación

Nuestra pequeña-gran aportaciónNuestra pequeña-gran aportación

¿Qué tenemos a día de hoy?A nivel Internacional: serie más amplia: 87 niños (Battaglia: pacientes USA e Italia)

De esos 87, hacen seguimiento de 20

¿En Español?...

Nuestra pequeña-gran aportaciónNuestra pequeña-gran aportación

Objetivos• Describir las características de una serie amplia de pacientes diagnosticados

de SWH en nuestro país, ofreciendo una visión global del síndrome, comparando los datos obtenidos con los publicados hasta la fecha y realizar una revisión bibliográfica sobre el tema

• Conocer la edad media actual y el tiempo medio precisado para el diagnóstico de éstos niños.

• Valorar la opinión de las familias sobre el trato y la información recibidos por parte de los facultativos, así como la repercusión sociofamiliar del síndrome

• Difundir y dar a conocer mejor el SWH, en especial su fenotipo característico, mediante fotografías de niños con el síndrome a diferentes edades

Nuestra pequeña/gran aportación. Pacientes y Nuestra pequeña/gran aportación. Pacientes y métodométodo

Dr. Málaga

Dr. García Peñas

Nuestra aportación. Resultados INuestra aportación. Resultados I

Resultados de la muestra, datos epidemiológicos & demora diagnóstica

Número total de niños incluidos 27

Origen 11 CCAA diferentes

Edad media actual 6,94 (+/-6,37 ) años

Edad media al diagnóstico 14,34 meses (rango: 15 días-60 m)

Porcentaje mujeres 77, 8%

Tiempo medio desde sospecha de patología hasta diagnóstico

11,4 meses

El padre sospechaba algo antes de consulta médica

55,6%

Edad gestacional media 36 (+/- 2,56) semanas

CIR 92,6 %

Somatometría RN Peso: 1.936 g (+/-592 g); PC: 30,6 cm (+/-3,13)

Nuestra aportación. Resultados IINuestra aportación. Resultados II

Nuestra aportación. Resultados IIINuestra aportación. Resultados III

Nuestra aportación. Discusión INuestra aportación. Discusión I

Resultados de la muestra, datos epidemiológicos & demora diagnóstica

Número total de niños incluidos 27

Origen 11 CCAA diferentes

Edad media actual 6,94 (+/-6,37 ) años

Edad media al diagnóstico 14,34 meses (rango: 15 días-60 m)

Porcentaje mujeres 77, 8%

Tiempo medio desde sospecha de patología hasta diagnóstico

11,4 meses

El padre sospechaba algo antes de consulta médica

55,6%

Edad gestacional media 36 (+/- 2,56) semanas

CIR 92,6 %

Somatometría RN Peso: 1.936 g (+/-592 g); PC: 30,6 cm (+/-3,13)

87, hacen seguimiento en 20

Italia y USA

7 meses de EG-16 años

25% de prematuridad

81%

Nuestra aportación. Discusión IINuestra aportación. Discusión II

El 45% presenta deambulación libre o con soporte “menor”

•Control diurno de esfínteres: 10%•Comen sin ayuda: 10-15% (4-12 a )

•Déficit cognitivo grave: 65%•Déficit cognitivo moderado: 25%•Déficit cognitivo leve:10%

•Mejoría global en todos los pacientes del estudio

¿Novedades ?¿Novedades ?

• Interés actual: relación tamaño de deleción con grado de afectación

• Búsqueda de genes concretos para defectos concretos• Disfunción renal• Inmunosupresión, susceptibilidad tumoral• Modelos de enfermedad: ratones knock out

MUCHAS GRACIAS !!!