TRAITEMENT MEDICAL ANTI CANCEREUX A.MAGDELAINE Pharmacien MODULE DE CANCEROLOGIE.

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TRAITEMENT MEDICAL TRAITEMENT MEDICAL ANTI CANCEREUXANTI CANCEREUX

A.MAGDELAINEPharmacien

MODULE DE CANCEROLOGIE

GENERALITES

LA CHIMIOTHERAPIE ANTICANCEREUSE

ANTICANCEREUX CYTOTOXIQUES

ANTICANCEREUX NON CYTOTOXIQUES

GENERALITESGENERALITES

Cancer = maladie liée à la prolifération et la diffusionincontrôlée de cellules de l’organisme devenues anormales.

1ère cause de mortalité dans les pays développés France :

1ère cause de décès chez l’homme 2nde chez la femme (n°1 = cardio-vasculaire)

Décès / Localisation : broncho-pulmonaire chez l’homme

sein chez la femme Incidence en progression

EPIDEMIOLOGIE

ARSENAL THERAPEUTIQUE

Traitements loco-régionaux

Chirurgie Radiothérapie (+ radiosensibilisants)

Traitements généraux = CHIMIOTHERAPIE

Chimiothérapie cytotoxique Chimiothérapie ciblée ImmunotherapieInterférons, interleukines

CHIMIOTHERAPIE CHIMIOTHERAPIE ANTI-CANCEREUSEANTI-CANCEREUSE

GENERALITESGENERALITES

GENERALITES

DEFINITION et CONDITIONS D’APPLICATION LES MDTS ANTI-CANCEREUX

CHIMIOTHERAPIE ANTI CANCEREUSE

DEFINITION

Méthode de lutte anti-cancéreuse Seule ou en association à la chirurgie ou la radiothérapie (cf conditions d’application) Traitement général, diffusé dans tout l'organisme Objectif = détruire les cellules malignes issues de la tumeur d'origine

CONDITIONS D’APPLICATION

CURATIVE ADJUVANTE NEO ADJUVANTE PALLIATIVE RADIO SENSIBILISANTE

Chimiothérapie curative Peut amener la guérison du patient À risque Quelques pathologies : leucémies, lymphomes, ovaires, testicules, tumeurs embryonnaires de l’enfant, ….

Chimiothérapie palliative Améliorer le confort du patient sans amélioration de la durée de vie, ni de la survie !Bénéfice pour le patient ? balance toxicité / survie Pathologies : LMC, LLC, sein métastatique, myélomes, thyroïde, sarcomes mous

Chimiothérapie adjuvante Après traitement loco-régional Qd risque de récidive métastatique +++ Améliorer les chances de survie du patient Pathologies : sein, vessie, colorectal, ORL, col, …

Chimiothérapie néo-adjuvante Avant traitement loco-régional Réduction du volume tumoral : Limiter exérèse Améliorer les chances de survie du patient Pathologies : Sein, Vessie, ORL …

Anti cancéreux = terme générique qui regroupe des substances actives contre les cancers

Classification basée sur leur mécanisme d'action et la structure chimique de la substance active :

AC Cytotoxiques, action directe sur l’ADN

AC Cytostatiques, action sur la croissance des cancer = Thérapies ciblées :Anticorps monoclonauxRc aux facteurs de croissance

LES MEDICAMENTS ANTI CANCEREUX

LES ANTICANCEREUX CYTOTOXIQUESLES ANTICANCEREUX CYTOTOXIQUES

DEFINITION CLASSIFICATION MODE D ACTION TOXICITES

LES ANTICANCEREUX CYTOTOXIQUES

DEFINITION Objectif = Détruire les tumorales présentes Action = sur l’ADN des tumorales (ou non tumorales)

en prolifération

Effet sur la propriété proliférativeproliférative :o Arrêt des fonctions de reproduction et de division

des cancéreuses : mort Cytotoxicitéo Attaque de toutes les cellules de l'organisme en

cours de division Toxicité

Aucun effet direct sur l’invasivité, la dédifférenciation ou les métastases

CLASSIFICATION

= Selon le mode d'action cellulaire :

Antimétabolites synthèse de l’ADN Antifusoriaux poisons du fuseau mitotique Agents alkylants modification de l’ADN Intercalants coupure de l’ADN

MECANISME D’ACTION

= Analogues structuraux de métabolites naturels interfèrent avec la synthèse des acides nucléiques

o 3 catégories principales :- les antifolates,- les analogues des bases puriques,- les analogues des bases pyrimidiques.

ANTI METABOLITES

Les analogues des purines

6-mercaptopurine PURINETHOL ® fludarabine FLUDARA ®cladribine LEUSTATINE ®pentostatine NIPENT ®Thioguanine LANVIS ®

ANTI METABOLITES

MOLECULES

Les analogues des pyrimidines

cytarabine (Ara C) - ARACYTINE ®, 5-fluorouracile (5-FU) - FLUORO-URACILE ®

gemcitabine - GEMZAR ®capecitabine - XELODA ®

ANTI METABOLITES

MOLECULES

Les analogues de l'acide folique

Méthotrexate (MTX) - LEDERTREXATE ®Raltitrexed - TOMUDEX ®

Pemetrexed - ALIMTA ® (Kc poumon)

ANTI METABOLITES

MOLECULES

POISONS DU FUSEAU

Cible moléculaire = tubuline cytoplasmique dont la polymérisation est nécessaire à

la construction du fuseau mitotique.

Interaction = blocage de la mitose

MECANISME D’ACTION

MOLECULES

Alcaloïdes de la pervenche- Vinblastine - VELBE ®- Vincristine - ONCOVIN ®- Vindésine - ELDISINE ®- Vinorelbine - NAVELBINE ®

Les taxanes- Paclitaxel - TAXOL ®- Docétaxel - TAXOTERE ®

POISONS DU FUSEAU

AGENTS ALKYLANTS

MECANISME D ACTION

Création de ponts entre les 2 chaînes d'ADNPas de duplication possible Altérations (rupture, délétion), mutations génique Blocage de la mitose

AGENTS ALKYLANTS

MOLECULES

Sels de platine Cis-platine - CISPLATYL ®Para-platine - CARBOPLATINE ®Oxali-platine - ELOXATINE ®

Moutardes à l’azoteCyclophosphamide - ENDOXAN ®Ifosfamide - HOLOXAN ®Melfalan - ALKERAN ®

MOLECULES

Nitroso-uréeFotémustine - MUPHORAN ®Carmustine - BICNU ®

Autres : Dacarbazine - DETICENE ®Mitomycine - AMETYCINE ®

AGENTS ALKYLANTS

INTERCALANTS

MECANISME D ACTION

= induisent ou stabilisent des coupures de l’ADN

S’insèrent entre deux bases adjacentes : ils provoquent ainsi un déroulement du pas de la double hélice et des modifications de structure de l’ADN

* Inhibiteurs d’enzymes = topo isomérase I topo isomérase II

Inhibiteurs de la Topo isomérase II * Anthracyclines (Antibiotiques)

- Daunorubicine - CERUBIDINE ®, DAUNOXOME

®- Doxorubicine - ADRIBLASTINE ® = Adriamycine CAELIX ® (liposomale)- Epirubicine - FARMORUBICINE ®- Idarubicine - ZAVEDOS ®- Pirarubicine - THEPRUBICINE ®

INTERCALANTS

MOLECULES

Inhibiteurs de la Topo isomérase II

* Autres Antibiotiques : Mitoxantrone - NOVANTRONE ® Bléomycine - BLEOMYCINE®

* Dérivés de la podophyllotoxine- Etoposide, VP16 - VEPESIDE ®, ETOPOPHOS ®

Inhibiteurs de la Topo isomérase I

* Dérivés de la camptothécine :Irinitécan - CAMPTO ®Topotecan - HYCAMTIN ®

INTERCALANTS

MOLECULES

o Identique sur cancéreuse et saines

o +++ si à taux de renouvellement élevé : Ex : MO, follicule pileux, épithélium digestif,…

o Caractéristiques : Immédiate, Précoce, Tardive Aiguë, Chronique

LA TOXICITE

Les Toxicités !

Aiguëso Hématologiqueo Gastro-intestinaleo Rénaleo Vésicaleo Dermatologiqueo Neurologique

LA TOXICITE

Chroniqueso 2nd Kco Cardiaqueo Génitaleo Hépatiqueo Neurologiqueo Pulmonaire

La toxicité hématologique

= Myelotoxicité Destruction des souches hématopoïétiques

3 lignées atteintes : GB dt PNN : Neutropénie

Risque infectieux Plaquettes : Thrombopénie

Risque hémorragique GR : Anémie

Atteinte toxique des globules blancs et des plaquettesDébut J3 - J4 Taux le plus bas = NADIR, J7 - J10Ré-ascension du taux jusqu'à restitution totale J21

Surveillance des taux de GB, PNN et plaquettes (NFS) :Avant la chimiothérapie :Entre 2 cures = INTER CURE, souvent de 21 jours,

= Évaluation de la profondeur du NADIR

NEUTROPENIE

Définition :Neutropénie : GB < 2 G/L PNN > 1.5 G/LAgranulocyotse : GB < 1 G/L PNN < 0.5 G/L

Risque infectieuxBactéries >> Virus, champignons, parasites.

AC concernés : tous

NEUTROPENIE

Sans signe infectieux : DOMICILE

Avec Infection (hyper/hypothermie, frissons)= NEUTROPENIE FEBRILE : HOSPITALISATION

d’URGENCE

Examen clinique, prélèvements (hémoc, ECBU) ANTIBIOTHERAPIE large spectre et synergique ISOLEMENT - asepsie : lavage des mains, masques

NEUTROPENIE

Traitement antibiotique de 1ère intention devant une fièvre isolée chez un patient neutropénique

FORTUM, AXEPIM, TIENAM, TAZOCILLINE ou CLAVENTIN

+ Aminoside : AMIKACINE,GENTAMICINE ou CIFLOX en cas de CI aux aminosides

+ VANCOCINE (Anti-staph) si KT central

PREVENTION = fact. croissance hématopoïétiques G-CSF

ANEMIE

Définition : Taux Hb < 11 G/L (F) (N = 12-15) < 12 G/L (H) (N = 13-17)

Conséquences cliniques : Dyspnée, fatigue, essoufflement, …. Qualité de vie !

AC concernés : tous, sels de platine +++

Traitement CURATIF = TRANSFUSION si taux d'hémoglobine < 8 G/L et/ou anémie mal tolérée

PREVENTION = = Erythropoïétine (EPO)

THROMBOPENIE

Définition : Taux Pl < 75 G/L (F)

Risque hémorragique si < 20-30 G/L Signes = purpura, pétéchies, hépaturie, ….

AC concernés : tous, carboplatine et étoposide +++

Traitement = TRANSFUSION si le chiffre des plaquette est < 20 Giga/Let/ou signes hémorragique

La toxicité digestive

Nausées et vomissements : très fréquents complications les + redoutées de la CT; cause d'arrêt

Mucites

Troubles du transit

Nausées et vomissements

AC + concernés : Cyclophosphamide haute dose, sels de platine

Délai d’apparition et durée des symptômes : aigu (dans les 24 premières heures), retardé (au delà de la 24ème heure) anticipé (avant la chimiothérapie = anxiété)

Traitement anti-émétique :Neuroleptiques, Corticoïdes, Anxiolytiques et Sétrons

Mucites

Effet anti-prolifératif exercé par la chimiothérapie sur lamuqueuse buccale.

Prévention = HYGIENEBon état dentaire, détartrage, Hygiène buccale stricteMaintient de la salivation : Stimulants = SURLARLEM S25

Substitut = ARTISIAL ®Bains de bouche : Bicarbonate Sodium

+/- Antifongique +/- Lidocaïne

Troubles du transit :

Diarrhée AC plus concernés : 5 fluoro-uracile, irinotecan Risque de perforations digestives Ttt symptomatique : antispasmodiques + régime alimentaire

Constipation AC plus concernés : Alcaloïdes de la pervenche Alimentation parentérale jusqu’à normalisation du transit

La toxicité rénale

AC concernés : - Méthotrexate : précipitation dans tubules rénaux- Cisplatine : nécrose des tubules rénaux

Traitement :- Hyperhydratation- Hyperdiurèse (alcaline pour MTX)

Chimioprotection CisPt : Amifostine - ETHYOL®

Les Toxicités !

Aiguëso Hématologiqueo Gastro-intestinaleo Rénaleo VésicaleVésicaleo Dermatologiqueo Neurologiqueo Locale

LA TOXICITE

AC concernés : cyclophosphamide, ifosfamide

Cystite hémorragique

Traitement curatif : - augmenter la diurèse, alcaliniser les urines- lavages vésicaux avec instillation de corticoïdes locaux

Chimioprotection : Mesna - UROMITEXAN ®Même dose nécessaire que l’agent AC

Inactivation de l’acroléine, métabolite irritant

La toxicité vésicale

Alopécie

Fragilité des ongles

Hyperpigmentation

La toxicité cutanéo muqueuse

ALOPECIE

AC + concernés : Taxanes, anthracyclines

PREVENTION : Perruque (remboursée par SS) Casque hypothermique :o Pour produit alopéciant : * 1/2 vie courte et administration en perfusion brève * absence de méta osseuse ou cutanée de la voûte crânienneo contre-indiqué si lymphome

Casque réfrigérant

Technique rigoureuse : - posé 10 min avant l'injection du produit alopéciant, - maintenu en contact étroit avec l'ensemble du cuir chevelu grâce à un bandage serré, - retiré 30 minutes après la fin de l'injection.

Oreilles, nuque et front protégés par du coton pour limiter les sensations douloureuses, Sensation de froid intense qui se propage à tout le corps Céphalées, vertiges et nausées peuvent survenir

Second Kc

Administration prolongée des traitements AC : = risque de faire un 2ème Kc x 10 !

AC concernés : alkylants

Localisation : Toutes : poumon, vessie, foie, … Hémato : leucémies aiguës, Sd myelodysplasiques

La toxicité cardiaque

Toxicité immédiate, cumulative

Manifestations : - Aiguë : modification tracé ECG - Chronique : Myocardiopathie, Troubles du rythme

AC plus concernés : Anthracyclines +++5FU perfusion continue

Surveillance : -Clinique (rythme )-ECG-échographie

Prévention pour Anthracyclines :-Dexrazoxane - CARDIOXANE ® = cardioprotecteur-Calcul des doses cumulées

La toxicité génitale

= Effet sur la Fertilité, les Fonctions gonadiques

- Destruction des cellules germinales- AC concernés : alkylants +++- Moins de problème avant la puberté- Garçons plus vulnérables que les filles

- Kc testicules +++- Diminution du nb de spermatozoïdes = Oligo-zoospermievoire disparition totale = azoospermie souvent définitive Cryo-conservation du sperme ?Suivi de la qtté de spermatozoïdes spermogramme

- Pas de perturbation de la fonction endocrine- Pas d’atteinte de la sexualité

- Retard, voire arrêt de la menstruation = aménorrhée- Grossesse ?

Contraception pendant toute la durée du ttt et 18 mois après : risques de tératogenèse ++ au 1er trimestre

Ok après 18 mois à deux ans d'arrêt de la CT : pas de problème sur les grossesses ultérieures pas de sur-risque génétique - Risque de ménopause chimio induite fonction de l'âge

Conservation d'ovocytes, d'embryons ?

LES ANTIKcEUX CYTOTOXIQUES

Toxicité hépatique

Cytolyse : Méthotrexate haute dose Cholestase : Hormonotherapie

Neurotoxicite

Méthotrexate si irradiation encéphalique atrophie corticale

La toxicité pulmonaire

Infiltrats pulmonaires Méthotrexate Etat fébrile transitoire " pseudo-grippal " Peu fréquent, pas d’arret de la CT.

Fibroses pulmonaires Bléomycine Survenue exceptionnelle avant dose totale maxi (300 mg)

=>Surveillance cumul doses Evolution vers insuffisance respiratoire grave

LA TOXICITE

+ Syndrome de lyse tumorale : Urgence métabolique

= Libération brutale de cellules cancéreuses qui dépasse les capacités d’élimination du rein : Hyper-Kaliémie, Hyper-Uricémie, Hyper-Calcémie Insuffisance rénale aiguë

Traitement : Hyperhydratation => hyperdiurèse Ttt hyperuricémie : Allopurinol - ZYLORIC ®

Rasburicase - FASTURTEC ® Ttt hypercalcémie : Biphophonates

DEFINITION CLASSIFICATION MODE D ACTION TOXICITESTOXICITES

Médicaments « ADJUVANTS »Médicaments « ADJUVANTS »

TOXICITE et MEDICAMENTS ADJUVANTS

Toxicité hémato : Facteurs de croissance hématopoïétiques

Toxicité gastro-intestinale : Anti émétiques

Toxicité cardiaque Toxicité vésicale Cytoprotection Toxicité rénale

Autres adjuvants

ANEMIE

Traitement CURATIF = TRANSFUSION

PREVENTION= Erythropoïétine (EPO) analogue de l’EPO humaine

EPREX®, NEORECORMON® 1inj SC 1-3x / semaine ARANESP® 1inj SC 1x / 1-3 semaines Stimuler la production des GR par le rein et le foie En association à un traitement en fer.

NEUTROPENIE

PREVENTION = facteurs de croissance hématopoïétiques G-CSF * Libération immédiate : NEUPOGEN ®

GRANOCYTE ® 1inj SC/J x 10-14J* Libération prolongée : NEULASTA ® 1 inj SC

Prescrits dès la fin de la chimiothérapie Stimuler la production des globules blancs par la MO. Réduire la durée de l'aplasie, Minimiser le risque de NF

Nausées et vomissements : Traitement anti-émétique

Neuroleptiques :PRIMPERAN – PLITICAN – VOGALENE – MOTILIUMprévention N-V retardés en association aux Corticoïdes : SOLUMEDROL

Anxiolytiques : TEMESTA – TRANXENE - XANAXprévention vomissement d’anticipation

Famille des sétrons : formes orales et injectableZOPHREN, KYTRIL, NAVOBAN, ANZAMETPrévention N-V aigus induits par la CT ou la RT cytotoxiqueEn association à un corticoïde qui majore leur efficacitéInjection IVL 5-30 min avant CT, puis relais VO

EMEND : formes oralesPrévention N-V aigus induits par la CT avec Cisplatine125 MG à J1 puis 80 MG J2 et J3

Famille des sétrons : formes orales et injectableZOPHREN, KYTRIL, NAVOBAN, ANZAMETPrévention N-V aigus induits par la CT ou la RT cytotoxiqueEn association à un corticoïde qui majore leur efficacitéInjection IVL 5-30 min avant CT, puis relais VO

EMEND : formes oralesPrévention N-V aigus induits par la CT avec Cisplatine125 MG à J1 puis 80 MG J2 et J3

La toxicité rénale

Cytoprotection : Amifostine - ETHYOL®

Prévention Néphrotoxocité cumulative du cisplatineen asso à hydratation adéquate

(Cystite hémorragique)

Perf IV courte (15 min) réalisée 30 min avant le début de la CT

Cytoprotection : Mesna - UROMITEXAN ®

Prévention de la toxicité urinaire vésicale*Ifosfamide *Cyclophosphamide haute dose

Même dose nécessaire que l’agent AC perf IV fractionnée ou continue pdt CT et 8H post CT Inactivation de l’acroléine, métabolite irritant

La toxicité vésicale

Cytoprotection : Dexrazoxane - CARDIOXANE ®

Prévention de la cardiotoxicité chronique cumulative liée à l’utilisation de doxorubicine

Dose = 20 x dose doxorubicinePerf IV courte (15 min) réalisée 30 min avant l’administration de doxorubicinePort de gants obligatoire pour manipulation

Hyperuricémie

Traitement et prophylaxie = Rasburicase - FASTURTEC ®

Uricolytique Hyperuricémie aiguë en vue de prévenir l’IRA chez les patients soufrant d’une hémopathie avec masse tumorale élevée et risque de lyse tumorale rapide.

Hypercalcémie

Traitement = Biphophonates Ac zalendronique – ZOMETA ® Ac ibandronique – BONVIVA ® Pamidronate de sodium – AREDIA ®

Traitement des hypercalcémies induites par des tumeurs avec ou sans méta, en asso à une hydratation optimaleSurveillance fct rénale + Ca, P, Mg

GENERALITES

LA CHIMIOTHERAPIE ANTICANCEREUSE

ANTICANCEREUX CYTOTOXIQUES

ANTICANCEREUX NON CYTOTOXIQUESANTICANCEREUX NON CYTOTOXIQUES

LES ANTICANCEREUX LES ANTICANCEREUX NON CYTOTOXIQUESNON CYTOTOXIQUES

THERAPIE CIBLEE

Anticorps monoclonaux Autres Hormones et anti hormones

ANTICORPS= molécule naturelle qui reconnaît spécifiquement un

ANTIGENE (contre les bactéries et les virus par exemple).

Les cellules de certains cancers portent des AG mais le malade ne produit pas d‘AC efficaces contre ceux-ci.

ANTICORPS MONOCLONAL= AC très pur, produit industriellement,

dirigé contre des AG portés par les cellules tumorales afin de les détruire spécifiquement .

=> L’AC s'attache à l’AG de la cellule cancéreuse et entraîne sa mort.

ANTICORPS MONOCLONAUX

MECANISME D ACTION

= Le ciblage spécifique de protéines dont la surexpression est associée au dvpt de la Tumeur

Surexpression associée Au potentiel invasif Au potentiel métastatique À la résistance à la CT À la résistance à l’hormonothérapie À un mauvais pronostic

Trastuzumab - HERCEPTIN ®

= AC monoclonal recombinant anti - HER2

Indication : Kc SEIN avec surexpression tumorale de HER2

Kc métastatique Kc en situation adjuvante : après chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie

Rituximab – MABTHERA ®= AC monoclonal anti - CD20

Indications: Lymphome non hodgkinien,à cellules B CD20 positives Leucémie lymphoïde chronique Polyarthrite rhumatoïde

Alemtuzumab - MABCAMPATH= AC monoclonal anti - CD52

Indication : Leucémie lymphoïde chronique à Lympho B et T CD52(+)

Cetuximab – ERBITUX ® Panitumumab – VECTIBIX ®

= AC monoclonal anti - EGFR (EGFR : récepteur au facteur de croissance épidermique)

Indications :

Kc colorectal métastatique exprimant l'EGFR et présentant le gène KRAS non muté (type sauvage)

+ Kc tête et cou en association (Erbitux seul)

Bevacizumab – AVASTIN ®

= AC monoclonal anti - VEGF (VEGF : facteur de croissance endothelial vasculaire)

= anti angiogène vascularisation de la tumeur

Indication : Kc colorectal métastatiqueKc sein métastatiqueKc bronchique non à petites cellules, avancé et non opérable, métastatique ou en rechute Kc du rein avancé et/ou métastatique.

TOXICITE : faible

Réaction en cours de perfusion +++ au cours des 1ères injections : Fièvre, nausées, fatigue ou maux de têteEffets de type allergique rares mais justifiant : une perfusion lente de l'anticorps au début, la prescription de médicaments antiallergiques une surveillance lors des premières injections.

Syndrome de lyse tumorale

THERAPIE CIBLEE

Anticorps monoclonaux AutresAutres

Bortezomib – VELCADE

= Inhibiteur du protéasome(centre de la régulation de nombreuses proteines impliquées dans cancérogénèse)

Indication : Myélome multiple

AUTRES THERAPIES CIBLEES

TRAITEMENT MEDICAL ANTI CANCEREUX A.MAGDELAINE Pharmacien MODULE DE CANCEROLOGIE.

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