Bertrand Godeau Centre de référence des cytopénies auto-immunes de l’adulte

Service de Médecine Interne

CHU Henri Mondor, APHP, UPEC, Créteil, France

bertrand.godeau@hmn.aphp.fr

PTI Conduite à tenir en 2017

Liens d’intérêt Mars 2017

• Consultant pour NOVARTIS/GSK, AMGEN, Roche, LFB, ARGENX

• Reçu des fonds pour la recherche de Roche

Splénomégalie

Adénopathies Hémostase Schizocytes ?

Anomalie des

autres lignées Myélogramme

Centrale Possible

Nle (ou CIVD)

Non le plus

souvent OUI +++ ANORMAL

Consommation Possible CIVD Oui si MAT Variable Normal

Séquestration Oui

(grosse rate)

Nle ou

insuffisance

hépatocellulaire

Non OUI +++ Normal

Immunologique Non le plus

souvent Normale +++ NON +++ NON +++ NORMAL

Le PTI reste un diagnostic d’élimination

Démarche diagnostique

PNDS 2009 Examens à demander en cas de suspicion de PTI

ITP duration

Dg 12 mths 3 mths

Newly diagnosed ITP

Persistant ITP Chronic ITP

Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group F Rodeghiero et al

BLOOD, 12 MARCH 2009; 113, 2386-93

« Acute » 0 to 6 mths

Vignette

• Femme de 24 ans sans ATCD admise aux urgences pour thrombopénie à 4 G/L

• Syndrome hémorragique avec hématomes des membres inférieurs et gingivorragies apparus depuis 4 j

• Autres lignées normales, hémostase normale, examen clinique normal en dehors du Sd hémorragique

• On retient le diagnostic de PTI

Quel traitement proposez-vous ?

• Prednisone 1 mg/kg pendant 21 jours

• Dexamethasone 40 mg J1 à J4

• Ig IV 1 g/kg J1 et J3

• Romiplostim 10 µg/kg d’emblée

• Bolus de méthylprednisolone à la dose de 15 mg/kg de J1 à J3

ITP, emergency First line treatments

Life threatening situation

IVIg (2g/kg) + HDMP + platelet transfusions +/- vinca alkaloids

IVIg (1 to 2 g/kg)

HDMP (Solumedrol®)

Dexamethasone

Anti-D

Oral PRDN

Minor hemorrhagic syndrome

?

PTI Quel traitement pour les urgences ?

• Indications à la réanimation rares

• Saignements graves prévisibles

• Valeur pronostique pour la survenue d’une hémorragie grave – De l’importance du syndrome hémorragique

– Du terrain • Âge

• Comorbidité

– De la prise de médicaments modifiant l’hémostase

Le chiffre de plaquettes interprété isolément est un très mauvais facteur

pronostique

Khellaf M et al. Hematologica 2005; 90: 829-32

Age*

Age over 65 years 2

Age over 75 years 5

Cutaneous bleeding*

Localized petechial purpura (legs) 1

Localized ecchymotic purpura 2

Two locations petechial purpura 2

Generalized petechial purpura 3

Generalized ecchymotic purpura 4

Mucosal bleeding*

Unilateral epistaxis 2

Bilateral epistaxis 3

Hemorrhagic oral bullae, spontaneous 5

Gingival bleeding or both

Gastrointestinal bleeding*

GI hemorrhage without anemia 4

GI with acute anemia (> 2g Hb decrease in 24 h)

and/or shock 15

Urinary bleeding*

Macroscopic hematuria without anemia 4

Macroscopic hematuria with acute anemia 10

Genitourinary tract bleeding*

Major meno/metrorrhagia without anemia 4

Major meno/metrorrhagia with acute anemia 10

Central nervous system bleeding*

CNS and/or life-threatening hemorrhage 15

* For these items, only the bigest values are tacken into account

Quel traitement proposez-vous ?

• Prednisone 1 mg/kg pendant 21 jours

• Dexamethasone 40 mg J1 à J4

• Ig IV 1 g/kg J1 et J3

• Romiplostim 10 µg/kg d’emblée

• Bolus de méthylprednisolone à la dose de 15 mg/kg de J1 à J3

Les IgIV au cours du PTI

• Prélever le bilan « immuno » avant

• 1g/kg J1

• A renouveler à J3 si pas de réponse

• A renouveler dès J2 si Gravité

• Ne jamais dépasser 100 g par injection

• Toujours les associer à la prednisone

• Privilégier 0,5 g/kg J1,J2,J3… si facteur de risque d’insuffisance rénale

– Sujet âgé

– Insuffisance rénale connue, diabète, cardiopathie

– Médicaments néphrotoxiques

DXM (n=95)

PRDN (n=97)

P

Overall initial response rate 82% 67% 0.04

Complete response rate 50% 27% 0.001

Median time to response in days (range) 3 (1-9) 6 (2-24) <0.001

Sustained response 40% 41% 0.9

CONCLUSIONS - High-dose dexamethasone was generally tolerated better - « …We concluded that high-dose dexamethasone could be a preferred corticosteroid strategy for first-line management of adult primary ITP… »

Wei Y et al. Blood. 2016 Jan 21;127(3):296-302; quiz 370

• La malade reçoit 21j de prednisone avec une réponse immédiate

• A M3 : rechute de la thrombopénie à 23G/L sans signe hémorragique

• Quel traitement proposez-vous ?

• Rien, surveillance

• Nouvelle cure de prednisone

• IgIV si elle n’en n’a pas déjà reçu

• Romiplostim

• Rituximab

• Daspone

• Quel traitement proposez-vous ?

• Rien, surveillance

• Nouvelle cure de prednisone

• IgIV si elle n’en n’a pas déjà reçu

• Romiplostim

• Rituximab

• Daspone

TOUT EST POSSIBLE, PAS DE CONSENSUS!

PROS

• 30 to 50% of response rate

• Not expensive

• Well tolerated

CONS

• Cutaneous hypersensitivity

• CI G6PD deficiency

• Relapse if stopping

• Not effective in splenectomized patients

• Absence of license

Rodrigo et al. J Thrombos Haemost 2013; 11:1946-53

PHRC: Dapsone contre placebo en traitement de deuxième ligne Début février 2016

Dapsone and ITP

• Anti CD20 (rituximab, veltuzumab): PRO

– Good short term-response (50-60%)

– Relatively not expensive

– Simple to administer (fixed dose 1g D1 - D14)

– Good safety with acceptable risk of infection

– But poor long-term response (20-25%)

djaskdjs

• Outlook − How can we obtain better long-term results?

Associate RTX with other treatment?

Maintenance treatment?

Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia: results from a prospective registry including 248 patients

• Prospective registry, 248 adults • 5 years of follow up

Khellaf M et al. Blood 2014; 124, 3228-36

Rituximab regimen 2 infusions

n=72

Rituximab regimen 4 infusions

n=173 P value

Mean follow-up (months) 22 ±10 24±11 0.15

Overall initial response 44 (61%) 106 (62%) 0.9

Overall Long-term response 29 (40%) 68 (39%) 0.7

Time to response Time to relapse

Comparison between the two RTX regimens

Median time to relapse: 25 months

Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia: results from a prospective registry including 248 patients Khellaf M, et al. Blood 2014;124:3228–36

Rituximab in ITP: modest long-term response

Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial): a multicentre randomised, double-blind, placebo-controlled trial Ghanima W, et al. Lancet 2015;385:1653–61

RTX (n=55)

Placebo (n=54)

P

Median duration of complete response

(weeks)

76 (32–NR)

49 (20–95)

0.19

NR, not reached.

• La patiente reçoit une cure de 2 injections de rituximab à la dose de 1 g à 2 semaines d’intervalle

• La réponse est quasi immédiate avec des plaquettes à 120 G/L dès la première injection

• 9 mois plus tard : rechute de la thrombopénie à 26 G/L sans signes hémorragiques

Quel traitement proposez-vous ?

• Nouvelle cure de rituximab

• Romiplostim

• Splénectomie

• Dexaméthasone si elle n’en n’avait pas reçu avant

• Mycophénolate mofétil

Quel traitement proposez-vous ?

• Nouvelle cure de rituximab

• Romiplostim

• Splénectomie

• Dexaméthasone si elle n’en n’avait pas reçu avant

• Mycophénolate mofétil

Neither combining rituximab with cyclophosphamide nor doubling the dose increased the response rate

Is repeated courses of rituximab a good strategy?

Hasan A et al. Am J Hematol. 2009 Oct;84(10):661-5

TPO-r mimetics

Romiplostim (Amgen)

AMG 531

• Fc ↑ half-life • Subcutaneous injection once a week • Dosage 1 µg/kg to 10 µg/kg

Eltrombopag (Novartis)

• Per os once a day • Dosage 50 to75 mg

Sustained response

65 % of cases

TPO-mimetics and ITP

PROS • Evidence based medicine

• Effective

• Effective in splenectomised patients

• Sustained response

• Good short-term safety

• Possible to switch

• License

CONS • Continued use required?

• Long-term safety?

• Fluctuating effect

• Cost

UNMET NEEDS • Mechanism of failure?

• Mechanism of fluctuating effect?

• Sustained response after withdrawal?

• La patiente reçoit un traitement par eltrombopag

• Malgré l’augmentation progressive de la posologie jusqu’à la dose maximale de 75 mg/j, aucune réponse n’est observée

Quelle attitude adoptez-vous?

• Augmentation de la dose d’eltrombopag (Revolade®) jusqu’à 150 mg/j

• Switch pour le romiplostim (N Plate®)

• Association d’un agoniste de la TPO à un immunosuppresseur

• Splénectomie d’emblée

Khellaf et al. Haematologica 2013; 98: 881-7 Gonzalez-Porras JR et al. Br J Haematol 2014

Kutter et al. Int J Hematol 2015

TPO mimetics: it is possible to switch

• Vous switchez pour le romiplostim. Vous commencez à 3 μg/kg. La réponse est immédiate avec des plaquettes qui se stabilisent entre 150 et 300 G/L

• Au bout de 4 mois, les plaquettes augmentent à 400 G/L

Quelle est votre attitude ?

• Vous maintenez la même posologie

• Vous diminuez progressivement par palier de 1 μg/kg tous les 14 j

• Vous arrêtez brutalement

• Vous repassez à l’eltrombopag

• Observational study

• 54 patients treated with TPO-r+

• TPO-r+ discontinued in 20 complete responders

• Sustained response in 8 evaluable patients (median fu 13 mths, range (5-27)

• No predictive factor of sustained response

• Mechanism(s) of sustained response?

The temporary use of thrombopoietin-receptor agonists may induce a prolonged remission in adult chronic immune thrombocytopenia. Results of a French observational study

Mahévas M et al. Br J Haematol 2014; 165: 865-9

Parmi les situations suivantes, laquelle (s) contre-indiqu(ent)

l’utilisation des TPO agonistes ?

• Grossesse

• Insuffisance rénale sévère

• Hépatopathie

• ATCD de thrombose

• Lupus

• Can we use it during pregnancy? NO

• Can we use it if renal failure? YES

• Can we use it if liver disease? BE CAREFUL

• I want to stop it: NOT ABRUPTLY

• What can we do if thrombosis: ????

• Is a good option for SLE and/or APS: NO (+/-)

• Is a good option for emergency: YES and NO

• Is a good option for elderly: WHY NOT

TPO mimetics in the real life….

• La malade est lasse des traitements et veut se faire splénectomiser

• Elle vous demande quels effets secondaires sont à craindre

• Parmi les suivants, lesquels retenez-vous ?

• Thrombose immédiate

• Thrombose à long terme

• Infection grave à Pneumocoque dans les 2 ans suivant la splénectomie

• Athérome

• Cancer

Complications of splenectomy

• Infection • Malignancy?

• Vascular complications

– Arteriothrombosis

– Venous thrombosis

– Cardiovascular events

– Pulmonary hypertension

Crary S and Buchanan G. Blood 2009;114:2861–8; Vianelli N, et al. Haematologica 2012;98:875–80; Kristinsson S, et al. Haematologica 2014;99:392–8; Ruggeri M, et al. J Thromb Haemost 2014;12:1266–73.

Age and sex-adjusted thrombosis-free survival by splenectomy status

• In splenectomised patients

– Cumulative incidence after 5 years of venous and arterial thrombotic events was 6.6% and 10.2%, respectively

Thrombotic risk in patients with primary immune thrombocytopenia is only mildly increased and explained by personal and treatment-related risk factors

Ruggeri M et al. J Thromb Haemost 2014;12:1266–73

• La malade est splénectomisée mais malheureusement ne répond pas au traitement.

• Elle reçoit alors à nouveau des corticoïdes, du rituximab puis les 2 agonistes de la TPO sans succès.

• Elle est considérée comme multiréfractaire.

Quel traitement proposez-vous ?

• Mycophénolate mofétil

• Agonistes de la TPO plus cellcept

• Allogreffe de moelle

• Alemtuzumab (Mabcampath®, anti-CD52)

• Ciclosporine

Characteristics, outcome and response to therapy of multirefractory chronic immune thrombocytopenia

Mahévas M et al. Blood. 2016 Sep 22;128(12):1625-30

Diagnostic de PTI

Plaquettes <30G/L

Traitement initial

Corticoïdes ± IgIV selon gravité

Si échec, l’un des traitements de 2ème ligne suivants

- Danazol

- ou Daspone

- ou Rituximab

- ou Agonistes de la TPO

- ou Splénectomie (après au moins 12 mois d’évolution)

Si malade en échec de splénectomie et des traitements de 2ème ligne

Réessayer les traitements en échec avant la splénectomie

Agonistes de la TPO et rituximab si non administrés avant la splénectomie

Si échec avec l’un des 2 agonistes de la TPO (romiplostim ou eltrombopag), changer d’agoniste (« switch »)

Si malade multiréfractaire

Immunosuppresseur

Si échec d’un immunosuppresseur, association agoniste de la TPO et immunosuppresseur

Plaquettes ≥30G/L

Abstention surveillance

PNDS 2016 Résumé de la stratégie thérapeutique au cours

du PTI de l’adulte

Factors that may influence the choice of treatment

• Patient and physician’s preferences

• Co-morbidities, age

• Cost

• Restrictions imposed by health funding authorities or insurance

djaskdjs Ghanima et al. Blood 2012;120:960-969

Facteurs pouvant être pris en compte dans le choix du traitement de seconde ligne

Traitements de seconde ligne

Splénectomie Rituximab Agonistes de la TPO

Dapsone et danazol

Avis et préférence du patient OUI OUI OUI OUI

PTI ayant une durée d’évolution ≤ 1 an NON

Co-morbidité(s) sévère(s) NON OUI

Patient très âgé NON

Troubles cognitifs si patient âgé Préférer le romiplostim à l’eltrombopag

Espérance de vie limitée NON OUI

Antécédents d’infection sévère, hypogammaglobulinémie, exposition antérieure à une corticothérapie prolongée ou des immunosuppresseurs

À EVITER À EVITER

OUI

Antécédents ou facteurs de risque de thromboses veineuses et/ou artérielles

À EVITER

OUI À EVITER

À EVITER

Site de séquestration splénique ou hépato-splénique aux épreuves isotopiques si elles sont réalisées

OUI

Légende explicative pour l’utilisation du tableau

NON Elément contre-indiquant le choix de ce traitement de deuxième ligne

A EVITER Elément amenant à déconseiller le choix de ce traitement

Element sans influence déterminante sur le choix de ce traitement

OUI Element amenant à fortement conseiller le choix de ce traitement

PNDS 2016 Critères pouvant être pris en compte pour le choix du traitement de seconde ligne au cours du PTI de l’adulte