ДУТАСТЕРИД И СНМП

Взгляд со стороны Европейского Протокола

Доктор Медицинских Наук, Профессор Е.С. Арутюнян

"Горячяя десятка"-TOP 10 диагносцируемых заболеваний у мужчин старше 50 лет

Rank Disease

1-year prevalence (%) (n = 963,452 person-

years)

1Coronary Artery

Disease/Hyperlipidemia51.3

2 Hypertension 45.23 Diabetes Mellitus Type 2 17.54 Enlarged Prostate 13.55 Osteoarthritis 13.36 Arrhythmias 8.87 Cataract 8.68 Gastroesophogeal reflux disease 8.49 Bursitis 8.0

10 Prostate Cancer 7.8

Issa MM et al. Am J Manag Care. 2006;12(suppl):S83–S89

Ингибиторы 5α- редуктазы Механизм действия

Воздействие андрогенов на предстательную железу опосредуется дигидротестостероном (ДГТ), который преобразуется в первую очередь клетки стромы предстательной железы от его предшественника тестостерона с помощью фермента 5α-редуктазы, ядерной связанным стероидным ферментом (1). Существуют две изоформы этого фермента:

5α-редуктаза 1 типа с незначительно выраженной активностью в простате, но преобладающей активностью в экстрапростатических тканях, таких как кожа и печень.5α-редуктазы 2 типа, с преобладанием экспрессии и активности в простате.

Механизмы Действия

Финастерид тормозит ситез только 5α-редуктазы типа 2, в то время как дутастерид ингибирует одинаково 5α-редуктазы 1 и 2 типов (двойной 5α-редуктазы). Тем не менее, клиническое значение двойного торможения остается неясным.Действие 5α-редуктазы вызывает апоптоз эпителиальных клеток простаты (2), что приводит к уменьшению размеров простаты примерно на 15-25%, а уровень циркулирующей ПСА примерно на 50% после 6-12 месяцев лечения (3).Среднее уменьшение объема простаты, может быть даже более выраженным после длительного лечения

Два типа изоэнзимов 5-Редуктазы Конвертируют Тестостерон в Дегидротестостерон

Testosterone

Type II 5AR

Type I 5AR Увеличениепростаты

DHT

Bartsch G et al. Eur Urol. 2000;37:367380.

Для полной Супрессии Необходимо Ингибирование обоих Изоэнзимов

Дутастерид

Дутастерид

Финастерид

УменьшениеРазмеровпростаты

Bartsch G et al. Eur Urol. 2000;37:367380.

DHTTestosterone

Type II 5AR

Type I 5AR

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

Data on file, GlaxoSmithKline.

Дутастерид снижает уровень ПСА крови

Baseline Month

Mea

n ch

ange

in s

erum

PSA

(%)

1 3 6 9 12 15 2118 24

–9.2

–35.7

–43.5–48.6 –50.5 –52.4

2.8 2.2 5.5 6.810.7

15.8

Placebo

Dutasteride

Коррекция ПСА

Необходимо корректировать базовый уровень ПСА для больных получающих Дутастерид в течении 12 месяцев. При этом повышение ПСА на фоне терапии может означать

Отсутствие эффективность ДутастеридаРиск развития Рака простатыЛибо другое состояние связанное процессом в простате

Доступные препараты

Для клинического использования доступны два ингибитора 5α-редуктазы : дутастерид и финастерид. Период полувыведения дутастерид больше (3-5 недели). Оба ингибитора 5α-редуктазы метаболизируются в печени и выделяются с калом. Непрерывное лечение снижает концентрацию в крови DHT примерно на 70% при приеме финастерида и 95% дутастерида. Тем не менее, концентрация DHT в ткани простаты снижается до одинакового уровня (85-90%) при приеме обеих препаратов.

ЭффективностьКлинический эффект по сравнению с плацебо наблюдается после минимальной продолжительности лечения от 6 до 12 месяцев.После 2 до 4 лет лечения, ингибиторами 5α-редуктазы удается

уменьшить СНМП (IPSS) примерно на 15-30%,Уменьшить объем простаты примерно на 18-28% увеличить Qmax урофлоуметрии примерно на 1,5-2,0 мл / с Все вышеперечисленное наблюдается у пациентов с СНМП связанными с увеличением простаты (табл. 5) (4-13).

Уменьшение симптомов зависит от начальных размеров простаты и не может быть более эффективен, чем плацебо, у пациентов с обьемом простатой менее, чем 40 мл (14).

ЭффективностьТем не менее, дутастерид может снизить IPSS, объем простаты, а также риск возникновения острой задержки мочи.При этом также увеличивается Qmax даже у пациентов с обьемом простаты объемах от 30 до 40 мл по сравнению с исходным уровнем (15,16).Косвенное сравнение отдельных исследований и одного неопубликованного прямого сравнительного исследования показывают, что финастерид и дутастерид одинаково эффективны в лечении симптомов нижних мочевых путей (3).Сравнительные исследования с α-адреноблокаторами показали, что ингибиторы 5α-редуктазы уменьшают симптомы более медленно, и менее эффективно (5,10,17,18).

Острая Задержка МочиKaplan-Meier estimates: time to first event

Treatment month

0

1

2

3

4

5

6

7

P/D

D/D

Double-blind Open-label 6.7%

3.3%

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Patients (%)

Roehrborn CG et al Urol 63:709-15,2004; M.Emberton et al. 2004 EAU Abstract

57%

Эффективность ДутастеридаДолгосрочные исследования с дутастеридом в группе симптоматичных мужчин с объемом простаты более 30 мл (средний объем простаты в исследования CombAT было примерно 55 мл) показали, что ингибиторы 5α-редуктазы могут уменьшить СНМП по крайней мере, столько же или даже более эффективно, чем тамсулозин (11,12).Чем больше базовый объем простаты (ПСА концентрация), тем быстрее и более выраженнее симптоматическое действие дутастерида (19).IPSS сокращается более значительно у мужчин с обьемом простаты 58 мл и более (ПСА> 4,4) при лечении в течении 15 месяцев или более длительном лечении по сравнению с мужчинами с низким базовым обьемом простаты (PSA концентрации).

Предовращение прогрессии заболевания

Ингибиторы 5α-редуктазы но не α-блокеры снижают долгосрочный риск развития острой задержки мочи /более года/ либо оперативного лечения (8,10,19,20). Предовращение прогрессии заболевания ингибиторами редуктазы детектабельно также при размерах простаты менее 40 мл (12,13,20). Примерный механизм действия ингибиторов 5α-редуктазы в снижении прогрессии заболевания остается невыясненным, но наиболее вероятным механизмом является снижение инфравезикальной обструкции. Открытые исследования показывают снижение параметров мочетока при урофлоуметрии у пациентов получавших финастерид в течении 3х лет (21,22).

Практические соображенияЛечение ингибиторами 5α-редуктазы следует рассматривать как опцию только у мужчин с СНМП и увеличенной предстательной железой.В связи с медленным началом действия, ингибиторы 5α-редуктазы пригодны только для длительного лечения (несколько лет).Их влияние на концентрацию сывороточного ПСА необходимо учитывать для скрининга рака предстательной железы.Интересно, что ингибиторы 5α-редуктазы (финастерид), могут уменьшить потери крови во время трансуретральной хирургии простаты, вероятно, из-за их влияния на васкуляризацию предстательной железы (23).

EAU GUIDELINES Recommendations

Комбинированное лечениеα-блокеры + ингибиторы 5α-редуктазы

Комбинирование препаратов данных групп имеет целью соединение различных механизмов действия воедино двух классов лекарственных средств воедино для создания синнергической эффективности в улучшении симптомов и предовращения прогрессии заболевания.

Возможные комбинацииИсследованы всевозможные комбинации финастерида либо дутастерида с альфузозином, доксазозином, теразозином либо тамсулозином в клинических исследованиях. Ни при одном сочетании не было различий в отношении побочных эффектов. Не найдено различий в фармакокинетике либо фармакодинамике при комбинировании препаратов по сравнению с таковыми при назначении препаратов в отдельности.

CombAT (Combination of AvodartR and Tamsulosin) trials

В последнее исследование были включены пожилые мужчины с большой простатой и высоким уровнем PSA и, следовательно, подверженым большему риску прогрессирования заболевания.В отличие от предыдущих, данное исследование проводилось только в течении 6 до 12 месяцев наблюдения.Многолетние наблюдения показали, что комбинированная терапия превосходит монотерапию в отношении симптомов и снижения Qmax и превосходит по действию α-блокаторов в плане снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства (4-6).

ДГПЖ Связанные ОперацииKaplan-Meier estimates: time to first event

5.6%

3.3%

Treatment month

0

1

2

3

4

5

6

7

P/D

D/D

Double-blind Open-label

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Patients (%)

Roehrborn CG et al Urol 63:709-15,2004; M.Emberton et al. 2004 EAU Abstract

48%

Комбинированное лечениеКомбинированное лечение превосходит монотерапию в обоих исследованиях MTOPS и CombAT в предотвращении клинической прогрессии выражаящийся в снижении IPSS по крайней мере на 4 пункта, острой задержке мочи, острой мочевой инфекции, снижении сывороточного креатинина не менее чем на 50%. В исследовании MTOPS против CombAT trial, выявлено снижение:

Общего риска прогрессии 66% против 44%Прогрессии симптомов 64% против 41%Острой задержки мочи 81% против 68%Недержания мочи 65% против 26%ДГПЖ связанной операции 67% против 71%

Переносимость и Безопасность

В обоих исследованиях CombAT и MTOPS, общие препарат-ассоциированные побочные реакции были значительно чаще при комбинированном лечении чем при монотерапии. Побочные реакции при комбинированном лечении были такими же какие типичны при терапии α-блокерами и ингибиторами 5α-редуктазы. Частота выявленых побочных эффектов была значительно выше за счет значимых побочных эффектов(4).

Практические РекомендацииВ сравнении с монотерапией α-блокерами или ингибиторами 5α-редуктазы, в результате комбинированной терапии наблюдается более значимое улучшение СНМТ, повышение Qmax, а также предотвращение прогрессии заболевания. Однако, комбинированная терапия сопровождается с большим числом побочных эффектов .Поэтому комбинированная терапия должна первично использоваться у мужчин со средней либо выраженной симптоматикой СНМТ и высоким риском прогрессии заболевания (большие размеры простаты, выше концентрация ПСА, старше возраст и т.д.). Комбинированная терапия должна проводиться как правило только длительно (более 12 месяцев) ; данный вопрос необходимо обсудить с пациентом. Прерывание сочетания α-блокеров после 6 месяцев может быть рекомендовано у пациентов со средней симптоматикой СНМТ.

EAU GUIDELINES Recommendations

Пациент

IPSS < 7

Простата маленькаяПСА низкий

IPSS > 7

Hutchison A, et al. Eur Urol 2007;51:207–15

Выжидательная тактика

1.4

Комбинированная терапия

8.1*

Α-блокаторыМонотерапия

6.3

*Statistically significant vs tamsulosin (6.7) or finasteride alone (4.2), p<0.03

Изменения IPSS на фоне различных видов лечения спустя 12 мес. у пациентов с ДГПЖ и умеренными СНМП в 6 европейских странах (n=2351)

Стоимость Ингибиторов 5 альфа Редуктазы

finasteride (Proscar)5 mg daily $92.99 / 30dutasteride (Avodart)0.5 mg daily $87.99 / 30

Стоимость лечения покрывается страховкой.Дутастерид является препаратом предпочтительным с точки зрения стоимостно/эффективностного коэффициента.

Стоимость Комбинированной Терапии по Армении

Аводарт- в среднем 17 000 драм/месяцОмник-ОКАС – в среднем 17 000 драм/месяцУЗИ мочевых путей 8-15 000 драмПСА – тест – 3 000 -5 000 драмКонсультация урологом – 5-15 000 драмУрофлоуметрия – 5 000 драм

Итого с учетом среднемесячных затрат, необходимости повторного осмотра 2 раза в год и повторной УЗИ, ПСА, урофлоуметрии среднегодовые затраты составят в среднем 1000-1500 USDСтоимость ТУРП по Армении колеблется в пределах 500-1000 USD

ВЫВОД!

Научные Исследования в Процессе

REDUCE TrailЧисло участников Плацебо Дутастерид 0,5 мг

Годы 1-2, n=3364, 3244 578 435

Годы 3- 4, n=2359, 2451 280 224

Всего n=3424, 3305 858 659

Группы Все группыМетод исследования Mantel-CoxP Value <0.0001Относительное снижение Риска

22.8

95% Доверительный интервал ( 15.2 to 29.8 )

Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE) Начальные данные этого обширного

международного исследования позволяют заявить, что дутастерид /Аводарт/ может предотвратить развитие рака простаты среди мужчин группы высокого риска.

Лечение продолжалось 4 года.GSK спонсируемое исследование, в 650 центрах, 8000 пациентовМужчины 50-75 лет, PSA 2.5-3.0 - 10 ng/ml, должны иметь отрицательные данные биопсии простаты в течении последних 6 месяцев. (не HGPIN или ASAP), обьем простаты ≤80 cc

Andriole et al. J Urology 2004

April 27, 2009 report at the American Urological Association annual meeting in Chicago, IL

Аводарт после Радикальной Терапии по поводу Рака Простаты

Рандомизированное, плацебо контролируемоедвойное слепое исследование начатое в ЕвропеЦель: оценить эффективность и безопасность дутастерида в расширении времени удвоения ПСА у мужчин, которые прошли лечение клинически локализованного рака предстательной железы с радикальной терапией (радикальная простатэктомия, лучевая терапия и т.д.) с лечебной целью, но имеют биохимический рецидив (PSA рост) без признаков или симптомов метастазирования. Дизайн: Субъекты будут рассматриваться в течение 2 лет с дутастерид или плацебо. Все пациенты будут иметь подтверждающие

отрицательное сканирование костей до рандомизации Контроль ПСА каждые 3 месяца в течение фазы лечения,дополнительное определение уровня ПСА в безопасности последующие посещения в течение 4 месяцев после окончания курса лечения.

Надежда, как она ни обманчива, все же служит и тому чтобы довести нашу жижнь до конца по приятной стезе.

Ф.Ларушфуко

Благодарю за внимание!