MECANISMOSDE

RESISTÊNCIA

Alfio Rossi JrSCCIH - ICr

Bactérias resistentes emergentes

• Gram negativos “Pan resistentes”– Acinetobacter baumannii– Klebsiella pneumoniae– Pseudomonas aeruginosa

• Diferentes espécies de Staphylococcus coagulase negativos– Staphylococcus auricularis– Staphylococcus epidermidis– Staphylococcus haemolyticus– Staphylococcus simulans– Staphylococcus warneri

• Staphylococcus spp resistentes a Oxacilina / Vancomicina

• Bactérias “incomuns”– Stenotrophomonas maltophilia– Burkholderia cepacea– Ralstonia picketti– Enterococcus avium

Microrganismos causadores de IH - UTI- ICrE6CI +ECSIMICRORGANISMO N.

A.calcoaceticus var.anitratus (A.baumannii) 3

Burkholderia cepacea 1

Candida albicans 15

Candida tropicalis 1

Citomegalovírus 2

Citrobacter freundii 2

Enterobacter aerogenes 2

Enterobacter cloacae 4

Enterococcus avium (grupo D) 2

Enterococcus faecalis (grupo D) 4

Enterococcus faecium (grupo D) 3

Escherichia coli 3

Herpes simples 1

Klebsiella pneumoniae 11

Levedura 1

Morganella morganii 1

Proteus mirabilis 3

Pseudomonas aeruginosa 11

Ralstonia picketti 1

Staphylococcus aureus 14

Staphylococcus auricularis 1

Staphylococcus coagulase negativo 1

Staphylococcus epidermidis 4

Staphylococcus haemolyticus 1

Staphylococcus simulans 2

Staphylococcus warneri 1

Stenotrophomonas maltophilia 3

IDENTIFICADOS 98

S. coag. neg.18%

S. aureus12%

Pseudomonas aeruginosa

7%

Klebsiella pneumoniae

12%

Candida spp15%

Acinetobacter4%

Outros16%

E. coli6%

Enterococcus spp5%

Enterobacter spp5%

• E. coli produtoras de Beta lactamases = 12,50%• K. pneumoniae produtoras de Beta lactamases = 18,33%• P. aeruginosa multi R = 3,70%

MICRORGANISMOS CAUSADORES DE IH ICr 2004

Mecanismos de ResistênciaQRDR

Quinolone Resistance Determining Region

Localização de Genes de Resistência• Cromossomo

– Transmissão vertical e horizontal via transposons / plasmídeos

• Plasmídios– Conjugação– Transmissão vertical

• Transposons– Pequenas porções de DNA– Transposição(Transferência de material genético entre plasmídeos

e cromossomos ou somente entre cromossomos)

Modificações genéticas nas bactériasConjugação

• Muito importante em Gram negativos

• Plasmídeos– Pequenas porções de DNA de dupla fita, circulares e autoreplicantes

– Carregam fatores de virulência ou genes de resistência

– Podem intermediar transferência genética entre bactérias• Novos mecanismos de resistência

– Em Gram negativos > plasmídeos conjugativos• Genes que codificam a produção de pilli e enzimas para conjugação

– Adesão de pilli > transferência de uma fita linearizada > formação da fita complementar na célula receptora > circularização

– A célula receptora replica > duas filhas contendo o plasmídeo

• Integração do plasmídeo ao cromossomo (Episomos)– Se houver analogia suficiente

– “ Sex factors”

PLASMÍDEOS

• Resistência a antimicrobianos

– Neomicina, cloranfenicol, tetraciclinas, penicilinas

• Virulência

– Toxinas (Clostridium tetani, Bacillus anthracis)

– Adesinas (E. coli, Shigella flexneri)

• Atividades metabólicas

Modificação Estrutural Modificação Estrutural do Sítio de Açãodo Sítio de Ação

Interior da bactéria

ParedeCelular

Sítio Modificado

Antibiótico

Alteração estrutural do sítio de ação: Ligação bloqueada

Com a mudança estrutural o antibiótico perde a capacidade de se ligar ao sítio

QUINOLONASRIFAMPICINABETA LACTÂMICOSMACROLIDEOS

Mecanismo de ResistênciaAlteração do Ribossomo

Eritromicina, Azitromicina, Claritromicina, Tetraciclinas: 30S Lincomicina, Clindamicina, Cloranfenicol, Oxazolidinonas, Estreptograminas:50 S

Mecanismo de AçãoBloqueio da Iniciação da Síntese Proteica

Ação de Beta-Lactâmicos

Inibição da síntese de peptidoglicano = toxicidade seletiva

Síntese da Parede Celular

Resistência a Beta-Lactâmicos – Alteração de PBP

Staphylococcus aureus - PBP2’ adicional (DNA extrínseco / transferível)

Resistência à oxacilina 59% (ICr 2002)

Staphylococcus coagulase negativo

Resistência à oxacilina 88% (ICr 2002)

S. pneumoniae

Enterococcus sp

Mecanismo de Ação dos Glicopeptídeos

Mecanismo de Resistência à Vancomicina

Enterococos resistentes a glicopeptídeosGenotipo MIC (mcg/mL)

Vanco

MIC (mcg/mL)

Teico

Expressão Localização

VanA 64-1024 16 Indutível Plasmidial

VanB 4-1024 1 Indutível Cromoss.

VanC 2-32 1 Constitutivo

Indutível

Cromoss

Van D 64-256 4-32 Constitutivo

Indutível

Cromoss.

Van E 16 0,5 Indutível Cromoss

Van G 16 0,5 Indutível Cromoss.

S. aureusResistentes à Vancomicina

Genes de resistência herdados de Enterococos (van A)Exposição frequente/prolongada a glicopeptideosHospitalização prévia / prolongadaCirurgias / Feridas abertas

• 1986 - Primeiros casos: França e Reino Unido

• 1989 - 1993 - Rápida disseminação: Europa e EUA (incluindo hospitais de baixa complexidade)

• Prevalência de cerca de 25% em alguns Serviços.

Brasil• 1996 : primeira cepa isolada no Hospital das Clínicas de

Curitiba.

• 1997 e 1999 : Hospital Santa Marcelina, Hospital São Paulo, Hospital Servidor Público Estadual, e Santa Casa de São Paulo.

• 1999: primeiro caso isolado no HCFMUSP. (Maio)

ENTEROCOCO RESISTENTE AOS GLICOPEPTÍDEOS

Vigilância ERV -HCFMUSP 00

• 92 pacientes: UTI do ICHC

• Swab retal.

• 21% de positividade ( 19 pacientes colonizados )

• E. faecium : 2 (10%)

• E. faecalis : 17 (90%)

• Enterococos spp. : 10

Linezolida (ZyvoxR)

• Oxazolidinona (nova classe estrutural)

• Inibição da síntese proteica bacteriana

• Uso oral / parenteral

• Atividade “in vitro”: S. aureus e coag. neg. (MRSA / MRSCoN),

Enterococcus spp, S. pneumoniae (PRSP)

• Toxicidade potencial p/ M. óssea (plaquetopenia) reversível

• Dose: 10 mg/Kg (até 600 mg), a cada 8 hs

Alterar a entrada do Alterar a entrada do antibiótico:antibiótico:

Diminuição da permeabilidadeDiminuição da permeabilidade

Interior da bactéria

ParedeCelular

Porina

Antibiótico

Antibióticos geralmente entram nas bactérias através de canais protéicos (porinas) da parede celular

BETA LACTÂMICOSQUINOLONAS

Alterar a captação do antibiótico:Alterar a captação do antibiótico:Diminuição da permeabilidadeDiminuição da permeabilidade

Interior of organism

ParedeCelular

Nova porinaAntibiótico

Nova porina na parede celular impede a entrada de antibióticos na bactéria

Pseudomonas aeruginosaresistencia a Imipenem 27% (ICr 2002)resistência a ceftazidima 24 % (ICr 2002)resistência a aminoglicosídeos 22% (ICr 2002)

Enterococos resistentes a penicilinas

Alterar a captação de Alterar a captação de antibióticosantibióticos

Aumento do Efluxo Aumento do Efluxo

Interior da bactéria

Cell wall

PorinaAntibiótico

Entrada Saída

Bomba Ativa

Bombas no interior da bactéria fazem com que assim que o antibiótico entre ele seja “jogado fora”

TETRACICLINASQUINOLONAS

Quinolonas

Mecanismos de resistência

Alteração do alvo Enterobactérias, P. aeruginosa, Staph

Efluxo Enterobactérias, P. aeruginosa, Staph

Redução na permeabilidade Enterobactérias, P. aeruginosa, StaphICr Pseudomonas aeruginosa 13%S. aureus 40%S. coag. neg 64%

Infecções graves por germes resistentes a beta lactâmicos e

aminoglicosídeos

Neutropenia febril

Infecções pulmonares por chlamydia trachomatis, quando

não for possível o uso de macrolídeos vo (hipoxemia grave)

Agudização pulmonar em Fibrose Cística

•Infecção sistêmica com foco TGI por Shigella, Salmonella,

Campylobacter spp e E. coli. Febre tifóide. Meningite bacteriana.

ITU de repetição por bactérias resistentes a SMZ-TMP e

Nitrofurantoina

oNão utilizar como droga de escolha no tratamento ambulatorial

inicial de otites/ sinusites/ faringites/ pneumonias não

complicadas/ ITU

CIPROFLOXACINA - USO PEDIÁTRICO

Inativação do AntibióticoInativação do Antibiótico

Interior da bactéria

Cell wall

Antibiótico

Sítio de AçãoLigaçãoEnzima

LigaçãoEnzima-ATB

Enzimas ligadas aos antibióticos

BETA LACTÂMICOSAMINOGLICOSÍDEOSCLORANFENICOL

Inativação do AntibióticoInativação do Antibiótico

Interior da bactéria

Parede Celular

Antibiótico

Sítio de AçãoEnzyme

Antibióticodestruído

Antibiótic alteredo,Previne a ligação

As enzimas destroem o antibiótico ou impedem que eles se liguem ao sítio de ação

Ação de Beta-Lactâmicos Ação de beta-lactamase

Beta lactamases de espectro estendido (ESBL) plasmidiais

Associadas com resistência a múltiplas drogas

– Cefalosporinas de amplo espectro

– Penicilinas de amplo espectro

– SMZ/ TMP

– Aminoglicosídeos

– Fluoroquinolonas

Uma única troca de aminoácidos em um gene de resistência = nova

enzima

Klebsiella sp e E. coli

Transferíveis para Proteus mirabilis, Citrobacter sp, Serratia sp e

outros

– Suspeita a partir do halo de inibição – Confirmação pela prova da aproximação em disco com Ac.

Clavulânico ou automatizada (VITEK)

BETA LACTAMASES DE ESPECTRO ESTENDIDO (ESBL)

130

104973

Klebsiella spp

E. coli

33 (25,4%)

9 (8,6%)

Projeto SENTRY :Canadá 4,9%Europa 22,6%USA 7,6%América latina 45,4%

PROBLEMA: germes produtores de beta lactamase (ESBL)

SOLUÇÃO (?):

Antimicrobianos mais resistentes : CarbapenensDrogas que induzam menos beta lactamases: Cefepima/CefpiromaAssociação de inibidores de beta lactamases

RESTRINGIR USO DE ANTIMICROBIANOS INDUTORESOBSERVAR NORMAS DE CONTROLE DE IH – LAVAGEM DE MÃOS

CEFEPIME (MaxcefR) e CEFPIROMA (CefronR )

Cefalosporinas de quarta geração Uso parenteral (IV ou IM). Longa vida média Excelente penetração SNC Atividade contra germes Gram negativos,

incluindo Pseudomonas aeruginosa (comparável à Ceftazidima), Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis e enterobactérias multiresistentes

Atividade contra germes Gram positivos (S. aureus e S. coag. neg) susceptíveis à Meticilina / Oxacilina

Pobres indutores de Betalactamases Custo comparável à Ceftazidima Reações adversas raras (semelhante à

Ceftazidima)

CEFEPIME (MaxcefR) e CEFPIROMA (CefronR )

• Indicações:

– Infecções hospitalares causadas por Gram negativos

– Terapêutica empírica inicial em neutropênicos febris

Crianças até 40 Kg

Neutropênicos

Adultos (dose máxima)

Insuficiência renal

50 mg / Kg / dose IV / IM a cada 12 hs

50 mg / Kg / dose IV / IM a cada 8 hs

2 g a cada 8 hs

Ajustar apenas se Clearance < 60 ml/min

• Piperacilina associada ao Tazobactam (4:1)

• Farmacocinética semelhante à da Piperacilina isoladamente

• Ativo contra Gram negativos (incluindo Pseudomonas aeruginosa, cepacea e fluorescens), Gram positivos (incluindo enterococos e S. aureus e coag. neg. sensíveis à Oxacilina) e anaeróbios

• Indicado em adultos para tratamento de infecções do trato urinário, pneumonias, infecções intra abdominais, infecções de corrente sanguínea, neutropênicos febris (associado a aminoglicosídeos)

• Poucos estudos em pediatria (infecções de moderada gravidade em imunocompetentes)

• Efeitos adversos raros, em especial diarréia

• Efeitos a longo prazo sobre a flora hospitalar ?????

• 50 mg/kg/dose 3 a 4 vezes ao dia

PIPERACILINA - TAZOBACTAM (TazocinR)

AMPICILINA – SULBACTAM ( UNASYN)

ASSOCIAÇÃO AMPICILINA + SULBACTAM ( 2:1)

ESPECTRO DE AÇÃO: IGUAL A DA AMPICILINA, MAIS S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, Proteus, Providencia, Klebsiella, Acinetobacter baumanii, Anaeróbios NOTADO AUMENTO DA RESISTÊNCIA DE E. coli (20-30%)

INDICAÇÃO CLINICA: INFECÇÕES INTRA ABDOMINAIS, PERITONITE, ITU, INFECÇÕES DE PARTES MOLES

POSSIVELMENTE: INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS E DE SNC

USO IM E EV

EFEITOS COLATERIAS – SIMILAR A DA AMPICILINA

NO HC FMUSP – RESERVADA PARA INFECÇÕES POR ACINETOBACTER MULTI R

TICARCILINA – ACIDO CLAVULÂNICO ( TIMENTIN)

ASSOCIAÇÃO TICARCILINA + ÁCIDO CLAVULÂNICO ( 3: 0,1)

ESPECTRO DE AÇÃO :E. coli, Klebsiella, Proteus, Moraxella, H. influenzae, S. aureusMeticilino sensível, estreptococos, anaeróbios

POUCO EFICAZ PARA P. aeruginosa, MRSa, enterococos, Serratia, Enterobacter, Citrobacter

POSSIVEL USO PARA Stenotrophomonas maltophilia

USO CLINICO: septicemia, infecções respiratórias, infecção intra abdominal, ITU, Infecção ginecológica. Em granulocitopênico febril – associação com aminoglicosídeo

ADMINISTRAÇÃO: EV

POUCA EXPERIÊNCIA EM PEDIATRIA

DOSE: CRIANÇAS > 28 DIAS – 75mg DE 6/6HS