+ All Categories
Home > Documents > Aluminum as an inducer of the mitochondrial permeability transition

Aluminum as an inducer of the mitochondrial permeability transition

Date post: 22-Aug-2016
Category:
Upload: paolo
View: 215 times
Download: 0 times
Share this document with a friend
12
J Biol Inorg Chem 2000) 5 : 612±623 DOI 10.1007/s007750000144 ORIGINAL ARTICLE Antonio Toninello ´ Giulio Clari ´ Mario Mancon Giuseppe Tognon ´ Paolo Zatta Aluminum as an inducer of the mitochondrial permeability transition Received: 14 February 2000 / Accepted: 28 April 2000 / Published online: 11 July 2000 SBIC 2000 Abstract Treatment of rat liver mitochondria with aluminum in the presence of Ca 2+ results in large amplitude swelling accompanied by loss of endoge- nous Mg 2+ and K + and oxidation of endogenous pyri- dine nucleotides. The presence of cyclosporin A, ADP, bongkrekic acid, N-ethylmaleimide and dithioe- rythritol prevent these effects, indicating that binding of aluminum to the inner mitochondrial membrane, most likely at the level of adenine nucleotide trans- locase, correlates with the induction of the membrane permeability transition MPT). Indeed, aluminum binding promotes such a perturbation at the level of ubiquinol-cytochrome c reductase, which favors the production of reactive oxygen species. These metab- olites generate an oxidative stress involving two pre- viously defined sites in equilibrium with the gluta- thione and pyridine nucleotides pools, the levels of which correlate with the increase in MPT induction. Although the above-described phenomena are typical of MPT, they are not paralleled by other events nor- mally observed in response to treatment with inducers of MPT e.g., phosphate), such as the collapse of the electrochemical gradient and the release of accumu- lated Ca 2+ and oxidized pyridine nucleotides. Bio- chemical and ultrastructural observations demonstrate that aluminum induces a pore opening having a con- formation intermediate between fully open and closed in a subpopulation of mitochondria. While inorganic phosphate enhances the MPT induced by ruthenium red plus a deenergizing agent, aluminum instead inhibits this phenomenon. This finding suggests the presence of a distinct binding site for aluminum differ- ing from that involved in MPT induction. Key words Mitochondria ´ Calcium ions ´ Aluminum ´ Permeability transition Abbreviations AdnT: adenine nucleotide translocase ´ Al lact: aluminum lactate ´ BCECF/AM:29,79-bis carboxyethyl)-56)-carboxyfluorescein acetoxymethyl ester ´ BKA: bongkrekic acid ´ C-atra: carboxyatracty- loside ´ CsA: cyclosporin A ´ DMO: 5,5-dimethyloxa- zolidine-2,4-dione ´ DTE: dithioerythritol ´ FCCP: car- bonyl cyanide ´ p-trifluoromethoxyphenylhydrazone ´ Hepes: 4-2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid ´ MPT: mitochondrial permeability transition ´ Na lact: sodium lactate ´ NEM: N-ethylmaleimide ´ Pi: inorganic phosphate ´ PN: pyridine nucleotide ´ RLM: Rat liver mitochondria ´ ROS: reactive oxygen species RR: ruthenium red ´ TPP + : tetraphenylphosphonium ´ TMPD: N,N,N9,N9-tetramethyl-p-phenylenediamine ´ VDAC: voltage-dependent anion channels Introduction Aluminum is the most abundant metal ion in the bio- sphere that has not yet been assigned a biological function. Although the neurotoxic effects of aluminum have been known for more than 100 years, its toxic impact on animal and human health was demonstrated only two decades ago [1]. Nowadays, the etiological role of aluminum in certain pathologies related to long-term hemodialysis such as osteomalacia, microcy- tic anemia, and dialysis dementia has been well doc- umented [2]. Its claimed contribution as an etiological cofactor in the development of Alzheimer's disease is provocative, but remains to be proven by research cur- rently in progress. A. Toninello ) ) ´ G. Clari ´ M. Mancon Dipartimento di Chimica Biologica, Università di Padova, Centro di Studio delle Biomembrane del C.N.R., Viale G. Colombo 3, 35121 Padova, Italy E-mail: [email protected] Phone: +39-49-8276134 G. Tognon ´ P. Zatta Dipartimento di Biologia, Università di Padova, Centro delle Emocianine e delle Metalloproteine del C.N.R., Viale G. Colombo 3, 35121 Padova, Italy
Transcript
Page 1: Aluminum as an inducer of the mitochondrial permeability transition

� ���� ���� �� ������ � � ���������� ���������������������

��� �!"# "�$�#%

������� ��������� ����� �� �� � ��� � ����������� ������ � ��� � ��

�������� �� �� ����� � ��� ��� � ����� ������������ �������� �

��&��'�(� �� )�*�+,�- ���� � "&&�./�(� �0 ".��� ���� � 1+*�����( ������� �� �+�- ����� 2�� ����

����� �� $��,/ ��/ �3 �,/ ��'�� �/�&���(��, 4�/�,�+ ��+ �� /�� .�����&� �3 ,�5 ���+�/� �� �,��, .��/+(� �4����� ,&&� .,���( *- ���� �3 ��(��6��+� 7�5 ,�( 85 ,�( �9�(,/��� �3 ��(����+� .-��6(��� �+&���/�(��� $�� .�����&� �3 &-&���.���� ":"�1: *��;��;�& ,&�(: �6�/�-� ,��� �(� ,�( (�/����6�-/���/�� .��'��/ /���� �33�&/�: ��(�&,/�� /�,/ *��(���3 ,�+ ��+ /� /�� ����� �/�&���(��,� � *�,��: ��/ ��;��- ,/ /�� ��'�� �3 ,(����� �+&���/�(� /�,��6��&,��: &�����,/�� 4�/� /�� ��(+&/��� �3 /�� � *�,��.�� �,*���/- /�,���/��� �71$�� ��(��(: ,�+ ��+ *��(�� .�� �/�� �+&� , .��/+�*,/��� ,/ /�� ��'�� �3+*�<+����6&-/�&��� � � ��(+&/,��: 4��&� 3,'��� /��.��(+&/��� �3 ��,&/�'� �9-�� �.�&���� $���� �/,*6���/�� ����,/� ,� �9�(,/�'� �/���� ��'��'�� /4� .��6'��+��- (�3���( ��/�� �� �<+���*��+ 4�/� /�� �+/,6/����� ,�( .-��(��� �+&���/�(�� .����: /�� ��'��� �34��&� &�����,/� 4�/� /�� ��&��,�� �� 71$ ��(+&/����"�/��+� /�� ,*�'�6(��&��*�( .���� ��, ,�� /-.�&,��3 71$: /��- ,�� ��/ .,�,�����( *- �/��� �'��/� ���6 ,��- �*���'�( �� ���.���� /� /��,/ ��/ 4�/� ��(+&����3 71$ ����: .���.�,/��: �+&� ,� /�� &���,.�� �3 /�����&/��&�� �&,� �,(���/ ,�( /�� ����,�� �3 ,&&+ +6�,/�( ,�5 ,�( �9�(�=�( .-��(��� �+&���/�(��� ���6&�� �&,� ,�( +�/�,�/�+&/+�,� �*���',/���� (� ���/�,/�/�,/ ,�+ ��+ ��(+&�� , .��� �.���� �,'�� , &��63�� ,/��� ��/�� �(�,/� *�/4��� 3+��- �.�� ,�( &����(�� , �+*.�.+�,/��� �3 �/�&���(��,� >���� ����,��&.���.�,/� ���,�&�� /�� 71$ ��(+&�( *- �+/����+

��( .�+� , (������=�� ,��/: ,�+ ��+ ���/�,(����*�/� /��� .���� ����� $��� 3��(�� �+��/� /��.�����&� �3 , (��/��&/ *��(�� ��/� 3�� ,�+ ��+ (�33��6�� 3�� /�,/ ��'��'�( �� 71$ ��(+&/����

��� ����� 7�/�&���(��, ? ,�&�+ ���� ?"�+ ��+ ? 1�� �,*���/- /�,���/���

������� ����� ����� ,(����� �+&���/�(� /�,����&,�� ?�� ���� ,�+ ��+ �,&/,/� ? ��� ���� ��:��6*���&,�*�9-�/�-��6����6&,�*�9-3�+����&��� ,&�/�9- �/�-���/�� ? ��� *��;��;�& ,&�( ? ������ &,�*�9-,/�,&/-6����(� ? ���� &-&���.���� " ? ���� �:�6(� �/�-��9,6=���(���6�:�6(���� ? ���� (�/�����-/���/�� ? ���� &,�6*��-� &-,��(� ? �6/��3�+��� �/��9-.���-��-(�,=��� ?������ �6��6�-(��9-�/�-��6�6.�.��,=����/�,���+�3���&,&�( ? ���� �/�&���(��,� .�� �,*���/- /�,���/��� ? ������ ��(�+ �,&/,/� ? ���� �6�/�-� ,��� �(� ? �������,��& .���.�,/� ? ��� .-��(��� �+&���/�(� ? �����,/ ��'�� �/�&���(��, ? ���� ��,&/�'� �9-�� �.�&������ �+/����+ ��( ? ����� /�/�,.���-�.���.����+ ?����� ���������6/�/�, �/�-�6�6.���-����(�, ��� ? ���� '��/,�6(�.��(��/ ,���� &�,�����

���� ��� �

"�+ ��+ �� /�� ��/ ,*+�(,�/ �/,� ��� �� /�� *��6�.���� /�,/ �,� ��/ -�/ *��� ,�����( , *�����&,�3+�&/���� "�/��+� /�� ��+��/�9�& �33�&/� �3 ,�+ ��+ �,'� *��� ;��4� 3�� ��� /�,� ��� -�,��: �/� /�9�&� .,&/ �� ,�� ,� ,�( �+ ,� ��,�/� 4,� (� ���/�,/�(���- /4� (�&,(�� ,� @�A� !�4,(,-�: /�� �/�����&,����� �3 ,�+ ��+ �� &��/,�� .,/������� ���,/�( /����6/�� �� �(�,�-��� �+&� ,� ��/�� ,�,&�,: �&��&-6/�& ,�� �,: ,�( (�,�-��� (� ��/�, �,� *��� 4��� (�&6+ ��/�( @�A� �/� &�,� �( &��/��*+/��� ,� ,� �/�����&,�&�3,&/�� �� /�� (�'���. ��/ �3 "�=��� ��B� (���,�� ��.��'�&,/�'�: *+/ �� ,��� /� *� .��'�� *- ����,�&� &+�6���/�- �� .�������

"� $�������� ��� ? � �,�� ? 7� 7,�&����.,�/� ��/� (� �� �&, ������&,: C��'����/D (� 1,(�',:��/�� (� 2/+(�� (���� ��� � *�,�� (�� �!���:E�,�� � ��� *� �: ����� 1,(�',: �/,�-%6 ,��� /�������F&�'�*���+��.(��/1����� 5�G6�G60������

� $���� ? 1� H,//,��.,�/� ��/� (� ������,: C��'����/D (� 1,(�',:��/�� (���� % �&�,���� � (���� 7�/,���.��/���� (�� �!���:E�,�� � ��� *� �: ����� 1,(�',: �/,�-

Page 2: Aluminum as an inducer of the mitochondrial permeability transition

���

�� �.�/� �3 , �,�� �+ *�� �3 ��.��/� (�,��� 4�/�/�� ��/��,&/��� *�/4��� ,�+ ��+ ,�( *�����&,� �-�6/� �: /�� ���&+�,� �&�,��� � +�(���-�� ,�+ ��+ /�9�&�/- ,�� ��/ -�/ 3+��- +�(���/��(: �4�� ,/ ��,�/ ��.,�/ /� /�� &� .��9�/- �3 ,�+ ��+ &�� ��/�- ��,<+��+� ���+/���� ,/ .�-������&,� .I @���A� >���� /��&���+�,� /�9�&�/- �3 ,�+ ��+ �� (�&+ ��/�( *- , �,���+ *�� �3 �&���/�3�& �/+(���: (,/, ��,�(�� /�� ��/��63����&� �3 /��� ��� ��/ 4�/� *�����&,� .��&����� ,//�� �+*&���+�,� ��'�� �� ,�� �&,�&� ,�( &��/��'����,�:�� /�,/ /�� �&�,��� *- 4��&� ,�+ ��+ ,��������� ��/� /�� &��� ,/ '��- ��4 &��&��/�,/������ ,��� /� *� 3+��- (� ���/�,/�(� ������&,� � 6*�,��� &��/,�� , ',���/- �3 /�,��.��/ �-�/� � &��/���6��� /�� 3��4 �3 ���� ,�( � ,�� ���&+��� ����(� /������� &� .,�/ ��/�� 7�&�� ��,� &��&��/�,/���� �3,�+ ��+ &,� ��/��3��� 4�/� 3����- /+��( �-�/� � �+&�,� /�� '��/,�6(�.��(��/ ,���� &�,����� �E�"� �3/�� �+/�� �/�&���(��,� � *�,�� *- ���,�&�� ������*�/�� /���� &��(+&/,�&� @�: �A�$�� .���� ���� �3 /�� �/�&���(��,� .�� �,*���/-

/�,���/��� �71$� /,;�� .�,&� 4��� , �,�� , �+�/ �3,�5 �� ,&&+ +�,/�( �� �/�&���(��, 4��� ,((�(/��/��� 4�/� ,� ��(+&�� ,��/� C�(�� /���� &��6(�/����: , (�, ,/�& ��&��,�� �� � *�,�� .�� �,*���/-/� ���&+��� ,�( ���� +. /� ���� �,: (+� /� /�� �.��6�� �3 , .��/���,&��+� .���: �� �*���'�(� $��� ��,(� /�, &���,.�� �3 /�� .��/�� ���&/��&�� �&,� �,(���/��JI5� ,�(: &����<+��/�-: /� &���,/��� �3 "$1 �-�6/����� �3�� ��'��4� ��� @0: GA��"�/��+� /�� .�-������&,� ���� �3 /�� 71$ �,�

��/ -�/ *��� &�,��3��(: ��'��,� ����� �3 �'�(��&� ��(�6&,/� /�,/ �/ ,- *� ��'��'�( �� .,/�4,-� ��,(�� /�,.�./���� @��A ,� 4��� ,� �� , ',���/- �3 (���,��� �3*�/� ���/�& @��A ,�( ��3�&/��+� @��A ������$�� ,� �3 /�� .�����/ �/+(- 4,� /� ��'��/�,/� /��

�33�&/ �3 ,�+ ��+ �� �/�&���(��,� � *�,��� ����(�� /� ,�&��/,�� , .����*�� ���� 3�� /��� ��� ��/ ,�,� ��(+&/�� �3 /�� 71$� �� .,�/�&+�,�: /�� �33�&/ �3,�+ ��+ 4,� &� .,��( 4�/� /�,/ �3 ����,��& .���6.�,/� �1��: , /-.�&,� ��(+&�� �3 71$ 4�(��- +��( ���/+(��� �3 /��� .���� ���� @0: GA�

��������� �� ���� �

�,/ ��'�� �/�&���(��, 4��� ����,/�( �� ��� 7 �+&���� ,�(� 7 I�.�� �.I ���� *- &��'��/���,� (�33����/�,� &��/��36+,/���� $�� �/�&���(��,� .��/��� &��&��/�,/��� 4,� ,��,-�(*- , *�+��/ �/��( 4�/� *�'��� ���+ ,�*+ �� ,� , �/,�(,�(���&+*,/���� 4��� &,����( �+/ ,/ �� K 4�/� � �3 �/�&���6(��,� .��/���� # �+�.��(�( �� , �/,�(,�( �(�+ +��( �� .��6'��+� .�� �,*���/- /�,���/��� �/+(��� @�����A� $�� �(�+ &��6/,���( ��� 7 �+&����: �� 7 I�.�� �.I ����: � 7�+&&��,/�: ���� J7 ��/�����: ,�( �� J7 ,��� $�� /��,�� .��63�� �( �� /�� .�����&� �3 �/,�(,�( �(�+ ,���� ,�� ��(�&,/�(,� &��/����� 7�(�3�&,/��� �3 /�� �/,�(,�( �(�+ ,�( �/���,((�/���� ,�� ��(�&,/�( �� /�� 3�+�� ����(��"�+ ��+ ���+/���� 4��� .��.,��( ,� (��&��*�( �� (�/,��

����4���� @�A� ����3�-: , �� 7 ,�+ ��+ �,&/,/� �"� �,&/� ���+6/��� .��.,��( �� $���6I� *+33��: .I ���: JL���: 4,� &��/��3+�(

,�( /��� .,���( /���+� , ���6J 7����.��� �&��3��/�� /� ��� �6�,/� ,�� .��&�.�/,/�( "���I��� $�� &��&��/�,/��� �3 ,�+ ��+ �� /�� ���+�/�� &��,� ���+/��� 4,� (�/�� ���( ��/��� &����� �6/��&,��- @��A �� *- ,/� �& ,*���./��� �.�&/���&�.- @�0A�7�/�&���(��,� �4����� 4,� ���/���( *- ,..,���/ ,*���*6

,�&� �,�+�� ��/� ,/ ��� � �*/,���( +��� , 8��/���6C'�6;��6G�� �.�&/��.��/� �/�� �<+�..�( 4�/� , ,��/�& �/�����,�( /��� ��/,/�& &��/���� 7�/�&���(��,� .�� �,*���/- /� @��A�+6&���� 4,� ��/� ,/�( ,&&��(�� /� �� ./�� ,�( ��/� @�GA�7� *�,�� .�/��/�,� ���� 4,� �,�+��( *- ���/���� /��

(��/��*+/��� �3 /�� ��.�.����& &,/��� /�/�,.���-�.���.����+ �$115� ,&���� /�� �/�&���(��,� � *�,�� +��� , ����&/�'����&/��(� ,� .��'��+��- (��&��*�( @��A�

�.I 4,� &,�&+�,/�( 3�� /�� (��/��*+/��� �3 ��(�+ @��A,&�6/,/� 3�� *,��& ,/��9 .I ,�( @��A6�:�6(� �/�-��9,=���(���6�:�6(���� ��7�� @��A �� G6, ���,&��(��� @��A 3�� ,&�(�& ,/��9.I� $�� �0�.I ',�+�� ��.��/�( �� /�� ���+�/� ��3�� /� /�� &�� 6�&,� �,(���/ �9.�����( �� E: ,�( 4��� &,�&+�,/�( +��� /��3�� +�, �������! ��.I: 4���� /�� 3,&/�� ��� &� �� 3�� /��&��'������ �3 �,/+�,� ��,��/� �: � �� /�� ,� &���/,�/ �0������K8�� �����: � �� /�� ,*���+/� /� .��,/+�� ��G�K8: ����: �� K�: !�� /�� .��/�� ��/ &�,�� ���: ,�( �� /�� ),�,(,- &���/,�/�G���� &,� ������$�� .I �3 /�� �/�&���(��,� ,/��9 4,� �,�+��( *- /��

3�+����&��/ ��(�&,/�� ��:��6*���&,�*�9-�/�-��6����6&,�*�9-3�+����6&��� ,&�/�9- �/�-� ��/�� ��%)�"7� ,� .��'��+��- (��&��*�(@��A +��� ,� " ��&� ��4 ,� �.�&/��3�+��� �/�� 4�/� � ������,/ ��� � ,�( �9&�/,/��� ,/ ��� � �, .I6�����/�'� 4,'����/��,�( ,/ ��� � �, .I6�������/�'� 4,'����/���$�� �/�&���(��,� ,/��9 '��+ � 4,� &,�&+�,/�( 3�� /��

(��/��*+/��� �3 @��A�+&���� ,�( @�IA�-&���� @��A�$�� �9�(,/���6��(+&/��� �/,/� �3 �/�&���(��,� .-��(���

�+&���/�(�� �1!� 4,� ���/���( 3�+��� �/��&,��- 4�/� �9&�/,/���,/ ��� � ,�( � ������ ,/ ��� � �� ,� " ��&� ��4 ,� �.�&6/��3�+��� �/��: 4���� /���� �33�+9 4,� �,�+��( *- /�� �/�-��/�-� ;�/��� �/��( @��A�

��,�5 +./,;� ,�( ����,�� �� /�� .����/ 4��� (�/�� ���( *- ,&��/��3+,� 3��/�,/��� �/��( @��A� 7�5 �33�+9 �� /�� �+.���,/,�/4,� ��/� ,/�( *- ,/� �& �.�&/���&�.- @��A�$�� �, .��� 3�� ���&/��� �&���&�.- 4��� .��.,��( ,� .��6

'��+��- (��&��*�( @�0A ,�( �9, ���( 4�/� ,� I�/,&�� I6��� ���&6/��� �&���&�.��$�� (,/, .��//�( �� )��� �: �: ��: �: ,�( �� ��.�����/ /��

�,� ',�+�� �3 3�'� �9.��� ��/�� $�� �9.��� ��/� ���4� ��)��� �: �": �: �: 0: G: ,�( �� 4��� ��.�,/�( 3�'� /� �� ,�(-��(�( �� ��,� ���+�/��

�������

" /-.�&,� �'��/ &�,�,&/���=�� /�� ��(+&/��� �3 71$ ��, �4����� �3 /�� �/�&���(��,� ,/��9 +.�� ,((�/����3 ,� ��(+&�� ,��/ /� ,�56��,(�( �/�&���(��,� $����4����� �� &�����(6�� �/�& �� �,/+�� ,�( �� (+� /� /���.���� �3 , .��/���,&��+� .��� @0: GA� $�� ���+�/���.��/�( �� )�� � ���4 /�,/ +.�� ,((�/��� �3 �� J7"� �,&/: ���.���� �/�&���(��, ��&+*,/�( �� �/,�(,�(�+&���� �(�+ +�(��� ,� ,..,���/ ,*���*,�&� (�363����&� ���� �3 ,*�+/ ��� +��/: ��(�&,/�'� �3 �,��, .��/+(� �4������ $��� �� �/�& �33�&/ �� ��/ ��;��-(+� /� ��(+&/��� �3 /�� 71$: 4��&� ���+�/� �� (�33+6���� �3 �+&���� /�4,�( /�� ,/��9 ���� )�� ��� $���4����� .���� ���� ��(+&�( *- "� �,&/ �� ���� .��6��+�&�( /�,� /�,/ ��� ,��- �*/,��,*�� 4�/� ,�5 .�+�.���.�,/� �1��: ,� ,��� �*���'�( �� .��'��+� �/+(��� @0:GA� !� ,..,���/ &�,�� �� ,*���*,�&� �� (�/�&/,*�� ��/�� ,*���&� �3 ��/��� "� �,&/ �&��/���� �� ,�5: ��

Page 3: Aluminum as an inducer of the mitochondrial permeability transition

���

4��� "� �,&/ �� �+*�/�/+/�( 4�/� !, �,&/� $�� .�����&��3 &-&���.���� " ��"� &� .��/��- .��'��/� /�� �/�6&���(��,� �4����� ��(+&�( *- "� �,&/ �)�� ��� )�+��� ���4� /�� (���6(�.��(��/ �33�&/ �3 "� �,&/ �� 71$��(+&/���M , ����L�� J7 4,� &,�&+�,/�(�)�+�� � ��.��/� , /� �&�+��� �3 /�� +./,;� �3

@��A�+&���� ��(+&�( *- "� �,&/ ,�( 1�� � .,����� �3/�� /4� &+�'�� ���4� /�,/ "� �,&/6��(+&�( �+&����+./,;� ��.�����/� ,*�+/ ��N �3 /�,/ ��(+&�*�� *- 1��$�� .�����&� �3 �" ,*������� /�� +./,;� ��(+&�( *-"� �,&/� !� �+&���� +./,;� �� �*���',*�� �� /��,*���&� �3 ��/��� "� �,&/ �� 1� �&��/���� �� 4�/� "��,&/ �� /�� ,*���&� �3 ,�5�����(�� /�� �� �/�& �33�&/ �*���'�( �� )��� � ,�(

�: �/��� �'��/� �/��&/�- ���;�( 4�/� 71$ ��&�+(� ��&���,.�� ,�( &,/��� �33�+9� $�� ���+�/� .�����/�( ��)�� �" ���4 /�,/ �/�&���(��, ,&&+ +�,/�� ,�5

,�� , �/,*�� �� ',�+� �3 ,*�+/ ��� E �&��/���&+�'��� C�(�� /���� &��(�/����: /�� �� �� ,*�+/ �� E ��4�� /�,� /�,/ �*���'�( �� /�� ,*���&� �3 ,�5:�� 4��&� &,�� /�� ���&/��.����/�& /�,��.��/ �3 /�� &,/6��� �� ��/ &�+�/��*,�,�&�( *- /�� ���&/����+/�,� /�,��6.��/ �3 ,����� ����: 1��� "((�/��� �3 1� /� /�� ��&+*,6/��� �(�+ ���+�/� �� ,� ���/�,� ��&��,�� �� �� /� ,',�+� �3 ,*�+/ ��� E: 3����4�( *- , �+((�� (�&��,��,3/�� ��� ��� �� &��/�,�/: /�� .�����&� �3 "� �,&/

(��� ��/ ��3�+��&� ��M /�� �, � ��,/�'� ���+�/ ���*/,���( 4��� �" �� .�����/ /��/��� 4�/� "� �,&/��� �&,� �,(���/ ��0�.I� ',�+�� 4��� (�/�� ���( ��.,�,���� 4�/� �� �,�+�� ��/� ���� )�� ���� $�����+�/� ���4�( /�,/ "� �,&/ (��� ��/ �+*�/,�/�,��-&�,�� /�� �0�.I �3 �/�&���(��, ,&&+ +�,/�� ,�5

��/��� �� /�� ,*���&� �� .�����&� �3 �"� �� /�� &��6/�,�-: 1� ��(+&�� , &���,.�� �3 �0�.I 3�� /�� &��/���',�+� �3 ,*�+/ G� E /� ,*�+/ ��� E: 4��&� .,�,�6���� �/� �33�&/ �� ��� $,*�� � ��.��/� /�� 3��,� ',�+���3 �� ,�( �0�.I �*/,���( �� /�� �9.��� ��/� ���4��� )��� �" ,�( � ,� 4��� ,� /�� &,�&+�,/�( ',�+�� �3�JI5� >���� "� �,&/ (��� ��/ ,33�&/ /�� ��� ,� ',�+��3 �JI5 �*/,���( �� /�� .�����&� �3 ,

�5 ,����: 1�&� .��/��- ,*������� �/�"� ��.��/�( �� )�� �: /�� .�����&� �3 "� �,&/

��(+&�� ,� �33�+9 �3 7�5 �"� ,�( 85 ��� &�����.��(6�� /� ,*�+/ ��N ,�( ��N: ���.�&/�'��-: �3 /�� 7�5

,�( 85 �33�+9 ��(+&�( *- 1�� "� �,&/ (��� ��/ ��(+&�+./,;� �� �33�+9 �3 ,�5: ��/��� �� /�� ,*���&� �� .���6��&� �3 �"� �� &��/�,�/: �/ �� 4��� ;��4� /�,/ 1� .��6 �/�� ,� ,� ��/ &� .��/� �33�+9 �3 /�� ,&&+ +�,/�(,�5��/ �� ����,��- /��+�/ /�,/ /�� .���� ���� �3

71$ ��(+&/��� ��'��'�� /�� ,(����� �+&���/�(� /�,��6��&,�� �"(�$� @�GA� �/ �,� *��� .��.���( /�,/ /���

���� � 7�/�&���(��,� �4�������(+&�( *- ,�+ ��+ ,�(.���.�,/� ,�( �/� ����*�/���*- &-&���.���� "� �,/ ��'�� �/�&���(��, ��#7� 4�����&+*,/�( �� �/,�(,�( �(�+ +�(�� /�� &��(�/���� ��(�&,/�(�� 7,/���,�� ,�( �/��(�� "��,&/ ��� J7�: 1� �� 7�: !,�,&/ ���� J7�: ,�( �" ��J7� 4��� ,((�( ,� ��(�&,/�(�" (�4�4,�( (�3��&/��� ��(�6&,/�� �/�&���(��,� �4�����

Page 4: Aluminum as an inducer of the mitochondrial permeability transition

���

.��/��� &,� �9��*�/ ,� O P &��3�� ,/���: 3,'���( *-"�1 ,�( *��;��;�& ,&�( ��8"�: 4��&� ,��/,���/�� .��� �� , &����( �/,/�: ,�( , O&P &��3�� ,/���:3,'���( *- &,�*�9-,/�,&/-����(� �6,/�,�: 4��&���(+&�� ,� �.�� �/,/� @��A� �� ,&&��(,�&� 4�/� /���.��.��,�: /�� ���+�/� ��.��/�( �� )�� � ���4 /�,/ "�1,�( �8" �/����- ����*�/ /�� �4����� ��(+&�( *- "��,&/: 4���� 6,/�, ���,�&�� �/� �,/� �3 ��(+&/�����/��� �'��/� �/��&/�- &����&/�( 4�/� 71$ ��(+&/���

,�� /�� �9�(,/��� �3 1! 4�/� /���� ����,�� �� /�� ��&+6*,/��� �(�+ : ,�( /�� �9�(,/��� �3 � *�,�� /������1��'��+� �/+(��� �,'� (� ���/�,/�( /�,/: *���(�� ,��/,���� 1! �� /�� ��(+&�( �/,/�: /���� ��(+&��,�( ,�;-�,/�� ,��/� �+&� ,� (�/�����-/���/�� ��$%�

,�( �6�/�-� ,��� �(� �!%7�: ���.�&/�'��-: �9��*�/ ,�����*�/��- �33�&/ �� .��� �.���� ,�( 1! ����,�� ����@GA 3�� , ��'��4��$�� ���+�/� ��.��/�( �� )�� �" ,�( � ���4 /�,/

*�/� !%7 ,�( �$% ,�� ,*�� /� ����*�/ /�� �/�&���6(��,� �4����� ��(+&�( *- "� �,&/ ,�( 1�� )+�/��� ���:/���� 3�+��� ,��� (� ���/�,/� /�,/ &,/,�,�� .,�/�,��-����*�/� /�� �4����� ��(+&�( *- 1� �)�� ��� *+/ ��&� .��/��- ���33�&/�'� �� /�,/ ��(+&�( *- "� �,&/ �)���"�� "� �,&/ ,�( 1� ,�� ,��� ,*�� /� ��(+&� /�� 3�+����6&��&� ��/����/- �3 /�� �/�&���(��,� �+�.������:,�/��+� *- (�33����/ �9/��/�: ��(�&,/�� ,� �9�(,/����3 ��(����+� 1! ���� )�� 0" ,�( �: ���.�&/�'��-���": "�1: �$%: ,�( !%7 ��,/�- ��(+&� /�� �33�&/�� 3�+����&��&� ��/����/-� �� ,��� ��/ 4�/� .��&�(�����+�/� �)�� ��: &,/,�,�� �,� �� �33�&/ �� /��� .,�, 6�/�� �� /�� .�����&� �3 "� �,&/ �)�� 0"� ,�( �� ���-.,�/�,��- �33�&/�'� �� /�� .�����&� �3 1� �)�� 0���"�+ ��+ �� ,��� ,*�� /� ��(+&� �/�&���(��,�

�4����� ,�( 1! �9�(,/��� 4��� /�� ��,������ ,�������=�( 4�/� ,�&��*,/� .�+� ���������6/�/�, �/�-�6�6.���-����(�, ��� �$71�� ���/�,( �3 �+&&��,/��)�� G�� I�4�'��: 4��� ,�/� -&�� " �� ,((�( /�����*�/ � .��9 ��� �3 /�� ���.��,/��- &�,��: 1!� ,�� ,��/,���( �� /�� ��(+&�( �/,/� ���/�,( �3 *��� �9�6(�=�( �)�� G�: ,� �� /�� &,�� �3 *��&;,� �3 � .��9 �*- ��/����� �)��� � ,�( 0��1�6 �(�,/�( ��(+&/��� �3 71$ �� �/�&���(��,

�����=�( 4�/� �+&&��,/� .�+� ��/����� ���+�/� �� �9�6(,/��� �3 1! ,�( /���� ����,�� ��/� /�� ��&+*,/��� �(�+ : ,� .��'��+��- .��.���( @��: ��AM �� &��/�,�/:

���� � ����6(�.��(��/ �33�&/ �3 ,�+ ��+ �� /�� ��(+&/��� �3 �/�&���(��,� �4������ �#7 4��� ��&+*,/�( �� �/,�(,�( �(�+ +�(�� /�� &��(�/���� ��(�&,/�( �� 7,/���,�� ,�( �/��(�� "� �,&/ 4,� .�����/ ,/ /�� &��&��/�,/���� ��(�&,/�( *-/�� .���/� �� /�� (�,�, � $�� �/�&���(��,� �4����� 4,� &��6��(���( ,� /�� ,9� ,� �9/��/ �3 ��: 4��&� �&&+���( ,3/�� �� �� �3 ��&+*,/��� ,/ �,&� "� �,&/ &��&��/�,/���� $�� ��������4� /�� &�����.��(�� (�+*�� ��&�.��&,� .��/ 3�� /�� &,�&+�,6/��� �3 ����

���� 2+&���� +./,;� ��(+&�( *- ,�+ ��+ ,�( .���.�,/� ,�(�/� ����*�/��� *- �"� �#7 4��� ��&+*,/�( �� �/,�(,�( �(�+ ,� ��(�&,/�( �� 7,/���,�� ,�( �/��(�� "((�/����� �� J7 "� �,&/:� 7 1�: ,�( � J7 �"� @��A�+&���� 4,� .�����/ ,/ ��� 7���� J�� ���

� ��� � %33�&/ �3 ,�+ ��+ �� /�� �/�&���(��,� ���&/��&�� �6&,� �,(���/� �� ,�( �0�.I ',�+�� 4��� �,�+��( ,/ /�� ��6 ��/� � .���/ �� /�� �9.��� ��/ ���4� �� )�� �� �JI5 ',�+�� 4���&,�&+�,/�( ,� /�� �+ �3 /�� �,� ',�+�� �3 �� ,�( �0�.I

�� � E� �0�.I � E� �JI5 � E�

��/��� ��GQ� G�Q� ���>�/��+/ ,�5 ��GQ� ��Q� ���"� �,&/,/� ���Q� G�Q� ���1���.�,/� ���Q� ��0Q� ���

Page 5: Aluminum as an inducer of the mitochondrial permeability transition

���

1! �33�+9 �� ��/ �*���'�( 4��� "� �,&/ �� ,((�( ,� ,���(+&�� �)�� ����2�'��,� ,+/���� .��.���( /�,/ /�� ;�- 3,&/�� (�/��6

���� /�� �'��,�� .��*,*���/- �3 .��� �.���� �� � *�,�� (�.��,��=,/��� ��/ ,&&� .,���( *- *�/� ,�/��� ,/��9 ,&�(�3�&,/��� ,�( , �,.�( ,�5 �33�+9 @��:��: ��A� "� ���4� �� )�� ��: /��� &��(�/��� �� �*/,��,6*�� *- ,((�� �+/����+ ��( ���� .�+� , (������=��,��/ /� �/�&���(��, ,3/�� ,�5 ,&&+ +�,/���� $���3�+�� ��.��/� ,� �9.��� ��/ �� 4��&� �4����� �)����"� ,�( ,/��9 .I �)�� ���� �3 �%)6��,(�( �/�&���(��, 4��� (�/�� ���( �� .,�,����� "��9.�&/�(: �%) ��,(�� (��� ��/ ,33�&/ /�� *,��&3�,/+��� �3 71$ ,&/�',/��� �*���'�( �� /�� ,*���&� �3/��� &� .�+�(� ��(��(: �� /�� ,*���&� �3 ,((�( ��: �/�&���(��,� (������=,/��� *- &,�*��-� &-,��(��6/��3�+��� �/��9-.���-��-(�,=��� �)1� ,3/��,�5 ,&&+ +�,/��� (��� ��/ ��,( /� ,�- �� �/�&&�,��� �.,��� ": &��/��� &+�'��: 4���� .��� �.����

���� ! ��/�� ��,/��� �3 /�� ���&/��&,� ��� ,�( &�� �&,� �"�/�,�� � *�,�� �,(���/� �� /�� .�����&� �3 ,�+ ��+ ,�( .���6.�,/�� %9.��� ��/,� &��(�/���� ,�( ��,��/ &��&��/�,/���� ,� ��)�� �� 7�(�+ &��/,���� ��� 7 @��A�+&���� ���� J�� ���4,� �+..�� ��/�( 4�/� � 7 @�IA�-&���� ���� J�� ��� ��*�/� (�/�� ��,/����� ��� �&�� ��,� $115 4,� .�����/ �� �,�( � 7 !, @��A,&�/,/� �� J�� ��� 4,� .�����/ �� "� ��/�� .�����&� �3 ,�5 .�+� 1�: /�� �,�/ .���/ 4,� �*/,���( *- �+*6�/�/+/�� !, @��A,&�/,/� 4�/� ��� J7 @��A�7� �� J�� ����� � J7 G6, ���,&��(���

���� #�$� %�(����+� &,/��� 3�+9�� �� /�� .�����&� �3 ,�+ �6�+ ,�( .���.�,/� ,�( �/� ����*�/��� *- �"� %9.��� ��/,�&��(�/���� ,�( ��,��/ &��&��/�,/��� ,� �� )�� �� ��,�5 4,�.�����/ ,/ �� J�� ��� $�� ���/�,� ��(����+� &��&��/�,/�����3 7�5 ���: 85 �"�: ,�( ,�5 ��� 4��� ��: ��: ,�( ���� ��� .��/���: ���.�&/�'��-

Page 6: Aluminum as an inducer of the mitochondrial permeability transition

���

&,� *� �*���'�( *- ,((�� �� .���� /� (������=,6/���� $�� .�����&� �3 1� �� /�� �(�+ ,+ ��/� .����.���� +.�� �+/����+ ��( ,((�/���M �� &��/�,�/: "��,&/ �/����- ����*�/�� /��� .���� �����"� ���4� �� )�� ���: ,&&+ +�,/��� �3 ,�5 �� 3��6

��4�( *- &� .���,/��- I5 �9/�+����: ��,(�� /� ,/��9 ,�;,����=,/���� C.�� (������=,/��� 4�/�)1: /�� �9.�&/�( I5 ��3�+9 /,;�� .�,&�� $�� �9/��/�3 *�/� ,�;,����=,/��� ,�( ,&�(�3�&,/��� (�33��� ,&&��(6�� /� /�� �9.��� ��/,� &��(�/����� �� /�� ,*���&� �3

��: /�� �,/� �3 I5 �9/�+���� �� '��- �,.�(: ,�( /�� ,/��9 .I (��.� *���4 ��0 �&��/����� �3 �� �� ,((�(.���� /� (������=,/���: /�� �,/� �3 ,&�(�3�&,/��� �����4�� ,�( /�� ,/��9 .I �/,*���=�� ,/ ,*�+/ ���� $��.�����&� �3 1� �� /�� �(�+ ��(+&�� *�/� ,�56��6(+&�( ,�;,����=,/��� ,�( �+*��<+��/ ,&�(�3�&,/��� �����.���� /� �� ,�( )1: 4�/� /�� ,/��9 .I �/,6*���=�� ,/ ���� ���/�,(: "� �,&/ (��� ��/ .�� �/� , ��6��3�&,�/ &�,�� �� ,/��9 .I 4�/� ���.�&/ /� /�,/� .���( *- �� .�+� )1 �����: .I �����)�+�� �� ���4� , &� .,����� �3 /�� �33�&/� �3 "�

�,&/ ,�( 1� �� /�� +�/�,�/�+&/+�� �3 �/�&���(��, /�,/,�� ,&&+ +�,/�� ,�5� �� /�� .�����&� �3 1� �.,�����: '��/+,��- ,�� �3 /�� �/�&���(��, �� , �'�� �, .��,�� O���/��;�P �� ,..�,�,�&�: 4�/� /���� ��/���,� &��6/��/� �,'�� , ��4 ,..,���/ ���&/��� (����/- ,�( /����(�, �/�� (�, ,/�&,��- ��&��,��( �� &� .,����� /� ���6 ,� �/�&���(��, �.,��� "�� �� /�� .�����&� �3 "��,&/: ���- , 3�,&/��� �3 /�� �/�&���(��,� .�.+�,/����9��*�/� ,� ,�.�&/ �� ��,� /� /�,/ �*/,���( 4�/� 1�M /���� ,��(�� �9��*�/ /�� &�,���& &��(����( +�/�,�/�+&/+��/-.�&,� �3 �����=�( �/�&���(��, �.,��� ��"�+ ��+ �,� �� ��,� �33�&/� �� /�� .��.��/��� �3

/�� ����� � *�,�� 4��� �/,�(,�( �+&���� �(�+ ���+*�/�/+/�( 4�/� ,� ����� �/�& �,���� �(�+ �(,/,��/ ���4��� 7��/ �3 /�� �9.��� ��/� (��&��*�( ,*�'�4��� &,����( �+/ +��� �� J7 "� �,&/M ����� &��&��6/�,/���� �������� J7� (� ��/ ���,�&� /�� �*���'�(.���� ��, �(,/, ��/ ���4���

������� �

$�� �9.��� ��/,� (,/, ��.��/�( �� /�� .�����/ �/+(-���4 /�,/ /�� ��/��,&/��� �3 ,�+ ��+ 4�/� ��'�� �/�6&���(��, /�,/ ,�� ,&&+ +�,/�� ,�5 ���+�/� �� �,��

���� % %33�&/ �3 "�1: *��;��;�& ,&�( ��8"�: ,�( &,�*�9-,6/�,&/-����(� �6,/�,� �� �/�&���(��,� �4����� ��(+&�( *- ,�+6 ��+ � %9.��� ��/,� &��(�/���� ,�( ,((�/��� �3 "� �,&/ ,� ��)�� �� "((�/����� ��� J7 "�1: �� J7 �8": ,�( �� J7 6,/�,

���� & %33�&/ �3 �6�/�-� ,��� �(� �!%7�: (�/�����-/���/����$%�: ,�( &,/,�,�� �� �/�&���(��,� �4����� ��(+&�( *- ,�+6 ��+ ��� ,�( .���.�,/� �"�� %9.��� ��/,� &��(�/���� ,�(,((�/��� �3 "� �,&/ �� 1� ,� �� )�� �� "((�/����� �� J7 !%7: � 7 �$%: ,�( � J7 &,/,�,��

Page 7: Aluminum as an inducer of the mitochondrial permeability transition

��0

, .��/+(� �4����� �3 /�� ��,������ �)��� �: �: ��:�4�� /� �+&���� ��/�- ��/� /�� ,/��9 �)�� ��M /���.��&��� �9���*�/� , ����L�� J7 �)�� ��� $���� �� �/�&�33�&/� ,�� .,�,�����( *- �/��� �'��/� �+&� ,� 7�5

,�( 85 �33�+9 �)��� �" ,�( �� ,�( 1! �9�(,/��� �)��0"�� "�� �3 /���� .���� ��, ,�� .��'��/�( �� /��

.�����&� �3 �" �)��� �: �" ,�( �: 0"� ,�( "�1�)��� �: 0"�: /�+� (� ���/�,/�� /���� ��'��'� ��/ ��71$ ��(+&/���� )�� .+�.���� �3 &� .,�����: ,�-�9.��� ��/� 4��� ,��� &,����( �+/ +��� 1�: , 4���6&�,�,&/���=�( ��(+&�� �3 /�� 71$�$�� &-&��& ��(�&,.�./�(� �": &� ���- +��( ,�

,� � +���+..�����'� ,��/: �� , �/��� ����*�/�� �371$ ,/ �+*6 �&�� ��,� &��&��/�,/���� @�����A� $��� �(�,/� /,��/ �3 �" �� ,� +*�<+�/�+� .��/���.�����/ �� �/�&���(��, @��: �0: ��A /�,/ *����� /� ,&�,�� �3 ���&+��� ;��4� ,� &-&��.������ @�G: ��A ,�(�,� .�./�(-�6.���-� ���6���� ��� ��,�� ,&/�'�/- @��: ��A��" *��(� 4�/� ��� ,33���/- /� /4� &�,���� �3 �/�6&���(��,� *��(�� ��/��: ��� �3 4��&� �� ��&,/�( ��&-&��.����� @��A�I,���/�,. ,�( &�64��;��� @��: ��A ,�( �� ./��

,�( &�64��;��� @��A �,'� �,/���,��=�( /�� �*���',/������ �" ,&/��� �� /�� � �3 , �(�� �� 4��&� &-&��6.����� *��(� /� , .,�/�&+�,� ,�56��(+&�( &��3�� ,/���

���� ' 1-��(��� �+&���/�(� �9�(,/��� *- ,�+ ��+ ��� ,�(.���.�,/� �"�M �33�&/ �3 �": "�1: !%7: �$%: ,�( &,/,�,���%9.��� ��/,� &��(�/���� ,�( &��&��/�,/���� �3 ��,��/� ,((�(/� /�� �(�+ �� .�����/ /������ ,� �� )�� �� �/��� ,((�/�������� J7 "�1: � J7 �"

���� ( 7�/�&���(��,� �4����� ��� ,�( .-��(��� �+&���/�(� �9�6(,/��� �"� ��(+&�( *- ,�+ ��+ �� �/�&���(��, �����=�( *-,�&��*,/� .�+� $71�M �33�&/ �3 ,�/� -&�� "� �#7 4��� ��&+6*,/�( �� �/,�(,�( �(�+ �� 4��&� �+&&��,/� 4,� �+*�/�/+/�(4�/� �� 7 ,�&��*,/� .�+� ��� J7 $71�� ��� �&�� ��,�,�/� -&�� " 4,� ,((�( ,� ��(�&,/�(

Page 8: Aluminum as an inducer of the mitochondrial permeability transition

��G

�/�� O&P &��3�� ,/���� �� , &� .��9 �3 .���63�� ��.��/���� /�,/ ��&�+(�� "(�$: .�����: ��9�;��,��: ,�(&��,/��� ;��,�� @��: ��A� $�� *��(�� �3 &-&��.�����4�/� /��� &� .��9 /,;�� .�,&� ,/ /�� ��'�� �3 "(�$: ,���&��/�- (� ���/�,/�( *- �,�� �3 &��� ,/��,.��&,�( � +�����&,� ,..��,&��� @��A� $���� ,�,�-���4��� .��3�� �( +��� �/�&���(��,� ����� � *�,���9/�,&/� ,�( ��&� *��,�/ &-&��.�����: �� /�� ,*���&�,�( .�����&� �3 �": "�1: �8": ,�( 6,/�,� $���*/,���( ���+�/� �9.��� ��/,��- &��3�� /�� ,*�'�6 ��/����( .��.��,� /�,/ &-&��.����� *��(�� &,+��� ,&��3�� ,/���,� &�,�� ,���&�,/�( 4�/� , ���6������� ���=,/��� �3 , .������6.�./�(� *��(� $��� ��,&/���:4��&� ��'��'�� /�� .������6�� ����(+� �3 "(�$: 4�+�(*� �+33�&���/ /� 3�� , ���6�.�&�3�& .��� �@��: ��A ,�(��3����&�� /��������>���� *�+�( &-&��.����� �� .��.���( /� ��(+&� ��

�/,*���=� /�� �.�� �/,/�: /�� &-&��.�����6�" &� .��94�+�( ��/ *� &,.,*�� �3 �+&� ,� ��/��,&/���� �"4�+�( /�+� 3,'�� /�� &����( .��� &��3�� ,/��� �O P&��3�� ,/���� *- &� .�/�� 3�� /�� ,',��,*�� &-&��6.����� @��A� "�/���,/�'��-: �/ &�+�( *� ,�+�( /�,/ �"�9��*�/� �/� �33�&/ *- &���,/�� ,�+ ��+ : /����*-��(+&�� �/� ,',��,*���/-� $� /��/ /��� .����*���/-: 4���'��/�,/�( /�� �33�&/ �3 �" �� �/��� �/�&���(��,�

���� �) 1-��(��� �+&���/�(� �33�+9 ��(+&�( *- ,�+ ��+ ,�(.���.�,/�� %9.��� ��/,� &��(�/���� ,�( ,((�/��� �3 "� �,&/ ,�(1� ,� �� )�� �

���� �� %33�&/ �3 ,�+ ��+ ,�( .���.�,/� �� �/�&���6(��,� �4����� ��� ,�( �� ,/��9 ,&�(�3�&,/��� �"���(+&�( *- �+/����+ ��(���� .�+� )1� �#7 4�����&+*,/�( �� �/,�(,�( �(�+ (�.��'�( �3 ,�5� "((�/������� J7 ,��: ��� �7 )1:,�( ��� �7 ��� 1� �� 7� ��"� �,&/ ��� J7� 4,� .�����/ ,���(�&,/�(

Page 9: Aluminum as an inducer of the mitochondrial permeability transition

���

3+�&/���� /�,/ ,�� ,33�&/�( *- ,�+ ��+ : *+/ ��/��'��'�( �� ��(+&/��� �3 /�� .�� �,*���/- /�,���/����>� �*���'�( /�,/ ,�+ ��+ ����/�- ,�/��� /�� /�,�6����/ ',��,/���� �� �� (+��� /�� �/,/� ���/,/� � /�,�6��/���: ��(�&,/�'� �3 , ����/ +�&�+.��� �33�&/� $����33�&/ �� ��/ ,*������( �� /�� .�����&� �3 �": ��(�&,/6�� /�,/ /�� � +���+..����,�/ (��� ��/ ��(+&� /����'�� �3 ,',��,*�� ,&/�'� ,�+ ��+ *- &���,/�� �/�(,/, ��/ ���4���"�1 �� ,��� , .�4��3+� ����*�/�� �3 .��� �.�����

$�� �..���� �33�&/� �3 "�1 ,�( �8" &� .,��( /�6,/�, �)�� �� ,�+� 3�� /�� ��'��'� ��/ �3 "(�$ ��71$ ��(+&/���: ,� ,��� .��.���( 3�� 1� ,�( �/�����(+&��� @��A� " ��<+��/�,� �(�� �,� *��� �+��/�(�� 4��&� *�/� 1� ,�( .-��.���.�,/� �.��*,*�-.��(+&�( *- , .��/��6/�,����&,/�� .-��.���.�,/,��@�0A ,&/�',/�( *- ,�5 @�GA� ��.�,&� /�� "�1 ,�("$1: ���.�&/�'��-: *�+�( /� "(�$� $��� 4�+�( �� /+����(+&� "(�$ /� �4�/&� 3�� /�� O P /� /�� O&P &��63�� ,/���� "� /�� ,&/�'� �.�&��� �3 ,�+ ��+ ��,�����& ���� *���4�: �/ 4�+�( ��� ��,���,*�� /��-.�/����=� /�,/ �/� ,���&�,/��� 4�/� "(�$ ,/ /���, � �9/���,� *��(�� ��/� ,� /�,/ +��( *- 1� 4�+�(

���+�/ �� /�� 71$ ��(+&/���� $���� �*���',/���� .���/�+/ /�,/ /�� 71$ ��(+&�( *- ,�+ ��+ ��'��'�� /��"(�$6&-&��.����� ��/��,&/��� �(�,/�( *- ,�5: ,�����,��- �*���'�( 4�/� 1� ,�( �/��� ��(+&��� @GA�$�� ���+�/� ��.��/�( �� )��� � ,�( �� ,�� &�����/��/

4�/� /�� ��'��'� ��/ �3 ,� �9�(,/�'� �/���� �� /��71$ ��(+&�( *- *�/� 1� �,� �/ �� 4��� ;��4�� ,�( *-,�+ ��+ � "� 1� ,�( ,�+ ��+ ,�� ��/ ;��4� ,� �9�6(�=�� ,��/�: /��� �9�(,/�'� �/���� +�/ *� (+� /� /���33�&/ �3 ��,&/�'� �9-�� �.�&��� ���2�: ���: �+.��6�9�(� �,(�&,�� ���

� ��: �-(���� .���9�(� �I����: ���-(��9-� �,(�&,�� ��I��: .��(+&�( *- ��(���&/ ��/��6,&/��� 4�/� /�� ���.��,/��- &�,�� ,/ /�� ��'�� �3 .,�6/�,��- ��(+&�( �R ,�(��� /�� &� .����/� �3 +*�<+�6���6&-/�&��� � � ��(+&/,�� �� .��9 ���� @��A�����6�+�3+� &��/��� �� � .��9 � ,�� .��*,*�- ��/��'��'�( �� /��� .��&���: ,� /�� �/�&���(��, ,�� ����6�=�( *- �+&&��,/�� "�/� -&�� " &� .��/��- ����*�/�*�/� �/�&���(��,� �4����� �)�� G"� ,�( 1! �9�(,6/��� �)�� G�� �� ,�&��*,/�6.�+�6$71�6�����=�( �/�&���(��, ��&+*,/�( �� /�� .�����&� �3 �+&&��,/�,�( ��/������ $���� �*���',/���� �(��/�3- /�� ����;�����6�+�3+� .��/��� ,�(��� &-/�&��� � �� �3 � .��9��� ,� /�� &� .����/� �3 /�� ���.��,/��- &�,����'��'�( �� ��2 .��(+&/��� �� /�� .�����&� �3 ,�+ �6�+ � �� 3,&/: /�� ����*�/��� �3 ���&/��� 3��4 *- ,�/� -6&�� " �)�� G� .��'�;�� /�� ��(+&/��� �3 +*�<+�����,�( &-/�&��� �� " ,� .��'��+��- ��.��/�( @��A: 4����/�� ����;� ����6�+�3+� .��/��� ,�( &-/�&��� � ���� ,�� �9�(�=�(� C�(�� /���� &��(�/����: /�� ��,*���/-/� ��(+&� �9�(,/�'� �/���� �� &��,��- (+� /� ,��/�6�,�&� �3 /�� ,*�'�6&�/�( &� .����/� �� /�� �9�(�=�(�/,/��%9.��� ��/� .��3�� �( *- E��&��� ,�( &�64��;���

@��: ��A 4�/� (�33����/ ��(+&���: ��&�+(�� 1�: ,�( /���, � &��(�/���� ,� /���� (��&��*�( 3�� )�� G: �(��/�63��( ��(+&�( +*�<+����� ,� /�� ���&/��� ��+�&� 3����2 .��(+&/���� �/ �,� ,��� *��� ��.��/�( /�,/ /���33�&/ �3 1� �� (+� /� , �/� +�,/��� �3 ��2 .��(+&/���3����4�� ���,�&�( 1�6(�.��(��/ ,�5 &-&��� @��A����/�,(: ,�+ ��+ *��,'�� ,� , ��2 .��(+&�� *-

,�/���� � *�,�� �/�+&/+�� ,�( 3,&���/,/�� /�� �33�&/�3 ��,'- �/,� ����: ,� ,&/�'�/- .��'��+��- (� 6���/�,/�( 3�� ���� �,�/� �� /�� .���9�(,/��� �3 ��-/���6&-/� � *�,��� @��A� "/ /�� �/�&���(��,� ��'��: ,�+6 ��+ *��(�� ���+�( .�� �/� �+&� , .��/+�*,/��� ��/�� � *�,�� ,/ /�� ��'�� �3 /�� ,*�'�6 ��/����(����6&��/,���� &� .����/� �3 � .��9 ���� $���4�+�( 3,'�� /�� 3�� ,/��� �3 ��2: /�� .�/��/�-(��9-� �,(�&,�� �� .,�/�&+�,�: ,� ,��� �+��/�( ����64���� @��A��/ +�/ *� � .�,��=�( /�,/ ��/�����: ��� ,��-

.�����/ �� /�� �/,�(,�( �(�+ +��( �� /���� �9.��6� ��/�: �� ,��� , ��2 .��(+&�� @��A� $�� ���+�/���.��/�( �� )��� � ,�( 0 ���4 /�,/ &,/,�,�� .,�/�,��-����*�/� *�/� /�� �/�&���(��,� �4����� ,�( 1! �9�(,6/��� ��(+&�( *- 1� �)��� ��: 0��: *+/ �,� �� �33�&/4��� /���� .���� ��, ,�� ��(+&�( *- ,�+ ��+ �)��� �": 0"�� �� /��� ��,�( �/ �� ��/�4��/�- /�,/ �9�6

���� ���$� %33�&/ �3 ,�+ ��+ �� �/�&���(��,� +�/�,�/�+&6/+��� �: �/�&���(��, ��&+*,/�( 3�� �� �� �� �/,�(,�( �(�+ �": �, � ,� .,��� � �9&�./ /�,/ � 7 1� 4,� ,((�( /� /�� �(�+ � �: �, � ,� .,��� � �9&�./ /�,/ �� J7 "� �,&/ 4,�,((�( /� /�� �(�+ � 1��/��,.�� 4��� .���/�( /� , 3��,����,�� ��/ �3 �����S� $���� �9.��� ��/� �3 /��� /-.� -���(�(�� ��,� ���+�/�

Page 10: Aluminum as an inducer of the mitochondrial permeability transition

���

(,/��� �3 �&�.���/�� *- ������,(��� .���9�(,�� 4,���/ �*���'�( �(,/, ��/ ���4��� $���� �*���',/����(� ���/�,/� /�,/: �� /�� &,�� �3 1�: /�� ��2 ��'��'�(�� �-(���� .���9�(� 3�� �( *- (�� +/,/��� �3 �+.��6�9�(� �,(�&,��: ,� .��'��+��- ��.��/�( @��A� "�/��+�&,/,�,�� �� , �,�� ���&+�� ��/ &,.,*�� �3 ��/������/,&/ �/�&���(��,: �/ ��'��/������ �� ,*�� /� �� �'� �/�&���(��,�6����,/�( �-(���� .���9�(� /�,/ (�363+��� /���+� /�� � *�,�� @��A� $�� .,�/�,� ����*�6/��- �33�&/ �*���'�( 4�/� .���.�,/� �)��� ��: 0�� ���9.�,��,*�� *- /�� 3,&/ /�,/ , .��/��� �3 /�� �-(����.���9�(� �� ,��� ��<+��/���( �� /�� ����� &� .,�/6 ��/ ,�( �� ��/ ,&&����*�� /� /�� ��=- �� �� /�� &,���3 ,�+ ��+ : /�� ��,*���/- �3 &,/,�,�� /� ����*�/ �/�6&���(��,� �4����� ,�( 1! �9�(,/��� &��,��- (� 6���/�,/�� /�,/ �-(���� .���9�(� �� ��/ ��'��'�( ��/�� .���� ����: /�+� ',��(,/�� /�� .��&�(��/�-.�/����� /�,/ �-(��9-� �,(�&,�� ��.�����/ /�� ��,&6/�'� �.�&���� "�/��+� �9�(,/�'� �/���� �,� ��� *���;��4� /� ��&��,�� /�� .��*,*���/- �3 .��� �.����: /��.��&��� �&�,��� �� ,��� �*�&+��� �� ����,�: 71$�� 3,'���( *- �9�(,�/� �3 1!: �+/,/�����: ,�( (�/�����,� 4��� ,� *- (�/���� &�������;���� ���+�/� �3 .��'��+��/+(��� ��(�&,/� /�,/ /4� ��/�� &��/��*+/� /� 71$ �(6+�,/��� *- �9�(,�/� ,�( ��(+&/,�� @��A� $�� 3���/ ��/�:&,���( /�� O2P ��/�: �� ,� �9�(,/���6��(+&/��� �����/�'�(�/���� /�,/ �� *��&;�( �� /�� ��(+&�( �/,/� *- *�/�!%7 ,�( �$%� $�� ��&��( ��/�: &,���( /�� O1P ��/�:�� �� ,..,���/ �<+���*��+ 4�/� /�� 1! .���� "/ ',��6,�&� 4�/� /�� O2P ��/�: /�� O1P ��/� �� ��/ *��&;�( *-�$%: *+/ �� �����/�'� /� !%7� $�� �, � .��'��+��/+(��� (� ���/�,/�( /�,/ /�� 71$ �� &�����,/�( /�*�/� /�� �9�(,/���6��(+&/��� �/,/� �3 �+/,/������/���+� /�� O2P ��/�: 4�/� /�� 1! .��� ;�./ �� /��3+��- ��(+&�( �/,/�� ,�( �3 1! �/���+� /�� O1P ��/�:4�/� /�� �+/,/����� .��� ;�./ �� /�� 3+��- ��(+&�(�/,/�� @��A��� /�� *,��� �3 /���� �*���',/���� ,�( *- /,;��

��/� ,&&�+�/ /�,/ 1! ,�( �+/,/����� ,�� ,��/,���(�� �9�(,/���6��(+&/��� �<+���*��+ *- /�� ,&/�'�/��� �31! /�,���-(����,��: �+/,/����� ��(+&/,�� @��A ,�(:.��*,*�-: /�� /�����(�9���/�����(�9�� ��(+&/,�� �-�6/� @��A: /�� ���+�/� ��.��/�( �� )��� � ,�( 0 (� 6���/�,/� /�,/ 71$ ��(+&/��� *- ,�+ ��+ ,�( 1�:��'��'�� /�� �9�(,/��� �3 1!: ,�( �����/�'� /� !%7,�( �$%: /,;�� .�,&� *- ,33�&/�� *�/� /�� O2P ,�(O1P ��/�� ,/ /�� �, � /� �� " �� ��,� �33�&/ �,� ,���*��� .��.���( 3�� �/��� ��(+&��� �+&� ,� 6*+/-��-(��.���9�(� ,�( (�, �(� @��A� >���� /�� O2P ��/��,� *��� �(��/�3��( ,� , � *�,�� (�/���� @��: �0A4���� �9�(,/��� ,..�,�� /� *� &��/�����( *- ��2@�0A: /�� O1P ��/� �� ,��� &�� �&,��- +�(�3���(: ,�(/�� �&�,��� �3 �/� ,&/��� �� 71$ ��(+&/����� ,��� +�;��4�� $�� ���+�/� ��.��/�( �� )�� ���'�(��&� ,��/��� (�33����&� *�/4��� 1� ,�( ,�+ ��+ �� /�� �&�,��� �3 71$ ��(+&/���� �� 3,&/: ,/ ',��6,�&� 4�/� 1�: ,�+ ��+ (��� ��/ .�� �/� ,�- �33�+9�3 ��(����+� 1! (+��� .��� �.����� �/ �� 4���;��4� /�,/: ,��(� 3�� /�� ,*�'�6(��&��*�( �'��/�:

/�� 71$ �� &�,�,&/���=�( *- �33�+9 �3 1! 3�� /�� ,/��9 @��: �GA���� .�,+��*�� �9.�,�,/��� 3�� /�� �,&; �3 1! �33�+9

�� /�� .�����&� �3 ,�+ ��+ �� /�,/: ,� .��'��+��- .��6.���( @��A: /�� .��� ,- ,��+ � , &��3�� ,/��� ��/��6 �(�,/� *�/4��� 3+��- �.�� ,�( &����( �� /�� .�����&��3 /��� �/,�� $��� 4�+�( ,���4 �+&���� ,�( �/��� ���6+/�� �,'�� , ���&+�,� ,�� � ,���� /�,� /�,/ �3 1!/� .,�� /���+� /�� � *�,��: 4���� 1! ,�( /���/��� �,��� ���&+��� 4�+�( *� ��/,���(� $��� .����6*���/- �� (��&+���( �� 3+�/��� (�/,�� *���4�"� �+ ,��=�( ,*�'�: , ;�- 3,&/�� ����,��-

��'��'�( �� 71$ ��(+&/��� �� /�� ��/,*���� ��/ �3 , ,/��9 .I ����� /�,� � 4��� /�� �/�&���(��,� � *�,�� �� (�.��,��=�(� $��� &��(�/��� &,� *��*/,���( *- ,((�� ��: 3����4�( � �(�,/��- *- /��+�&�+.��� )1: /� ,�56��,(�( �/�&���(��,� $�����+�/� ��.��/�( �� )�� �� &��,��- ���4 /�,/ /�� ,*�'�6 ��/����( �/,/� ��/ (��� ��/ ,..�- /� ,�+ ��+ � ��3,&/: ,�+ ��+ ��/ ���- (��� ��/ ��(+&� ,�- ���,�&�6 ��/ �3 71$: ,� �*���'�( 4�/� 1�: *+/ ,��� �/����-����*�/� /�� .���� ����� 7����'��: �/ +�/ *� /,;����/� ,&&�+�/ /�,/ ,�+ ��+ ,33�&/� ���/��� /�� ����*�6/��� �3 /�� ,�5 +��.��/�� *- ��: ��� /�� (�.��,��=,6/��� �3 /�� � *�,�� *- )1� "�/��+� /�������+�/� ,�� ��/ ��.��/�( �� /�� .�����/ �/+(-: /��- ,��� .���( *- /���� �3 )�� ���: 4��&� ���4 /�,/ ,�+ �6�+ (��� ��/ ����3�&,�/�- &�,�� /�� ,/��9 .I ',�+��3 ,*�+/ ��� � .���( *- /�� .�����&� �3 �� .�+�)1� $�� ����*�/��- �33�&/� �3 ,�+ ��+ &�+�( *��9.�,���( *- /�� .�����&� �3 /4� *��(�� ��/�� ��&,/�(,/ /�� ��'�� �3 /�� .��/���,&��+� �/�+&/+����� ��'��'�(�� /�� 71$ ,�( �9��*�/�� (�33����/ *��(�� ,33���/����$�� 3���/ ��/�: �,'�� /�� ����� ,33���/-: ���+�( *�3����( �� ��� ,� 71$ ��(+&/��� &��(�/���� ��� /��.�����&� �3 ,�5� ,�( ���+�( *� ���.����*�� 3�� /��.��� �.����� $�� ��&��( ��/�: 4�/� , ��4�� ,33���/-:��� ,��- ���+�( *� � ./- �� .,�/�,��- ��,�(: ,�(���+�( *� ���.����*�� 3�� .��� &���+��� >��� /��71$ �� ��(+&�( *- ,�5 �� /�� .�����&� �3 �� .�+�)1: ,�+ ��+ ���+�( *� (��.�,&�( 3�� /�� 3���/��/� ,�( 3��� /�� ��&��( ��/�: /����*- ����*�/�� /��71$� ���+�/� �3 .���� ��,�- �/+(��� �3 ,�+ ��+ *��(�� /� �/�&���(��,� � *�,��� �*/,���( �� �+��,*��,/��- ,..�,� /� &��3�� /��� �-.�/������ �� /�����,�(: �/ +�/ *� � .�,��=�( /�,/: �� /�� .�����&� �3�� .�+� )1: /�� .��-, ��� �.�� ��� �� ,��� ,� ��/&� .��/��- (��.�,&�( 3�� �/� �/�&���(��,� *��(����/� 4�/� ����� ,33���/- ,�( �� /�,��3����( /� ,��/���*��(�� ��/� 4�/� ��4�� ,33���/- @��A�"�/��+� ,�� �3 /�� ,*�'� ��.��/�( �33�&/� �3 ,�+ �6

�+ ,�� &�,�,&/����/�& �3 71$ ��(+&/���: /��- ,����(+&�( �� , .��/+(� &� .,��( /� /�� �33�&/� ��(+&�(*- 1� ���� )��� �: �: �" ,�( �: �: 0�� ��(��(: �/ +�/*� +�(������( /�,/ �/��� �'��/� &�,�,&/����/�& �3 71$:����: �� ,�( �.I &���,.��: ,�( �33�+9 �3 ,�5 ,�( �9�6(�=�( 1!: ,..,���/�- ,�� ��/ ��(+&�( *- ,�+ ��+ ���� )��� �: �: ,�( ��: ���.�&/�'��-�� ��� .����*���9.�,�,/��� 3�� /���� (�33����/ �33�&/� �� /�,/ ��'�� &����

Page 11: Aluminum as an inducer of the mitochondrial permeability transition

���

&��/,�� /4� �/�&���(��,� �+*.�.+�,/���� �9��*�/��(�33����/ �����/�'�/��� /�4,�( ,�+ ��+ � $�� �����/�'��+*.�.+�,/��� 4�+�( +�(��� /�� 71$ *- ����,���/�� ,&&+ +�,/�( ,�5 ,�( /�� .��*�� +/���=�( /� �,�6+�� *�/� �� ,�( �.I �$115 ,�( ��(�+ @��A,&�/,/�:���.�&/�'��-�� "� .��'��+��- .���/�( �+/ �� (�33����/&��(�/���� @�GA: /�� ,�+ ��+ 6�������/�'� �+*.�.+�,6/��� 4�+�( &��/��+� ,&&+ +�,/�� /�� ,�5 ,�( .��*�����/ *- /�� (���+./�( �/�&���(��,: 4��&� 4�+�( ���+�/�� ,� ,..,���/�- +�,33�&/�( ��: �0�.I �)�� �"�: ,�(� ��I5 �$,*�� �� ,�( &��/��+�( ��/��/��� �3 ,

�5 �)����� 2� /���� �*���',/���� ,�� ����,(��: *�&,+�� �/4�+�( � .�- /�,/ �� /�� .�����&� �3 ,�+ ��+ /�� �/�&���(��,� � *�,�� �� ,��� ��/,&/�$�� �-.�/����� 3�� /�� .�����&� �3 /4� �/�&���6

(��,� �+*.�.+�,/���� �� �/����- �+..��/�( *- /�� +�/�,6�/�+&/+�,� �*���',/���� ��.��/�( �� )�� ��� �� &��/�,�//� /�� ��,��- &� .��/� (���+./��� �3 �/�&���(��,��/�+&/+�� �*���'�( �� /�� .�����&� �3 1� �.,��� ��:���- , 3�,&/��� �3 /�� "� �,&/6/��,/�( �/�&���(��,���4 ���� �3 71$ .��� �.����: 4���� /�� ���/ ,��6/,�� /�� &�,���& �����=�( &��(����( +�/�,�/�+&/+�����&��/�,/���� �3 "� �,&/ ����� /�,� �� J7 ����������� J7� ,�� ���33�&/�'� �� ��(+&�� ��.�����&,�&�,��� �� , ����� .��.��/��� �3 �/�&���(��, ���6�+�/� ��/ ��.��/�(�� $�� �, � �-.�/����� �,� *��� .��6'��+��- �+��/�( *- ��,/��&� �/ ,�� @��A 3�� /�� /�,���6/��� ��(+&�( *- ,�5 .�+� 6*+/-� �-(��.���9�(� ��,�5 .�+� �9,��,&�/,/�: ,�( *- 1�/������� �/ ,�� @��A 3�� �/�&���(��, /��,/�( 4�/� ,�5 .�+� )1� "&&��(��/� /���� ,+/����: /�� ��/�������/- &�+�( *� ,�&��*�(/� , (�33����/ (��/��*+/��� �3 ��=- �� �� �/,*���/��4�/��� , �/�&���(��,� .��.,�,/����)+�/��� ���: , ;���/�& ,�,�-��� �3 71$ ��(+&�( *-

.���-�,����� �9�(� (� ���/�,/�� /�� .�����&� �3 /4� �/�&���(��,� .�.+�,/����: /�� 3���/ *��� �������/�'�/� /�� /�,���/���: ,�( /�� ��&��( .�������� .����4���� (� ������� ,�� �,���- ��/�������+� @��A�$���� �*���',/���� 3+�/��� �+..��/ /�� �-.�/������9.�,���� /�� �,&; �3 1! �33�+9 ,3/�� /���� �9�(,/����� ���.���� /� /��,/ ��/ 4�/� ,�5 .�+� ,�+ ��+ ���� )�� ����"/ .�-������&,� .I: ���+/���� �3 ,�+ ��+ �,�/�

&��/,�� /4� ,�� &�� �&,� �.�&���� /�� �����+*�� ��+6/�,� "���I�� ,�( /�� ,�����& ���+*�� "���I��

� @��A��+� �9.��� ��/� +/���=�( ,� "� �,&/ ���+/��� /�,/ �,(*��� /��,/�( /� �33�&/�'��- �� �'� ,�� �3 /�� "���I��@�AM /����3���: "���I��

� .��*,*�- ��.�����/� /�� ,&/�'��.�&��� ���.����*�� 3�� /�� ,*�'�6��.��/�( �33�&/�� $��,*���/- �3 /��� �.�&��� /� ��/��,&/ 4�/� *�����&,� �/�+&6/+��� ,/ .�-������&,� .I �,� ,��� *��� .��.���( ���/��� �/+(��� @��: ��A��� ,�,��- 4�/� �*���',/���� ,(� ��,�(�� /��

��/��,&/��� �3 ,�+ ��+ 4�/� E�" �3 /�� �+/�� �/�&���(��,� � *�,�� @�0: �GA: �/ �� .����*�� /�,//�� ��/����� �3 , �+ *�� �3 &�����- �.,&�( ���/�(�������(+�� .�����/ �� "(�$ ,&/ �� , &��.��,/�'� ,����/� &���,/� "���I��

�: ���+�/�� �� ,� �&/,��(�,� &���(�6�,/��� ,��+�( /�� �/,� /�,/ 4�+�( �� /+�� /���� /��

71$ .���� ����� $�� �9.��� ��/,� (,/, (� 6���/�,/�� /�,/ E�" ,�� &���/�/+��/� �3 /�� 71$.��� @GA: ,��� 4�/� �/��� .��/���� �+&� ,� .�����:"(�$: ��9�;��,��: ,�( &��,/��� ;��,�� @��: ��A:�/����- �+..��/ /��� �-.�/������ $�� (��&��*�( &� 6.��9,/��� .���� ���� &�+�( ,&&�+�/ 3�� /�� (�33����/(� ������� �3 /�� .��� �.���( *- ,�+ ��+ 4�/����.�&/ /� /�,/ �.���( *- .���.�,/��

��*��������+���� $�� ,+/���� 4��� /� /�,�; 1��3� #�(�'�&�2,�/������ 3�� ���.3+� �+��/����: 7�� ��',��� �� ),�&� 3�� ��&6��/,��,� ���.: ,�( 7�� �,����� ��'����� 3�� (�,4�� /�� �,.���

���������

��� "�3��- ": #���(�� �: 8����- >� ��G��� ! %�� �7�( �G���0���00

��� "�3��- " ��GG�� #�3� �� ��. ����G�������� ��� *��� 7 ��GG�� ��� !�&����� 7: H,//, 1: ��,�� � ��(��"�+ ��+ �� &�� ��/�- *����- ,�( �(�&���� �,'�� 1����:!�4 T��;: .. �����

��� 7,�/�� �� ��GG�� ��� �,(4�&; ��: >���,� �� ��(�� "�+ �6�+ �� *����- ,�( �(�&���� >���-: ��&���/��: .. ���0

��� H,//, 1: H, *���(�//� 1: 1�==�+/� ": 1��,==��� 7 ��GG��!�+���&� #�// �G������0

��� ��� *��� 7 ��G0G� � 7� *� ���� ������������� 7��=,*�;�' $: �,��,��� : !�&����� 7: H,//, 1: 2��,/� 7��GG�� � 7� *� ���� ������G����

�0� +�/�� $%: 13��33�� �� ��GG�� " � 1�-���� ��0������0��G� H��,//� 7: 2=,*U � ��GG�� ���&�� ���.�-� "&/,�������G����

��� 8��� �� : 1�/�/ 1: H, =, � !: E,-���V�� �6#: 7���//� ���GG�� )"2%� � G��������0�

��� ���4� �I ��GG�� +�� �.�� !�+��� 0�������0��� >��/��(��. 7�: 2�,/��' E": 2&�+�=�6��/�33 8: )�,�; �:8�,3/ 7: #�� 7: 8�, �� 1I: ���� >: #�� ,�� E��GG�� %7�� � ����������

��� 1�/������� E: ��, : ����,�(� 1 ��GG�� � ���� �� ��0����������

��� $,��,�� E: , .,���� 7: $�������� ": 2���.�,�(� � ��GG�����&�� ���.�-� ��� � +� ����0���0��

��� ���*���� 71: $�������� ": 2���.�,�(� �: ���(��� " ��GG�����&�� ���.�-� ��� � +� �G���������0�

��� $,��,�� E: ��*,� : $�������� ": 2���.�,�(� � ��GG�� ���6&�� ���.�-� ��� � +� �����������

��� ��+,� >8: >����� "# ��G��� "�,�-�/ GG���������0� ��/,�/��� 2: ���(,�� � ��GG�� ��� !�&����� 7: H,//, 1:��,�� � ��(�� "�+ ��+ �� &�� ��/�- *����- ,�( �(6�&���� �,'�� 1����: !�4 T��;: .. ����G

�G� �� ./�� 7: ��/� " ��GG0� %+� � ���&�� ��0��0G������� $�������� ": �,��, E�, #: 2���.�,�(� �: 2���.�,�(� !: ,���(8� ��GG�� � ���� �� �����0�G���0�G�

��� ��//� *�� I ��G�G� 7�/��(� %�=- �� ���������G��� ,�,(�� �: 7��,�(�� �" ��G0�� "�&� ���&�� ���.�-���0���G���0

��� �+� >�: �,'�� 7I: �������- 1 ��G00� "�&� ���&�� ���.�-� �����G��0

��� "==��� ): 7,��,�� 2: 1�==,� $ ��G��� ���&�� ���.�-�"&/, ���������

��� ��//� 77: 8,.�,� !� ��G��� 7�/��(� %�=- �� ��0G��0GG��� $�������� ": 7��//� : 2���.�,�(� �: 2���.�,�(� !: ,���(8� ��G00� � ���� �� �����G�����G���

��� 2���.�,�(� �: $�������� ": H�&&,�,/� ): 2���.�,�(� ! ��G������&�� ���.�-� ��� � +� �0������

�0� �*,'*�, C: 13��33�� �� ��G00� � ���� �� ��������������G� ��+�/�'�/�;- !: 8�����*�� 7 ��GG�� ���&�� ��/�-���0�0��0�00

Page 12: Aluminum as an inducer of the mitochondrial permeability transition

���

��� I,���/�,. "1: �,'�(��� "7 ��GG�� ���&�� � ��0����������� E����,(�' ": 2&,�., ": �,�&� � ��G��� "�&� ���&�� ���.�-� �����������

��� #�/�&��� I�: >��/���,�/�� 8I: ,�,3��� %: ��&�/�� ��G0��� ���� �� ����G����G���

��� �+�;�4�/= 72: ���*+���� $: �+� �>: �������- 1 ��G0��"�&� ���&�� ���.�-� ����������0

��� �*,'*�, C: 13��33�� �� ��GG�� ���&�� ���.�-� "&/,���G���G����

��� )�+����� !: �+&�/ : ��',/ " ��G0�� � ���������� � *� �G��G�����

��� �� ./�� 7: %������ I: ��/� " ��G00� ���&�� ������������

��� ����;� ���� 87: �� .��- 7%: 13��33�� �� ��G0G� � ������ �����0����0��

�0� ���+� $: T����(, T: ��,;, T: $,,4, 8 ��GG�� ���&�� ���.�-� ��� � +� �G��0���0��

�G� I,�(�� 7>: I,�(�&�+ ,&��� �%: ��G00� $�,��.�,�/,/�������G2���2

��� >,��� $: H-(�4�;� #�: 7&8��� )� ��GG�� � ���� �� ��������������0

��� )����� : >�// ,�6#��*��( �: #,� #: 8��3�,*�� #: 2&� �()W ��G0G� !,/+�� ����������0

��� $,;,�,��� !: I,-,�� $: 2+�+;� 7 ��G0G� !,/+�������������

��� 7& +����� �: T,3�� !: ��/� ": �� ./�� 7 ��GG�� %+� ����&�� �G��������G

��� ��33�/�� %�: I,���/�,. "1 ��GG�� ���&�� � �������������� ��+/��� : �+&; ": ���(� �: >��/� >: ��(�&=;, � ��GG��)%�2 #�// �0G��G�

��� ��+/��� : �X&; ": ���(� �: ��(�&=;, � ��GG0� ���&�� ���.�-� "&/, ���0����0

��� I,���/�,. "1: 8��� 17: �,',(�' 2: >��(3���( 8T ��GG0����&�� ���.�-� "&/, ������G�G�

�0� E��; 2%: �,-;�' "" ��G0�� ���&�� ���.�-� "&/,�G���G0����

�G� �,'�(��� "7: I,���/�,. "1 ��G0�� ���&�� � �������������� ��&�/�� : �',(=� E: #,33�,�&�� �: 2&��,.*,&� �:2&�4��=�� 7: 2+/�� 7: >,�/�� 1: T,33�� 7 ��GG�� ���&�� ���.�-� "&/, ����������

��� 8�4,�/�4�;� "�: ,�/���� �): E��&��� "% ��GG�� " �1�-���� ��G��������

��� 8�4,�/�4�;� "�: !�//� #%2: E��&��� "% ��GG0� � ������ ��������������G

��� +//���(� �7: R+���,� �: �,�; �: I,���4��� � ��G0�� ���6&�� ���.�-� "&/, 0����������

��� ����,�(� 1 ��GG�� ���&�� ���.�-� "&/, �������G��� #��,�/�4�&= % ��GG�� ���&�� ���.�-� ��� � +��0����00���G�

��� ���*���� 71: ,���,�� 7$: �,�=�� %: ����//� 7: ���(���" ��GG0� )��� �,(�&,� ���� 7�( ����������

��� ��/,�/��� 1: ����-,; �E: 1�/������� E: ����,�(� 1 ��GG��� ���� �� �������������

�0� ��/,�/��� 1: ����-,; �E: 1�/������� E: ����,�(� 1 ��GG��)%�2 #�// ������G����

�G� #�/�&��� I�: >��/���,�/�� 8I: ,�,3��� %: ��&�/�� ��G0��� ���� �� ����G����G���

��� !�'���(�' 2": +(= $�: 7���� T7: �������- 1 ��GG��� ���� �� �������������0�

��� �,��, E�, #: �� !�/� E: $�������� " ��GG�� )%�2 #�//���������

��� ��,/��&� 7: 2/���� �#: 13��33�� �� ��G0�� � ���� �� �������������

��� 1�/������� E: ��, : 7,��,�� 2: �����, �: ����,�(� 1��GG�� � ���� �� ��0���G�G���G��

��� 7,��,�� 2 ��GG�� � ���� �� ������G�����G�0��� 7,�/�� �� ��GG�� ��� !�&����� 7: H,//, 1: ��,�� � ��(��"�+ ��+ �� &�� ��/�- *����- ,�( �(�&���� �,'�� 1����:!�4 T��;: .. ����

��� 7,�/�� �� ��G00� ��� 2���� I: 2���� " ��(�� 7�/,� ���� ��*�����&,� �-�/� �: '�� ��� ��;;��: !�4 T��;: .. ����

��� �,��,��� : 7��=,*�;�' $: !�&����� 7: H,//, 1: 2��,/� 7��GG�� ��� !�&����� 7: H,//, 1: ��,�� � ��(�� "(',�&�� ��*���&���&��� 1��, ��: �93��(: .. ������0

�0� ���� %$: I��(�� 7�: ��� *��� 7 ��G0�� � 7� *� ����GG��0���G�

�G� H�,� �: ��� *��� 7 ��G0G� ���&�� ���.�-� "&/,GG���0��0


Recommended