ANTIBIÓTICOS

PENICILINAS E CEFALOSPORINAS

Orientador: Prof. Evanízio RoqueDoenças InfectocontagiosasMedicina - UFPB

CONSIDERAÇÕES GERAIS

• Antimicrobianos: são substâncias que provocam morte ou inibição do crescimento de microorganismos.

• Objetivo: prevenir ou tratar uma infecção, diminuindo ou eliminando os organismos patogênicos e, se possível, preservando os germes da microbiota normal.

• Escolha racional dos ATBs: efetividade, toxicidade e custos.

CONSIDERAÇÕES GERAIS

• Bactericidas: matam os microorganismos.• Bacteriostáticos: inibem o crescimento e

reprodução dos microorganismos.• Exemplos de antimicrobianos: antifúngicos,

antivirais, antiparasitários e antibacterianos.

CLASSIFICAÇÃO DOS ATBs

ANTIBIÓTICOS DE AÇÃO NA PAREDE BACTERIANABetalactâmicosGlicopeptídiosPolimixina B

ANTIBIÓTICOS DE AÇÃO NO CITOPLASMA MICROBIANOMacrolídeos e LincosamidasCloranfenicolTetraciclinasAminoglicosídeosSulfonamidas + trimetoprimFluoroquinolonasMetronidazol

BETALACTÂMICOS

CLASSIFICAÇÃO

BETALACTÂMICOS

Penicilinas

Penicilinas + Inibidores de Betalactamase

Cefalosporinas

Carbapenêmicos e Monobactâmicos

MECANISMO DE AÇÃO

ANEL BETALACTÂMICO

MECANISMO DE AÇÃO

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA

1. Produção de betalactamases2. PBP com baixa afinidade pelo antibiótico3. “Porinas” que dificultam ou impedem a passagem do antibiótico

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA

• Betalactamases: enzimas capazes de inativar um determinado antibiótico betalactâmico, por hidrolisar o seu anel principal. Ex: penicilinases e cefalosporinases

• Staphylococcus aureus: resistente a todas as penicilinas menos as do grupo da oxacilina e sensível à maioria das cefalosporinas, principalmente as de 1ª geração.

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA

• PBP de baixa afinidade: S. aureus MRSA, “pneumococo” resistente à penicilina e Enterococcus fecalis.

• “Porinas” que dificultam a passagem do betalactâmico: bactérias gram-negativas. Ex: Pseudomonas aeruginosa, resistente à maioria dos betalactâmicos, exceto penicilinas antipseudomonas (carbenicilina, piperacilina, ticarcilina) , cefalosporinas antipseudomonas (ceftazidime, cefepime) e carbapenêmicos.

PENICILINAS

CLASSIFICAÇÃO DAS PENICILINAS

PENICILINAS NATURAIS OU BENZILPENICILINAS

Penicilina G cristalina

Penicilina G procaína

Penicilina G benzatina

Penicilina V

AMINOPENICILINAS

Ampicilina

Amoxicilina

PENICILINAS RESISTENTES ÀS PENICILINASES

Oxacilina

Meticilina

CLASSIFICAÇÃO DAS PENICILINAS

PENICILINA + INIBIDOR DE BETALACTAMASE

Amoxicilina-clavulanato

Ampicilina-sulbactam

Piperacilina-tazobactam

Ticarcilina-clavulonato

PENICILINAS DE AMPLO ESPECTRO

Ureidopenicilinas (piperaciclina)

Carboxipenicilinas (ticarcilina, carbenicilina)

Penicilinas naturaisPENICILINAS NATURAIS OU BENZILPENICILINASPenicilina G cristalina

Penicilina G procaína

Penicilina G benzatina

Penicilina V

Gram +

Gram -

Staphylococcus aureusS. epidermidisEstreptococosPneumococos

Streptococcus viridans

Gram +

Bacillus anthracisCorynebacterium diphtheriae

Listeria monocytogenes

Neisseria meningitidis

Gram -

Haemophilus influenzae

AnaeróbiosGram positivos,

Treponema pallidum e Anaeróbios negativos.Enterobacteriacae e

Pseudomonas aeruginosa: resistentes.

Cocos Bacilos

Penicilinas naturais

A penicilina G é o

antimicrobiano de

eleição para

muitas situações

clínicas.

A maioria das penicilinas se apresenta sob a forma

de sais sódicos ou potássicos.

Doses elevadas:

desequilíbrios

eletrolíticos.

Possui meia-vida plasmática de apenas 20 a 50 minutos e deve ser administradapor via IV ou IM, a intervalos muito curtos ou mesmo em infusão contínua.

Penicilinas naturaisDROGA VIA INTERVALOPenicilina G cristalina IV 4 a 6hPenicilina G procaína IM 12 a 24hPenicilina G benzatina IM Dose única, semanal ou mensalPenicilina V VO 6h

A penicilina cristalina é a única disponível para uso intravenoso;

A penicilina benzatina e a penicilina procaína são sais pouco solúveis

de penicilina G formulados exclusivamente para administração via IM;

A penicilina V ou fenoximetilpenicilina é um derivado da penilicina G

resistente ao ph ácido do estômago. Não é, contudo, recomendado seu

uso no tratamento de infecções graves.

Penicilinas naturaisPENICILINA G cristalina: uso clínico relevante- Infecções de pele e partes moles: erisipelas e celulites;- Meningites por N. meningitidis e S. pneumoniae com sensibilidade comprovada;- Pneumonias comunitárias em áreas de baixa resistência de pneumococos;- Endocardites; - Neurossífilis.

PENICILINA G procaína - em desuso- Pouca utilização atualmente.PENICILINA G benzatina: uso clínico- Tratamento de sífilis, exceto neurossífilis;- Profilaxia na febre reumática;- Profilaxia de erisipela em pacientes com insuficiência vascular periférica e erisipela de repetição.PENICILINA V (fenoximetilpenicilina)- Absorção por via oral comparável à biodisponibilidade IV – variável;- Com o surgimento das semissintéticas, está em desuso;- Intolerância gastrintestinal como fator limitante na prescrição.

Aminopenicilinas

Espectro de atividade idêntico ao da amoxicilina.AMPICILINA

Espectro de atividade idêntico ao da ampicilina.Sua biodisponibilidade não é alterada pelos alimentos.É mais bem absorvida que a ampicilina quando administrada VO.AMOXICILINA

INDICAÇÕES: tratamento de infecções respiratórias, exacerbações da bronquite crônica e otites, habitualmente causadas por estreptococos ou Haemophillus e, ainda, infecções urinárias e gonorreia.REAÇÕES ADVERSAS: além das próprias das penicilinas, destacam-se as náuseas e a diarreia, que podem aparecer com alguma frequência. Ambos ATB induzem comumente a erupções cutâneas, que não são, contudo, descritas como resultado de uma verdadeira alergia às penicilinas.

Aminopenicilinas

A ampicilina é

mais ativa contra

Enterococcus e H.

influenzae do que

a penicilina G.

Atualmente, uma porcentagem significativa de E. coli é resistente às aminopenicilinas.

Ampicilina – usos clínicos mais frequentes:- Meningite bacteriana;

- Enterococcia (em associação a aminoglicosídeo);- Tratatamento de portador-são de Salmonella typhi;

- Infecção por L. monocytogenes.

Penicilinas resistentes às penicilinases ou antiestafilocócicas

Beta-lactamase

Penicilinasnaturais X

Beta-lactamase

Meticilinae Oxacilina

Estafilococos meticilino-sensíveis (MSSA) ou oxacilino-sensíveis (OSSA).

Penicilinas resistentes às penicilinases ou antiestafilocócicas

Oxacilina- Atividade diminuída para os outros cocos Gram positivos;- Sem espectro de ação para bacilos Gram negativos.- Dose:• Sempre IV;• De 150 a 200mg/kg/dia;• Concentração no SNC adequada em pacientes com a barreira hematoliquórica inflamada;• Não há formulação oral disponível no Brasil (dicloxacilina). Assim, uma opção terapêutica oral para infecções estafilocócicas de menor gravidade seriam as cefalosporinas de 1ª geração (cefalexina).- Uso clínico:Estafilococcia comunitária grave: impetigo, celulites, broncopneumonia, osteomielite, meningites, artrite séptica, endocardite, sepse.

• Foram desenvolvidos compostos para inibir a betalactamase de muitas bactérias Gram positivas e Gram negativas.

• Os inibidores são estruturalmente semelhantes à penicilina e, portanto, ligam betalactamases, inativando-as.

• Ampliam o espectro antimicrobiano das penicilinas;• Ampicilina-sulbactam: formulação parenteral• Amoxicilina-clavulanato: formulação oral

Penicilinas combinadas com inibidores de beta-lactamase

Bactérias Gram-positivas (sensível)

Alguns Staphylococcus aureus

Streptococcus pyogenes e S. viridansAlguns Streptococcus pneumoniae e a alguns enterococos

Listeria monocytogenes

Bactérias gram-negativas (utilizar com cautela)

Neisseria spp.

Haemophilus influenzae

Anaeróbicos (sensível)

Clostridia (exceto C. difficile)

Actinomyces israelli

Cobertura Antimicrobiana

Penicilina de espectro expandido + inibidor de beta-lactamase• O potencial antimicrobiano total das

penicilinas foi atingido por essa classe de medicamentos;

• Piperaciclina-tazobactam (mais potente);• Excelente resposta contra bactérias gram-

positivas, gram-negativas e anaeróbias;• Ticarciclina-clavulanato.

CEFALOSPORINAS

Cefalosporinas

• Isolado a partir de culturas do fungo Cephalosporium.• Grupo de antimicrobianos semissintéticos, cujo núcleo

ativo é o ácido 7-aminocefalosporâmico.• É constituído por um anel β-lactâmico ligado a um anel

diidrotiazínico.• Sofreram manipulação ao longo do tempo, com a

adição e substituição de radicais livres ligados ao seu núcleo principal.

Cefalosporinas

Classificação IV VO ESPECTRO

1ª Geração CefazolinaCefalotina

CefalexinaCefadroxila

GRAM (+)

2ª Geração CefuroximaCefoxitina

CefuroximaCefaclor

GRAM (+), GRAM (-) e anaeróbicos

3ª Geração CefotaximaCeftriaxona

GRAM (+) e GRAM (-)

4ª Geração Cefepima GRAM (+) e GRAM (-)

Farmacologia

• Ação bactericida pela inibição das enzimas transpeptidases;

• Efeito pós-antibiótico;• Efeito tempo-dependente;• Biodisponibilidade oral de até 95%;• Estável à temperatura ambiente.

Mecanismos de Resistência

• Hidrólise por enzimas β-lactamases;• Alterações na estrutura do sítio de ação das

enzimas transpeptidases;• Alterações na permeabilidade da membrana

externa;• Aumento do efluxo da droga por mecanismo

ativo.

Uso clínico das drogas

1ª geração

Cefazolina

Cefalotina

Cefalexina (VO)

Cefadroxila (VO)

Uso clínico das drogas

Primeira Geração• Infecções de partes moles (estreptocócica e estafilocócica);• Conclusão de tratamento em pacientes que o iniciaram por via IV;• Atividade limitada contra Gram -;• Drogas de formulação parenteral (cefazolina e cefalotina):

alternativas razoáveis ao tratamento de infecções estreptocócicas e estafilocócicas extensas pacientes com restrição de volume;

• Não indicadas para infecções de partes moles relacionadas à mordedura de cão ou gato.

Uso clínico das drogas

Primeira Geração• Atividade contra Streptococcus pyogenes usualmente em

amigdalites purulentas;• Inatividade contra Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis e

pneumococos resistentes à penicilina contraindica o uso em sinusites, otites e pneumonias aminopenicilinas.

• Cefazolina:– Profilaxia em cirurgias limpas ou de sítios estéreis;– Agentes responsáveis pela infecção pertencentes à flora da pele;

• Desvantagem da cefalexina: posologia (6-6h)• Cefadroxila: mais cômodo 12-12h

Uso clínico das drogas

2ª geração

Cefaclor (VO)

Cefprozila (VO)

Cefuroxima (VO)

Cefamicinas• Cefoxitina

Uso clínico das drogas

Segunda Geração• Maior atividade contra Streptococcus pneumoniae,

Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis;• Infecções do trato respiratório;• Cefuroxima com aplicação profilática em cirurgias que necessite de um espectro mais amplo que o

da cefazolina. Ex.: cardíaca, neurológica.

• Cefamicinas: maior atividade que as demais de 2ªg para enterobactérias, bacilos gram – anaeróbios profilaxia cirúrgica em procedimentos de abordagem gastrointestinal, vias biliares e trato genital feminino.

Uso clínico das drogas

3ª geração

Cefotaxima

CeftazidimaCeftriaxona

Uso clínico das drogas

Terceira geração

• Ceftriaxona e cefatoxima– Pneumonias adquiridas na comunidade

pneumococos resistentes a penicilina;– Meningite no adulto Neisseria meningitidis e

Haemophilus influenzae;

Amplo espectro;

Baixa toxicidade;

Perfil farmacocinético favorável;

Concentrações adequadas no líquor;

Gram -, incluindo enterobactérias

Uso clínico das drogasTerceira geração• Outras indicações:

– Infecções complicadas do trato urinário;– Infecções abdominais e de vias biliares;– Infecções de pele com flora polimicrobiana (Ex: úlceras crônicas).

• Cefatoxima– Crianças;– Hepatopatas;– Transplantados hepáticos.

• Ceftazidima– Pronunciada atividade anti-Pseudomonas;– Atinge elevadas concentrações no SNC;– Droga de escolha em meningites por Pseudomonas sensíveis;

Uso clínico das drogas

Quarta geração (Cefepima)• Droga de mais amplo espectro entre as cefalosporinas;• Maior atividade contra Gram – que a 3ºg;• Atua em pneumococos e estafilococos meticilino-sensíveis;• Tratamento de infecções hospitalares:

– Infecções da corrente sanguínea;– Pneumonias;– Infecções complicadas do trato urinário;– Infecções de partes moles;– Neutropenia febril.

Reações adversas e toxicidades

• Excelente perfil de segurança;

• Baixa toxicidade;

• Efeitos adversos: reações de hipersensibilidade rash cutâneo, às vezes com febre e eosinofilia;

• 5% dos alérgicos à penicilina podem ter reação cruzada à cefalosporina;

• Se indivíduo com história pregressa de reação alérgica a outro beta-lactâmico analisar gravidade da reação anterior.

Reações adversas e toxicidades• Reações gastrointestinais:

– Não são habituais;– Apresentação oral;– Náuseas, vômitos e diarreia;– Ceftriaxona excreção biliar Contraindicado em RN,

doenças crônicas da árvore biliar e transplantados hepáticos– Colite pseudomembranosa por Clostridium difficile

• Efeitos hematológicos (muito raros): citopenias e eosinofilia;• Neurotoxicidade (Cefepima):

– Convulsões;– Impregnação no SNC e desorganização da atividade elétrica.

CASOS-CLÍNICOS

CASO-CLÍNICO I

Os exames físico e laboratorial mostraram:– PA 120 X 70 mmHg– FC 106 bpm– FR 20 irpm– T. axilar 39ºC– Icterícia ++/+4+– Sufusão conjuntival– Diurese reduzida

O paciente, morador de área litorânea e empregado de uma firma de limpeza urbana, revela que o seu quadro teve início há 10 dias.

CASO-CLÍNICO I

Os exames físico e laboratorial mostraram:– PA 120 X 70 mmHg– FC 106 bpm– FR 20 irpm– T. axilar 39ºC– Icterícia ++/+4+– Sufusão conjuntival– Diurese reduzida

O paciente, morador de área litorânea e empregado de uma firma de limpeza urbana, revela que o seu quadro teve início há 10 dias.

CASO-CLÍNICO I

• Exames: – Hto 44%, Leucócitos 11.400/mm³, com desvio para esquerda– Plaquetas 80.000/mm³, Na 136 mEq/L, K 3,1 mEq/L, Gli 86

mg/dl– U 160 mg/dl, Cr 2,5 mg/dl, AST 94 U/L, ALT 82 U/L– FA 464 U/L, YGT 340 U/L, Bb D 10 mg/dl, Bb Ind. 2,5 mg/dl

• A evolução se dá com piora do quadro geral, e o paciente é transferido para unidade de terapia intensiva após episódio de hemoptise.

CASO-CLÍNICO I

• Exames: – Hto 44%, Leucócitos 11.400/mm³, com desvio para esquerda– Plaquetas 80.000/mm³, Na 136 mEq/L, K 3,1 mEq/L, Gli 86

mg/dl– U 160 mg/dl, Cr 2,5 mg/dl, AST 94 U/L, ALT 82 U/L– FA 464 U/L, YGT 340 U/L, Bb D 10 mg/dl, Bb Ind. 2,5 mg/dl

• A evolução se dá com piora do quadro geral, e o paciente é transferido para unidade de terapia intensiva após episódio de hemoptise.

CASO-CLÍNICO I

• Qual a sua principal hipótese diagnóstica para esse paciente?

• Cite os dados do quadro que te conduziram a esta hipótese.

• Qual seria o tratamento de escolha neste caso?

Leptospirose/síndrome de Weil

Leucocitose (sugere etiologia bacteriana), Insuficiência renal com K+ baixo, lesão pulmonar hemorrágica, lesão hepática (padrão colestático).

Penicilina Cristalina IV + Suporte (hidratação venosa/diálise)

CASO-CLÍNICO II

• Dionatan, um menino de 5 anos, é levado a emergência apresentando cefaleia intensa, febre e sonolência há 2 dias, associada a náuseas, vômitos e fotofobia. Inicialmente, Jezebel, a mãe, achou que o “mal-estar” da criança devia-se ao fato de a mesma ter ganhado há uma semana, um “Master System” da avó, com 130 jogos na memória, e, desde então, jogar cerca de 12 horas por dia.

CASO-CLÍNICO II

• Dionatan, um menino de 5 anos, é levado a emergência apresentando cefaleia intensa, febre e sonolência há 2 dias, associada a náuseas, vômitos e fotofobia. Inicialmente, Jezebel, a mãe, achou que o “mal-estar” da criança devia-se ao fato de a mesma ter ganhado há uma semana, um “Master System” da avó, com 130 jogos na memória, e, desde então, jogar cerca de 12 horas por dia.

CASO-CLÍNICO II

• A mãe prontamente confiscou o video-game, mas, visto que Dionatan, mesmo sem ele, só piorava, decidiu levá-lo ao hospital.

• Ao exame: criança febril (39,5ºC), sonolenta. Ausência de lesões cutâneas, retinianas e presença de rigidez de nuca.

CASO-CLÍNICO II

• A mãe prontamente confiscou o video-game, mas, visto que Dionatan, mesmo sem ele, só piorava, decidiu levá-lo ao hospital.

• Ao exame: criança febril (39,5ºC), sonolenta. Ausência de lesões cutâneas, retinianas e presença de rigidez de nuca.

CASO-CLÍNICO II

• Qual a principal hipótese diagnóstica?

• Estaria indicado algum exame? Qual?

• Qual o esquema de antibiótico empírico a ser utilizado?

Meningite.

Sim, punção lombar.

(Cefotaxime ou Ceftriaxone) + Vancomicina

OBRIGADO!!