Antídotos :quais as Antídotos :quais as evidencias ?evidencias ?Dr.Carlos Augusto Mello da Silva MDDr.Carlos Augusto Mello da Silva MD

Professor TitularProfessor Titular

Medicina de Emergencia e Medicina de Emergencia e ToxicologiaToxicologia

Coordenador ClínicoCoordenador Clínico

AntídotoAntídoto

Agente terapêutico utilizado para Agente terapêutico utilizado para neutralizar, impedir ou antagonizar a neutralizar, impedir ou antagonizar a ação tóxica de um xenobióticoação tóxica de um xenobiótico

(IPCS/WHO,Guidelines for Poison (IPCS/WHO,Guidelines for Poison Ctrl,1997)Ctrl,1997)

Estudos Randomizados Estudos Randomizados Controlados(ERC) ou Estudos Controlados(ERC) ou Estudos Observacionais ?Observacionais ?“ “ Há uma visão de que métodos Há uma visão de que métodos

experimentais ( estudos randomizados experimentais ( estudos randomizados controlados ) são “padrão ouro” de avaliação e controlados ) são “padrão ouro” de avaliação e que métodos observacionais ( estudos de que métodos observacionais ( estudos de coorte ou casos-controle) tem pouco ou nenhum coorte ou casos-controle) tem pouco ou nenhum valor. Esta visão ignora as limitações dos estudos valor. Esta visão ignora as limitações dos estudos randomizados, que podem se mostrar randomizados, que podem se mostrar desnecessários,inapropriados,impossíveis de ser desnecessários,inapropriados,impossíveis de ser realizados ou inadequados. ”realizados ou inadequados. ”

Black N. Why we need observational studies to evaluate the Black N. Why we need observational studies to evaluate the effectiveness of health care. BMJ 1996;312:1215-1218effectiveness of health care. BMJ 1996;312:1215-1218

ERCs podem ser:ERCs podem ser:DESNECESSÁRIOSDESNECESSÁRIOS

Efeito da intervenção é dramático(Penicilina,S. anti-veneno)Efeito da intervenção é dramático(Penicilina,S. anti-veneno)

INAPROPRIADOSINAPROPRIADOS

Amplitude não suficiente para detectar desfecho raro (Ef. Amplitude não suficiente para detectar desfecho raro (Ef. Adverso incomum de medicamento / Necessita vigilância pós-Adverso incomum de medicamento / Necessita vigilância pós-licenciamento)licenciamento)

IMPOSSÍVEISIMPOSSÍVEIS

Se há objeções éticas (UTI x enfermaria / transplante x t. Se há objeções éticas (UTI x enfermaria / transplante x t. clínico )clínico )

INADEQUADOSINADEQUADOS Validade externa ou “ generalização” dos resultados baixa Validade externa ou “ generalização” dos resultados baixa

quando os profissionais não são representativos da média,os quando os profissionais não são representativos da média,os pacientes são atípicos( critérios de exclusão) ou o próprio pacientes são atípicos( critérios de exclusão) ou o próprio tratamento seja atípicotratamento seja atípico

(pacientes recebem tratamento diferenciado quando parte de (pacientes recebem tratamento diferenciado quando parte de estudos)estudos)

Medicina Baseada em Medicina Baseada em Evidencias:Evidencias: Aspectos específicos Aspectos específicos em Toxicologia Clínicaem Toxicologia Clínica

Há obstáculos éticos,legais e políticos para Há obstáculos éticos,legais e políticos para conduzir ERCs com pacientes suicidas, conduzir ERCs com pacientes suicidas, inconscientes, que estejam sob coação, com inconscientes, que estejam sob coação, com doença mental ou incapazes de fornecer doença mental ou incapazes de fornecer consentimento informadoconsentimento informado

Financiamento difícil ( antídotos livres de Financiamento difícil ( antídotos livres de patente, sem interesse da indústria)patente, sem interesse da indústria)

Intoxicações raras exigem estudos multi-Intoxicações raras exigem estudos multi-centricoscentricos

ERCs ,possívelmente ,continuarão rarosERCs ,possívelmente ,continuarão raros

( Whyte IM,Bucley NA,Dawson AH. Clin Toxicology 2002;40:223-230)( Whyte IM,Bucley NA,Dawson AH. Clin Toxicology 2002;40:223-230)

Medicina Baseada em Medicina Baseada em Evidencias:Evidencias:Aspectos específicos em Aspectos específicos em Toxicologia ClínicaToxicologia ClínicaEm situações nas quais não se possa realizar ERCs, Em situações nas quais não se possa realizar ERCs,

ao invés de não estudar o tema, deve se considerar ao invés de não estudar o tema, deve se considerar fazer estudos observacionais conduzidos fazer estudos observacionais conduzidos apropriadamenteapropriadamente

Apesar de limitações(fatores de confusão), os Apesar de limitações(fatores de confusão), os estudos observacionais tem algum poder:estudos observacionais tem algum poder:

Dados coletados no atendimento de rotinaDados coletados no atendimento de rotina Poucas objeções éticas ou legaisPoucas objeções éticas ou legais Resultados geralmente aplicáveisResultados geralmente aplicáveis Todos os tipos de pacientes,eventos raros ou a longo prazo Todos os tipos de pacientes,eventos raros ou a longo prazo

podem ser estudadospodem ser estudados Fornecem dados sobre frequencia,complicações que o Fornecem dados sobre frequencia,complicações que o

tratamento visa prevenir e medidas válidas do desfecho que tratamento visa prevenir e medidas válidas do desfecho que possibilitam planejar ERCs ( poder,tamanho da amostra, possibilitam planejar ERCs ( poder,tamanho da amostra, duração necessária)duração necessária)

AntídotosAntídotos

Antídotos “ consagrados”Antídotos “ consagrados”

N-AcetilcisteínaN-Acetilcisteína

DeferoxaminaDeferoxamina

NaloxonaNaloxona

Fragmentos Fab anti-DigoxinaFragmentos Fab anti-Digoxina

NAC( N-Acetilcisteína)NAC( N-Acetilcisteína)

Aceita como tratamento padrão para Aceita como tratamento padrão para intoxicações agudas por Acetaminofeno desde intoxicações agudas por Acetaminofeno desde o licenciamento pelo FDA(1985)o licenciamento pelo FDA(1985)

Estudos pioneirosEstudos pioneiros(Rumack/Matthew,1975-(Rumack/Matthew,1975-nomograma,Rumack et al,1981-662 pac,uso oral,Prescott et nomograma,Rumack et al,1981-662 pac,uso oral,Prescott et

al,1979-100 pac,uso EV) al,1979-100 pac,uso EV) eram observacionaiseram observacionais1988: Estudo multicêntrico com 2540 pac, via 1988: Estudo multicêntrico com 2540 pac, via

oral,com mortalidade de 0,43%(11 casos)oral,com mortalidade de 0,43%(11 casos) ( Smilkstein MJ et al.N Engl J Med 1988,319:1557-62 )( Smilkstein MJ et al.N Engl J Med 1988,319:1557-62 )

NACNAC

Trabalhos posteriores dedicaram-se a comparar a Trabalhos posteriores dedicaram-se a comparar a eficácia do antídoto por via oral com seu uso eficácia do antídoto por via oral com seu uso parenteral, concluindo que é equivalente.parenteral, concluindo que é equivalente.

Não seria éticamente aceitável a realização de Não seria éticamente aceitável a realização de estudos randomizados( pacientes aleatóriamente estudos randomizados( pacientes aleatóriamente escolhidos para receber ou não o antídoto!)escolhidos para receber ou não o antídoto!)

O nomograma de Rumack-Matthew só não é O nomograma de Rumack-Matthew só não é aplicável, atualmente, a pacientes que chegam aplicável, atualmente, a pacientes que chegam tardiamente ao atendimento(>24 hs),ou com tardiamente ao atendimento(>24 hs),ou com tempo de ingesta desconhecido ou doses tempo de ingesta desconhecido ou doses repetidas acima da dose terapêutica (“ ingesta repetidas acima da dose terapêutica (“ ingesta escalonada”)escalonada”)

AntídotosAntídotos

Antídotos com grau de recomendação Antídotos com grau de recomendação que permite considerar apropriada sua que permite considerar apropriada sua indicaçãoindicação

FomepizolFomepizol

OcreotideOcreotide

HidroxocobalaminaHidroxocobalamina

Oxigenioterapia hiperbáricaOxigenioterapia hiperbárica

AntídotosAntídotos

Antídotos cujo o uso é objeto de Antídotos cujo o uso é objeto de controvérsiacontrovérsia

Oximas( Pralidoxima)Oximas( Pralidoxima)

GlucagonGlucagon

OXIMAS(Pralidoxima)OXIMAS(Pralidoxima)O valor do uso de oximas no tratamento de O valor do uso de oximas no tratamento de

intoxicações por OF(organofosforados) é intoxicações por OF(organofosforados) é objeto de grande debateobjeto de grande debate

Estudo recente( análise quantitativa com Estudo recente( análise quantitativa com meta-análise) compara o desfecho do meta-análise) compara o desfecho do tratamento com e sem oximas tratamento com e sem oximas ( Peter JV. Critical ( Peter JV. Critical Care Med 2006,34:502-510)Care Med 2006,34:502-510)

116 trabalhos com uso de oximas116 trabalhos com uso de oximas7 trabalhos( sendo 2 randomizados) 7 trabalhos( sendo 2 randomizados)

comparam oximas com tratamento padrão: comparam oximas com tratamento padrão: suporte/atropinasuporte/atropina

OXIMAS(Pralidoxima)OXIMAS(Pralidoxima)O estudo concluiu,baseado nos dados disponíveis, O estudo concluiu,baseado nos dados disponíveis,

que que o uso de oximas está associado a um efeito o uso de oximas está associado a um efeito nulo ou até mesmo danoso( pac que receberam nulo ou até mesmo danoso( pac que receberam oximas tiveram mais necessidade de cuidados oximas tiveram mais necessidade de cuidados intensivos)intensivos)

Outros autores sugerem que o benefício de Outros autores sugerem que o benefício de oximas só ocorra em casos moderados e nos oximas só ocorra em casos moderados e nos causados por alguns OFcausados por alguns OF( Eddleston M. Lancet.2007.Aug ( Eddleston M. Lancet.2007.Aug 14)14)

Alguns OF ( dimetoato,malation,fention)seriam Alguns OF ( dimetoato,malation,fention)seriam “resistentes” ou responderiam mal a oximas“resistentes” ou responderiam mal a oximas

(Eddleston M et al. Lancet 2005;366:1452-9)(Eddleston M et al. Lancet 2005;366:1452-9)

802 pacientes,prospectivo802 pacientes,prospectivo

OXIMAS(Pralidoxima)OXIMAS(Pralidoxima)

O tratamento das intoxicações por OF deve O tratamento das intoxicações por OF deve ser baseado em suporte vital precoce e ser baseado em suporte vital precoce e adequadoadequado

( O( O22/ VM),reposição hídrica e atropina/ VM),reposição hídrica e atropina

(Eddleston M. Lancet 2007, Aug 14)(Eddleston M. Lancet 2007, Aug 14)

( Roberts DM, Aaron CK. BMJ 2007,334:629-34)( Roberts DM, Aaron CK. BMJ 2007,334:629-34)

A incorporação de benzodiazepínicos a rotina A incorporação de benzodiazepínicos a rotina do tratamento também é considerada do tratamento também é considerada benéficabenéfica

OXIMAS(Pralidoxima)OXIMAS(Pralidoxima)Outros autores advogam a favor do uso de Outros autores advogam a favor do uso de

oximasoximas ( Vale A. Oximes in: Brent J et al (eds) Critical ( Vale A. Oximes in: Brent J et al (eds) Critical Care Toxicology . 1st ed. Philadelphia.Elsevier Mosby, 2005)Care Toxicology . 1st ed. Philadelphia.Elsevier Mosby, 2005)

Enfatiza que a dose seria o aspecto mais Enfatiza que a dose seria o aspecto mais importante: importante: trabalhos que concluem pela trabalhos que concluem pela ineficácia utilizariam doses abaixo das ineficácia utilizariam doses abaixo das necessárias para produzir reativação da necessárias para produzir reativação da Acetilcolinesterase (Achase)Acetilcolinesterase (Achase)( De Silva.Lancet ( De Silva.Lancet 1992;339:1136-38)1992;339:1136-38)

DT eficaz: 30 mg/Kg ataqueDT eficaz: 30 mg/Kg ataque 8-10 mg/Kg/hora infusão 8-10 mg/Kg/hora infusão

contínuacontínua

OXIMAS(Pralidoxima)OXIMAS(Pralidoxima)A concentração plasmática da oxima também A concentração plasmática da oxima também

é fundamental para a resposta clínicaé fundamental para a resposta clínica

mínima: 4 mg/Lmínima: 4 mg/L

Alguns OF necessitariam concentrações mais Alguns OF necessitariam concentrações mais altas altas Dimetoato 6,37 mg/LDimetoato 6,37 mg/L

Paration met > 14,6 mg/L(sem reativação)Paration met > 14,6 mg/L(sem reativação)Outros estudos mostraram ser necessária Outros estudos mostraram ser necessária

concentração de 40 mg/L, em certos casos, concentração de 40 mg/L, em certos casos, para reativar a Achase para reativar a Achase ( Casey et al.Przegl ( Casey et al.Przegl Lek1995;52:203-204)Lek1995;52:203-204)

(Casey et al.Przegl Lek (Casey et al.Przegl Lek 1995;52:206)1995;52:206)

OXIMAS(Pralidoxima)OXIMAS(Pralidoxima)

Limitações práticas:Limitações práticas: Oximas apresentam Oximas apresentam efeitos adversos significativos, efeitos adversos significativos, principalmente se levarmos em conta o principalmente se levarmos em conta o contexto de uma intoxicação aguda por OFcontexto de uma intoxicação aguda por OF

CefaléiaCefaléiaDistúrbios de acomodação visualDistúrbios de acomodação visualHipertensão arterialHipertensão arterialAlterações ECG: prolongamento de PR, elevação Alterações ECG: prolongamento de PR, elevação

de onda Tde onda T

GLUCAGONGLUCAGONEf.inotrópico e cronotrópico positivosEf.inotrópico e cronotrópico positivos

(estimula Adenil ciclase -> AMP cíclico)(estimula Adenil ciclase -> AMP cíclico) Melhora a função miocárdica apesar do Melhora a função miocárdica apesar do

bloqeiobloqeio

ββ-adrenérgico-adrenérgicoEfeito demonstrado em inúmeros modelos Efeito demonstrado em inúmeros modelos

animais animais (Lucchesi BR.Circ Res 1968;22:777-87)(Lucchesi BR.Circ Res 1968;22:777-87)

( Love JN et al.J Toxicol Clin Toxicol 1992;30:399-412)( Love JN et al.J Toxicol Clin Toxicol 1992;30:399-412)

Primeiro relato de eficácia em Primeiro relato de eficácia em intox.humana porintox.humana porββ-bloqueador em 1973-bloqueador em 1973 ( Kosinski EJ et al. Arch Int Med ( Kosinski EJ et al. Arch Int Med 1973;132:840-3)1973;132:840-3)

GLUCAGONGLUCAGONInúmeros relatos de eficácia a partir de entãoInúmeros relatos de eficácia a partir de então (Weinstein RS. Ann Emerg Med 1984;13:123-31)(Weinstein RS. Ann Emerg Med 1984;13:123-31)

(Buiumsohn A et al. Ann Intern Med 1979;91:860-2)(Buiumsohn A et al. Ann Intern Med 1979;91:860-2)

(Love JN et al.Chest 1998;114:323-6)(Love JN et al.Chest 1998;114:323-6)

LimitaçõesLimitaçõesPoucos relatos como único fármaco utilizado Poucos relatos como único fármaco utilizado

na resolução do quadrona resolução do quadro ( Smith RC. JAMA ( Smith RC. JAMA 1985;254:2412)1985;254:2412)

Não há estudos controlados em humanos Não há estudos controlados em humanos quanto ao uso de glucagon em intoxicações quanto ao uso de glucagon em intoxicações por por ββ-bloqueadores-bloqueadores

GLUCAGONGLUCAGON Boyd R. Ghosh A. Glucagon for the treatment of Boyd R. Ghosh A. Glucagon for the treatment of

symptomatic symptomatic ββ blocker overdose.Emerg Med J blocker overdose.Emerg Med J 2003;20:266 ( Best Evidence Topic )2003;20:266 ( Best Evidence Topic )

Analisaram 51 trabalhosAnalisaram 51 trabalhosSelecionaram 6 que apresentariam a melhor Selecionaram 6 que apresentariam a melhor

evidencia para responder a questão: O uso evidencia para responder a questão: O uso intravenoso de glucagon intravenoso de glucagon pode manter uma pode manter uma tensão arterial adequadatensão arterial adequada em pacientes com em pacientes com intoxicação aguda por intoxicação aguda por ββ bloqueadores? bloqueadores?

Concluíram que não haveria evidencia suficiente Concluíram que não haveria evidencia suficiente para sustentar a indicação de glucagon em para sustentar a indicação de glucagon em “overdose” por “overdose” por ββ bloqueadores bloqueadores

GLUCAGONGLUCAGONO‘Connor N. Greene S, Dargan P, Jones O‘Connor N. Greene S, Dargan P, Jones

A.Glucagon use in A.Glucagon use in ββ blocker blocker overdose.Emerg Med J 2005;22:391 overdose.Emerg Med J 2005;22:391 ( letter)( letter)

Toxicologia Clínica é uma área carente em Toxicologia Clínica é uma área carente em estudos cuja metodologia é melhor estudos cuja metodologia é melhor hierarquizada pela Medicina Baseada em hierarquizada pela Medicina Baseada em EvidenciasEvidencias

Baseamos ,muitas vezes ,nossas decisões Baseamos ,muitas vezes ,nossas decisões na experiência prática, em relatos de na experiência prática, em relatos de casos e condutas que são plausíveis do casos e condutas que são plausíveis do ponto de vista biológicoponto de vista biológico

GLUCAGONGLUCAGONHá uma base teórica sólida para o uso do Há uma base teórica sólida para o uso do

glucagon no paciente com glucagon no paciente com comprometimento cardiovascular que comprometimento cardiovascular que tenha ingerido tenha ingerido ββ bloqueador em “overdose” bloqueador em “overdose” ( ativa Adenilciclase -> formação de AMPc -( ativa Adenilciclase -> formação de AMPc -> ef inotrópico/cronotrópico + / atua no > ef inotrópico/cronotrópico + / atua no miocárdio independente do bloqueio miocárdio independente do bloqueio ββ adrenérgico)adrenérgico)

Ocorre melhora dos parâmetros Ocorre melhora dos parâmetros cárdiovasculares após sua administraçãocárdiovasculares após sua administração

GLUCAGONGLUCAGON

Pacientes raramente ingerem só o Pacientes raramente ingerem só o ββ bloqueador, o que dificulta a realização de bloqueador, o que dificulta a realização de estudos controladosestudos controlados

Há um volume apreciável de relatos de Há um volume apreciável de relatos de casos que dariam suporte ao usocasos que dariam suporte ao uso

“ “ Ninguém sugeriria que não se utilizasse Ninguém sugeriria que não se utilizasse Naloxone em um intoxicado por opióides. Naloxone em um intoxicado por opióides. No entanto, as evidencias que baseiam No entanto, as evidencias que baseiam sua indicação são tão frágeis quanto as sua indicação são tão frágeis quanto as disponíveis para o glucagon”disponíveis para o glucagon”

GLUCAGONGLUCAGON““Tentar realizar estudo randomizado em Tentar realizar estudo randomizado em

pacientes clinicamente comprometidos por pacientes clinicamente comprometidos por uma intoxicação por uma intoxicação por ββ bloq seria anti-ético” bloq seria anti-ético”

“ “ Ao seguir estritamente a recomendação Ao seguir estritamente a recomendação deste deste best evidence topicbest evidence topic o leitor o leitor descuidado pode estar negando a pacientes descuidado pode estar negando a pacientes um tratamento potencialmente salvador da um tratamento potencialmente salvador da vida, recomendado por muitos vida, recomendado por muitos toxicologistas”toxicologistas”

( Vale A. Medicine 1999:27:27)( Vale A. Medicine 1999:27:27)

( White CM. J Clin Pharmacol 1999;39:442-7)( White CM. J Clin Pharmacol 1999;39:442-7)