ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

MR1 ISABEL AKAMINE P.

¿Qué define un AA?

Propiedades clínicas “atípicas”

Acciones antipsicóticas equivalentes

SEP

HIPERPROLAC

TINEMIA

SEGUNDA GENERACIÓN: LLEGARON TRAS LA CLOZAPINA

DEFINICIÓN FARMACOLÓGICAANTAGONISTAS

DOPAMINÉRGICOS SEROTONINÉRGIS

O

Antagonismo 5HT2A

+Antagonismo D2

RECEPTORES 5HT2APOSTSINÁPTICOS

DIVERSAS REGIONES CEREBRALES

Neuronas piramidales corticales: Excitatorio

Liberación de glutamato

Liberación GABA

Inhibición liberación DA

CORTEX: 5HT – 5HT2A (Neuronas piramidales glutamatérgicas(1).

Liberación GLUTAMATO –tallo cerebral (2)

Liberación GABA

GABA-N DAInhibición

liberación DA - Estriado

Receptores 5HT2A corticales reducen la liberación de DA

CORTEX: BLOQUEO5HT – 5HT2A (Neuronas piramidales glutamatérgicas(1).

Liberación GLUTAMATO –tallo cerebral (2)

Liberación GABA

GABA-N DA

Liberación DA –

EstriadoMitiga

SEP

ESTRIADO

n5HT-nGABA

5HT-5HT2A

Liberación GABA

Reduce liberación DA

n5HT-nDA

5HT-5HT2A

Reduce liberación

DA

NÚCLEO DEL RAFE

5HT-5HT2A interneuronas GABAérgicas

Liberación GABALiberación

GABAnDA en Sust

Negra

Inhibición liberación DA

ESTRIADO

ESTRIADO

n5HT-nGABA

5HT-5HT2A

Liberación GABA

Incremento liberación DA

n5HT-nDA

5HT-5HT2A

Reduce liberación

DA

NÚCLEO DEL RAFE

5HT-5HT2A interneuronas GABAérgicas

Liberación GABALiberación

GABAnDA en Sust

Negra

Incremento liberación DA

ESTRIADO

Antagonismo 5HT2A: SEP reducidos

5HT inhibe liberación de DANo 5HT -> liberación de DA

5HT2A

Receptor DA

DA compite con loa antagD2, por debajo del 80%, hasta aprox 60% -> elimina SEP

*SEP: Ocupación de R-DA alcanza el 80% o más.

5HT2A

Receptor DA

Antagonismo 5HT2A: Hiperprolactinemia baja

DA –R inhibe la liberación Prolactina

en las células lactotropas de la

hipófisis

5HT –5HT2A estimula la liberación Prolactina

en las células lactotropas de la

hipófisis

Antagonista D2Opuesto al rol inhibitorio

DA sobre Prolactina.INCREMENTO PROLACTINA

ANTIPSICÓTICOS CONVENCIONALES Y PROLACTINA

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y PROLACTINA

Antagonismo 5HT2A revierte antagonismo

D2. DISMINUYE INCREMENTO DE

PROLACTINA

ANTAGONISMO 5HT2A: ACCIONES ANTIPSICÓTICAS COMPARABLESAP CONVENCIONALES: Sólo disminución de DA a través R-D2 por todo el cerebro.• Vía dopaminérgica nigroestriatal y dopaminérgica tuberoinfundibular: Suficiente DA para revertir SEP e hiperprolactinemia. • Vía dopaminérgica mesolímbica: Acciones antipsicóticas de los atípicos tan sólidas como las de los convencionales.

AP ATÍPICOS: Incremento de la liberación DA -> Estimulación indirecta R-DA.

Diferencias de acuerdo a la región cerebral:

REPRESENTACIÓN CUALITATI

VA Y

SEMICUANTITATI

VA DE LA

S PROPIE

DADES DE

UNIÓN A RECEPTOR

Agonismo parcial de receptores 5HT1A y D2

El agonismo parcial 5HT1A también puede hacer que un antipsicótico sea atípico

5HT1A postsinápticos en el córtex prefrontal son aceleradores para la liberación de DA estriado

ESTIMULACIÓN DE 5HT2A

FRENO

DETIENE LIBERACIÓN DA

ANTAGONISMO 5HT2A

REFUERZA LIBERACIÓN DE

DA

¿CUÁL ES EL ACELERADOR PARA LA LIBERACIÓN DE DA A NIVEL DEL ESTRIADO?

5HT1A son aceleradores para la liberación de DA

LOS RECEPTORES POSTSINÁPTICOS 5HT1A DE LAS NEURONAS PIRAMIDALES EN EL CÓRTEX.

LIBERACIÓN DE DA A NIVEL ESTRIADO

¿CUÁL ES EL ACELERADOR PARA LA LIBERACIÓN DE DA A NIVEL DEL ESTRIADO?

Proyecciones de n5HT: Córtex

5HT – 5HT1A POSTSINÁPTICO

Inhibición n-glutamatérgica

No liberación glutamato al tallo

cerebral

NO liberación GABA

Liberación DA

Conexiones axoaxónicas con n piramidales

glutamatérgicas

ESTIMULACIÓN R-CORTICAL 5HT1A ES

ANÁLOGO A BLOQUEO R-5HT2A CORTICAL

5HT1A PRESINÁPTICOS DEL RAFE TAMBIÉN SON ACELERADORES DE LA LIBERACIÓN DE DA EN EL ESTRIADO

Cuando la 5HT ocupa un autoreceptor 5HT1A somatodendrítico presináptico en el rafe mesencefálico, las neuronas serotoninérgicas quedan desactivadas.

5HT – 5HT1A Núcleo del Rafe -> INHIBICIÓN

LIBERACIÓN 5HTESTRIADO: Poca 5HT

5HT2A nGABA y nDA no

estimulados

Liberación de DA no

inhibida

TALLO CEREBRAL: Poca 5HT

5HT2A nGABA no estimulados

No liberación de GABA

Liberación DA estriado

La mayor liberación de DA a nivel estriado y mayor reducción de SEP puede darse al levantar el pie del freno y pisar el acelerador

ANTAGONISMO 5HT2A

REFUERZA LIBERACIÓN DE

DAAGONISMO

5HT1A

Receptores 5HT 1B/D

Cuando la 5HT ocupa un autoreceptor 5HT1B/D terminal presináptico en el rafe mesencefálico, se bloquea la liberación de 5HT.

Bloqueo de 5HT1B/D: Propiedades antidepresivas?

Ziprasidona, Iloperidona, Asenapina.

5HT-5HT2c de las interneuronas GABA, inhibe la liberación de NE y DA en el cortex prefrontal.

El antagonismo 5HT2c desinhibe la liberación de NE y DA.

5HT2C

ACCIÒN ANTIDEPRESIV

A COMPROBADA

Postsinápticos Regulador de la liberación de Ach Bloqueo: Mejora el aprendizaje y

memoria Nuevo agente procognitivo para

esquizofrenia cuando se añade a un AA.

Potentes antagonistas: Clozapina, Olanzapina, Asenapina.

Postsinápticos Bloqueo: Liberación de 5HT Regulador del ciclo circadiano,

sueño, humor. Potentes antagonistas: Clozapina,

Quetiapina, Asenapina. Risperidona, Paliperidona y Lurasidona.

Receptores 5HT6

Receptores 5HT7

El agonismo parcial D2 hace que un antipsicótico sea atípico

El agonismo parcial D2 hace que un antipsicótico sea atípicoAgonista

completo•Máxima señal de transducción

AGONISTA PARCIAL Antagonista

•Impiden toda señal. •“Receptor silenciado”•AT + SEP

ANTIPSICÓTICO ATÍPICO

ESPECTRO DE LA

NEUROTRANSMISIÓN DE DOPAMINA

100%

PROPIEDADES DE UNIÓN ANTIPSICÓTICAS Y ACCIONES CLÍNICAS

Acciones antidepresivas enla depresión bipolar y unipolar

Poco probable que ANTAGONISMO D2 o 5HT2A tenga efecto antidepresivo.

• Receptores serotoninérgicos: Agonismo parcial 5HT1A y antagonismo 5HT1B/D, 5HT2C, 5HT3 y 5HT7.

• Inhibición de recaptación de 5HT y/o NE: Quetiapina• Antagonismo Alfa2 (Mirtazapina): Quetiapina y Risperidona.

Acciones probables: Mecanismos de antidepresivos probados.

Acciones antimaníacas

AA eficacia superior para manía no psicótica.

Mecanismo: Antagonismo/agonismo parcial D2 + antagonismo 5HT2A.

También efectivo: Agonismo parcial D2 + agonismo parcial 5HT1A (Aripiprazol).

Acciones ansiolíticas

Uso controvertido Posible efecto:

Propiedades histamínicas y anticolinérgicas sedativas.

Quetiapina

Acciones hipnótico-sedantes y sedantes

ANTIPSICÓTICO MALO

ANTIPSICÓTICO BUENO

Corto plazo-Pcte

agresivo, agitado

Largo plazoTratar de

evitar. Deficiencia cognitiva

Acciones hipnótico-sedantes y sedantes

Histamínico H1

• Clozapina• Quetiapina• Olanzapina• Iloperidona • El resto; potencia

moderada• Lurasidona NO R

Muscarínico colinérgico M1

• Clozapina• Quetiapina• Olanzapina• El resto: No R

Adrenérgico alfa1

• Clozapina• Quetiapina• Risperidona• Iloperidona• El resto: Potencia

moderada

H1 M1 alfa1

• Central: somnolencia

• Periférico: hipotensión ortostática

Acciones Cardiometabólicas

Aumento de peso

Dislipidemia Diabetes Enferme

dad CVMuerte

prematura

Alto riesgo

•Olanzapina•Clozapina

Moderado riesgo

•Quetiapina•Risperidona•Paliperidona•Iloperidona (sólo peso)

Bajo riesgo

• Ziprasidona• Aripiprazol• Lurasidona• Iloperidona (bajo para

dislipidemia)• asenapina

Bloqueo H1 y

5HT2C

Acción aguda mediada por

receptor

RARO: Aparición repentina de Cetoacidosis

diabética o Sd. Hiperosmolar

Hiperglucémico

Rápida elevación TGD en ayunas tas inicio de algunos AA y rápida caída al suspenderlo.

R E C E P T O R

INTERACCIONESPotenciación del efecto sedante: Fármacos depresores del SNC (benzodiacepinas, antidepresivos, alcohol).

• • Fármacos inductores del metabolismo (disminución de los valores plasmáticos de antipsicóticos): carbamacepina, fenitoína.• • Fármacos inhibidores del metabolismo (aumento de los valores plasmáticos de antipsicóticos): fluoxetina, ketoconazol, macrólidos.

Potenciación del efecto anticolinérgico: Antidepresivos, antiparkinsonianos o antihistamínicos.

Potenciación del efecto antidopaminérgico con metoclopramida.Algunos antipsicóticos se metabolizan por el citocromo P-450. Interacciones con fármacos que se metabolizan en el mismo sistema enzimático, antidepresivos tricíclicos, bloqueadores beta, antiarrítmicos, antitusígenos o antagonistas del calcio:

Incidencia de crisis inducidas por antipsicóticos