Aspergillose Invasive Diagnostic, traitement, prévention
Dr Florence ADER Service des Maladies Infectieuses et Tropicales – HCL
DUCIV 2014-2015 [email protected]
Champignon Genre/espèce
Résistance Virulence
Hôte
Antifongique Choix Posologies Pharmacocinétique Interactions
Dysimmunité Pathologie sous-jacente
Opportuniste
Angiotrophic fungus Gradient: O2, carbohydrates Tissular hypoxia
Mc Cormick et al., Cell Microbiol Rev 2010
Moisissures Aspergillus spp.
Contamination d’origine environnementale Seuil/charge d’aérocontamination ?
Level 1: disease pattern within the invasive setting Level 2: transition path from colonization to invasion
Upton et al., Clin Infect Dis 2007
Number of days after IA diagnosis
Prob
abilit
y of s
urviv
al Overall outcome IPA
10 ans
Mortalité J90: 45-50%
• SNC : 72% • Single centre studies
– 52.3% 1 – 71.5% 2
• Allo-HSCT – 35.5 % in the US 3 – 63 % in France 4
(1) Nivoix et al, CID 2008 (2) Cornillet et al CID 2006 (3) Neofytos et al, CID 2009 (4) Cordonnier et al, CID 2006
• Allo-HSCT: 60-90% • Neutropénie: 30-50% • Greffe pulmonaire: 50% • Greffe foie, cœur, rein: 80% Lortholary et al., CMI 2011
44.8% (95% CI, 39.8–50.0)
Accentuation tendance ?
Prospective, observationnelle enfants/adultes 2007-2008 37 centres IFI 419 patients (298 adultes, 121 enfants) 88% path maligne hémato 28% HSCT 68% neutropénie 59% AI probable/prouvée AI Mortalité 12 sem = 18% AI probable/prouvée
Herbrecht et al., JAC 2012
Synthèse épidémiologie
1ère IFI > 90% poumons Incidence étroitement corrélée au type d’ID° → risque max = LA/allo-HSCT Pronostic sur critère principal de survie à M+3:
– Décennie 1990-2000: 20-40% – Décennie 2000-2010: 40-60% – Décennie 2010-2020: 60-80%?
Surmortalité si AI SNC
Neutropenic host Non-neutropenic host
Early inflammation
Pathological changes in the lungs during acute IPA
Bronchial and alveolar involvement
Bronchial phase
Angioinvasion Angioinvasive phase
Lung infarction
Days Hours
Adapted from Nucci et al., Haematologica 2013
Analyse des critères pertinents: 1. Facteurs d’hôte 2. Critères cliniques (TDM et IRM inclusivement) 3. Critères mycologiques
a. Méthodes directes • Examen direct • Culture
b. Méthodes indirectes • Antigène
Rem: sérologie et PCR non incluses dans les critères mycologiques
TDM thoracique ± sinus Fibrscopie bronchique + LBA Documentation mycologique
Suspicion d’AI ?
Pour répondre rapidement à la question: mise en route du TT ?
Histological proof Host factors Clinical criteria Mycological criteria
Mould hyphae with tissue damages
Neutropenia > 10d Allo-HSCT
Corticosteroid > 3w, Cyclosporin, TNF-alpha blockers, alentuzumab
or other immunosuppressors
1/3 signs on CT scan
Tracheobronchitis Sinonasal infection
CNS infection
Direct test (cytology, microscopy,
culture) Mould in sputum and/or
BALF GM Ag (serum, BALF, CNS)
Serum B-glucan
PROVEN X X (sterile site positive culture)
PROBABLE / ≥ 1 ≥ 1 ≥ 1 POSSIBLE / ≥ 1 ≥ 1 /
EORTC criteria IA
Neutropenic host Non-neutropenic host
Early inflammation
Bronchial and alveolar involvement
Bronchial phase
Angioinvasion Angioinvasive phase
Lung infarction
Days Hours
Serology-based diagnosis Antigenemia-based diagnosis
Culture-based diagnosis
LUNG CT SCAN
TDM thoracique
• Apport du TDM thoracique – rapports entre lésion(s) parenchymateuses pulmonaires et structures
vasculaires, en particulier médiastinales – indication chirurgicale (risque d’hémoptysie massive) – Guider une éventuelle ponction transpariétale à visée diagnostique – évolution des lésions sous traitement – bilan des lésions résiduelles pour éventuelle «chirurgie de propreté»
• Angio IRM pour préciser les rapports vx/lésions, guider la chirurgie
Conf consensus 2004
Signe du halo précoce 0-5 j, transitoire
Signe du croissant gazeux tardif 10-20 j,
Sortie d’aplasie
API TDM thoracique
La radiographie standard n’a AUCUN caractère discriminant hormis le développement d’une cavitation Le TDM thoracique est l’examen INDISPENSABLE devant une suspicion d’API
Neutropénie PNN > 500
Halo Nodulaire Aspécifique Croissant
J0 - J5 J5 - J10 J10 - J20
Adapté de Caillot et al.
Fungal burden
Angio-invasive Pattern
Imaging
Nodule with halo
Air crescient-Cavity Dissemination Consolidation
Galactomannan (GM)
serum BALF
Time Adapted from Nucci et al., Haematologica 2013
Exemple: anomalies TDM et API confirmée
30% 35%
8%
9%
18%
Greene et al. CID 2007
HS = halo sign ACS = air crescent sign
15-60%
5-20%
Filamentation (ramification hyphae) au passage de la couche endothéliale → libération galactomannane (GM)
Hope WW. Med Mycol 2009
Études Pts à risque Nb échantillons Nb AI Sb% Sp%
Verweij 61 532 10 90 84 JCM 1995
Röhrlich 37 209 10 100 94 P Inf Dis J 1996 Sulahian 215 2 161 25 76 81 EJCMID 1996
Bretagne 50 310 6 100 88 J Inf 1997
Machetti 22 364 5 60 82 BMT 1998
Maertens 186 2 172 71 92.6 95.4 JCM 1999
Sulahian 797 6 209 53 90,6 94 Cancer 2001
Pinel 807 3327 34 50 99.6 JCM 2003
Ag sérique GM en monitoring hémato
Ag GM dans le sérum
– Hématologie, selon les études: • Se 50-100% • Sp 81-99%
– Cancérologie (n=797) • Se 29,4% • Sp 94.8%
Herbrecht et al., J Clin Oncol 2002
– Transplantation hépatique (n=154) • Sp 87%, • Sb non évaluable (1 seule AI)
Kwak et al., J Clin Microbiol 2004
– Transplantation pulmonaire (n=70) • Se 30%, • Sp 93%
Husain S et al., Am J Transplant 2004
Se (%) Sp (%) Ref Hématologie (cut-off 1,0) 100% 100% Becker BJH 2003
BMT (cut-off 0,5) 76% 94% Musher JCM 2004
TOS hors poumon 100% 84% Clancy JCM 2007
Transplanté poumon 60% 95% Husain Transplantation 2007
Réanimation 88% 87% Meersseman AJRCCM 2008
Ag GM dans le LBA
5% à 50% (nouveaux nés)
Etiologies : • Translocation digestive avec aliments contaminés
et/ou contanant saccharose • Réactivité croisée avec acide lipoteichoique de
Bifidobacterium • Co-administration de pipéracilline-tazobactam et
autres pénicillines: délai moyen de négativation de l’antigène = 5,5 jours
• Immunoglobulines polyvalentes contenant saccharose
• Réactivité croisée avec autres filamenteux [Trichoderma, Geosmithia…
• Réactivité au cours de l’histoplasmose/pénicilliose disséminées chez VIH+
Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM 2005, Aubry, JCM 2006 Ranque EJCMID 2007; Wheat Clin Vaccine Immunol 2007; Bougnoux ECCMID 2010
Aquino Mycopathologia 2007
Faux positifs du GM
Patients at (high) risk for IPA
NO prophylaxis Mould-INACTIVE yeast-ACTIVE Prophylaxis (fluconazole)
Mould-ACTIVE Prophylaxis
(Posa-Itra-Vori)
Issue 1: performance of CT scan ? Issue 2: performance of culture and non-culture diagnostic tools ?
Proven Possible IPA
diagnosis
Probable
Nodule with a halo sign revealing angioinvasive
aspergillosis in an AL patient
Centrilobular nodules and tree-in-bud opacities showing airway-invasive aspergillosis in a patient
who underwent an allogeneic HSCT
Bergeron A et al., Blood 2012
Issue 1: performance of CT scan
* At least 1 nodule with halo sign and no sign of airway-invasive disease. † Centrilobular micronodules and/or tree-in-bud without any nodule with halo sign
The strategy for the diagnosis of IPA should depend on both the underlying condition and the leukocyte count of patients with hematologic malignancies
Bergeron A et al., Blood 2012
Angioinvasive pattern = 45% of AL patients vs. 13% of allo-HSCT recipients Airway-invasive pattern = 44% of allo-HSCT recipients vs. 14% of AL patients
The neutrophil count drives the predominant pattern of IPA
Fungal burden
Bronchial or Airway-invasive Angio-invasive Pattern
Imaging
Bronchiectasis
Ground glass opacities
Nodule with halo
Air crescient-Cavity Dissemination Consolidation
Galactomannan (GM)
serum BALF
Time Adapted from Nucci et al., Haematologica 2013
Tree-in-bud opacities
Optimized early diagnosis
Issue 2: diagnostic tools ? Aspergillus culture
Airway-invasive (bronchoalveolar) vs. angioinvasive IPA = 83% vs. 17% positive cultures from respiratory secretions
Bergeron A et al., Blood 2012
NON neutropenic patients (allo-HSCT) : agressive BAL strategy with direct exam + culture + GM
Nucci at al., Haematologica 2013
Impact of mould-active prophylaxis ?
Issue 2: diagnostic tools ? Galactomannan (GM)
Significant inverse correlation between neutrophil count and serum GM Cordonnier at al., Clin Microbiol Infect 2009
Neutropenic patients : serum GM x3/week Nucci at al., Haematologica 2013
Cross-reactivity Aspergillus GM assay (Fusarium spp…)
Relevance of GM in BALF Optimal cutoff value of 1.0 Allo-HSCT patients Hong Nguyen et al., ASBMT 2010
Zou et al. PLoS One 2012 Nucci at al., Haematologica 2013
Tortorano at al., J Clin Microbiol 2012
Non-neutropenic allogeneic HSCT-chronic GvHD-steroids-posaconazole-cough and fever patient
Serum GM = 0.1 – BAL GM 3.7 Courtesy of J. Maertens
Solitary nodule under mould-active prophylaxis Possible IPA or alternative invasive mold infection ?
(Mucormycosis, Fusariosis, Scedosporium….) Courtesy of Wingard JR, Blood 2012
IDSA/EORTC consensus definitions are not readily adaptable to « real-life » scenarios depending on: - Different patient groups - Practices in antifungal prophylaxis, namely mould-active
prophylaxis: - are changing, and to some extent blurring, the spectrum of invasive
mould diseases (IMD); - Are not associated so far with evidenced-based data that we can rely
on for managing «under the radar» IMD - So far, GM in serum and BALF remains, until proven wrong, a
critical biomarker of IPA (cutoff value range 0.5-1)
«Patterns» of invasive pulmonary aspergillosis
Prophylaxie primaire
Stratégie préemptive
Traitement empirique
Neutropénie fébrile
Traitement étiologique
Prophylaxie secondaire
Prise en charge programmatique des IFI
AI Prouvée: – 1 preuve histopathologique formelle – 1 culture mycologique positive
issue d’un prélèvement biopsique intra-parenchymateux ou d’un site normalement stérile (donc exclusion LBA, sinus, urines)
AI Probable:
– ≥ 1 facteur(s) d’hôte – ≥ 1 critère(s) clinique(s) – ≥ 1 critère(s) mycologique(s)
AI Possible:
– ≥ 1 facteur(s) d’hôte – ≥ 1 critère(s) clinique(s) – PAS de critère mycologique
De la classification diagnostique au traitement
Traitement probabiliste
Traitement préemptif
Traitement documenté
Traitements disponibles
Polyenes Fluco Itraco Vorico Posaco Candines
Aspergillus sp. + - + + + +
A. terreus +/- - + + + +
Membrane cellulaire
Activité
Synthèse de l’ergostérol membranaire Cible
Fongicide Fongicide
CMI 90% (n=372) 1 1 0,06 2
Diekema et al, AAC 2003
Paroi
Fongistatique
Prophylaxie primaire
Période précoce
Période tardive (100j)
Michallet et al., Med Mycol 2011
Monocentric prospective study addressing the potential for some AML prognosis factors to impact on IA inc idence depend ing on prophy lax is w i th posaconazole. This goal was implemented with respect to the recently approved benefit of posaconazole as IA prophylaxis in some categories of hematological patients
Posaconazole vs. Fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia LAM ou myélodysplasie + neutropénie
Cornely OA,et al ., N Engl J Med 2007 Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease Allogreffés + GVH
Ullmann AJ et al ., N Engl J Med 2007
Indications de prophylaxie primaire
• LAM (CHTh d’induction) – Posaconazole (AI) 200mg/8h
• Allogreffe de CSH, phase de neutropénie initiale – Fluconazole 400mg/j (AI) – Posaconazole/Voriconazole
• Allogreffe de CSH + GvHD (aiguë ou chronique) – Posaconazole (AI) – Voriconazole (AI)
Durée de prophylaxie : 90-100j post-greffe, > 100j si GvHD chronique
Traitement des aspergilloses Synthèse des recommandations
Première ligne ECIL (2013) • Voriconazole : A I • LAMB [alternative] : B I
IDSA • Voriconazole : A I • LAMB [alternative] : A I
Salvage ECIL (2013) • LAMB1/ABLC1/caspofungine1/posaconazole1/voriconazole2 ou combinaison3 : B II
IDSA • LFAMB : A II • Posaconazole/Itraconazole/caspofungine/micafungine ou Combinaison : B II
1 Pas de données en cas d'échec au voricoonazole; 2 Si non utilisé en première ligne ; 3 différentes études, non randomisées
ANF: antifongique ; SNC : système nerveux central ; AMBd: amphotéricine B désoxycholate ; LAMB : amphotéricine B liposomale ; ABLC : complexe phospholipidique d'amphotéricine B ; ABCD : dispersion colloïdale d'amphotéricine B ; LFAMB : formulations lipidiques d'amphotéricine B
ESCMID/ERS (2014). Recommandations en cours, non publiées.
IDSA: Walsh et al. CID 2008
ECIL5: http://www.kobe.fr/ecil/home.htm
Étude princeps
Herbrecht et al. NEJM 2002
Étude randomisée multicentrique ouverte contrôlée de non infériorité
82% 85%
Pas de possible
Étude de consolidation Cohorte SFAI 2005-2007 A prospective (2005–2007) hospital-based multicentre surveillance of EORTC/MSG-proven or probable invasive aspergillosis (IA) cases whatever the underlying diseases was implemented in 12 French academic hospitals
Twelve-week overall mortality was 44.8% (95% CI, 39.8–50.0)
Lortholary et al., CMI 2011
p < 0.001 41%
60%
AmB deoxycholate (Fungizone)
AmB liposomale (Ambisome)
Caspofungine (Cancidas)
Voie d’administration IV IV IV
Dose/j 0.5-1 mg/kg 3-10 mg/kg < 80 kgs = 70 mg J1,
puis 50 mg/j > 80 kgs = 70 mg/j
Effets Indésirables fréquents
TUBULOPATHIE HypoKaliémie
HypoMagnésémie INSUFFISANCE rénale
Fièvre - frissons lors de l’injection (!)
Cytopénie
Idem AmBd Fréquence
moindre Meilleure tolérance
rénale
Nausées, vomissements
Cyto-cholestase hépatique
Fiche Polyène et Echinocandine
Itraconazole (Sporanox)
Voriconazole (VFend)
Posaconazole (Noxafil)
Voie d’admin°. IV/PO Solution à jeun,
gélules pdt repas
IV/PO A jeun
PO Repas gras/Coca
Biodiponibilité (%) variable+++ 96 Variable Dose/j Charge
IV 200 mg/12 h PO 400 – 600 mg
pendant 48 h Puis IV 200 mg/j
PO 400 mg/j
Charge J1 IV 6 mg/kg/12 h PO 400 mg/12 h
(si poids > 40 kg) ou 200 mg/12 h
(si poids < 40 kg) Puis
IV 4 mg/kg/12h PO 200 mg/12h
200mg x4/j pdt 48h Puis
400mg x2/J
Fiche Triazolés (1)
Itraconazole (Sporanox)
Voriconazole (Vfend)
Posaconazole (Noxafil)
Objectif dosage
Rés. > 0,5 mg/L Pic (3-4h) > 5 mg/L
Rés. > 1mg/L Pic < 5,5 mg/L
Rés. ≥ 1-1.5 mg/L (0.5 en prophylaxie)
Insuff. rénale Cl. créat < 10mL/
min, 200 mg/48h IV contre-indiqué PO à privilégier Pas adaptation
Effets indésirables fréquents
Troubles digestifs, cytolyse hépatique,
cholestase, allergies cutanées
Insuffisance cardiaque congestive
Troubles digestifs, cytolyse hépatique, cholestase, réactions allergiques
cutanées, carcinogénèse cutanée
Troubles visuels réversibles, troubles
hallucinatoires (surdosage), toxicité rénale
(excipient IV)
Troubles digestifs, cytolyse
hépatique, cholestase, réactions allergiques
cutanées toxicité rénale
Fiche Triazolés (2)
Interactions médicamenteuses
AmB
• co-prescription déconseillée avec
• médicaments néphrotoxiques (aminosides, ciclosporine…)
• digitaliques • diurétiques
hypokaliémiants • médicaments susceptibles
d’induire des torsades de pointe
Voriconazole (CYP450)
• contre-indiqué en co-prescription avec
• sirolimus • inducteurs enzymatiques
susceptibles d’en diminuer les concentrations plasmatiques (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital)
• médicaments pouvant entraîner un allongement de l’intervalle QT
• taux de cicloporine et tacrolimus à adapter
Itraconazole (CYP450)
• interactions proches de celles du voriconazole
Posaconazole (CYP450)
• Interactions moindres, dosage des immunosup.
Caspofungine
• Peu d’interactions médic.
• Avec un inducteur enzymatique : maintien de la dose d’entretien à 70 mg/j
Post-hoc analysis possible IA Survival at 12 weeks voriconazole vs. AmB
Adapted from Herbrecht R et al., 52nd ICAAC 2012, September 9-12, San Francisco M1225
Bithérapies chez les transplantés (?)
• Etude prospective multicentrique chez patients transplantés d’organe
• Caspofungine + voriconazole (n=40) vs. contrôles historiques LAmB (n=47)
• Bithérapie indépendamment associée à survie chez les transplantés avec : – insuff rénale (adjusted HR 0.32, 95% CI: 0.12-0.85, P=0.022) – infection à A. fumigatus (adjusted HR 0.37, 95% CI: 0.16-0.84, P=0.019)
Singh N et al, Transplantation 2006
Question : place de la chirurgie ?
POUMON – en urgence (risque hémorragique de lésion axiale) – de complément (non réponse au TT, à visée de diagnostic mycologique formel) – de propreté (avant nouvelle aplasie)
• Œil: endophthalmie • Sinus: sinusite • SNC: lésion(s) cérébrale(s), épidurite compressive
• Cœur: endocardite, péricardite, • Peau: lésion(s) cutanées, plaies extensives chez les brûlés • Infections ostéo-articulaires
IDSA guidelines CID 2008
• Taux de mortalité proche 100% • Mauvaise pénétration des ATF de type caspo, posa, ampho B • Bonne pénétration voriconazole • Etude de 81 patients:
– AI du SNC – traitement par voriconazole – Réponses = 35% – survie = 31% – Intervention neurochirurgicale augmente la survie (OR= 2,1)
Schwartz et al., Blood 2005
• D’où traitement recommandé: – Voriconazole 1ère intention – Neurochirurgie
Question : AI du SNC ?
Conclusion AI
• Hémopathies malignes • Critères diagnostiques – Stratification • Limitation/contrôle de l’ID° • Prophylaxie primaire : posaconazole • Traitement curatif :
– 1ère ligne: • voriconazole; • sinon amphotéricine B liposomale
– 2ème ligne: • caspofungine, posaconazole, amphotéricine B liposomale
• Dosages/Interactions médicamenteuses • Chirurgie à discuter: sinus, SNC, endophtalmie