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AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE FARMACOLÓGICA DO MELOXICAM SOBRE AFUNÇÃO RENAL EM CÃES

(Evaluation of the pharmacologic activity of Meloxicam on renal function in dogs)

Marilac Maria Arnaldo ALENCAR*, Marília Taumaturgo PINTO, Diana Magalhães OLIVEIRA,Adriana Wanderley de Pinho PESSOA, Ivanilde Andrade CÂNDIDO, Camila Virgínio GOMES,

Henrique Sousa Matos COELHO & & & & & Marcos Fábio Gadelha ROCHA

Pós-graduação em Ciências Veterinárias/Faculdade de Veterinária/Universidade Estadual do Ceará

RESUMO

O objetivo deste trabalho foi investigar os efeitos deletérios do meloxicam, inibidor seletivo deciclooxigenase-2, sobre a função renal, em cães. Para tanto, após os exames clínico e laboratoriais,dosagem de uréia e creatinina, de 23 cães, sem raça definida, foram distribuídos nos seguintesgrupos: I - água (placebo), II - 1,0 mg/kg de piroxicam, III - 0,2 mg/kg de meloxicam, IV - 1,0 mg/kg de meloxicam e V 2,0 mg/kg de meloxicam. Os fármacos foram usados, por via oral, em mg/kg/dia, por 16 dias. No 170 dia, repetiam-se os exames supracitados e, em seguida, procedia-se aeutanásia para realização da necropsia e obtenção de fragmentos de tecido renal para análisehistológica. No grupo I, não houve alterações nos parâmetros avaliados. No grupo II, apenas umcão (20%) apresentou elevação sérica de uréia. No exame histológico, 80% dos cães apresentaramdiscreto infiltrado inflamatório, hialinização e atrofia glomerular. No grupo III, nenhum cão apresentoualteração nos teores de uréia e creatinina. A análise histológica demonstrou apenas discretas alteraçõesno epitélio tubular renal. No grupo IV, os valores médios finais de uréia e creatinina mostraram-seelevados de maneira significativa em relação aos valores médios iniciais, em 80 e 40% dos cães,respectivamente. Ademais, todos os cães apresentaram lesões renais microscópicas, sugestivas denefrite e nefrose tubular. No grupo V, houve um aumento significativo de uréia e creatinina em 100e 50% dos cães, respectivamente; bem como foram observadas lesões histológicas compatíveis comnefrite e nefrose tubular, em 100% dos animais. Portanto, conclui-se que o meloxicam, na sua doseterapêutica, não induz alterações na função renal. Contudo, doses cinco e dez vezes superioresprovocam alterações drásticas na função renal, evidenciando, assim, sua estreita margem de segurançaem cães.PALAVRAS-CHAVE: antiinflamatório, meloxicam, cão, rim.

ABSTRACT

The objective of this study was to investigate the deleterious effects of Meloxicam, selective inhibitorof cyclooxygenase-2, on the renal function, in dogs. Upon clinical and laboratorial examination ureaand creatinine dosages, 23 dogs of undefined race were distributed into the following groups: I -water (placebo), II - 1.0 mg/kg Piroxicam, III - 0.2 mg/kg Meloxicam, IV - 1.0 mg/kg of Meloxicamand V - 2.0mg/kg of Meloxicam. The drugs were used in mg/kg/p.o/day, for 16 days. On the 17thday the above-mentioned exams were repeated, and followed by euthanasia and necropsy to obtain

*Autor para correspondência:Rua Pe. Leopoldo Fernandes, 573 60.411-180 Fortalezae-mail: marilacalencar@.bol.com.br

Ciência Animal, 12(1):25-33, 2002

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fragments of renal tissue for histological analysis. In group I, placebo, there were no alterations inthe parameters evaluated. In group II, only one dog (20%) presented uric seral elevation. In thehistological analysis, it was shown that 80% of the dogs presented a discrete renal inflammatoryinfiltration, hyalinosis and glomerular atrophy. In group III, no animal showed alterations in thetenor of urea and creatinine. Histological analysis showed only slight alterations in tubular renalepithelium. In group IV, the final average values of urea and creatinine were significantly increasedcompared to the initial average values in 80 and 40% of dogs, respectively. In addition, all of thedogs showed microscopic renal lesions, suggesting nephritis and tubular nephrosis. In group V, therewas a significant increase in urea and creatinine in 100 and 50% of dogs, respectively, and microscopiclesions compatible with nephritis and tubular nephrosis in 100% of the dogs were observed. Therefore,it can be concluded that Meloxicam, in its therapeutic dosage, does not induce alterations in renalfunction. However, doses five and ten times higher cause drastic alterations in renal function thuslyshowing its strict safety margin in dogs.KEY WORDS: anti-inflammatory, meloxicam, dog, kidney.

2, enzima induzida, particularmente presente emcélulas inflamatórias, leva à formação deprostaglandinas relacionadas com o processoinflamatório (GLASER, 1995; VANE &

BOTTING, 1995; PAIRET et al., 1998;TAKEUCHI et al., 1998; KAY-MUGFORD etal., 2000).

Há uma grande variedade de DAINESno mercado e há, ainda, um fluxo contínuo depesquisas, buscando novos medicamentos destanatureza. Este fato significa que nenhuma dessassubstâncias, pelo menos até o presente momento,tem sido ideal no controle ou modificação dossinais da inflamação, sem causar efeitosdeletérios no organismo (KORE, 1990;BOOTHE, 1995; RANG et al., 1996; BOOTHE,2001). A maioria das DAINES, em uso clínico,inibe ambas as enzimas ciclooxigenases.Entretanto, mais recentemente, têm surgidofármacos com ação seletiva para COX-2, comoo meloxicam, por exemplo, trazendo novasperspectivas para a terapia antiinflamatória nãoesteróide (WATSON et. al., 1996; FORSYTHet al., 1998; RICKETTS et al., 1998,RAINSFORD et al., 1999; MATHEWS et al.,2001).

O meloxicam tem ação inibitória seletivapela COX-2, o que o torna promissor dentre asDAINES. A farmacocinética desta droga variade acordo com a espécie animal, podendoapresentar meia-vida de 3 a 36 horas. Na espécie

INTRODUÇÃO

Os fármacos utilizados na terapiaantiinflamatória não-esteróide constituem umgrupo variado de drogas que, apesar de diferiremnos seus aspectos químicos e farmacocinéticos,apresentam uma grande similaridade clínica etoxicológica (CONLON, 1988; KORE, 1990;BOOTHE, 1995; BUDSBERG, 1999;BOOTHE, 2001).

O mecanismo de ação das drogasantiinflamatórias não-esteróides (DAINES)baseia-se especialmente na inibição da enzimaciclooxigenase (COX) araquidônica e, porconseguinte, na modulação da gênese deprostaglandinas e tromboxanos (VANE, 1971).No final da década de 1980, foi descoberta aexistência de dois tipos de ciclooxigenase, COX-1 e COX-2. Assim, os mediadores da quebra doácido araquidônico pela COX-1, enzimaconstitutiva, expressa em muitos tecidos, estãorepresentados principalmente pelasprostaglandinas relacionadas com os efeitosfisiológicos nos sistemas renal, gastrintestinal,cardiovascular e reprodutor (CONLON, 1988;BOOTHE, 1995; FROLICH, 1997; TASAKA,1999; TANAKA et al., 2001). Por conseguinte,o uso de DAINES, que bloqueiam de maneirainespecífica as enzimas ciclooxigenases, podemlevar ao aparecimento de uma série de efeitosindesejados. Por outro lado, a atividade da COX-

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canina, por exemplo, possui longa meia vida deeliminação de ± 20 h, que permite suaadministração em dose única diária (0,2 mg/kg/p.o) (VAN BREE et al., 1994; TASAKA, 1999;BOOTHE, 2001).

Com o surgimento de DAINES com umamaior seletividade para a enzima COX-2,especialmente na medicina veterinária, fazem-senecessários estudos com diferentes espéciesanimais, visando estabelecer a margem desegurança e real eficácia destes fármacos. Porconseguinte, este trabalho teve como objetivoavaliar a atividade farmacológica do meloxicam,inibidor COX-2, sobre a função renal em cães.

MATERIAL E MÉTODOS

Nesta investigação, foram utilizados 23cães adultos, sem raça definida, com pesovariando entre 8 e 16 kg, procedentes do canil daPrefeitura Municipal de Fortaleza. Os animaisforam avaliados clínico e laboratorialmente emantidos em observação antes da realização doprotocolo experimental. Os cães eramalimentados, duas vezes ao dia, com raçãocomercial e recebiam água a vontade.

Após o exame clínico, os cães que nãoapresentaram alterações nos padrões avaliados,tais como: estado nutricional, mucosas, secreções,temperatura, comportamento etc., foramconsiderados aptos para o experimento. Sendo,em seguida, colhido sangue para dosagem deuréia e creatinina. Os cães que apresentaramalterações nestes exames não entraram napesquisa. Após esta triagem, os cães eramvermifugados, por administração única daassociação de pamoato de pirantel, pamoato deoxantel e praziquantel nas doses de 14,5, 9,5 e2,5 mg/kg/p.o, respectivamente. A seguir,permaneciam por um período de observação de7 a 10 dias, para que se iniciasse o protocoloexperimental. Os grupos experimentais foramdivididos da seguinte forma: grupo I (n = 3) cãesque receberam o placebo, 2ml/dia de água; grupoII (n = 5), cães que receberam 1,0 mg/kg/p.o/diade piroxicam; grupo III (n = 5), cães tratadoscom meloxicam na dose de 0,2 mg/kg/p.o/dia;

grupo IV (n = 5), cães tratados com meloxicamna dose de 1,0 mg/kg/p.o/dia e grupo V (n = 5),cães que receberam meloxicam na dose de 2,0mg/kg/p.o/dia. Todos os fármacos administradosforam diluídos em 2 mL de água destilada. Osgrupos I e II foram tomados como controlesnegativo e positivos, respectivamente. Os animaisforam tratados, uma vez ao dia, durante 16 diase, neste período, foram clinicamente avaliadosdiariamente, sendo anotadas as alterações clínicasocorridas durante cada tratamento. No décimosétimo dia, foram realizadas as coletas de sanguepara os procedimentos dos exames laboratoriais(dosagem de uréia e creatinina). Estes examesforam realizados, através de um kit paradiagnóstico, in vitro, LABTEST, por meio dométodo de point final. A eutanásia foi procedidade acordo com os padrões éticos da pesquisacientífica, utilizando-se tiopental sódico na dosede 25 mg/kg, por via endovenosa. Realizava-se,então, a necrópsia dirigida aos rins e eramcoletados fragmentos de tecido renal, que eramacondicionados em formol a 10%, para posteriorrealização de exames histológicos. Vale salientarque, durante o tratamento, os animais que vierama óbito foram necropsiados e fragmentos dosórgãos de interesse foram obtidos remetidos parao exame histológico. As lâminas foram coradaspela técnica hematoxilina – eosina (HE).

ANÁLISE ESTATÍSTICA

A análise estatística foi realizada,comparando-se o valor médio inicial versus ofinal entre os grupos, por meio do modelo GLM,empregando-se uma análise de variânciaunivariável, seguida do teste LSD. Vale salientarque somente os valores de P≤0,05 foramconsiderados significativos.

RESULTADOS

No grupo I, controle negativo,constituído pelos animais que receberam oplacebo, água destilada, não foram verificadas,em nenhum dos animais, alterações nas taxas deuréia (Fig. 1) e creatinina (Fig.2), nem lesões

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26,4

45,4

22,8 28,6 27,5 25,2 24,8

92,2

149,1

27,9

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Placebo PI 1,0 mg/kg Mel. 0,2 mg/kg

Mel. 1,0 mg/kg

Mel. 2,0 mg/kg

Uré

ia (

mg/

dL)

Inicial Final

*

*

Figura 1. Níveis séricos médios de uréia em cães tratados com meloxicam (Mel.) e piroxicam (PI).O valor de P≤ 0,05 refere-se a comparação entre o valor médio inicial versus o final entre cadagrupo ensaiado.

Figura 2. Níveis séricos médios de creatinina em cães tratados com meloxicam (Mel.) e piroxicam (PI).O valor de P≤0,05 refere-se a comparação entre o valor médio inicial versus o final entre cada grupoensaiado.

macro e microscópicas renais (dado nãomostrado).

No grupo II tratado com piroxicam,apenas um animal apresentou elevação sérica deuréia (valor inicial: 20,73mg/dL vs. final: 64,82mg/dL). No entanto, os valores médios do grupopermaneceram dentro dos padrões de referênciapara a espécie (valor médio inicial: 25,24 mg/dLvs. final: 45,36 mg/dL). Não houve alterações

significativas nos níveis séricos de creatinina(valor médio inicial: 0,86 mg/dL vs. final: 0,95mg/dL). No exame post-mortem, nenhum animaldo grupo apresentou lesão renal macroscópica.Os principais achados histopatológicos, presentesem 80% dos cães, foram: discreto infiltradoinflamatório, hialinização e atrofia glomerular.Ademais, foram observados microabscessosrenais em um animal deste grupo.

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No grupo III, tratado com meloxicam 0,2mg/kg, nenhum cão apresentou elevação séricasignificativa de uréia e creatinina. Dessa forma,os valores médios do grupo permaneceram dentrodos padrões de referência para a espécie (valormédio inicial de uréia: 24,81 mg/dL vs. final:27,9 mg/dL e valor médio inicial de creatinina:0,74 mg/dL vs. final: 1,06 mg/dL). As principaislesões microscópicas renais foram: necrose doepitélio tubular, degeneração difusa do epitéliotubular e discreto infiltrado inflamatório.

No grupo IV, tratado com 1,0 mg/kg demeloxicam, 80% dos animais apresentaramelevação sérica de uréia (valor inicial: 39,7;23,57; 20,78 e 25,75 mg/dL vs. final: 358,02;83,15; 150,17 e 119,14 mg/dL, respectivamente),obtendo-se, portanto, valores médios no grupo,bem acima dos valores de referência (valor médioinicial: 28,61 mg/dL vs. final: 149,1 mg/dL;P≤0,05). Ademais, 40% dos cães tiveram umaumento de creatinina (valor inicial: 1,27 mg/dL

e 0,68 mg/dL vs. final: 4,68 mg/dL e 1,69 mg/dL, respectivamente). Dessa forma, a média decreatinina do grupo ficou acima do valor dereferência para a espécie (valor médio inicial:0,81 mg/dL vs. final: = 1,97 mg/dL; P≤0,05).Os achados histopatológicos revelaram lesõesrenais sugestivas de nefrite e nefrose tubular, emtodos os animais do grupo. Sendo que três cães(60%) apresentaram atrofia glomerular,hialinização, necrose glomerular, congestão devasos, moderado infiltrado inflamatóriomononuclear, destruição epitelial e aumento daluz tubular, enquanto os outros dois (40%)apresentaram degeneração difusa do epitéliotubular, congestão e dilatação dos túbulos eausência de infiltrado inflamatório.

No grupo V, tratado com 2,0 mg/kg demeloxicam, foi observado que 100% dos cães,que suportaram o tratamento (n = 4), tiveramaumento na taxa de uréia sérica (valor inicial:22,2; 20,54; 20,26; 28,13 mg/dL vs. final: 78,89;

Figura 3. Comparação das alterações microscópicas renais em cães tratados com inibidores seletivo ou nãoda enzima ciclooxigenase. No grupo tratado com meloxicam (0,2 mg/kg), observa-se apenas discreto infiltradoinflamatório (A). As doses de 1,0 e 2,0 mg/kg induziram discreto infiltrado inflamatório (A), atrofia glomerular(B), degeneração tubular (C) e destruição glomerular (D). No grupo do piroxicam, observa-se discreto infiltradoinflamatório (A) e atrofia glomerular (B). Coloração: HE; aumento: 100x.

MELOXICAM (0,2mg/kg) MELOXICAM (1,0mg/kg)

MELOXICAM (2,0mg/kg) PIROXICAM (1,0mg/kg)

A C

A B

D

B

A A

B

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139,18; 81,20 e 69,43mg/dL, respectivamente).Por conseguinte, a média do grupo ficou acimados valores normais de referência (valor médioinicial: 22,78 mg/dL vs. final: 92,18 mg/dL;P≤0,05). Quanto a taxa de creatinina, houveelevação sérica em 50% dos cães que chegaramao final do experimento (valor inicial: 0,48 e 0,80mg/dL vs. final

=1,75 e 1,93 mg/dL,

respectivamente). Contudo, mesmo assim, amédia do grupo ficou dentro dos valores normaisde referência para a espécie (valor médio inicial:0,71 mg/dL vs. final: 1,63 mg/dL), devido à perdade um animal do grupo que veio a óbito porperitonite secundária a perfuração gástrica. Nahistopatologia, os rins dos animais apresentaramlesões características de nefrite e nefrose tubular,tais como: edema, destruição glomerular,hialinização e necrose do epitélio tubular, luztubular aumentada e ausência de infiltradoinflamatório.

DISCUSSÃO

A resposta inflamatória é um processodependente da interação de vários mediadores,que, agindo em conjunto, induzem modificaçõesmorfológicas e funcionais peculiares ao processo,tais como: eritema, calor, edema, dor e perda dafunção. Estes mediadores pró-inflamatórios sãotanto de origem tissular como, por exemplo:eicosanóides (prostaglandinas, tromboxanos eleucotrienos), fator de ativação plaquetária,aminas vasoativas (histamina e serotonina),citocinas (interleucina-1, interleucina-8, fator denecrose tumoral-α, e interferon-γ), óxido nítricoetc.; como de origem plasmática, aquirepresentados por componentes dos sistemascomplemento, coagulação, fibrinolítico e dascininas (BOOTHE, 1995; RANG et al., 1996;TASAKA 1999; BOOTHE, 2001). Nestecontexto, é importante ressaltar que dentre todosos mediadores inflamatórios, os eicosanóides têmum papel de destaque, pois tanto encontram-seenvolvidos no controle de muitos processosfisiológicos, do tipo: síntese de ácido clorídrico, citoproteção gástrica, agregação plaquetária,hemodinâmica renal, filtração glomerular, função

reprodutiva etc., como estão entre os maisimportantes moduladores do processoinflamatório, sendo, portanto, o principal alvode ação das DAINES (BOOTHE, 1995; RANGet al., 1996; TASAKA 1999).

As DAINES, ao inibirem a gênese deimportantes prostaglandinas vasodilatadoras,como: prostaciclina e prostaglandina E

2, induzem

uma diminuição no fluxo sangüíneo renal e nataxa de filtração glomerular, podendo causar umainsuficiência renal aguda. Estes fármacos podempromover, ainda, retenção de sódio, cloreto,potássio e água, e, por conseguinte, aumentar ovolume plasmático; bem como alterar a dinâmicacardíaca. Ademais, o uso prolongado deDAINES tem sido associado com necrose papilare insuficiência renal crônica (KORE, 1990;KHAN et al., 1988; LOBETTI & JOUBERT,2000).

Recentemente foram introduzidas namedicina veterinária, especialmente na clínica depequenos animais, DAINES com maiorseletividade para COX-2, como, por exemplo:carprofeno, ketoprofeno e meloxicam (BUSCHet al., 1998; TAKENEUCHI et al., 1998;RICKETTS et al., 1998; BUDSBERG, 1999;RAINSFORD et al., 1999; DOIG et al., 2000;KAY-MUGFORD et al., 2000; MATHEWS etal., 2001). Com o surgimento destas drogas,espera-se uma diminuição acentuada naincidência de seus efeitos colaterais.

Para a realização desta pesquisa, utilizou-se o meloxicam em três diferentes dosagens, afim de avaliar sua margem de segurança em cães.Assim, usou-se a dose terapêutica, 0,2 mg/kg/p.o/dia, preconizada por VAN BREE et al.(1994); bem como foram testadas concentraçõescinco e dez vezes superiores. Nesta mesmainvestigação, o inibidor inespecífico deciclooxigenase, piroxicam a 1,0 mg/kg/p.o/dia,foi usado como controle positivo, pois nestadosagem é capaz de produzir alteraçõessignificativas no trato gastrintestinal e sistemarenal de cães, que podem cursar com vômitos,diarréia, ulcerações gastrintestinais einsuficiência renal aguda, decorrentes de suainespecificidade de bloqueio sobre as enzimas

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ciclooxigenases (BOOTHE, 1995; BOOTHE,2001). O controle negativo, ou seja, o placebo,foi representado pelo grupo experimental querecebeu apenas o veículo, por via oral.

Quanto a bioquímica sérica,especialmente relacionada com as taxas de uréiae creatinina, a utilização do meloxicam em suadose terapêutica 0,2 mg/kg/p.o/dia, por 16 dias,não induziu alterações nos parâmetrosbioquímicos analisados, isto é, não houve, emnenhum animal do grupo, elevação sérica de uréiaou creatinina acima dos valores de referência paraa espécie canina preconizados por SILVEIRA(1988) (uréia: 5,0 – 28,0 mg/dL e creatinina: 0,5– 1,5mg/dL). Portanto, estes dados estão emconsonância com os resultados obtidos porENGELHARDT et al. (1996), que nãoencontraram alterações importantes nabioquímica sérica, após o uso do meloxicam nestamesma dosagem, por um período de 7 a 14 dias.

Observou-se que as alterações na taxa deuréia e creatinina induzidas pelo meloxicamforam mais evidentes com as doses de 1,0 e 2,0mg/kg. Dessa forma, 80 % dos cães tratados commeloxicam a 1,0 mg/kg, apresentaram umaumento significativo nos níveis de uréia,enquanto 40% tiveram alterações consideráveisna taxa de creatinina. A dosagem de 2,0 mg/kg,por sua vez, induziu elevações séricasrepresentativas nas taxas de uréia e creatinina em100 e 50% dos animais, respectivamente. Porconseguinte, estas observações, em conjunto,sugerem que a margem de segurança domeloxicam em cães é bastante estreita, podendoinduzir lesões renais, mesmo em concentraçõesmuito próximas a dose terapêutica. É importantesalientar que o piroxicam, apesar de ser uminibidor inespecífico da enzima ciclooxigenase,mostrou-se menos deletério para o sistema renal,haja vista que ocorreu elevação da taxa de uréiasomente em 20% dos cães, não tendo sidoobservada elevação nos níveis de creatinina.

Estes resultados da bioquímica séricaforam confirmados pelos achadoshistopatológicos que evidenciaram, nos rins dogrupo tratado com piroxicam, hialinização eatrofia glomerular; bem como lesões compatíveis

com nefrite e nefrose tubular nos cães quereceberam 1,0 mg e 2,0 mg de meloxicam. Anefrose tubular pode resultar de um insultoisquêmico ou tóxico aos rins. Nessa perspectiva,as células epiteliais tubulares respondem àprolongada isquemia com um processodegenerativo, seguido de necrose, que predispõeo surgimento dos sinais clínicos de uremia(ETTINGER & FELDMAN, 1997). Portanto,dessa forma, podem ser explicados os níveisaumentados de uréia nos cães tratados com 1,0mg e 2,0 mg de meloxicam .

Ademais, a função renal pode estarreduzida por causas pré-renais, como fatores quereduzem o fluxo sangüíneo renal como, porexemplo: DAINES, aqui representadas pelomeloxicam e piroxicam. Uma redução na funçãorenal pode resultar em retenção plasmática deconstituintes, que normalmente são removidospelos rins. Dessa forma, determinados produtosnitrogenados, tais como: uréia e creatinina,oriundos do catabolismo protéico, podem ficarparticularmente elevados no plasma. Portanto,esta é uma explicação plausível para justificar oaumento nos níveis de uréia e creatininaprovocado pelo meloxicam. Pelas razõessupracitadas, as determinações dos níveis séricosde uréia e creatinina são testes de triagemcorriqueiramente utilizados na avaliação dafunção renal (ETTINGER & FELDMAN, 1997;COELHO et al., 2001).

As DAINES figuram entre as causas maiscomuns de insuficiência renal aguda, por inibirema gênese prostaciclina e prostaglandina E

2 e, por

conseguinte, promoverem uma diminuição nofluxo sangüíneo e na taxa de filtração glomerular,ocasionando danos renais e sistêmicos (KHANet al., 1988; KORE, 1990; TASAKA, 1999;BOOTHE, 2001). Como o meloxicam apresentauma seletividade parcial, mas não total, para aenzima COX-2, é possível que o seu uso induzaum bloqueio na gênese destes prostanóides, viainibição da enzima COX-1, predispondo osquadros de nefrite e nefrose tubular observadosnesta investigação. Os efeitos deletérios domeloxicam sobre o sistema renal foramsinalizados a partir das alterações nas taxas de

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uréia e creatinina e ratificados com os achadoshistopatológicos.

CONCLUSÃO

Com base nesta investigação, conclui-seque o meloxicam, na sua dose terapêutica, nãoinduz alterações na função renal. Contudo, dosescinco e dez vezes superiores provocam alteraçõessignificativas na função renal, evidenciando,portanto, sua estreita margem de segurança emcães.

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Recebido para publicação em : 13.11.2001 Aceito em : 10.03.2002

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