Research Collection Doctoral Thesis Beitrag zum Studium pharmazeutischer Inkompatibilitäten mit besonderer Berücksichtigung der synthetischen Stickstoffbasen Author(s): Jaspersen, Hans-Peter Publication Date: 1963 Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000131809 Rights / License: In Copyright - Non-Commercial Use Permitted This page was generated automatically upon download from the ETH Zurich Research Collection . For more information please consult the Terms of use . ETH Library
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Research Collection
Doctoral Thesis
Beitrag zum Studium pharmazeutischer Inkompatibilitäten mitbesonderer Berücksichtigung der synthetischen Stickstoffbasen
3. ZUSAMMENFASSUNG DER NEUEREN LITERATUR UEBER INKOMPATIBILI-
TAETEN UND GRUNDSAETZLICHE EIGENSCHAFTEN EINIGER, INKOMPATIBI-
LITAETEN AUFWEISENDER GEMISCHE
3.1 Physikalische Inkompatibilitäten
Zu den physikalischen Inkompatibilitäten allgemein lassen sich eine Anzahl
von Erscheinungen rechnen, bei welchen der genaue Vorgang, sei er physikalisch
oder eventuell auch chemisch, z. T. noch nicht untersucht ist, und wo der physika¬
lische Charakter der betreffenden Inkompatibilität am stärksten in Erscheinung tritt.
Diese Gruppe umfasst insbesondere Salben- und Suppositoriengrundlagen, und hier
insbesondere die neueren hydrophilen Kolloide sowie die höheren Fettalkohole und
Aethylenoxydkondensate. Die Inkompatibilität von Traganthsalben mit Teeren, orga¬
nischen Säuren, Phenolenund Ichthyol wurden von Kaufmann und Mitarb. (11) un¬
tersucht. Zathurecky und Mitarb. (12) untersuchten die Kompatibilität von Ben-
tonit-, Methylcellulose- und Pektinsalbengrundlagen mit verschiedenen Arzneimit¬
teln, während Cronk und Zopf (13) ebenfalls in Tabellenform die Inkompatibili¬
täten der Hydroxyäthylstärke in verschiedenen Rezepten angaben. Lehmann und
Granert (14) bearbeiteten die Inkompatibilitäten der Unguenta hydrophilica I, II
und HI der Praescriptiones magistrales des Schweizerischen Apothekervereins, und
Rosenthaler und Bayraktar (15) stellten bei der Bearbeitung von anderen
Salbeninkompatibilitäten fest, dass eine gegebene Reaktion zwischen Wirkstoffen
durch Zusatz von Vaselin nur verzögert, nicht aber verhindert werden kann. Die In¬
kompatibilitäten der Polyäthylenglycole wurden von Beuttner und Steiger (16)
zusammengefasst. Ritschel (17) untersuchte den Einfluss verschiedener Zusätze
auf das physikalische Verhalten einer Suppositoriengrundmasse. Johnson und
Thomas (18) fanden, dass Polyäthylenglycol-400-monostearat (Tween 80) mit
11) Kaufman J.W., Burlage H.N. und Lloyd W. R., J. amer, pharm. Ass.
(pract. Ed.) 16_, 234 (1955).12) Zathurecky L., Gruntova Z. und Somoskeöy G., Kosmetik-Parfum-
Drogen-Rundschau 7_, 97 (1960).13) Cronk D.H. und Zopf L.C., J. amer, pharm. Ass. (pract. Ed.) 14, 302
(1953).14) Lehmann H. und Granert W., Schweiz. Apoth. Ztg. 95_, 727(1957).15) Rosenthaler L. und Bayraktar S., Pharm. Acta Helv. 19, 205(1944).16) Beuttner W. und Steiger K., Schweiz. Apoth. Ztg. 96, 293(1958).17) Ritschel W. A., Pharm. Ind. 23, 275(1961).18) Johnson CA. und Thomas ~J\ A., Pharm. J. 175, 51 (1955).
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Phenol, Resorzin, Gerbsäure und mit konz. Kochsalzlösung inkompatibel ist und
ferner, dass die baktericide Wirkung quaternärer Ammoniumbasen durch Zusatz der
vierfachen Menge Tween aufgehoben wird. Czetsch-Lindenwald (19) führte
den Begriff der larvierten Inkompatibilität ein, unter welchem äusserlich unsicht¬
bare Aenderungen meist physikalischen Charakters zu verstehen sind, welche die
Resorption oder die Lagerfähigkeit des fertigen Medikamentes beeinflussen. Hiezu
gehören Beeinflussung der Wirkstoffabgabe durch Silicone ("Einmauerung"), durch
Feuchthalter wie Glycerin und Polyglycole, sowie durch grenzflächenaktive Stoffe
wie Tweens, ferner die Adsorption von Wirkstoffen an Pflanzenschleime oder an
thixotrope Feststoffe.
Ausser den erwähnten Arbeiten allgemeinen Charakters werden im folgenden
noch Einzelbeispiele gegeben, deren jedes für eine der in 2 aufgestellten Untergrup¬
pen der physikalischen Inkompatibilitäten charakteristisch ist.
3.11 Auf Nichtmischbarkeit von Flüssigkeiten zurückzuführende Inkompatibilitäten
Die Verschreibung nicht mischbarer Flüssigkeiten wie z. B. in der Einleitung
erwähnt (2) oder im Falle der Verordnung von Chloroform in wässrigen Elixiren
beruht im allgemeinen auf Unkenntnis der Mischbarkeitsverhältnisse. In der vor¬
liegenden Literatur konnten keine neueren Beispiele dieser Gruppe gefunden werden.
3.12 Auf ungenügende Löslichkeit einer Substanz zurückzuführende
Inkompatibilitäten
3.12.1 Ungenügende Löslichkeit in dem zur Verfügung stehenden Lösungsmittel
Benzocain lässt sich fein pulverisiert zu 1 % in vorher geheiztem Glycerin und
ohne Heizen in Propylenglycol klar lösen (20), während es an sich in Glycerin schwer¬
löslich ist. Schwefel in einem wässrigen Präparat mit Aqua Laurocerasi steigt an die
Oberfläche der Mischung. Die Erscheinung wurde von Ro sent haier (21) als Flota¬
tionserscheinung infolge der am Schwefel adsorbierten Luft und des im Aqua Lauro-
19) Czetsch-Lindenwald H., Scientia pharm. 26, 197(1958).20) N. N., J. amer, pharm. Ass. (pract. Ed.) U, 6T0 (1953).
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cerasi vorhandenen Oeles gedeutet. Sie lässt sich vermeiden, indem Schwefel wie
bei wässrigen Suspensionen üblich vor der Verwendung mit Alkohol befeuchtet wird.
Die Suspension von Schwefel in Wasser lässt sich durch Hydroxyäthylstärke (cold
water soluble) (22) verbessern. Kaliumchlorat wurde in einer Lösung für Mundspü¬
lungen mit Glycerin, Thymol und Wasserstoffsuperoxydlösung in einer nicht mehr
löslichen Menge verschrieben (23), ebenso Jod in Olivenöl (24).
3.12. 2 Herabsetzung der Löslichkeit infolge Zusatzes eines weiteren, mit
dem ursprünglichen mischbaren Lösungsmittel
Bei der Mischung von Tinctura Hyoscyami mit einem Elixir mit zu niedrigem
Alkoholgehalt (25) wurden die Extraktivstoffe der Tinktur als schwarzer Niederschlag
erhalten, ebenso erfolgte bei der Mischung von Tinct. Myrrhae mit wasserhaltigen
Tragmitteln ein Niederschlag (26). Die Abnahme der Löslichkeit von Strychnin in
Alkohol bei Zusatz von Wasser wurde von Wallace und Poe (27) untersucht, wel¬
che eine maximale Löslichkeit in 80-proz. Aethyl- oder Isopropylalkohol fanden und
diese Erscheinung mit der Bildung von Assoziaten mit einem oder beiden Bestandtei¬
len des Lösungsmittelgemisches erklärten. Wirkstoffe in fetten Zäpfchenmassen kön¬
nen nach Czetsch-Lindenwald (28) bereits durch die Gegenwart von Kristall¬
wasser in ihrer Löslichkeit oder Reaktionsfähigkeit im Sinne einer Inkompatibilität
beeinflusst werden.
21) Rosenthaler L., Pharm. Acta Helv. 13_, 1(1938).22) N. N.
,J. amer, pharm. Ass. (pract. Ed.) 14, 678(1953).
23) N. N.,
J. amer, pharm. Ass. (pract. Ed. ) Ï0", 561 (1949).24) Laseoff J., J. amer, pharm. Ass. 22_, 970~ (1933).25) N. N.
,J. amer, pharm. Ass. (pract. Ed.) 19, 557 (1958).
26) Corcoran M., Amer. prof. Pharm. ]_, 7"2l (1941).27) Wallace F. und Poe Ch.F., J. amer, pharm. Ass. (sei. Ed. ) 4_5, 351(1956).28) Czetsch-Lindenwald H., Scientia pharm. 26, 202(1958).
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3.12. 3 Aenderungen in der Verteilung zwischen zwei nicht mischbaren Phasen
(Adsorption)
Die Adsorption von Wirkstoffen aus Lösungen an feste Stoffe als der häufigste
Sonderfall von verteilungsbedingten Inkompatibilitäten verläuft nach einer empirisch
ermittelten Adsorptionsgleichung (29), welche von der Beschaffenheit des Adsorp¬
tionsmittels und von den physikalisch-chemischen Eigenschaften (zusammengefasst
in der Adsorptionsisotherme) des Adsorbendums bestimmt wird. Trolle-Lassen
(30) fand, dass Cyanocobalamin in Uebereinstimmung mit dieser Adsorptionsglei¬
chung an Talk adsorbiert wird, während er mit Magnesiumstearat keine Adsorption
feststellen konnte und daher als Gleitmittel für cyanocobalaminhaltige Tabletten Mag¬
nesiumstearat empfiehlt. Die Eigenschaften verschiedener Tone wie Attapulgit (Per-
magel^ö'), Halloysite, Dickite und Kaolinite (bzw. Kaolin) wurden von Evcim und
Barr (31) unter Verwendung von Strychnin, Atropin und Chinin methodisch über¬
prüft. Barr und Arnista (32) prüften die Adsorption von Diphterietoxin und
Barr (33) die Adsorption von verschiedenen Bakterien an die erwähnten Tone. Ba-
tuyios und Brecht (34) fanden, dass Cetylpyridiniumchloridund in etwas schwä¬
cherem Masse Benzalkoniumchlorid an Talk und an Kaolin adsorbiert wird. 1 g Talk
inaktiviert etwa 5 mg Cetylpyridiniumchlorid. Ausser den erwähnten Inaktivierungen
von Wirkstoffen können Adsorptionserscheinungen zu technisch unvorteilhaften Mi¬
schungen führen, indem z. B. in einer Mischung von Himbeersirup mit Belladonna¬
tinktur, Phenobarbitalelixir und Magnesiumoxyd die Farbstoffe von dem entstandenen
Magnesiumhydroxyd adsorbiert werden (35). Die Adsorptionserscheinungen in Pudern
und Lotionen untersuchte Czetsch-Lindenwald (36) mittels Methylenblaulösun¬
gen. Er fand, dass Aerosil, Kieselgur, Talk und Kaolin stark bindende Adsorbentien
sind, während Stärke, Bentonit, Orba und Zellulose ebenfalls stark adsorbieren, aber
den adsorbierten Stoff leicht wieder abgeben. Mit Calamine, Calcium- und Magnesium¬
karbonat, Titandioxyd und Zinkoxyd und -stearat wurde keine Adsorption festgestellt.
29) Münzel K., Büchi J. und Schultz O.-E., Galenisches Praktikum,Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH., Stuttgart 1959, S. 710.
30) Trolle-Lassen C, Arch. Pharm. Chem. 67, 504(1960).31) Evcim N. und Barr M., J. amer, pharm. 'Sss. (sei.Ed.) 44, 570(1955).32) Barr M. und Arnista E.S., J. amer, pharm. Ass. (sci.EdT) 46, 493 (1957).33) Barr M., J. amer, pharm. Ass. (sei.Ed.) 46, 490 (1957).34) Batuyios N. H. und Brecht E.A., J. amer, pharm. Ass. (sei.Ed.) 46,
524 (1957).~
35) N. N.,
J. amer, pharm. Ass. (pract. Ed. ) 15, 746 (1953).36) Czetsch-Lindenwald H., Scientia pharm. 27_, 228(1959).
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Die Adsorption von Alkoholen, p-Hydroxybenzoaten und quatemären Ammoniumbasen
an Traganth nimmt nach Eismann und Mitarb. (37) mit steigender Traganthkon-
zentration zu, wobei die keimhemmende Wirkung dementsprechend abnimmt. Tra¬
ganth bewirkt ferner in Mixturen mit Bismuthum subnitricum einen harten Nieder¬
schlag, welcher von Schmitz und Hill (38) auf die Wirkung des positiven Wis-
muths zurückgeführt wird, indem das Nitration von der Traganthmizelle zu schwach
adsorbiert wird, um gegenüber dem positiven Wismuth eine Schutzwirkung ausüben
zu können. Durch Zusatz von tribasischem Natriumphosphat, welches von der
Traganthmizelle genügend stark adsorbiert wird, lässt sich die Inkompatibilität
beheben.
Andere, verteilungsbedingte Inkompatibilitäten wurden von Royce und Sykes
(39) an Konservantien zwischen Gummistopfen und - kappen und wässrigen Lösungen
untersucht, wobei Phenol und Benzylalkohol die günstigsten und Phenylmerkurini-
trat die ungünstigsten Verteilungsverhältnisse aufwiesen. Ferner wurden die Gleich¬
gewichtsverhältnisse in Phenol-Wassergemischen von Mulley (40) untersucht.
3.12.4 Herabsetzung der Löslichkeit infolge des Aussalzeffektes eines
weiteren gelösten Stoffes
Die Aussalzeffekte treten insbesondere bei Zusatz von Neutralsalzen zu zusam¬
mengesetzten Präparaten vom Typus Elixir oder Sirup auf. So erfolgte durch Zusatz
von Natriumbromid zu einem pepsinhaltigen Elixir (41) eine Aussalzung des Enzyms,
und mit mehreren Sirupi wurden durch Uebersättigung mit Salzen bei ungünstigen
Lagernngsverhältnissen Niederschläge erhalten (42, 43, 44). Der Einsatz von Tweens
zur Lösungsvermittlung führte in Fällen, wo reine Aussalzungen vorlagen, zu kei¬
nem Resultat (44, 45). Aus einer nahezu gesättigten Phenollösung erfolgte durch
37) Eismann P.C., Cooper J. und Jaconia D., J. amer, pharm. Ass.
(sei. Ed.) 46, 144(1957).38) Schmitz R. E. und Hill J. S., J. amer, pharm. Ass. (pract. Ed.) 9_,
493 (1948).39) Royce A. und Sykes G., J. Pharm. Pharmacol. 9, 814(1957).40) Mulley B.A., Drug Stand. 27, 108(1959).41) N. N.
,J. amer, pharm. Ass. (pract. Ed. ) 19, 734(1958).
42) N. N.,
J. amer, pharm. Ass. (pract. Ed.) TT, 618(1950).43) Lehmann H. und Fischer S., Schweiz. Apoth. Ztg. 96, 690(1958).44) Beuttner W., Jaspersen H.-P. und Steiger K., Schweiz. Apoth. Ztg.
97, 368 (1959).45) N. N.
,J. amer, pharm. Ass. (pract. Ed. ) 15, 518 (1954).
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Zusatz von Cocainhydrochlorid eine Aussalzung des Phenols (46). Während es sich
in diesen Fällen, soweit sie ursächlich ganz klargelegt sind, um die Aussalzung von
Nichtelektrolyten durch Zusatz von Elektrolyten handelte, sind ähnliche Beobachtun¬
gen auf dem Gebiete der Inkompatibilitäten auch bei dissoziierenden, organischen
Stickstoffbasen gemacht worden. Dastague und Edier (47) beobachteten an
Cocainhydrochloridlösungen, dass deren Wirkung bei steigender Konzentration von
Neutralsalzen in der Lösung verzögert wurde, während der pH-Wert der Lösung
anstieg. Die Versuche wurden mit Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid
und Magnesiumchlorid durchgeführt, wobei keine Abhängigkeit von der Valenz der
zugesetzten Ionen ermittelt werden konnte. Die Zunahme des pH-Wertes bei Zu¬
satz von Natriumchlorid wurde auch von Rae (48, 49) bei Lösungen von Tetra-
cainhydrochlorid gemessen. Bei Versuchen mit sauren Lösungen konstatierten
Critchfield und Johnson (50), dass der pH-Wert einer sauren Lösung mit
steigender Konzentration des Neutralsalzes abnimmt.
Bei Zusatz eines Neutralsalzes zu einer Lösung wird die Dissoziation der ge¬
lösten Substanz zurückgedrängt. Der Aussalzeffekt beruht auf einer Aenderung des
Aktivitätskoeffizienten der organischen Verbindung (der nichtdissoziierten Säure
bzw. Base), welcher für Nichtelektrolyten in reinem Wasser den Wert 1 annimmt.
Die Aussalzeffekte sind von Harned und Owen (51) beschrieben worden. Der
Einfluss eines neutralen Elektrolyten auf das Fällungs-pH basischer Chloride und
Hydroxyde und auf die Trennung von Metallen durch Fällung als Hydroxyde wurde
von Akselrud (52) untersucht. Der Aussalzeffekt wird auch bei der Papier¬
chromatographie z. B. von Lebensmittelfarbstoffen (53) zur besseren Sichtbarma¬
chung der Flecken ausgenutzt. Von Bedeutung für die Beurteilung möglicher Inkom¬
patibilitäten ist, dass eine durch Zusatz basischer Stoffe bedingte Ausfällung einer
46) N. N.,Pharm. J. 172, 91 (1954).
47) Dastague G. und Edier R., Trav. Soc. Pharm. Montpellier 16, 105(1956).48) Rae A., Pharm. J. 141, 24(1938).49) N. N.
,Pharm. J. 85j~467 (1937).
50) Critchfield F. C. und Johnson J.B., Anal. Chem. 3T, 570 (1959).51) Harned H. S. und Owen B.B., Physical Chemistry of Electrolytic Solutions,
Reinhold Publ. Corp., New York 1950, S. 531 ff. und 617 ff.
52) Akselrud N. V., Zhur. Priklad. Khim. 34, 776(1961), zit. nach Chem. Abs.
55, 17 179 (1961).53) Thaler H. und Sommer G., Z. Lebensm. Unt. Forschg. 97, 345, 441
(1953).
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unlöslichen Base (siehe 3. 23 S. 60) bereits bei niedrigerem pH und mit weniger Ba¬
se erfolgt, wenn in der Lösung nennenswerte Konzentrationen von Neutralsalzen ent¬
halten sind (54). Die Wirkung der Salzzusätze auf schwach basische Substanzen wur¬
de von Long und McDevit (55) und jene auf Säuren von Paul (56) untersucht,
wobei eine Proportionalität in der Zunahme der Basizität bzw. Azidität mit steigen¬
den Salzkonzentrationen festgestellt werden konnte. Moiseev und F lid (57) stell¬
ten eine Formel für den Salzeffekt auf. Die Beurteilung des Salzeffektes bei der quan¬
titativen Behandlung der Inkompatibilitäten wurde in einem der bereits erwähnten
Sammelwerke über Inkompatibilitäten behandelt (6). Die Behandlung der Ursachen
dieser Aussalzungen bedingt die Einbeziehung der chemischen bzw. physikalisch¬
chemischen Vorgänge, sodass die Aussalzung nicht ausschliesslich als physikali¬
sche Inkompatibilität behandelt werden kann.
3.13 Auf Verflüssigung fester Arzneizubereitungen zurückzuführende
Inkompatibilitäten
Verflüssigungen rein physikalischer Natur beruhen in den bisher untersuchten
Fällen auf der Aufnahme von Feuchtigkeit. Inkompatibilitäten dieser Art treten be¬
sonders bei Pulvern auf und sind häufig auf die Gegenwart hygroskopischer Stoffe
zurückzuführen. Sie sind im Gegensatz zu den in 3. 21. 7, S. 58, behandelten Ver¬
flüssigungen nicht durch die Bildung eutektischer Gemische bedingt.
Tritt in einem Pulvergemisch durch die Gegenwart eines hygroskopischen
Stoffes oder infolge der Eigenschaften des Gemisches (z.B. Verunreinigungen) eine
Wasseraufnahme ein, so bildet sich zunächst eine konzentrierte Lösung. Diese
nimmt, da die Dampfspannung über einer konzentrierten Lösung geringer ist als
über Wasser, noch weitere Feuchtigkeit auf, bis ein Gleichgewicht erreicht oder an¬
nähernd erreicht ist. Die hiefür benötigte Zeit hängt von der relativen Luftfeuchtig¬
keit, der Temperatur und vom Dampfdruck über der gesättigten Lösung der betref¬
fenden Substanz ab. Bei ungünstigen Bedingungen kann daher auch bei geringer rela¬
tiver Luftfeuchtigkeit eine vollständige Verflüssigung einer Pulvermischung eintreten.
54) Büchi J. und Per lia X., Arzneim.-Forsch. JU), 559 (1960).55) Long F.A. und McDevit W. F., Chem.. Revs. 51_, 119(1952).
56) Paul M.A., J. amer. chem. Soc. 76, 3236 (1954).
57) Moiseev LI. und Flid R. M., Zhur. Priklad. Khim. 27_, 1110 (1954),zit. nach Critchfield und Johnson (50).
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Laseoff (58) beschreibt die Verflüssigung einer Mischung von Natriumbi-
carbonat, Cinchophen und Phenacetin einerseits und Acetylsalicylsäure und Codein-
sulfat andererseits sowie die Verflüssigung einer Mischung mit Natriumnitrit, bei
welcher letzteren das Natriumnitrit die Ursache der Wasseraufnahme war. In einer
Uebersicht über Pulververflüssigungen als Inkompatibilitäten beschrieb Rosen-
thaler (59) Reaktionen zwischen Pulvergemischen ohne Wasserzugabe, aber bei
normaler Feuchtigkeit. In der Uebersicht finden sich Beispiele für Verflüssigungen
durch Feuchtigkeitsaufnahme.
3.14 Auf Verfestigung flüssiger Arzneizubereitungen zurückzuführende
Inkompatibilitäten
Verfestigungen können in Mixturen und insbesondere in Schüttelpinselungen
auftreten und sind z.T. auf chemische Vorgänge (Ausfällung von Anionen und Katio¬
nen grossen Molekulargewichts in einer Netzstruktur, siehe auch 6.1. 2. 3, S. 100)
zurückzuführen. Eine bleibende Verfestigung in einer Schüttelpinselung führt im all¬
gemeinen mit der Zeit zur Abscheidung des wässrigen Bestandteils; Thixotropie in¬
dessen, wie sie in einer Mischung mit Bentonit und Triäthanolaminstearat beobach¬
tet wurde (60), wird in modernen Formulierungen für Schüttelpinselungen häufig an¬
gestrebt. In diesen Fällen ist nur eine unerwünschte Aenderung des vorgesehenen
Theologischen Verhaltens der Mischung als physikalische Inkompatibilität zu werten.
85) Goldstein S.W. und Ryan E. F., Drug Stand. 20, 133(1953).
86) Cooper P., Pharm. J. 173, 145(1954).87) Huyck C. L., Amer. J. Pharm. 116, 50(1944).88) Tice L. F. und Pressman R., J. amer, pharm. Ass. (sei.Ed.) 34_, 201
(1945).89) Lawrence CA., J. amer, pharm. Ass. (sei. Ed. ) 37_, 57(1948).
90) Berry H., Quart. J. Pharm. Pharmacol. 20, 497(1947).
91) Nixon W. und Cheetham M.W., Pharm. J. 165, 46(1950).
92) Ullmann E., Thoma R. und Dörflinger W., Dtsch. Apoth. Ztg. 100
33 (1960).
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lösung. Doppelte Umsetzungen mit kleineren Anionen finden nach Hind und Sze-
kely (93) zwischen Benzalkoniumchlorid und Nitraten und Salicylaten unter Aus¬
fällung des schwerlöslichen Benzalkoniumnitrates bzw. -salicylates statt. Nitrate
werden auch mit Cetrimoniumbromid und Cetylpyridiniumchlorid und Salicylate
auch mit Phenamyliniumchlorid (Desogen^ ) gefällt (94). Phenamyliniumchlorid
ist nach Hör 1er (95) ferner inkompatibel mit Argyrolw, Borsäure und Fluores-
ceinnatrium. Eine Uebersicht über die Inkompatibilitäten einiger quaternärer Ammo¬
niumbasen wurde von KU Hing (96) aufgestellt. Die Inkompatibilität konzentrierter
Lösungen von Calciumchlorid und Natriumbenzoat wurde von Carlo (97) beschrie¬
ben. Bei gleichzeitiger Verordnung von weissem Quecksilberpräzipitat mit Salicyl¬
säure erfolgte nach Siemens und Schreiber (98) eine Freisetzung des stark
hautreizenden Quecksilber-(H)-Chlorids unter gleichzeitiger Bildung von Quecksilber-
(n)-salicylat und Ammoniumsalicylat. Von Huyck (99), welcher die quantitativen
Verhältnisse um diese Inkompatibilität untersuchte, wurde die Reizwirkung mit der
Bildung von basischem oder neutralem Quecksübersalicylat und Ammoniumchlorid
in Abhängigkeit von den verschriebenen Mengen von Salicylsäure und von Quecksilber¬
präzipitat begründet.
Die doppelte Umsetzung von Salzen organischer Säuren mit Salzen organischer
Basen mit Ausfällung der entgegengesetzt geladenen Ionen lässt sich als Typenreak¬
tion für die Voraussage von Inkompatibilitäten verwenden, indem diese Reaktionen
nach dem gleichen Schema verlaufen wie die oben erwähnte Umsetzung grosser Ionen
von oberflächenaktiven Substanzen mit entgegengesetzter Ladung. Miller (100)
prüfte systematisch zehn anionenaktive und zehn kationenaktive Substanzen in den
kleinsten, in der Praxis vorkommenden Konzentrationen auf ihre Verträglichkeit,
wobei er die sofortige Bildung eines Niederschlages als Kriterium benützte. Er er-
93) Hind H.W. und Szekely I. J., J. amer, pharm. Ass. (pract. Ed. ) 14,644 (1953).
—
94) Van Arkel CG., Ann. pharm, franc. 18, 81 (1960).95) Hörler Th., Schweiz. Apoth. Ztg. 92, 632(1954).96) Külling E., Ueber die Identitäts-, Reinheitsprüfung und Gehaltsbestimmung
einiger oberflächenaktiver, quaternärer Ammoniumverbindungen, Diss. ETH
Zürich 1961, S. 99.
97) Del Carlo E., Rev. farmaceutica 79, 241(1938), zit. nach Chem. Zbl. 109,n, 1808 (1938).
98) Siemens H.W. und Schreiber E., Dermatologica 93_, 1(1946), zit.
nach Huyck (99).99) Huyck C. L., J. amer, pharm. Ass. (pract. Ed.) 10, 568(1949).100) Miller O. H., J. amer, pharm. Ass. (pract. Ed. )T5, 657 (1952).
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hielt in 52 Fällen Niederschläge. Nakashima und Miller (101) untersuchten
die ladungsbedingten Inkompatibilitäten von verschiedenen, hauptsächlich anionischen
Suspensionsmitteln (u. a. Gummi arabicum, Agar, Traganth, Natriuma lginat, Pek¬
tin, Bentonit und Gelatine) mit einer Reihe von Arzneimitteln. Die Reaktionen von
Natriumcarboxymethylcellulose mit kationenaktiven Arzneistoffen wurden von Ken¬
non und Higuchi (102) untersucht, wobei festgestellt wurde, dass bereits vor
dem Auftreten sichtbarer Reaktionsprodukte eine Bindung des Arzneistoffes an den
gelösten Polyelektrolyten stattfand, und dass dieser in wässriger Lösung zu etwa
60 % dissoziierte. Reaktionen wurden mit Chinin, Diphenhydramin, Procain und
Mepyramin sowie mit Amphaetamin und Ephedrin festgestellt, wobei sich die ge¬
bundenen Kationen durch Zusatz von Natriumchlorid wieder verdrängen Hessen.
Die gleichen Autoren (103) führten entsprechende Versuche mit anderen anionenak-
tiven Polyelektrolyten (z.B. Natrium-Polyacrylat) durch, wobei sie feststellten,
dass die doppelte Umsetzung zwischen dem Natriumsalz des Polyelektrolyten und
dem Chlorid des Arzneistoff-Kations im Mengenverhältnis
Polyelektrolyt : Kation = 2:1
verläuft. Czet seh- Lindenwald (104) beschrieb Inkompatibilitäten von Carbo-
(8)pol^ (Carboxymethylenpolymeres) mit mehrwertigen Metallsalzen. Ullmann
und Mitarb. (105) untersuchten die Reaktionen zwischen Ammoniumsulfobituminat
und kationenaktiven Arzneistoffen.
Eine in der gesamten Literatur über Inkompatibilitäten eingehend behandelte
doppelte Umsetzung liegt in der Ausfällung schwer löslicher Iodide oder Bromide
von Alkaloiden vor. Schill (106) bestimmte die Löslichkeitsprodukte von schwer¬
löslichen Iodiden und Bromiden, und Honkomp und Lichtin (107) untersuchten
die Ausfällungen schwerlöslicher Iodide von Codein und von Dihydrocodeinon mittels
Verdünnungsreihen und unter Berücksichtigung des Einflusses verschiedener Sirupi,
101) Nakashima I.Y. und Miller O.H., J. amer, pharm. Ass. (pract.Ed.)
1£, 496 (1955).102) Kennon L. und Higuchi T., J. amer, pharm. Ass. (sei. Ed. ) 45_, 157
(1956).103) Kennon L. und Higuchi T., J. amer, pharm. Ass. (sci.Ed.) 46, 21(1957).
plexen Ionen entstehen wie erwähnt durch die Anlagerung von Ionen oder von äusser¬
enlieh elektroneutralen Verbindungen an Metallionen. Das Metallion M wird als Zen-
112) Poethke W. und Fürst W., Pharmazie 15_, 673 (1960).113) Fürst W., Pharmazie 16, 24(1961).114) Schou S.A., Arch. Pharm. Chem. 61, 524(1954).115) Schou S.A., DanskT. Farm. 29, 2155(1955).116) Martell A. E. und Calvin M., Die Chemie der Metallchelatverbindungen,
Verlag Chemie GmbH, Weinheim/Bergstrasse 1958.
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tralatom bezeichnet, während die angelagerten Teile L als Liganden bezeichnet
werden. Die Bindung vom Liganden zum Zentralatom ist eine als Donorbindung be¬
zeichnete koordinative Bindung kovalenter Natur, welche durch einen im Inneren
des Moleküls durch Aufspaltung der Ladung in formelle Ladungen entstandenen Di¬
pol bedingt ist. Die Ursache der Entstehung von Ionenkomplexen ist darin zu suchen,
dass in einer ternären Verbindung mit zwei verschiedenen Kationen, von denen eines
klein und hochgeladen (wie Bi,Fe u. a. ) und das andere niedrig geladen ist
(wie K,Na ), bereits im Kristallgitter auf Grund der elektrischen Kräfte, die ein
kleines, hochgeladenes Kation auf die Anionen ausübt der Komplex aus dem hochge¬
ladenen Kation als Zentralatom und mehreren Anionen gebildet werden. Die Aggre¬
gate bleiben auch beim Lösen der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel
bestehen, sodass ein Komplexion in das niedrig geladene Kation und das komplexe
Anion dissoziiert, indem die koordinative Bindung stabiler ist als die polare Bindung.
Die Neigung der Metallionen mit anderen Ionen oder Neutralsalzen zu Komplexen zu¬
sammenzutreten wächst mit abnehmender Elektroaffinität, sodass Edelmetalle die
grösste Komplexneigung aufweisen, während Alkalien keine Komplexe bilden. Infolge¬
dessen ist für die Beurteilung der pharmazeutischen Inkompatibilität insbesondere
die Komplexneigung der Komponenten in Lösungen mit Metallen von geringerer
Elektroaffinität zu beachten.
Die Bildung jeder einzelnen Komplexbindung zwischen dem Zentralatom und den
Liganden wird durch das folgende Gleichgewicht ausgedrückt, dessen Gleichgewichts¬
konstante k als Assoziationskonstante bezeichnet wird:
[ML]M + L ^ ML, k, =
[M] , [L][12]
[MLJML, + L = ML, k„ =
-p-^
— [13]1 2 2
[MLj] • [L]
usw. bis
[ML ]ML
,+ L - ML k =
2^^ [h]
n-1 n n [ML J.
[L]"- n-lJ L J
Die Summierung der Partialprozesse ergibt den Bruttoprozess für die Bildung des
Die Leitfähigkeitsänderungen in Natriumsalicylatlösungen bei Zusatz von Coffein
wurden von Blake und Harris (131) untersucht, und Hückel und Zinsser
(132) untersuchten die Verwendbarkeit von Leitfähigkeitsmessungen zur Ermittlung
des Lösungszustandes von Arzneimittelkombinationen an Salicylatlösungen mit Ami-
nophenazon. Russ und Wenning (133) fanden, dass bei den oben erwähnten Ver¬
färbungen auch der Einfluss von Licht und Temperatur zu beachten ist. Von Higu¬
chi und Mitarb. (134, 135, 136, 139) und anderen wurden zahlreiche Untersuchun¬
gen über Komplexbildungen in Kombinationen neuerer Arzneistoffe durchgeführt, von
welchen einige als Beispiele für Inkompatibilitäten, insbesondere mit neueren makro¬
molekularen Hilfsstoffen angeführt seien. Higuchi und Kuramoto (134) kontrol¬
lierten Komplexbildungen in Polyvinylpyrrolidor. mittels Dialyseversuchen, und Hi¬
guchi und Lach (135) konnten mittels Phasenanalysen nachweisen, dass in Ge¬
genwart von Polyaethylenglycolen ein Molekül Phénobarbital mit zwei Aethylenoxyd-
einheiten der Polyätherkette eine Komplexbindung eingeht, und dass auch mit Phenol
eine Bindung entsteht. Guttmann und Higuchi (136) untersuchten die Komplex¬
bildung von Polyaethylenglycol mit Iod und Iodiden, Rave 1 und Mitarb. (137) jene
mit Acetylsalicylsäure in Suppositorien und Chakravarty und Lach (138) jene
mit Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure und p-Hydroxybenzoesäure. Higuchi und
Mitarb. (139) fanden, dass bei der Komplexbildung zwischen Phenolen und Poly¬
aethylenglycolen, Propylenglycolen und Polyvinylpyrrolidon die Komplexbildung von
der Konzentration des Phenols und nicht von jener des Polymeren abhing, dass die
Temperatur bei Komplexen mit Polyaethylenglycolen wenig, bei solchen mit Poly-
propylenglycolen aber bedeutenden Einfluss ausübte und schliesslich, dass Alkohol¬
zusätze die Neigung zur Komplexbildung herabsetzten. Die Inkompatibilitäten von
(R~) (R) (R)Polyäthern (Carbowax^, Pluronics
^ und Tweens ), welche elektronegativen
131) Blake M. und Harris L. E., J. amer, pharm. Ass. (sei. Ed. ) 41_, 524
(1952).132) Hückel W. und Zinsser F., Arch. Pharm. 293_, 673 (1960).133) Russ M. und Wenning H., Oesterr. Apoth. Ztg. 12, 256(1958).134) Higuchi T. und Kuramoto R,, J. amer, pharm.~Ä"ss. (sei. Ed. ) 43_, 465
(1954).135) Higuchi T. und Lach J. L., J. amer, pharm. Ass. (sei. Ed.) 43, 465
(1954).136) Guttman D. und Higuchi T., J. amer, pharm. Ass. (sei. Ed. ) 44, 668
(1955).137) Ravel K., Blaug S.M. und Lach J. L., Drug Stand. 24, 11(1956).138) Chakravarty D. und Lach J. L., Drug Stand. 27, 6 (TÏÏ59).139) Higuchi T., und Guttman D., J. amer, pharm. Ass. (sei. Ed. ) 45_, 659
(1956).
- 54 -
und daher zur Komplexbildung neigenden Sauerstoff enthalten, wurden von Marcus
(140, 141) untersucht. Die nichtionischen Makromoleküle wurden von Blau g und
Ah s an (142) auf ihre Reaktionen mit Sorbinsäure untersucht und von De Luc a
und Ko stenbauder (143) in einer von mehreren Untersuchungen über die Reak¬
tionen zwischen Konservantien und Makromolekülen auf mögliche Verbindungen mit
den quaternären Ammoniumbasen. Eine weitere Reihe neuerer, makromolekularer
Hilfsstoffe sind die auch als Hydrokolloide bezeichneten Quellstoffe, von welchen
Carrageenan und andere von Graham (144) auf Inkompatibilitäten mit Alkaloiden
undvonTilman und Kuramoto (145) auf solche mit p-Hydroxybenzoesäure-
estern untersucht wurden, wobei letztere zu Viskositätserhöhenden Komplexverbin¬
dungen führten. Komplexe mit p-Hydroxybenzoesäureestern wurden ferner von
Meyer (146) mit 7-Hydroxyäthyltheophyllin nachgewiesen und von Higuchi und
Drubulis (147) zwischen Theophyllin, Hydrocortison, Prednisolon und Phenace-
tin und Hydroxybenzoesäuren und deren Salzen sowie Hydroxynaphtoaten, wobei die
Arzneistoffe solubilisiert wurden. Diese Wirkung wurde der Bildung organischer
Molekularkomplexe, beruhend zur Hauptsache auf Wasserstoffbindungen und Donor-
Acceptorbindungen, zugeschrieben. Die gesamte Frage der Bildung von Molekülver¬
bindungen und Koordinationsverbindungen in Lösung wurde in einer Monographie
von Schläfer (148) eingehend behandelt. Eine Reihe von Komplexbildungen von
Inkompatibilitätscharakter geht aus der folgenden Tabelle (nach Martin (149)) her¬
vor, welche auch einige der oben erwähnten Arbeiten einbezieht (Tab. 3.4, S. 56).
Die von Higuchi und Mitarb. durchgeführten, ausführlichen Untersuchungen über
die Komplexbildung des Coffeins mit verschiedenen sauren Arzneistoffen betreffen
nur zum Teil Reaktionen von Inkompatibilitätscharakter, zum Teil auch Reaktionen
zum Schutz gegen Hydrolyse, wie z.B. die Komplexe mit Benzocain (150) und mit
140) Marcus A.D., Drug and Cosmetic Ind. 79, 456(1956).141) Marcus A.D., J. amer, pharm. Ass. (pract. Ed. ) 17, 453(1956).142) Blaug S.M. und Ahsan S.S., J. Pharm. Sei. 50,T38 (1961).143) De Luca P.P. und Kostenbauder H.B., J. amer, pharm. Ass. (sei.Ed.)
49, 430 (1960).144) Graham H., J. Pharm. Sei. 50, 483 (1961).145) Tilman W. und Kuramoto R., J. amer, pharm. Ass. (sei.Ed.) 46, 211
(1957).—
146) Meyer G., Arzneim. Forsch. 8, 196 (1958).147) Higuchi T. und Drubulis Ä"., J. Pharm. Sei. 50, 905(1961).148) Schläfer H. L., Komplexbildung in Lösung, Springer Verlag Berlin-Göttingen-
Heidelberg 1961.
149) Martin A.N., Physical Pharmacy, Lea and Febiger, New York 1960.
150) Higuchi T. und Lachmann L., J. amer, pharm. Ass. (Sei. Ed. ) 44. 521
(1955). —
- 55 -
Procain (151). Fällungsreaktionen wie z. B. mit Hydroxybenzoesäuren und Sulfonami¬
den (152, 153) werden dem Entstehen von Wasserstoffbindungen oder Dipol-Dipol¬
kräften zwischen den polarisierten Carbonylgruppen des Coffeins und dem Wasser¬
stoffatom der Säuregruppe zugeschrieben. Auch zwischen den nichtpolarisierten
Teilen der Moleküle werden Assoziationskräfte angenommen, sodass die Summe die¬
ser neuen Bindungen schliesslich die Solvatation infolge der ursprünglichen Wasser¬
stoffbrückenbildung zu den Wassermolekülen verdrängt und damit der Komplex aus
der Lösung ausgefällt wird.
151) Lachmann L., Ravin L. J. und Higuchi T., J. amer, pharm. Ass.,sei. Ed. 45, 290 (1956).
152) Higuchi T. und Zuck D. A., J. amer, pharm. Ass. (sei. Ed.) 42, 132
138 (1953).153) Higuchi T. und Lach J. L., J. amer, pharm. Ass. (sei. Ed. ) 43_, 349,
525, 527 (1954).
- 56 -
Tabelle 3. 4 Organische Molekularverbindungen von pharmazeutischer Bedeutung
Komplexbildner mit dem Komplexbildner reagierendeArzneistoffe
Polyâthylenglycol(PAeG)
p- und m-Hydroxybenzoesaure, Sahcyl-
sâure, o-Phtalsàure, Acetylsalicylsäure,
Resorcin, Catechm, Phenol, Phénobarbi¬
tal, Iod (in lod-Iodkalium-Losungen),Brom (in Gegenwart von Bromidion).
Polyvinylpyrro-likon (PVP)
Benzoesäure, p- und m-Hydroxybenzoesäu-
re, Salicylsàure, Natnumsalicylat, p-Amino-benzoesaure, Mandelsaure, Sulfathiazol,
Chloramphenicol, Phénobarbital.
Natnum-Carboxy-methylcellulose(Na-CMC)
Chinin, Diphenhydramin, Procain, Mepy-
ramin.
Oxytetracyclin und
TetracyclinN-Methylpyrrolidon, N, N-Dimethylaceta-
mid, f -Valerolacton, j^-Butyrolacton,Natrium-p-aminobenzoat, Natnumsalicy¬
lat, Natnum-p-hydroxybenzoat, Saccha¬
rinnatrium, Coffein.
Der Mechanismus der Wasserstoffbrückenbildung an Estern und anderen polarisier¬
ten Carbonylgruppen beruht auf der Zunahme der Elektronendichte am Carbonylsau-
erstoff und wurde von S e a r 1 e s (154) untersucht. Komplexe zwischen quatemären
Ammoniumbasen und Farbstoffen wurden von Bal lard und Mitarb. (155) isoliert,
und Lachmann und Mitarb. (156) untersuchten die Inkompatibilitätsreaktionen
zwischen Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid und Phenododecinium (Bra-
dosol^) einerseits und den in USA zugelassenen Farbstoffen FD&C Red No. 1,
FD&C Blue No. 1 und FD&C Yellow No. 10 anderseits und stellten genau abgegrenz¬
te Bereiche fest, innerhalb welcher diese Substanzen noch mischbar waren und aus¬
serhalb welcher unlösliche Komplexverbindungen ausgefällt wurden. Die Mischbar¬
keit einer bestimmten Menge der quatemären Ammoniumbase mit den Farbstoffen
nahm von Benzalkoniumchlorid über Phenododecinium bis Cetylpyridiniumchlorid zu,
sodass letzteres mit den höchsten Konzentrationen der Farbstoffe mischbar war.
154) Searles S., Tamres M. und Barrow G.M., J. amer. ehem. Soc. 75,71 (1953).
—
155) Ballard C.W., Isaacs J. und Scott P.G.W., J. Pharm. Pharmacol.
6, 971 (1954).156) Lachmann L., Kuramoto R. und Cooper J. J. amer, pharm. Ass.
(sei. Ed. ) 47, 871 (1958).
- 57 -
3.21.6 Veresterungen und Aetherbildungen
Diese Reaktionen werden, da sie im allgemeinen reaktivere Substanzen als
Arzneimittel und andere Temperatur- und Druckverhältnisse als die für die Her¬
stellung und Verwendung von Arzneimitteln üblichen erfordern, bedeutend seltener
Anlass zu Inkompatibilitäten als die bisher beschriebenen.
Meister und Mitarb. (157) fanden, dass in Mischungen von Prednisolon
und Acetylsalicylsäure eine Veresterung des Prednisolons zu Prednisolonacetylat
vorkommt, indem die Acetylgruppe der Acetylsalicylsäure auf das Prednisolon-
molekül übergeht. Eine verwandte Reaktion, obschon keine Esterbildung, fand
Hardie (158) in wässrigen Lösungen von Procainhydrochlorid, welche mit Na-
triumformaldehydsulfoxylat konserviert waren. Beim Erwärmen reagierten die bei¬
den Substanzen nach der Formel
R-NH2 + HO • CH2 • S02 • Na —* R-NH-CH2 • S02 • Na + HgO [28]
wobei der resultierende Zwitterion keine anaesthesierende Wirkung mehr aufweist.
Procainhydrochloridlösungen in Verbindung mit Glucose verlieren nach Charon-
nat und Lechat (159) bei schwacher Erwärmung ihre anaesthesierende Wirkung
auf die Kaninchencornea. Van"ecek (160) fand, dass in solchen Lösungen unter ka-
talytischer Wirkung von Säurespuren Procain-N-D-Glucosid gebildet wird. Patel
und Friebel (161) konnten in einer eingehenden Untersuchung nachweisen, dass
Procain-, Oxyprocain- und Procainamidhydrochlorid an der primären aromatischen
Aminogruppe Glukoside bildeten, während ein Lokalanaestheticum von sekundärem
aromatischem Amincharakter kein Glukosid bildete. Die Reaktion verlief unabhängig
von Temperatureinflüssen und protrahiert. Die Glukosebildung war mit Verlust der
anaesthesierenden Wirkung verbunden, während die Toxizität nur abgeschwächt wurde.
157) Meister P.D., Schlägel CA., Stafford J.E. und Johnson J. L.,J. amer, pharm. Ass. (sei. Ed. ) £7, 576 (1958).
158) Hardie W. R., J. amer, pharm. Ass. (Sei. Ed. ) 43_, 436(1954).
159) Charonnat R. und Lechat P., Ann. pharm, franc. 12, 533, 538(1954).160) Vanècèk R., Cèskoslov. Farmac. 8_, 491 (1959).
161) Patel N. und Friebel H., Arch. Pharm. 295_, 106(1962).
- 58 -
3. 21. 7 Bildung eutektischer Gemische
Die Bildung von elektischen Gemischen zwischen festen Arzneistoffen führt
zu einer Verflüssigung der Mischung infolge einer chemischen Reaktion, im Gegen¬
satz zu der Verflüssigung durch Feuchtigkeitsaufnähme, welche in 3.13, S. 21, be¬
schrieben wurde. Ausser den ausführlichen Behandlungen dieser Frage in den ein¬
167) Stempel E., Amer. J. Pharm. 133, 226~(1961).168) Sommer S., Freden E. und Friebel H., Arch. Pharm. 290, 273(1957).
169) Tuchel N. und Lenhardt E., Farmacia (rumän.) 9_, 351 (19"6TT-170) Charniki W. F., Amer. J. Pharm. 130, 409(1958).171) Riegelmann S., J. amer, pharm. Als. (sei.Ed.) 49, 339(1960).
172) Barr M. und Tice L. F., J. amer, pharm. Ass. (sei. Ed. ) 46, 7, 442,
446 (1957).
- 60 -
3. 23 Die Abhängigkeit der Zustandsform schwacher, schwerlöslicher Säuren
und Basen vom pH der Lösung
3.23.1 Literatur
Aus der umfangreichen Literatur über dieses Gebiet seien im folgenden die¬
jenigen Arbeiten herausgegriffen, welche für die Beurteilung dieser Abhängigkeit
im Zusammenhang mit Inkompatibilitäten Bedeutung haben. Von besonderer Wichtig¬
keit ist die Kenntnis der pH-Verhältnisse, wenn säure- oder alkaliempfindliche Sub¬
stanzen zu handelsüblichen Vehikeln zugesetzt werden müssen, deren Zusammenset¬
zung nicht auf ihren pH-Wert schliessen lässt. Daher wurden, hauptsächlich in USA,
die pH-Werte handelsüblicher Vehikel und Spezialitäten bestimmt. Solche Tabellen
wurden von Fielitz und Leuallen (173) und von Riegler und Licht in (174)
(unter Berücksichtigung der möglichen pH-Aenderungen bei Verdünnung des Vehikels,
welche indessen gering waren) zusammengestellt, ferner von Martin (175). Die
Pufferkapazität der gebräuchlichsten Infusionslösungen wurde von Vogt und Glei¬
che (176) untersucht, und die gleichen Verfasser bestimmten pH-Werte und Puffer¬
kapazität einiger Tinkturen des DAB VI (177). Das pH-Gleichgewicht im Bindegewebe
wurde von Eckstein und Mitarb. (178) untersucht. Ausführliche Untersuchungen
über die Beziehungen zwischen den physikalisch-chemischen Eigenschaften und der
Wirkung von Lokalanaesthetica wurden von Büchi und Per lia (179) durchgeführt.
Die Bestimmung der für das Verhalten von Arzneistoffen bei unterschiedlichem pH
massgeblichen Dissoziationskonstanten wurde ferner von Götz (180) unter Berück¬
sichtigung der Strukturabhängigkeit und für die Alkaloide von Moll (181) bearbeitet.
Bei Kenntnis des in diesen Arbeiten dargestellten Faktoren lässt sich, wie dies in
3.23.2, S. 62, und 3. 23. 3, S. 65, erörtert wird, die Zustandsform einer dissoziieren-
173) Fielitz R. und Leuallen E.E., Amer. Profess. Pharm. 1/7, 1002(1951).174) Riegler C.W. und Lichtin J. L., J. amer, pharm. Ass., pract. Ed. 14,
706 (1953).175) Martin A.N., Physical Pharmacy, Lea and Febiger, New York 1960,
S. 226 ff.
176) Vogt H. und Gleiche G., Mitt, dtsch. pharm. Ges. !tt, 97 (1961).177) Vogt H. und Gleiche G., Mitt. dtsch. pharm. Ges. 31, 189 (1961).178) Eckstein M., Linder J. und Schweinitz H. A., "Srzneim. -Forsch.
1£, 902 (1960).179) Büchi J. und Per lia X., Arzneim. Forsch. 10, 554, 745 (1960).180) Götz H., Mitt. dtsch. pharm. Ges. 30, 81 (196Ü).181) Moll F., Dtsch. Apoth. Ztg. 101, 1Ö35 (1961).
- 61 -
den Substanz in einem gegebenen Medium voraussehen.
(6)Phenindamin (Thephorin ^j ist inkompatibel mit Alkalien bei pH über 7 (182),
AJkaloide werden (wie auch Phénobarbital) in Verschreibungen mit Spiritus Ammo-
nil anisatus ausgefällt (183), und Methylscopolamin ist nur mit Substanzen von pH
unter 7 verträglich (184). In allen Fällen treten bei höherem pH Fällungen oder an¬
dere Inkompatibilitätsreaktionen auf. Sulfonamide wie Sulfisoxazol (Gantrisin ^)(185), Sulfadicramidnatrium (Irgamidnatrium^) (186) und Sulfadimidinnatrium
(Diazilnatrium **) (186) fallen in Augentropfen und anderen Präparationen von zu
niedrigem pH aus. Acetylsalicylsäure fällt aus basischer Lösung bei Zusatz saurer
Sirupi oder anderer Zusätze sofort aus (187, 188). Eine Untersuchung über die Ab¬
hängigkeit der Löslichkeit von Acetylsalicylsäure von pH und Salzzusätzen, besonders
Citratzusätzen, führte Bolton (189) durch. Die pH-Abhängigkeit der Löslichkeit
von Phénobarbital und anderen Barbitursäuren in Verbindung mit Inkompatibilitäten
wurde Gegenstand zahlreicher Untersuchungen. Riegler und Lichtin (174) un¬
tersuchten die Reaktionen verschiedener Vehikel mit Phenobarbitalnatrium, und
Leuallen (190) sowie Urdang und Leuallen (191) bestimmten die Löslich¬
keiten von Phénobarbital bei verschiedenem pH mit und ohne Alkoholzusatz, während
Edmondson und Goyan (192) umgekehrt bestimmten, welche pH-Werte und
Alkoholkonzentrationen einzuhalten sind, um die üblicherweise verordneten Dosen
von Phénobarbital in Lösung zu bringen. Der Einfluss von verschiedenen Löslich-
keitsvermittlern auf die Löslichkeit von Phénobarbital, Pentobarbital, Aprobarbital,
Amobarbital und Barbital wurde von Linde (193) bestimmt, und die Abhängigkeit
der Löslichkeit des Phenobarbitals von verschiedenen kristallinen Modifikationen
sowie von Salz- und Zuckerzusätzen wurde von Eriksson (194) eingehend unter¬
sucht. Durch die erwähnten Untersuchungen lässt sich sehr genau feststellen, wo
182) N. N.,
J. amer, pharm. Ass. (pract Ed. ) 17, 273 (1956).183) Soos E., Scientia pharm. £2, 59 (1954).184) Dale J.K., J. amer, pharm. Ass. (pract. Ed. ) 16, 554(1955).185) Anfrage an die Wissenschaftliche Zentralstelle des Schweizerischen Apothe¬
ker-Vereins, Zürich.
186) Ingold H., Schweiz. Apoth. Ztg. 85_, 308(1947).187) N. N.
,J. amer, pharm. Ass. (pract. Ed.) 15, 666 (1954).
188) Bowey P., Amer. Profess. Pharm. 23, 1Ü63 (1957).189) Bolton S., J. amer, pharm. Ass. (sci.Ed.)49, 237(1960).190) Leuallen E.E., J. amer, pharm. Ass. (pract.Ed.) 10, 722(1949).191) Urdang A. und Leuallen E.E., J. amer, pharm. 5ss. (sei.Ed.) 45, 525
(1956).192) Edmondson T.D. und Goyan J.E., J. amer, pharm. Ass. (sei. Ed. ) 47,
810 (1958).193) Linde S., Svensk farm. T. 65, 181(1961).194) Eriksson S.O., Svensk farm. T. 65, 353, 413 (1953).
- 62 -
die Grenzen einer pH-bedingten Inkompatibilität von Phénobarbital in einem gegebe¬
nen Medium liegen. Der Einfluss des pH auf Konservierungsmittel und ihre Wirkung
wurde von Bandelin (195) untersucht, Hess und Speiser (196) untersuchten
die Wirkung bakterizider Substanzen in Pufferlösungen. Entrekin (197) bestimmte
die Beziehung zwischen pH und Wirkung von Konservantien in saurem Medium.
3.23.2 Zustandsform einer schwachen, schwerlöslichen Säure
Der Gehalt einer wässerigen Lösung an einer in Wasser schwerlöslichen Säure
oder Base hängt von der Zustandsform der Säure bzw. Base ab, welche ihrerseits
durch die Reaktion der Lösung sowie die Dissoziationskonstante der Säure oder Ba¬
se bedingt ist. Eine schwache schwerlösliche Säure HA wird in Wasser nach dem
folgenden Schema protolysiert
HA + H20 = HgO® + A® [29]
Die Gleichgewichtskonstante dieses Prozesses nach der Massenwirkungsgleichung ist
[H,0®] • [Ae]K =
—2 [30]a
[HA]
und entsprechend
RTHA] . TK-]
A° =
a[31]
[ HgO® ]
HA ist die Konzentration nicht dissoziierter Säure in der Lösung. Sofern feste Säure
(z. B. von einer Ausfällung stammend) vorhanden ist, ist die Lösung mit HA gesättigt,
und [HA ] bleibt konstant. Beträgt die Gesamtkonzentration gelöster Säure
L Mol/l, so ist
L = [HA] + [Ae] [32]
195) Bandelin F. J., J. amer, pharm. Ass. (sei. Ed.) 47, 691(1958).196) Hess H. und Speiser P.P., J. Pharm. Pharmacol. H_, 650, 694(1959).197) Entrekin D. N., J. Pharm. Sei. 50, 743(1961).
- 63 -
In rein wässeriger Lösung kann, sofern K =10 und L = 10 ist, wie dies beia
den arzneilich verwendeten schwachen Säuren (vgl. Beispiel unten) der Fall ist,
[A®] neben [HA] vernachlässigt werden. Bezeichnet man die hierdurch erhaltene
Löslichkeit in reinem Wasser als L,so erhält man
o'
und
oder
Lo = [HA] [33]
L = Lo + [A0] [34]
K \L„ 11 + —^s- <198> 199> t35 3o
[H3Ow]|
L
L " L = K 2__ [ 36 ]o a
[H3Ow]
In logarithmischer Form lautet diese Gleichung:
log (L - Lo) = log Ka + log Lo - log [H30®] [37 ]
L - L
pH = pK • log -^j^ [ 38 ]
aLo
L - LQMit zunehmendem pH wird log s und demnach (da L konstant ist) L grösser
JjQ o
und die Löslichkeit der Säure nimmt infolge der Aenderung des Dissoziationsgrades
zu.
Die Zunahme der Löslichkeit mit steigendem pH geht aus der folgenden Tabelle
hervor:
198) Davidson D., J. Chem. Educ. 1£, 221, 226(1942).199) Kostenbauder H., Gable F. und Martin A.N., J. amer, pharm. Ass.
(sei. Ed. ) 42_, 210 (1953).
- 64 -
Tabelle 3. 5 Abhängigkeit der Löslichkeit schwacher, schwerlöslicher Säuren vom
pH der Lösung
pH = pKaL - L = L
0 0
L = 2 L„0
Verdoppelung der
Löslichkeit
pH = pKa + 1L - L = 10 L
0 0
L = 11 L0
Verelffachung der
Löslichkeit
pH = pKa + 2L - L = 100 L
o o
L = 101 L0
Annähernd Verhun¬
dertfachung der
Löslichkeit
Betrachtet man als Beispiel die Löslichkeit der Salicylsäure (pK = 2,97;
L/25o>
= 0,016 Mol/l), so erhält man folgende Tabelle:
Tabelle 3.6 Abhängigkeit der Löslichkeit der Salicylsäure vom pH der Lösung
pH L(25°) in Mo1/1
2,97 0,032
3,97 0,176
4,97 1,615
5,97 16,02
In entsprechender Weise lässt sich die Zunahme der Löslichkeit für jede pH-Aende-
rung berechnen (200), und verallgemeinernd feststellen, dass die Löslichkeit einer
schwachen, schwerlöslichen Säure bei Erhöhung des pH um eine Einheit um annä¬
hernd das zehnfache zunimmt.
Die schwache Säure findet in flüssigen Kombiantionspräparaten in Form ihres
Salzes Verwendung (z. B. Natriumsalicylat, Natriumbenzoat, Natriumsalze der Bar-
bitursäuren usw. ). In diesem Falle beträgt die Gesamtkonzentration L ein Vielfaches
der Konzentration der undissoziierten Säure L,also L » L
,und Gleichung [ 38 ]
kann ohne bedeutenden Fehler abgeändert werden in
pH = pKa + log -i [39]
200) Schill G., Farm. Rev. 55, 503(1956).
- 65 -
Aus dieser Gleichung lässt sich der "kritische pH-Wert" pH errechnen, bei welchem
aus der Lösung unlösliche Säure ausgefällt wird. Die Gleichung [ 39 ] kann erst dann
angewendet werden, wenn bereits eine Ausfällung (Sättigung) vorliegt, da sonst die
oben erwähnte Voraussetzung, dass L = [HA] konstant ist, nicht zutrifft.
Aus der Messung des kritischen pH-Wertes ergibt sich umgekehrt die Löslich¬
keit der freien Säure unter den geltenden Temperatur- und Konzentrationsbedingungen
log Lo = log L + pKa - pHp [40]
3. 23. 3 Zustandform einer schwachen, schwerlöslichen Base
Im Falle einer schwachen, schwerlöslichen Base B kann eine ähnliche Berech¬
nung angestellt werden. Die Base wird nach dem folgenden Schema protolysiert
B + H20 = BH® + OH® [41]
Nach entsprechenden Grundlagen wie oben für die Säure angegeben, erhält man die
folgenden Gleichungen:
_
[BH®] - [OH®]o [B]
Beträgt die Löslichkeit der Base wiederum L Mol/1, so ist
L = [B] + [BH® ] [43]
In rein wässeriger Lösung kann, sofern K. = 10 und L = 10" ist, [BH ] neben
[ B ] vernachlässigt werden, und man erhält
Lo = [B] [44]
und
L = Lo + [BH®] [45]
oder
L = L • 1+—Ï— (vgl. Formel [35]) [46]0 l [OH®]
- 66 -
Die letztere Gleichung wird unter Einbeziehung der Dissoziationskonstante des Was¬
Die Fähigkeit verschiedener Salbengrundlagen zur Freigabe von Wirkstoffen
wurden von Schulte (221) anhand der hyperämisierenden Wirkung des in die Sal¬
bengrundlagen eingearbeiteten Capsaicins untersucht. Dabei erzeugten Oele, flüssi¬
ge Paraffine und Polyglycole kein Wärmegefühl, Wollfett, Polyaethylenglycol 1500,
Vaselin, Eucerin und Ozokerit hingegen in steigendem Masse eine Hyperämisierung.
W/O-Emulsionen waren wirksam, O/W-Emulsionen nicht. Die Wirkung von Erythro¬
mycin in Vaselinsalbengrundlage wurde nach Tinker und Hu s a (222) durch Zuga¬
be von Salicyl- und Benzoesäure verbessert und durch Zugabe von Wachs, Phenol,
Benzocain und rotem Quecksilberoxyd zerstört. Paraffine, Wollfett, Glycerin und
Wasser waren indifferent. Die Kompatibilität und Fähigkeit zur Freilassung von
Arzneistoffen aus Salbengrundlagen, die hydrophile Kolloide und Cetylalkohol ent¬
halten, wurde von Gruntova und Mitarb. (223) untersucht.
217) Brack A., Arzneim.-Forsch. 1^, 144(1962).218) Theobald W. und Domejoz R., Arzneim.-Forsch. 9, 285(1959).
219) Goldstein S. und Rossi G. V., Amer. J. Pharm. 13Î, 255(1959).220) Prickett P.S., J. Pharm. Sei. 50, 316(1961).
221) Schulte K.E., Pharm. Ztg. 1027653 (1957).
222) Tinker R.B. undHusa W. J. J. amer, pharm. Ass. (sei.Ed.) 46, 243 (1957).223) Gruntova Z., Zathurecky L. und Somoskeoy G., Ceskoslov. Farm.
9_, 282 (1960).
- 72 -
Czetsch-Lindenwald (224) untersuchte die Resorptionsverhältnisse bei Sili¬
konpräparaten. Die Verträglichkeit der Methyl- und der Carboxymethylcellulosen
im Magen-Darmkanal wurde von Kern (225) bearbeitet. Blanpin (226) untersuchte
die Wirkung der oberflächenaktiven Substanzen (Tweens^u.a.) auf Lokalanaestheti-
ca im Hinblick auf therapeutische Inkompatibilitäten. Weitere therapeutische Inkom¬
patibilitäten wurden von Jeske und Stochla (227) bei Eisen in Verbindung mit
Oxytocinverabreichung und von Wallenius und Aman (228) in Form einer Hä-
molysewirkung bakteriostatischer Zusätze zu sterilen Injektabilia gefunden. Eine
Inkompatibilität infolge Diffusion des Wirkstoffes (As20_) in die zur Arzneiformung
verwendete Gelatinekapsel wurde von St ai ni er (229) nachgwiesen.
224) Czetsch-Lindenwald H., Fette und Seifen 59, 37(1957).225) Kern W., Pharm. Ind. 21., 45(1959).226) Blanpin O., Prod, pharm. 13, 425(1958).227) Jeske J. und Stochla K., "Xcta Polon. Pharm. 16, 337(1959).228) Wallenius G. und Aman B., Svensk farm. T. TJ3, 634(1960).229) Stainier C. und Lapière Ch., Pharm. Acta Helv. 35, 578 (1960Ï
5.2 In Kombination mit den unter 5.1 angeführten Substanzen
geprüfte Zusatzstoffe
Die in 5.1 erwähnten Substanzen wurden zur Abklärung ihrer Reaktionsfähigkeit
gegenüber verschiedenen Arzneistoffen in wässriger Lösung mit einer Anzahl von
Substanzen zusammengebracht. Massgeblich für die Auswahl der im Folgenden auf¬
geführten Substanzen war bei diesen Versuchen weniger die tatsächliche Verwendung
in therapeutisch wirksamen Kombinationen als vielmehr die Eigenschaften der aus¬
gewählten Stoffe als Vertreter einer Gruppe mit ähnlichen physikalisch-chemischen
Eigenschaften.
Da die in 5.1 aufgeführten Substanzen mehr oder weniger leicht wasserlösliche
Salze sind, welche in wässriger Lösung in die betreffenden Kationen dissoziieren,
kann man bei der Verwendung dieser Substanzen in Arzneimittelkombinationen ins¬
besondere Inkompatibilitäten in Form von Fällungen durch Anionen erwarten. Eine
Reihe verschiedener Anionen wurde daher systematisch mit den erwähnten Kationen
versetzt unter den Bedingungen wie in 6.1 beschrieben ist. Um möglichst einen
Ueberblick über die Reaktionsfähigkeit zu erhalten, wurden sämtliche Anionen mit
Natrium als Kation verwendet, so dass wenn möglich mit bezug auf Kation gleich¬
artige Stoffe zum Vergleich herangezogen wurden.
5. 2.1 Zur Untersuchung gelangten zunächst die Natriumsalze schwächerer
und stärkerer Säuren und verwandte Verbindungen, welche in Arzneipräparaten
teils als Wirkstoffe und teils als Puffersubstanzen in Erscheinung treten. Dabei wur¬
de für die Wirkstoffe die molare Konzentration so gewählt, dass sie annähernd den
üblichen therapeutischen Konzentrationen der betreffenden Substanzen in Arzneilö¬
sungen entsprachen. In Tabelle 5. 5 und 5.6 werden diese Substanzen mit den pK -
Werten der entsprechenden Säuren und den Molekulargewichten der Salze aufgeführt.
In Tab. 5. 5 findet sich Sulfacetamid als Substanz und als Salz, ferner Phénobarbital -
natrium mit etwa dem gleichen Molekulargewicht, aber höherem pK und schliesslich
Sulfadimidinnatrium mit etwa dem gleich pK wie Fhenobarbitalnatrium, aber höherem
Molekulargewicht und höherer Gebrauchskonzentration.
218.
S.
1960,
York
New
Febiger,
&Lea
Pharmacy,
Physical
A.N.,
Martin
247)
[194
2]2905
64,
Soc.
ehem.
Amer.
J.
R.O.,
Robinson
und
P.H.
Bell
246)
9,25
8,35
7,50
4,00
m0,2
m0,02
m0,02
m0,02
7,37(246>
7>41(247)
5,38<246)
5,38(246>
300,32
23
254,
254,25
214,25
natrium
Sulfadimidin-
natrium
Phenobarbital-
natrium
Sulfacetamid-
Sulfacetamid
^CH3
N_/CH3
o^"^
CH3C
H2
^^-N'Na
/==\
H..O
1oben,
wie
Natriumsalz
so2-
mi-c
-cn3
1W~\_y~
pH
Konz.
molare
Zusatzlösung:
als
*Ka
-gewicht
Mol.
Name
Gruppen
funktionellen
mit
Formel
Charakter
Wirkstoff
von
Zusatzstoffe
55.
Tabelle
9,30
0,1
9,24
(201,27)
381,43
Natriumborat
H20
10
Na2B
407
8,20
0,1
7,21
(141,98)
178,01
sekundär
Natriumphosphat
H20
2Na2HP04
7,90
0,1
4,76
(82,04)
136,09
Natriumacetat
HgO
3CHg-COONa•
7,10
0,1
4,20
144,11
Natriumbenzoat
Do
CeHc-COONa
6,40
0,1
2,97
160,11
Natriumsalicylat
HO-CgH4-COONa
4,20
0,1
2,12
(120,03)
156,07
primär
Natriumphosphat
HgO
2•
NaH2P04
pH
Konz.
molare
Zusatzlösung;
als
(247)a
*pK
wasserfrei)
-gewicht
(Mol.-gewicht
Mol.
Name
Formel
Hilfsstoffcharakter
von
Zusatzstoffe
65.
Tabelle
- 87 -
5. 2. 2 Ferner wurden einige weitere Anionen verschiedener Struktur mit ho¬
hem Molekulargewicht geprüft, welche in Tab. 5.7 mit dem Formelbild, dem Mole¬
kulargewicht sowie dem pH der als Zusatzlösung verwendeten Lösung der jeweili¬
gen Substanz angegeben sind.
5.2.3 Schliesslich wurden die in der Tabelle 5.8 aufgeführten typischen Alka-
loidfällungsmittel auf ihre eventuelle Reaktion mit den in 5.1 erwähnten synthetischen
Stickstoffbasen geprüft und ferner einige, in der Ophthalmologie und Oto-Rhino-Laryn-
gologie häufig in Kombinationen verwendete Metallsalze bzw. -Verbindungen auf die
gleiche Weise geprüft. Diese Substanzen sind ebenfalls in Tabelle 5.8 angegeben.
- 88 -
Tabelle 5.7 Zusatzstoffe mit hohem Molekulargewicht
Name Mol. -gewichtals Zusatzlösung:molare pHKonz.
reos
tTTf'JL .coo9
L2 Na®
Fluorescein-
natrium 376,28 0,01 m 7,80
r HgOH
9o.Jy°yy°Br-"
Jv^coo93 H20
Merbromin-
natrium
(Trihydrat)804,75 0,02 m 9,40
-
^^jj2 Na®
[ C17H33COOe ] Na® Natrium¬
oleat(304)* 0,05 m 9,90
0
CH3-(CH2)1O-CH2-O-S-O0o
Natrium-
laurylsuliat288,38 0,05 m 9,30
Na®
*angenommenes Mol. -gewicht, für reines Natriumoleat berechnet.
- 89 -
Tabelle 5.8 Alkaloidfällungsmittel und Metallverbindungen als Zusatzstoffe
Formel Nameals Zusatzlösung:molare Konz. pH
Nal
NaBr
C76H52°46kolloidales
Silber
AgNOg
ZnS04
Natriumiodid
Natriumbromid
Gerbsäure
Protargol
Silbernitrat
Zinksulfat
0,1 m
0,1 m
0,02 m
0,02 m*
0,01 m
0,1 m
6,60
6,60
3,30
7,60
6,70
4,80
* 0,02 m in Bezug auf den Gehalt an Ag
5. 2. 4 Ausser den beschriebenen Substanzen, welche systematisch auf mögli¬
che Reaktionen geprüft wurden, wurde in einigen besonderen Fällen die Wirkung von
Elektrolytzusätzen studiert. Bei diesen Untersuchungen, auf welche in 7.1.1, S. 147,
näher eingegangen wird, wurden die in Tabelle 5.9 erwähnten starken Elektrolyte
verwendet.
Tabelle 5.9 Elektrolyte als Zusatzstoffe
Formel Name Wertigkeit des
Anions Kations
NaCl Natriumchlorid 1 1
KCl Kaliumchlorid 1 1
KNOg Kaliumnitrat 1 1
MgCl2 Magnesiumchlorid 1 2
Na2S04 Natriumsulfat 2 1
A12(S04)3 Aluminiumsulfat 2 3
- 90 -
6. DIE REAKTIONSTYPEN BEI DEN SYNTHETISCHEN, ORGANISCHEN
STICKSTOFFBASEN
Für die Versuche wurden die in 5.1 beschriebenen Salze der synthetischen, or¬
ganischen Stickstoffbasen in der Qualität der Ph. Helv. V oder in entsprechender
Arzneistoffqualität gemäss anderen Arzneibüchern verwendet. Für die in 5.2 be¬
schriebenen Zusatzstoffe wurden ebenfalls Pharmakopoequalitäten sowie, wenn er¬
hältlich, analysenreine Substanzen verwendet.
6.1 Allgemeines über die Versuchsbeaingungen
Von den beiden Stoffgruppen wurden mit frisch ausgekochtem und wieder abge¬
kühltem destilliertem Wasser oder mit frisch entnommenem Ionenaustauscherwas¬
ser (Christ-Ministil P-5) Lösungen hergestellt, deren Konzentrationen im Bereich
der Konzentrationen von therapeutisch verwendeten Lösungen dieser Substanzen la¬
gen. Die therapeutischen Konzentrationen (siehe Tab. 5.1 - 5. 4) wurden den Arznei¬
büchern, sowie der Tabelle über Verbrauchs- und Maximaldosen der Subsidia Phar¬
maceutica (248) entnommen. Zur Erleichterung der Abschätzung der Versuchsergeb¬
nisse verwendeten wir nicht runde Ziffern ergebende prozentuale Konzentrationen in
Gewicht/Volumen, wie sie in der Verschreibung vorkommen, sondern wir wählten
diejenigen runde Ziffern ergebenden molaren Konzentrationen, welche den üblichen
therapeutischen Konzentrationen so nahe als möglich lagen. Auf diese Weise konnten
wir eine Abhängigkeit der gefundenen Resultate von z. B. Kristallwassergehalt oder
ähnlichem vermeiden. Die molare Konzentration lässt sich in die Konzentration in
% Gew. /Vol. umrechnen oder, indem als Rechengrösse anstelle dieses dimensions¬
losen Ausdrucks die Dimension g/ml verwendet wird, in die Konzentration in g/100
ml. In der amerikanischen Literatur (249) wirdg/100 ml als "Gramarity" (Gramari-
tät analog mit Molarität) mit der Abkürzung G bezeichnet. Die Umrechnung der Kon¬
zentrationsangaben ergibt sich aus den folgenden Beziehungen (sofern es sich um un¬
veränderte spezifische Gewichte von Arzneimitteln und Lösungsmitteln handelt, wie
dies bei verdünnten wässrigen Arzneistofflösungen als Regel angenommen werden
kann)
248) Subsidia Pharmaceutica, Selbstverlag des Schweiz. Apothekervereins, Zürich 1957.
249) Martin A.N., Physical Pharmacy, Lea & Febiger, New York 1960, S. 139.
- 91 -
c = —TT bzw.M
c • M
wobei c = molare Konzentration (M/1000 ml)
G = "Gramarität" (g/100 ml)
M = Molekulargewicht der gelösten Substanz
Sämtliche Lösungen wurden, soweit dies praktisch durchführbar war, für jeden
Versuch frisch zubereitet und, wo eine Aufbewahrung unvermeidlich war, unter Stick¬
stoffatmosphäre bei Kühlschranktemperatur aufbewahrt. Die pH-Werte der Lösungen
wurden mit einer komb. Elektrode Metrohm UX EA 121 und dem pH-Meter Metrohm
E 196 S gemessen.
Von der Lösung der jeweils zu untersuchenden Substanz wurden 10 ml mit je
10 ml der Zusatzlösung in der in den folgenden Uebersichten angegebenen Weise in
25 ml Jenaer Bechergläsern miteinander vermischt.
Beobachtet wurden sichtbare Folgen einer Reaktion (Verfärbung, Trübung,
Bildung eines Niederschlages, Art, Form und Farbe des Niederschlages). Als An¬
zeige eventueller unsichtbarer Reaktionen diente das pH der Mischung, indem die¬
ses zunächst unmittelbar nach dem Mischen der Flüssigkeiten und dann erneut nach
Ende der Beobachtungsperiode gemessen wurde. Die in den Tabellen angegebenen
pH-Werte sind nach dem Mischen der Lösungen gemessen und konnten auf 0,1 pH-
Einheit reproduziert werden, da im allgemeinen keine besonderen Massnahmen zum
Ausschluss von Kohlendioxyd getroffen wurden. Niederschläge wurden abfiltriert
und untersucht.
Die Mischungen wurden nach einer, zwei und drei Stunden bei Zimmertempera¬
tur und dann, um die ungünstigsten Lagerungsbedingungen zu berücksichtigen, wel¬
che in der allgemeinen Praxis vorkommen können, nach 24 und 48 bei Kühlschrank¬
temperatur beobachtet. Die pH-Messung nach Ende der Beobachtungsperiode erfolg¬
te nach Wiedereinstellen der Lösung auf Zimmertemperatur.
In den folgenden Uebersichten sind die Reaktionen der einzelnen, im 5.1 zu¬
sammengestellten Substanzen mit den in 5. 2 zusammengestellten Zusatzstoffen nach
den eingangs erwähnten Kriterien eingetragen. Sofern mit mehreren Konzentrationen
der Zusatzstoffe Niederschläge erhalten wurden, wird in den nachfolgenden Ueber¬
sichten die geringste Konzentration angegeben, mit der noch ein Niederschlag er-
- 92 -
halten wurde. Konnte eine Grenzkonzentration ermittelt werden, unter welcher kein
Niederschlag mehr erhalten wurde, so wird die betreffende Versuchsreihe gesondert
im Kommentar zur Uebersicht in 6. 2, S. 117, beschrieben. Die Reihenfolge und
Nummerierung der zu untersuchenden synthetischen Stickstoffbasen ist die gleiche,
wie in der Zusammenstellung 5.1, S. 74, angegeben wurde. Bei der Beschreibung
der Versuche werden zunächst die erhaltenen Reaktionen beschrieben. Die Reaktio¬
nen sind in der Reihenfolge aufgezeichnet, wie die Zusatzsubstanzen in 5. 2 aufge¬
führt sind, wo auch die pH-Werte der Zusatzlösungen angegeben sind. In die folgen¬
den Uebersichten wurden ausschliesslich diejenigen Fälle aufgenommen, wo eine
Reaktion nachgewiesen werden konnte, sei es durch Bildung eines definierbaren Nie¬
derschlages, einer Abscheidung oder Trübung, einer Farbänderung oder einer Aen-
derung des pH ausserhalb des je nach Konzentration der Lösungen zu erwartenden
resultierenden pH-Wertes der Mischungen. Bei den Ausfällungen unterschieden wir
zwischen der Trübung (Beobachtung nur von Auge) und der Bildung einer definierba¬
ren Abscheidung sofort oder nach einiger Zeit. Die definierbaren Abscheidungen wur¬
den in erkennbare Kristalle (Beschreibung), in nicht in ihrer feineren Struktur er¬
kennbare Flocken od. ähnl., in formlose Niederschläge und in flüssige Abscheidun¬
gen unterteilt. In den darauf folgenden Aufzählungen finden sich diejenigen der Zu¬
satzlösungen, mit welchen unter den gleichen Versuchsbedingungen während des Mi-
schens und der Lagerung keine Reaktionen beobachtet werden konnten, indem keine
sichtbare Aenderung des Gemisches nach den oben erwähnten Kriterien eintrat, und
indem das pH der Mischung nicht von dem zu erwartenden Wert abwich und sich wäh¬
rend der Beobachtungsperiode nicht veränderte. Schliesslich werden die Resultate
angeführt, die bei Parallelversuchen mit anderen Konzentrationen der zu untersu¬
chenden Stickstoffbasen, aber mit den gleichen Zusatzlösungen und unter den gleichen
Versuchsbedingungen erhalten wurden.
Nach den Uebersichten über die einzelnen Resultate für sämtliche untersuchten
Substanzen folgen schliesslich in 6. 2 einige graphische Darstellungen als Zusammen¬
fassung der Reaktionen der einzelnen Gruppe nach der in 5.1 und 5. 2 erfolgten Eintei¬
lung.
- 93 -
6.1.1 Versuche mit der Gruppe der Derivate von ß-Aminoäthanol und Aethylen-
diamin mit lokalanaesthetischer Wirkung
6.1.1.1 Procainhydrochlorid
Als Versuchslösung wurde eine 0,02 m-Lösung von pH = 5,60 verwendet. Reak¬
tionen konnten mit den folgenden Lösungen nachgewiesen werden:
Zusatzstoff pH der
MischungBeschreibung der
Veränderungen
Fluoresceinnatrium
0,01 m7,50 sofort Niederschlag,
Flocken, orange
Merbrominnatrium
0,02 m8,60 sofort Niederschlag,
Flocken, rot
Protargol0,02 m
8,00 erst nach 48 Trübung,kein Niederschlag
Silbernitrat
0,01 m
- sofort Niederschlag,AgCl
Mit den folgenden Lösungen traten unter den gleichen Versuchsbedingungen
keine Aenderungen des Gemisches ein:
Sulfacetamid 0,02 m; Sulfacetamidnatrium 0, 02 m; Phenobarbitalnatrium 0,02 m;Sulfadimidinnatrium 0, 2 m; Natriumphosphat primär 0,1 m; Natriumsalicylat 0,1m; Natriumbenzoat 0,1 m; Natriumacetat 0,1 m; Natriumphosphat sekundär 0,1 m;Natriumborat 0,02 m; Natriumoleat 0,05 m; Natriumlaurylsulfat 0,05 m; Natrium-
iodid 0,1 m; Natriumbromid 0,1 m; Gerbsäure 0,1 m; Zinksulfat 0,1 m.
Die gleichen Zusatzlösungen wurden unter den gleichen Versuchsbedingungen mit
einer 0,04 m-Lösung von Procainhydrochlorid zusammengebracht. Dabei wurde mit
Gerbsäure 0,01 m nach 1 eine Trübung, nach 24 ein geringer Niederschlag erhalten.
Mit den übrigen Lösungen ergaben sich die gleichen Resultate wie mit der oben be¬
schriebenen Versuchsreihe mit 0,02 m-Lösung.
- 94 -
6.1.1.2 Amylocainhydrochlünd
Als Versuchslösung wurde eine 0, 04 m-Lösung von pH = 5,20 verwendet. Reak¬
tionen konnten mit den folgenden Lösungen nachgewiesen werden:
Mit den folgenden Lösungen traten unter den gleichen Versuchsbedingungen
keine Aenderungen ein:
Natriumphosphat primär 0,1 m; Natriumacetat 0,1 m; Natriumphosphat se¬
kundär 0,1 m; Natriumborat 0,1 m; Natriumbromid 0,1 m; Zinksulfat 0,1 m.
Die gleichen Zusatzlösungen wurden in einer parallelen Versuchsreihe und
unter den gleichen Versuchsbedingungen mit einer 0,002 m-Lösung von Proflavin-
hemisulfat zusammengebracht. Dabei ergaben sich, abgesehen von geringen Abwei¬
chungen im pH bei einigen der betreffenden Mischungen, in jeder Beziehung die glei¬
chen Resultate wie in der oben angegebenen Versuchsreihe mit 0,004 m-Lösung.
6.1.3.2 Acriflavlnium chloratum Ph. H. V
Als Versuchslösung wurde eine 0,05-proz. Lösung mit pH = 6,40 verwendet,
welche bei einem angenommenen Molekulargewicht von 255 (siehe Tab. 5.3) einer
0,002 m-Lösung entspricht, indem Handelspräparate von Acriflavin (neutrales Acri¬
flavin) aus einer Mischung der N-methylierten Verbindung mit Proflavinmonohydro-
chlorid (siehe 5.1. 3. 2, S. 80)
2 J
Cl0
bestehen, im Gegensatz zum sauren Acriflavin, welches statt des Monohydrochlorids
in derg leichen Proportion das sauer reagierende Proflavindihydrochlorid
2C1e
enthält. Dieses kann durch Zufügen von Natriumhydrogencarbonat in das Monohydro-
chlorid überführt werden. Durch die Gegenwart von Proflavin, welches an sich eine,
- 108 -
durch den Herstellungsprozess bedingte Verunreinigung darstellt, nimmt die Was¬
serlöslichkeit des Gemisches zu (siehe Tab. 5.3) und erreicht ihr Maximum, wenn
das Gemisch aus äquimolekularen Mengen der methylierten Verbindung und des
nicht methylierten Proflavins besteht (253).
hi den Handelspräparaten von Acriflavin ist das Verhältnis zwischen methylier-
ter und nichtmethylierter Verbindung nicht 1 : 1 sondern etwa 2 : 1. Wie Proflavin
wird auch Acriflavin in wässriger Lösung durch Belichtung des Acritlavingemisches
rasch zersetzt. Es handelt sich um eine photochemische Oxydation, welche in Ab¬
wesenheit von Sauerstoff nicht stattfindet (254). Unsere Versuche mit dieser Substanz
wurden daher unter den gleichen Massnahmen zum Ausschluss von Licht- und Sauer¬
stoffeinwirkung durchgeführt wie diejenigen mit Proflavin. Reaktionen konnten mit
den folgenden Lösungen nachgewiesen werden:
Zusatzstoff pH der
MischungBeschreibung der
Veränderungen
Sulfadimidinnatrium
0,2 m8,60 nach 1 Trübung
Natriumbenzoat
0,1 m6,60 erst nach 3 Niederschlag;
Kristalle, orange
Natriumsalicylat0,1 m
6,10 sofort Niederschlag;Kristalle, orange
Fluoresceinnatrium
0,01 m7,80 sofort Niederschlag; Undefiniert,
teilweise flüssig, orange
Merbrominnatrium
0,02 m8,50 sofort Niederschlag;
Flocken, rot
Natriumoleat
0,05 m10,00 sofort Trübung, löslich in Ueber-
schuss von Natriumoleat
Natriumlaurylsulfat
0,05 m7,00 sofort Trübung, löslich in Ueber
schuss von Natriumlaurylsulfat
253) Gailliot M., Quart. J. Pharm. Pharmacol. ]_, 63 (1934).254) Mathur K.G. und Bhatnagar S.S., Indian J. Physics 3, 37, (1928) zit.
nach Chem. Abs. 23, 340 (1929).
- 109 -
Zusatzstoff pH der
MischungBeschreibung der
Veränderungen
Natriumiodid
0,1 m
Gerbsäure
0,01 m
Silbernitrat
0,1 m
6,00
3,30
sofort Niederschlag;Kristalle, orange
nach 1 Trübung
Fällung
Mit den folgenden Lösungen traten unter den gleichen Versuchsbedingungen
keine Anederungen ein:
Sulfacetamid 0,02 m; Sulfacetamidnatrium 0,02 m; Phenobarbitalnatrium 0,02m; Natriumphosphat primär 0,1 m; Natriumacetat 0,1 m; Natriumphosphat sekun¬
där 0,1 m; Natriumborat 0,1 m; Natriumbromid 0,1 m; Zinksulfat 0,1 m.
Die gleichen Zusatzlösungen wurden in einer parallelen Versuchsreihe und
unter den gleichen Versuchsbedingungen mit einer 0, 25-proz. Lösung von Acrifla-
vinhydrochlorid mit pH = 6,60 (entsprechend einer 0,01 m-Lösung) zusammenge¬
bracht. Dabei ergaben die folgenden Zusatzlösungen andere Resultate als mit der
0,05-proz. Lösung:
Zusatzstoff pH der
MischungBeschreibung der
Veränderungen
Natriumlaurylsulfat 7,00 sofort Trübung, nicht in Ueber-
0,05 m schuss löslich
- 110 -
Mit den übrigen Lösungen ergaben sich, abgesehen von geringen Abweichungen
im pH bei einigen der betreffenden Mischungen, in jeder Beziehung die gleichen Re¬
sultate wie in der oben angegebenen Versuchsreihe mit 0,05-proz. Lösung.
6.1.3.3 Aethacridinlaktat
Als Versuchslösung wurde eine 0, 01 m-Lösung vom pH = 6,70 verwendet. Die
Versuche wurden unter den gleichen Massnahmen zur Verhinderung von Licht- und
Sauerstoffeinwirkungen durchgeführt wie für die übrigen Acridinderivate angegeben.
Die Lösungen sind, lichtempfindlich und können bei Lagerung mit Lichteinfluss be¬
reits nach 5 Tagen ihre antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Staph, albus einbüs-
sen (255). Reaktionen konnten mit den folgenden Lösungen nachgewiesen werden:
Zusatzstoff pH der Beschreibung der
Mischung Veränderungen
Sulfacetamidnatrium 7,50
0,02 m
Phenobarbitalnatrium 7,80
0,02 m
Sulfadimidinnatrium 8,900,2 m
Natriumsalicylat 7,050,1 m
Natriumbenzoat 7,200,1 m
erst nach 48 schwacher Nie¬
derschlag, Kristalle, gelb
sofort nahezu quantitative Aus¬
fällung; Kristalle, gelb
sofort quantitative Ausfällung;Kristalle, gelb
sofort Niederschlag;Kristalle, gelb
sofort nahezu quantitative Aus¬
fällung; Kristalle, gelb
255) Govorov N. P. und Mursaev V.K., Russ. J. Physiol. 14, 175(1931) zit.
nach Chem. Abs. 28, 5595 (1934).~
- Ill -
Zusatzstoff pH der
MischungBeschreibung der
Veränderungen
Natriumborat
0,1 m8,90 erst nach 48 Niederschlag;
Kristalle, gelb
Fluoresceinnatrium
0,002 m7,40 sofort Trübung, nach 24 Ab¬
scheidung; Undefinierte, teil¬
weise flüssige Masse
Merbrominnatrium
0,002 m7,30 sofort Trübung, nach 48 Ab¬
scheidung; Undefinierte, teil¬
weise flüssige Masse
Natriumoleat
0,05 m9,60 sofort Trübung, keine
Abscheidung
Natriumlaurylsulfat
0,05 m8,00 sofort Trübung, keine Ab¬
scheidung
Natriumiodid
0,1 m6,90 sofort Niederschlag;
Kristalle, gelb
Natriumbromid
0,1 m7,30 erst nach 1 Niederschlag;
Kristalle, gelb
Gerbsäure
0,02 m4,05 nach 1 Trübung, keine
Abscheidung
Argentum proteinicum0,02 m
6,70 sofort Niederschlag; Undefi¬
nierte, teilweise flüssige Masse
Zinksulfat
0,1 m5,50 erst nach 24 Niederschlag;
Kristalle, gelb
Mit den folgenden Zusatzlösungen traten unter den gleichen Versuchsbedingun¬
gen keine Aenderungen ein:
Sulfacetamid 0,02 m; Natriumphosphat primär 0,1 m; Natriumacetat 0,1 m;
Natriumphosphat sekundär 0,1 m; Silbernitrat 0,1 m.
Die gleichen Zusatzlösungen wurden in einer parallelen Versuchsreihe und
unter gleichen Versuchsbedingungen mit einer 0,005 m-Lösung von Aethacridinlaktat
zusammengebracht. Dabei wurden mit
- 112 -
Sulfacetamidnatrium 0,02 m und mit
Natriumborat 0,1 m keine Niederschläge erhalten.
Mit den übrigen Lösungen ergaben sich, abgesehen von geringen Abweichungen im
pH bei einigen der betreffenden Mischungen, in jeder Beziehung die gleichen Resul¬
tate wie in der oben angegebenen Versuchsreihe mit 0,01 m-Lösung.
6.1.4 Die Versuche mit stickstoffhaltigen Basen anderer Konstitution
6.1.4.1 Cetylpyridiniumchlorid
Als Versuchslösung wurde eine 0,005 m-Lösung von pH = 5,80 verwendet. Bei
der Aufbewahrung bei Kühlschranktemperatur fielen Kristalle von Cetylpyridinium¬
chlorid aus, welche indessen bei Wiedereinstellung auf Zimmertemperatur wieder
in Lösung gingen, ohne dass eine Veränderung eingetreten wäre. Bei den Kontrollen
der Versuchsgemische wurde daher von diesen, gelegentlich auch in den Gemischen
auftretenden Fällungen abgesehen. Reaktionen konnten mit den folgenden Lösungen
nachgewiesen werden:
- 113 -
Zusatzstoff pH der
MischungBeschreibung der
Veränderungen
Sulfadimidinnatrium
0,2 m9,00 sofort Trübung, nach 24
Abscheidung; Flocken, weiss
Fluoresceinnatrium
0,01 m7,80 sofort Trübung, nach 24
Abscheidung; flüssig, orange
Merbrominnatrium
0,028,60 sofort Trübung, nach 24
Abscheidung; Flocken, rot
Natriumiodid
0,1 m7,10 sofort Trübung, nach 24
Abscheidung; Flocken, weiss
Natriumbromid
0,1 m6,90 erst nach 24 Niederschlag;
äusserst feinkristallin, weiss
Gerbsäure
0,01 m3,40 erst nach 24 Trübung
Silbemitrat
0,01 m- erst nach 48 Niederschlag;
von AgCl
Mit den folgenden Zusatzlösungen traten unter den gleichen Versuchsbedingun¬
gen keine Aenderungen ein:
Sulfacetamid 0,02 m; Sulfacetamidnatrium 0,02 m; Phenobarbitalnatrium 0,02m; Natriumphosphat primär 0,1 m; Natriumsalicylat 0,1 m; Natriumbenzoat 0,1 m;Natriumacetat 0,1 m; Natriumphsophat sekundär 0,1 m; Natriumborat 0,1 m; Na-
triumoleat 0,1 m; Natriumlaurylsulfat 0,1 m; Argentum proteinicum 0,02 m; Zink¬
sulfat 0,1 m.
Die gleichen Zusatzlösungen wurden in einer parallelen Versuchsreihe und un¬
ter den gleichen Versuchsbedingungen mit einer 0,01 m-Lösung (pH = 5,60) von Ce-
tylpyridiniumchlorid zusammengebracht. Dabei ergaben sich, abgesehen von geringen
Aenderungen im pH bei einzelnen der betreffenden Mischungen in jeder Beziehung
die gleichen Resultate wie in der oben angegebenen Versuchsreihe mit 0,005 m-Lö¬
sung.
- 114 -
6.1.4.2 Nitrofural
Als Versuchslösung wurde eine 0,001 m-Lösung von pH = 6,10 verwendet.
Reaktionen konnten mit den folgenden Lösungen nachgewiesen werden:
Zusatzstoff pH der
MischungBeschreibung der
Veränderungen
Natriumlaurylsulfat0,05 m
Natriumoleat
0,05 m
7,60
9,90
nach 24 Trübung, keine
Ausfällung
nach 24 Trübung, keine
Ausfällung
Mit den folgenden Zusatzlösungen traten unter den gleichen Versuchsbedingun¬
gen keine Aenderungen ein:
Sulfacetamid 0,02 m; Sulfacetamidnatrium 0,02 m; Phenobarbitalnatrium
0,02 m; Sulfadimidinnatrium 0,2 m; Natriumphosphat primär 0,1 m; Natriumben-
zoat 0,1 m; Natriumsalicylat 0,1 m; Natriumacetat 0,1 m; Natriumphosphat sekun¬
där 0,1 m; Natriumborat 0,1 m; Fluoresceinnatrium 0,01 m; Merbrominnatrium
0,02 m; Natriumiodid 0,1 m; Natriumbromid 0,1 m; Gerbsäure 0,01 m; Argentumproteinicum 0,02 m; Silbernitrat 0,01 m; Zinksulfat 0,1 m.
Da die wässrige 0,001 m-Lösung von Nitrofural fast gesättigt ist (die Löslich-
keit beträgt 0, 0012 Mol pro Liter), konnte eine entsprechende Versuchsreihe mit
konzentrierterer Lösung nicht durchgeführt werden.
6.1.4.3 Naphazolinnitrat
Als Versuchslösung wurde eine 0, 004 m-Lösung von pH = 6,40 verwendet. Reak¬
tionen konnten mit den folgenden Lösungen nachgewiesen werden:
- 115 -
Zusatzstoff pH der
Mischung
Beschreibung der
Veränderungen
Fluoresceinnatrium
0,01 m7,70 erst nach 24 Niederschlag;
Flocken, orange
Gerbsäure
0,01 m
3,40 erst nach 48 geringerNiederschlag
Argentum proteinicum
0,02 m7,00 erst nach 48 geringe Trü¬
bung, keine Abscheidung
Mit den folgenden Zusatzlösungen traten unter den gleichen Versuchsbedingun¬
gen keine Aenderungen ein:
Sulfacetamid 0,02 m; Sulfacetamidnatrium 0,02 m; Phenobarbitalnatrium
0,02 m; Sulfadimidinnatrium 0,2 m; Natriumphosphat primär 0,1 m; Natriumsali -
cylat 0,1 m; Natriumbenzoat 0,1 m; Natriumazetat 0,1 m; Natriumphosphat se¬
kundär 0,1 m; Natriumborat 0,1 m; Merbrominnatrium 0,02 m; Natriumoleat 0,05
m; Natriumlaurylsulfat 0,05 m; Natriumiodid 0,1 m; Natriumbromid 0,1 m; Silber¬
nitrat 0,01 m; Zinksulfat 0,1 m.
Die gleichen Zusatzlösungen wurden in einer parallelen Versuchsreihe und un¬
ter gleichen Versuchsbedingungen mit einer 0,008 m-Lösung (pH = 6,40) von Napha-
zolinnitrat zusammengebracht. Dabei ergaben die folgenden Zusatzlösungen andere
Resultate als mit der 0,004 m-Lösung:
Zusatzstoff pH der
MischungBeschreibung der
Veränderungen
Merbrominnatrium
0,02 m8,60 erst nach 48 leichte Trü¬
bung, keine Abscheidung
Natriumoleat
0,05 m9,70 erst nach 24 Trübung,
keine Abscheidung
Natriumlaurylsulfat0,05 m
8,00 erst nach 24 Niederschlag
- 116 -
Mit den übrigen Lösungen ergaben sich, abgesehen von geringen Aenderungen
im pH bei einigen der betreffenden Mischungen, in jeder Beziehung die gleichen
Resultate wie bei der oben angegebenen Versuchsreihe mit 0,004 m-Lösung.
6.1.4.4 Tolazolinhydrochlorid
Als Versuchslösung wurde eine 0,05 m-Lösung von pH = 6,40 verwendet.
Reaktionen konnten mit den folgenden Zusatzlösungen nachgewiesen werden:
Zusatzstoff pH der
Mischung
Beschreibung der
Veränderungen
Fluoresceinnatrium
0,01 m7,60 sofort Trübung, nach 24
Abscheidung; Flocken, orange
Merbrominnatrium
0,02 m7,70 sofort Niederschlag;
Flocken, rot
Natriumoleat
0,05 m8,80 sofort gelartige Klumpen,
Zunahme der Viskosität
Silbernitrat
0,01 m
- sofort Niederschlag von
AgCl
Mit den folgenden Zusatzlösungen traten unter den gleichen Versuchsbedingun¬
gen keine Aenderungen ein:
Sulfacetamid 0,02 m; Sulfacetamidnatrium 0,02 m; Phenobarbitalnatrium 0,02
m; Sulfadimidinnatrium 0,2 m; Natriumphosphat primär 0,1 m; Natriumsalicylat
0,1 m; Natriumbenzoat 0,1 m; Natriumazetat 0,1 m; Natrimphosphat sekundär 0,1
m; Natriumboral 0,1 m; Natriumlaurylsulfat 0,05 m; Natriumiodid 0,1 m; Natrium-
bromid 0,1 m; Gerbsäure 0,01 m; Argentum proteinicum 0,02 m; Zinksulfat 0,1 m.
Die gleichen Zusatzlösungen wurden in einer parallelen Versuchsreihe und un¬
ter gleichen Versuchsbedingungen mit einer 0,1 m-Lösung (pH = 6, 20) von Tolazo-
linhydrochlorid zusammengebracht. Dabei ergaben sich, abgesehen von geringen
Abweichungen im pH bei einigen der betreffenden Mischungen, in jeder Beziehung
die gleichen Resultate wie in der oben angegebenen Versuchsreihe mit 0,05 m-Lö¬
sung.
- 117 -
6.2 Zusammenfassung der Resultate der Fällungsversuche
In den folgenden Diagrammen sind die unter 6.1 beschriebenen Versuchsresul¬
tate in der Weise in Gruppen eingeordnet, dass zunächst die Reaktionen sämtlicher
in Tab. 5.1 beschriebenen Substanzen (vgl. Einzelangaben über die Reaktionen in
6.1.1.1 - 6.1.1. 3, S. 93 - 95 ff. ) mit sämtlichen in Tab. 5. 5 beschriebenen Zu¬
satzlösungen mit einer annähernden Charakterisierung des Reaktionstypus zusam¬
mengestellt sind. Danach folgen die Reaktionen der gleichen Substanzen mit den je¬
weils in Tab. 5. 6, 5. 7 und 5.8 beschriebenen Zusatzlösungen in der gleichen Weise
in je einem Diagramm. Darauf werden die Reaktionen sämtlicher in Tab. 5. 2 be¬
schriebenen Substanzen (vgl. Einzelangaben über diese Reaktionen in 6.1. 2.1 -
6.1.2.5, S. 97 - 103 ff. ) mit den Gruppen der Zusatzlösungen in Diagrammen zu¬
sammengestellt, und weiter werden in der gleichen Weise die Reaktionen der in Tab.
5. 3 und 5. 4 beschriebenen Substanzen mit den Gruppen der Zusatzlösungen zusam¬
mengestellt. Die Bestimmung der Schmelzpunkte erfolgte auf einem Koflerblock, wel¬
cher mittels verschiedener Arzneimittel mit scharfem Schmelzpunkt (Pharmakopöe-
qualität) geeicht wurde.
Durch die Anordnung der Diagramme soll versucht werden, die Empfindlichkeit
dieser Substanzen in den verwendeten Konzentrationen gegenüber den in Tab. 5. 5 -
7. 2.1.3 Spektrophotometrische Bestimmung von Aethacridin
Die direkte spektrophotometrische Bestimmung in der Analysenlösung wurde
beim Aethacridinlaktat verwendet, weil dieses neben nicht absorbierenden Anionen
vorlag. Aethacridinlaktat wurde als Beispiel gewählt, weil Unterschiede in den Ei¬
genschaften der verfügbaren Substanzen vorzuliegen schienen (siehe 6.3, S. 142).TD
Es wurden von Aethacridinlaktat Pharmacopoequalität und von Rivanol (Hoechst)
Absorptionskurven aufgenommen. Die Kurven wurden mit frisch hergestellter 0,02
millimol. und 0,03 millimol. Lösung der Substanzen in frischem Ionenaustauscher¬
wasser im Zeiss Spektralphotometer PMQ II aufgenommen. Die erhaltenen Kurven
waren für beide Substanzen identisch und gehen aus Abb. 7.9 hervor.
E
400
MO
200
100
300
' ' '
350' '
400
' ' ' '
450 nry
Abb. 7.9 Extinktionskurve für Aethacridinlaktat (Ph. Helv. V)
Die lineare Abhängigkeit der gemessenen Extinktion von der Konzentration
-5 -5konnte in einer Eichkurve für Konzentrationen von etwa 1.10 m bis etwa 5.10 m
festgestellt werden. Die zur Analyse entnommenen Proben wurden z. T. verdünnt,
bis die Konzentrationen im angegebenen Messbereich lagen. Für alle Versuche wur¬
den die mit der gleichen Substanz zur Erstellung der Eichkurven hergestellten Lö¬
sungen als Bezugslösungen genommen.
\
- 163 -
7.2.1.4 Kolorimetrie von Tripelennamin als Reineckat
Tripelennamin und andere Antihistaminica sowie die Lokalanästhetica lassen
sich gravimetrisch als Pikrate bestimmen (269). Für kleinere Mengen wie bei den
vorliegenden Untersuchungen eignet sich indessen die quantitative Fällung mit
Reinecke-Salz
NH4 [ Cr(NH3)2 (SCN)4 ] H.,0
besser. Die Fällung organischer Stickstoffbasen als Reineckate wurde zuerst von
Beattie (270) für gewisse quanternierte Ammoniumverbindungen und von Ban-
delin (271) für Antihistaminica beschrieben. Steiger und Hippenmeyer
(272) beschrieben die Reineckatfällung von Procain, Tetracain und Cinchocain und
Oertenblad und Jansson (273) jene von Xylocain. Eine allgemeingültige
Analysenmethodik wurde von Bande lin und Mitarb. (274) ausgearbeitet und lässt
sich ebenfalls für Alkaloidsalze (ausgenommen Colchicin und Morphin), nicht aber
für Sympathomimetica (275) verwenden. Die von uns verwendete Analysenmethode
für Tripelennamin richtet sich nach Bandelin (274) und nach der von Büchi
und P e r 1 i a (276) für Cinchocainhomologe verwendeten Arbeitsvorschrift.
Arbeitsvorschrift:
Die Lösungen wurden wenn nötig so weit mit 1-proz. Schwefelsäure verdünnt,dass sie 40 - 80 mg Tripelennamin pro 100 ml enthielten (1,5-3 millimolar). Von
der Verdünnung bzw. Lösung wurden 10, 00 ml abpipettiert und in einem 50 ml Schliff-
stopfenfläschchen in ein Eisbad gestellt. Langsam und unter ständigem Umschwenken
wurden jedem Glas 3 ml einer vor der Bestimmung frisch hergestellten und durch
gehärtetes Filterpapier filtrierten Lösung von 2,0 g Ammoniumreineckat (Merck) in
100 ml 1 proz. Schwefelsäure zugesetzt. Die Mischung wurde 2n im Eisbad belassen
und dann quantitativ in eine Jena'er Glasfilternutsche G5 überführt, deren Stiel so
weit ausgezogen wurde, dass er tief in den Hals eines 10 ml-Messkolbens passte.Nach Absaugen der Flüssigkeit wurde der Niederschlag zweimal mit je 5 ml eiskal¬
ter 0,04 prom. Ammoniumreineckatlösung ausgewaschen. Die Fällung wurde dann
269) USP XTV, Bestimmungsmethode für Tripelennaminhydrochlorid (später Titra¬
tion mit Perchlorsäure in Eisessig).270) Beattie F.J.R., Biochem. J. 30, 1554(1936).271) Bandelin F. J., J. amer, pharm. Ass. (sei. Ed.) 37^, 10(1948).272) Steiger K. und Hippenmeyer F., Pharm. Acta Helv. 24, 443(1949).273) Oertenblad B. und Jansson K., Acta Chem. Scand. j>(~5l0 (1951).274) Bandelin F.J., Seifer E. D. und P ankratz R.E., J. amer, pharm.
Ass. (sci.Ed.)3£, 277(1950).275) Bandelin F.J., J. amer, pharm. Ass. (sei.Ed.) 39, 493(1950).276) Büchi J. und Perlia X., Arzneim.forsch. 1£, 2§T(1960).
- 164 -
direkt auf der Nutsche in Azeton pro analys. gelöst, indem jeweils 2 ml Azeton auf
die über einem Messkolben aufgehängte Nutsche gebracht wurden. Die Azetonlösungwurde durch Druck in den Messkolben gepresst. Der Niederschlag löst sich in 3 x
2 ml Azeton vollständig. Der Messkolben wurde mit Azeton pro analys. aufgefülltund die Extinktion der Lösung wurde bei 525 mu im Bausch & Lomb "Spectronic"Photometer gemessen. Die Auswertung der Messergebnisse erfolgte mit Hilfe einer
Eichkurve, welche im gleichen Konzentrationsbereich mit Lösungen von bekanntem
Gehalt in entsprechender Weise aufgenommen wurde. Die erhaltene Eichkurve gehtaus Abb. 7.10 hervor.
Abb. 7.10 Eichkurve für die Kolorimetrie von Tripelennamin als Reineckat
Das Maximum der Farbintensität wurde durch drei Messungen bei verschiede¬
nen Konzentrationen über den Bereich von 450 bis 600 mu bei 525 mu ermittelt.
Eine Abnahme der Farbstärke des Reineckatniederschlages in den Azetonlö¬
sungen als Funktion der Zeit konnte innerhalb der Versuchszeit nicht beobachtet
werden. Nach 12 wurden noch die gleichen Werte erhalten wie unmittelbar nach
der Herstellung der Azetonlösungen, während nach 48 eine Abnahme der Farbstärke
festzustellen war.
7.2.1.5 Fällungsversuche, Allgemeines
Unsere Versuchsmethode richtete sich nach der von Kostenbauder und
Mitarb. (277) für Löslichkeitsbestimmungen angegebenen Methode, indem wir jedoch
277) Kostenbauder H., Gable F. und Martin A.N., J. amer, pharm. Ass.
(sei. Ed.) 42, 210 (1953).
- 165 -
zur bestmöglichen Imitation der beim Auftreten von Inkompatibilitäten vorliegenden
Verhältnisse nicht vom festen Reaktionsprodukt, sondern von den gemäss Verschrei-
bung vorliegenden Lösungen ausgingen. Auf diese Weise erhielten wir Auskunft über
die Ausfällungsgeschwindigkeit. Zur Herstellung der Niederschläge wurden frisch
bereitete Lösungen der beiden Komponenten in passender Konzentration zu je
30,00 ml bzw. 50,00 ml in getrocknete SchliffStopfengläser aus braunem, alkali¬
armem Glas abpipettiert und gemischt. Die Gläser wurden zugebunden und bei
Zimmertemperatur (22 - 24 ) über Nacht stehen gelassen. Zum Aequilibrieren
wurden die Gläser vor jeder Entnahme von Proben 6 auf einer Schüttelmaschine
in einem Wasserbad geschüttelt, welches durch einen Thermofix Eintauchthermo¬
staten auf 25 Î 0,2° temperiert wurde. Mit einer Pipette, an deren Spitze eine
getrocknete, umgekehrte Jena'er Glasfilternutsche angesetzt war, wurden nach
Spülen der Pipette mit der überstehenden Flüssigkeit 10,00 ml von dieser entnom¬
menen und der Analyse nach den eingangs beschriebenen Methoden zugeführt.
7. 2.1.6 Bestimmung der Löslichkeit unlöslicher, durch Inkompatibilitäten
entstandener Aethacridinsalze
Die Abhängigkeit der Niederschlagsbildung von der Konzentration der Kompo¬
nenten wurde im Vorversuch mit Verdünnungsreihen festgestellt. Berechnungen über
das Löslichkeitsprodukt bei sofortiger Niederschlagsbildung in Lösungen von Riva-
nol bei Zusatz von Chloridion wurden bereits von Lehmann (278) und von Ni-
colet (279) angestellt. In Abb. 7.11 sind unsere Versuche mit Zusatz von Chlori¬
den zusammengestellt. Die Abb. 7.11 stellt ein Diagramm und nicht Kurven dar,
indem nur die eingezeichneten Konzentrationen, aber nicht die dazwischenliegenden,
bei den Versuchen verwendet wurden, und indem die Lösungen nur zu den einge¬
zeichneten Zeiten, aber nicht dazwischen, beobachtet wurden. Bei Konzentrationen
unterhalb und Zeiten links der eingezeichneten Linien waren die Lösungen klar (mit
der erwähnten Einschränkung betreffend Konzentrationen und Beobachtungszeiten),
bei Konzentrationen oberhalb und Zeiten rechts der eingezeichneten Linien enthiel¬
ten die Lösungen einen Niederschlag. In den Mischungen mit Natriumchlorid lag
der pH-Wert um 6,20 (siehe auch 7.1.1.2, S. 148), in jenen mit Salzsäure zwi¬
