RESUME BUKUBASIC CLINICAL PHARMACOKINETICS

(MICHAEL E. WINTER)AMINOGLIKOSIDA DAN DIGOKSINDisusun untuk memenuhi salah satu tugas mata kuliah

Biofarmasetika dan Farmakokinetika Klinik

ARDELIA SEPRILIANI

3351141044APOTEKER A

ANGKATAN XVIII

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI

CIMAHI

2015

AMINOGLIKOSIDAAminoglikosida adalah antibiotik bakterisida yang digunakan untuk pengobatan infeksi gram negatif. Karena absorpsi dari gastrointestinal kurang baik, aminoglikosida harus diberikan secara parenteral untuk mencapai konsentrasi teurapetik dalam sirkulasi sistemik. Tiga antibiotik aminoglikosida yang perlu dimonitoring adalah gentamisin, tobramisin, dan amikasin. Dosis lazim gentamisin dan tobramisin adalah 5 7 mg/kg/hari, diberikan lebih dari 30 60 menit sebagai dosis tunggal atau dosis terbagi setiap 8 sampai 12 jam. Sedangkan dosis amikasin adalah 15 20 mg/kg/hari, dengan penggunaan sama seperti gentamisin dan tobramisin. Kliren, volume distribusi dan waktu paruh ketiganya sama. Aminoglikosida mempunyai perbedaan rentang konsentrasi teurapetik serum dan perbedaan kecenderungan untuk berinteraksi dengan penisilin.A. Farmakodinamik AminoglikosidaAktivitas bakterisid aminoglikosida tergantung pada konsentrasi plasma melebihi 10 kali konsentrasi hambat minimum dan lebih efektif dibanding dari konsentrasi hambat minimumnya. Farmakodinamik aminoglikosida menyarankan pengurangan frekuensi pemberian dari dosis besar yang dapat memaksimalkan aktivitas bakterisidalnya. Penggunaan antibiotik ini dapat berpengaruh terhadap korteks ginjal dan bagian dalam telinga sehingga mengakibatkan nefrotoksik dan ototoksik. B. Konsentrasi Plasma Terapeutik Dan ToksikBerikut beberapa parameter antibiotik aminoglikosida : Konsentrasi Teurapetik Serum

Gentamisin, tobramisinDosis Konvensional

Puncak 5- 8 mg/L

Palung < 2-4 mg/LDosis Sehari Sekali

20 mg/L

Tidak terprediksi

AmikasinDosis Konvensional

Puncak 20- 30 mg/L

Palung < 10 mg/LDosis sehari sekali

60 mg/L

Tidak terprediksi

Vb (L)0,25 L/kg

ClFungsi Ginjal Normal

Pasien AnephricbPasien Bedah AnephricbHemodialisisb Sama dengan ClCr

0,0043 L/kg/jam

0,0021L/kg/jam

1,8 L/jam

AUC2470-100 mg. jam/L

t1/2 Fungsi ginjal normal

Pasien anephric2-3 jam

30-60 jam

aVolum distribusi harus disesuaikan dengan obesitas dan atau perubahan status cairan extraselularbPasien anephric adalah pasien dialisis dengan ginjal utuh. Pembedahan pasien anephric adalah pasien dialisis dengan ginjal yang diangkat. Kliren hemodialisis 1,8 L/jam mengarah pada standar hemodialysis, tidak ada aliran yang tinggi atau dialisis peritoneal. C. Biovailabilitas (F)Antibiotik aminoglikosida sangat larut dalam air dan sukar larut dalam lemak. Akibatnya aminoglikosdia kurang baik diabsorpsi dalam ketika penggunaan secara oral dan harus digunakan secara parenteral untuk pengobatan infeksi sistemik.

D. Volume Distribusi (V)Volume distribusi aminoglikosida adalah 0,25 L/kg, meskipun rentangnya relatif luas yaitu 0,1 0,5 L/kg. Volume distribusi aminoglikosida pada yang obesitas harus disesuaikan berdasarkan Ideal Body Weight (IBW)/ berat badan ideal ditambah 10% dari berat badannya. Penyesuaian ini terlihat beralasan untuk menentukan volume distribusi dari pasien obesitas karena antibiotik aminoglikosida menunjukkan distribusisnya menuju ekstraselular dan volume cairan ekstraselular jaringan adiposa yang mendekati 10% dari total berat badan terhadap 25% untuk jaringan lainnya. Persamaan untuk menghitung volume distribusi untuk pasien obesitas adalah sebagai berikut :V Aminoglikosida (Pasien Obese) = (0,25 L/kg)(BW) + 0,1 (TBW)-IBW) [Pers.1.1]

Untuk pasien non obesitas atau dengan berat badan ideal yaitu menggunakan persamaan sebagai berikut :

Berat badan ideal dalam kg (pria) = 50 + (2,3)(tinggi badan dalam inchi >60) [Pers.1.2]

Berat badan ideal dalam kg (wanita) = 45 + (2,3)(tinggi badan dalam inchi >60) [Pers.1.3]Volume distrbusi aminoglikosida meningkat pada pasien dengan ascites, edema atau perluasan ruang volume lainnya. Pendekatan ini berdasarkan asumsi bahwa volume distribusi aminoglikosida hampir sama dengan volume cairan ekstraselular. Hal ini konsisten dengan ikatan protein yang rendah dan fakta bahwa masuknya aminoglikosida ke dalam membrane sangat kurang baik.V Aminoglikosida (L)

= [Pers. 1.4]

Persamaan 1.4 juga digunakan untuk memperkirakan pada non obesitas, tidak kelebihan cairan yang dihitung sebagai berat badan ideal, dan kelebihan berat adipossa sebagai perbedaan antara berat non obesitas dan total berat pasien tanpa kelebihan cairan. Untuk pasien anak-anak dibawah 5 tahun volume distribusinya cenderung 0,5 L/kg. Antara anak baru lahir sampai umur 5 tahun, volume distribusi mungkin antara 0,5 L/kg sampai 0,25 L/kg untuk dewasa.V Aminoglikosida (L) pada anak 1-5 tahun

= [Pers. 1.5]

E. Kliren (Cl)Antibiotik aminoglikosida hampir dieliminasi seluruhnya oleh ginjal. Aminoglikosida dan kliren kreatinin hampir sama dengan rentang fungsi ginjal, kliren aminoglikosida dapat diperkirakan menggunakan formula kliren kreatinin (pers. 1.6 dan 1.7) ketika konsentrasi masuk rentang teurapetik.

ClCr untuk pria = [Pers. 1.6]ClCr untuk wanita = [Pers. 1.7]

Keterangannya yaitu umur dalam tahun, berat dalam kg, dan serum kreatinin dalam mg/dL. Pada pasien yang obesitas (obesitas dengan berat badan mendekati dua kali berat badan idealnya), kreatinin dan kliren aminoglikosida diperkirakan dengan menggunakan berat ideal dan total beraat badannya. Untuk alasan ini, maka digunakan persamaan sebagai berikut :

Non-Obese Weight IBW + 0,4 (TBW IBW)dimana IBW adalah Ideal Body Weight yang ditentukan menggunakna pers. 1.2 dan 1.3, dan TBW menunjukkan total berat badan pasien tanpa berat kelebihan cairan.

F. Kliren Non-Ginjal Faktor lain yang dipertimbangkan ketika memperkirakan kliren aminoglikosida yaitu kliren non-ginjal, yaitu 0,0021 L/kg/jam (atau 2,5 mL/menit/70 kg). Pada pasien anephric dan menjalankan hemodialisis, nilai kliren yaitu 0,0043 L/kg/jam (atau 5 mL/menit/70 kg) menunjukkan residu kliren ginjal dan kliren non ginjal. Nilai ini hanya merupakan pendekatan, sehingga perlu monitoring konsentrasi serum aminoglikosida pada pasien dengan fungsi ginjal yang kurang baik.G. Waktu Paruh EliminasiWaktu paruh eliminasi antibiotik aminoglikosida dari tubuh adalah fungsi dari volume distribusi dan kliren. Fungsi ginjal bervariasi tergantung individu, waktu paruh juga bervariasi. Untuk contoh, seorang pria yang mempunyai berat badan 75 kg, 25 tahun, dengan serum kreatinin 0,8 mg/dL mungkin mempunyai kliren aminoglikosida 100 mL/menit atau lebih. Jika volume distribusinya 0,25 L/kg, maka waktu paruh eliminasinya kurang lebih 2 jam. Berbeda dengan seorang pria tua 75 tahun dengan volume distribusi yang sama dan serum kreatininnya 1,4 mg/dL mungkin kliren aminoglikosidanya 35mL/menit dan waktu paruh kurang lebih 6 jam. Pada awalnya dosis aminoglikosida dan interval dosisnya harus diperhatikan. Walaupun perkiraan awal farmakokinetik pasien dengan aminoglikosida mungkin sangat bervariasi, diharapkan penyesuaian akan mengoptimalkan terapi, namun tidak toksik, konsentrasi dari antibiotic aminoglikosidanya. H. ContohPertanyaan 1 YB, 70 kg, 38 tahun, pasien dengan serum 1,8 mg/dL, telah menerima tobramisin IV 100 mg selama satu setengah jam setiap 8 jam, selama beberapa hari. Diperoleh konsentrasi plasma puncak 1 jam setelah dimulainya infus adalah 8mg/L dan konsentrasi terendah yang diperoleh tepat sebelum dosis awal adalah 3 mg / L. Perkirakan konstanta eliminasi (k), clearance (Cl), dan volume distribusi (V) untuk tobramisin pada pasien YB.

Konsentrasi pada plasma diukur dari sampel yang diperoleh selama fase eliminasi. Sejak 7 jam selang waktu antara sampel melebihi paruh tobramisin di YB (yaitu konsentrasi terendah dalam waktu kurang dari satu setengah puncak diukur konsentrasi), dua konsentrasi yang dapat digunakan untuk memperkirakan laju eliminasi konstan.

Menggunakan konstanta laju eliminasi 0,14 jam-1, yang diamati konsentrasi puncak 8mg / L, dan aturan pemberian dosis dari 100 mg diberikan selama satu setengah jam setiap 8 jam, volume distribusi dapat dihitung dengan Persamaan di bawah ini untuk CSS1 di mana T adalah 8 jam dan diperoleh sampel adalah 0,5 jam setelah akhir infus 0,5 jam menjadi t1 1 jam.CSS1 = V = V = = (0,87)

= 16,2 L

Dan eliminasi dapat dihitung dengan menggunakan persamaan di bawah ini:K= Untuk mencari Cl maka :

Cl = (K)(V)

= (0,14/jam)(16,2 L)

= 2,3 L/jam

Nilai dari hasil pada perhitungan parameter farmakokinetik tobramisin adalah spesifik untuk Y.B. dan digunakan untuk menghitung regimen dosis yang dapat mencapai puncak atau palung konsentrasi.Pertanyaan 2Laporan mikrobiologi mengungkapkan Pseudomonas aeruginosa dengan MIC 1 mcg / mL. Hitung dosis regimen untuk Y.B. yang akan mencapai puncak konsentrasi > 10 mg / L (puncak: MIC > 10:1) dan AUC24 dalam kisaran hingga 100 mg. hr/L. Untuk memilih interval pemberian dosis yang tepat, bagaimanapun, harus terlebih dahulu mempertimbangkan waktu paruh, yang dapat dihitung dengan menggunakan Persamaan di bawah ini dengan k 0,14 dan t 1 jam.t1/2 = Sebagaimana dikemukakan sebelumnya, sebuah interval pemberian dosis sekitar empat untuk lima waktu paruh yang diinginkan untuk memaksimalkan puncak konsentrasi dan meminimalkan aktivitas bakterisida. Karena waktu paruh tobramisin adalah sekitar 5 jam, paling nyaman interval pemberian dosis adalah 24 jam. Menggunakan interval pemberian dosis dan volume yang sesuai distribusi dan laju eliminasi konstan, Persamaan di bawah menunjukkan bahwa dosis 200 mg diberikan setiap 24 jam harus menghasilkan puncak konsentrasi 10 mg / L jam setelah awal setengah jam infus. DOSIS = = = = 195,1 mg 200 mgPersamaan di bawah ini dapat digunakan untuk menentukan konsentrasi terendah. Sebuah "" dari 25 jam dan C 10 mg / L harus digunakan.C = Coe-kT= (10 mg/L)(e-(0,14 /jam)(25 jam)

= (10 mg/L)(0,04)

= 0,04 mg/LUntuk mengkonfirmasi tingkat pemaparan obat adalah kisaran yang diinginkan, Persamaan di bawah ini dapat digunakan untuk menghitung AUC24 .AUC24 = = = 87 mg.jam/L

DIGOKSIN

Digoksin adalah agen inotropic yang digunakna unutk gagal jantung kongestif /Congestive Heart Failure (CHF) dan atrial fibrilasi. pada perawatan akut, dosis muatan dari 1 mg/70 kg (0,01 0,02 mg/kg) dapat diberikan. Karena waktu paruh digoksin relative lama pada dewasa, digoksin diberikan satu hari sekali. Penyesuaian dosis penting untuk pasien yang konversi dari terapi parenteral ke oral, pasien dengan kerusakan ginjal, CHF, abnormalitas tiroid atau pasien yang menggunakan amiodaron secara bersama.A. Konsentrasi Plasma TerapeutikWalaupun banyak variasi pada pasien, konsentrai digoksin pada plasma yaitu 1 -2 /L (ng/L) yang secara umum termasuk dalam rentang teurapetik. Jika rentang teurapetik rendah maka berdasarkan bukti banyak pasien dengan disfungsi ventrikel kiri, jadi tidak menunjukkan adany manfaat dari konsentrasi digoksin yang tinggi. Penggunaan farmakokinetik untuk penyesuaian regimen dosis dapat mengurangi timbulnya tokdiditas digoksin.B. Bioavailabilitas (F)Parameter DigoksinRentang Teurapetik 0,8 2 /L

FaTablet

Elixir

Kasul gelatin lunak0,7

0,8

1

S1

Vb (L)(3,8)(berat dalam kg) + (3,1)( ClCr dalam mL.menit)

Clb (mL/menit)

Pasien Non CHF

Pasien dengan CHF (0,8 mL/kg/menit)(berat dalam kg) + (ClCr dalam mL.menit)

(0,33 mL/kg/menit)(berat dalam kg) + (0,9) (ClCr dalam mL.menit)

t1/2 C2 hari

aRentang teurapetik pada psasien dengan CHF mungkin 0,5 - 1, beberapa pasien dengan atrial fibrilasi, konsentrasi lebih besar dibanding 2 dari yang dibutuhkan untuk mengontrol laju ventricular yang memadai.bTabel factor yang mempengaruhi V dan Cl untuk digoksin

cwaktu paruh panjang pada pasien dengan gagal ginjal dan pada pasien yang menerima amiodaron. Variasi antibiotik juga dilaporkan mengubah biavailabilitas digoksin. Dalam banyak kasus antibiotik meningkatkan bioavailabilitasnya pada mekanisme metabolism atau eksresi di ginjal. Golongan antibiotk yang dapat meningkatkan konsentrasi digoksin plasma adalah makrolida, tapi selain itrakonazol tidak terlalu menunjukkan. Penggunaan kolestiramin juga dapat menurunkan bioavailabilitas digoksin, kolestiramin dan karkoal disarankan untuk pengobatan yang toksik terhadap digitalis. C. Volume Distribusi (V)Rata-rata volume distribusi digoksin 7,3 L/kg. V ini menurun pada pasien dengan penyakit ginjal. Vdigoksin (L/70 kg) = [Pers. 3.1]

Vdigoksin (L) = 3,8)(berat dalam kg) + (3,1)( ClCr dalam mL.menit) [Pers. 3.2]V digoksin juga dapat menurun pada pasien hipotiroid dan pasien yang menggunakan quinidine. Volume distribusi digoksin dapat meningkat pada pasien hipertiroid. Volume distribusi digoksin pada pasien obesitas juga berhubungan erat dengan yang tidak obesitas atau berat badan ideal (IBW) dibanding total berat badan (TBW). Berikut faktor yang mengubah volume distribusi dan kliren digoksin :Volume Distribusi

Kliren Kreatinin

Obesitas

Quinidin

Tiroid

Clinical Hipotiroid

Clinical HipertiroidLihat Pers. 3.1 dan 3.2

IBWb0,7

0,7

1,3

Kliren

Kliren Kreatinin

Gagal Jantung Kongestif

Obesitas

Amiodaron

Quinidin

Verapamil

Fungsi Tiroid

Clinical hipotiroid

Clinical HipertiroidLihat Pers. 3.4 dan 3.5

Lihat Pers. 3.5

IBWb0,5

0,5

0,75

0,7

1,3

a Faktor mungkin dikalikan dengan perhitungan volume distribusi atau klirenFaktor perkalian akan meningkatkan volume atau prediksi kliren. Meskipun tidak diuji, atau diantisipasi dari factor untuk dikalikan.

b IBW=ideal body weight atau berat non-obese D. Kliren (Cl)Kliren digoksin sangat bervariasi antar individu dan haru diperkirakan untuk setiap pasien. Total kliren digoksin (Clt) adalah jumlah dari kliren metabolisme (Clm) dan ginjal (Clr).

Clt = Clm + Clr [Pers. 3.3]Pada individu sehat, kliren metabolisme digoksin adalah 0,57 0,86 mL/kg/menit, dan kliren ginjal hampir sama atau kurang dibandingkan kliren kreatinin. CHF mengurangi kliren metabolism digoksin sekitar satu setengah dari nilai biasanya dan mungkin mengurangi sedikit kliren ginjal.Menggunakan data dari Sheiner et al, total kliren digoksin dalam mL/kg/menit dapat dihitung pada pasien dengan dan tanpa CHF dengan rumus :

Total Cldigoksin (mL/menit) = (0,8 mL/kg/menit)(berat (kg)) + ClCr(mL/menit)

(Pasien tanpa CHF)

Total Cldigoksin (mL/menit) = (0,33 mL/kg/menit)(berat (kg)) (0,9) ClCr(mL/menit)

(Pasien dengan CHF)

Kliren kreatinin dapat diperkirakan dari serum kreatinin pasien menggunakan persamaaan 3.6 dan 3.7 . ClCr untuk pria (mL/menit) = [Pers. 3.6]

ClCr untuk wanita = [Pers. 3.7]

E. Waktu Paruh (T1/2)Waktu paruh digoksin kurang lebih 2 hari dalam pasien dengan fungsi ginjal normal. Pada pasien anephric, waktu paruh meningkat kurang lebih 4 sampai 6 hari. Peningkatan waktu paruh digoksin kurang dari yang diharapkan berdasarkan reduksi pada kliren karena volum distribusi juga menurun pada pasien dengan berkurangnya fungsi ginjal.

F. ContohPertanyaan 1

Perkirakan loading dose digoksin yang menghasilkan konsentrasi plasma 1 g/L untuk pasien dengan berat badan 70 kg yang melakukan perawatan CHF. Untuk memperkirakan loading dose, perlu diketahui volume distribusi obat. Pada kasus ini, nilai V pada digoksin (7,3 L/kg). Jika diketahui fungsi ginjal baik. Jadi loading dose dapat dihitung dengan persamaan:

Pada kasus ini, loading dose ini untuk pemberian secara oral seperti tablet. Oleh karena itu, bioavailabilitas (F) adalah 0,7 kecuali untuk pemberian secara IV maka F adalah 1, sehingga loading dose-nya menjadi 511 g (atau 500 g). Pada banyak kasus, S adalah 1 karena digoksin tidak dapat diberikan dalam bentuk garam.Pertanyaan 2Asumsikan pasien pada pertanyaan 1, RJ, pria berumur 50 tahun dengan serum kreatinin 1 mg/dL. Hitung dosis pemeliharaan bila ingin dicapai konsentrasi digoksin dalam plasma rata-rata 1 g/L.

Tujuan yang ingin dicapai adalah konsentrasi digoksin rata-rata 1g/L pada keadaan setimbang (Css ave). Untuk menghitung dosis pemeliharaan digunakan persamaan:

Klirens digoksin untuk RJ ditentukan dengan persamaan:

Walaupun klirens kreatinin (Clcr) R.J tidak diketahui tapi dapat diperkirakan kreatinin serumnya dengan menggunakan persamaan di bawah ini. Asumsikan semua kriteria di rumus ini telah dipenuhi. (Misal kreatinin serum dalam steady state dan massa otot RJ rata-rata untuk pria 50 tahun-an)

Jadi untuk menentukan total klirens RJ dapat dihitung sebagai berikut:Cl Digoksin total (mL/menit)= (0,33 mL/kg/menit) (BB kg) + (0,9) (Clcr dalam mL/menit)

= (0,33 mL/kg/menit) (70 kg) + (0,9) (87,5 mL/menit)

= 23,1 mL/menit + 78,8 mL/menit

= 101,9 mL/menit

Klirens digoksin dapat digunakan untuk memperhitungkan maintenance dose dalam ng/menit tapi penggunaan g/mL lebih praktis. Klirens dalam mL/menit dapat diubah menjadi L/hari dengan mengalikan nilai dari menit per hari (1440 menit / hari) dan membagi dengan mL per Liter (1000 mL/L):