Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. V - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2016146

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Génomique et progression

métastatique

Cancer de primitif inconnu (CAPI) : un nouvel espoir ? Cancer of unknown primary (CUP): a new hope? C. Massard * , P. Rochaix ** , M. Ilié ***

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» Les cancers de primitif inconnu (CAPI) sont rares. Par définition, ce terme est réservé aux cancers disséminés dont on ne retrouve pas le primitif, que ce soit par les caractéristiques cliniques, anatomopathologiques ou radiologiques. Les CAPI sont des tumeurs très agressives avec une évolutivité métastatique rapide et un pronostic très sombre, la survie médiane étant inférieure à 1 an, ce qui en fait un défi diagnostique et thérapeutique pour les cliniciens. Leur prise en charge a peu évolué ces dernières années et reste essentiellement fondée sur des associations de chimiothérapies. Il est cependant primordial d’identifier les sous-groupes de patients qui pourraient bénéficier de ces chimiothérapies ou d’essais thérapeutiques. La médecine personnalisée, avec l’utilisation des profils moléculaires et autres techniques de séquençage de l’ADN ou de l’ARN ( ARNseq, Next-Generation Sequencing [NGS] , etc.), est en plein essor et sera sans doute cruciale dans le traitement des CAPI ces prochaines années.

Mots-clés : Tumeur de site primitif inconnu – Métastase – Immuno-histochimie – Biologie moléculaire.

Cancer of unknown primary (CUP) is defi ned as metastatic cancer in the absence of a clinically detectable and anatomically defi ned primary tumor site, after an adequate diagnostic evaluation. The prognosis of the majority of patients is dismal. The standard approach in these cases is to off er nonspecifi c cytostatic therapy in palliative intention. By combining traditional histological, immunohistochemical and clinical criteria, 10 to 30% of CUP patients can be assigned to prognostically favorable subgroups, which include patients that benefit from management in analogy to specified organ cancers and cases with locally restricted disease warranting curative approaches. While the majority of CUP-related studies are focused on how best to track down the putative cancer of origin, the real enigma of this syndrome is related to its biological and genetic setting, as supported by growing evidence suggesting that, indeed, the rationale for personalized targeted therapies is in identifying the genomic alteration of cancer cells, rather than in the tissue of origin.

Keywords: Cancer of unknown primary – Metastasis –Immunohistochemistry – Molecular profi ling.

Prise en charge clinique des patients avec CAPI

Le diagnostic de CAPI est fondé sur 3 composantes prin-cipales : un examen clinique, une analyse anatomopatho-logique et un bilan d’imagerie (encadré 1) . Les anciennes

études d’autopsie ont montré que les sites primitifs les plus fréquents sont le poumon (27 %) et le pancréas (24 %) [1] . Les carcinomes épidermoïdes se manifestant par des adéno-pathies sus-claviculaires ou cervicales basses doivent faire envisager une origine bronchique, tandis que des adéno-pathies cervicales hautes sont plutôt en faveur d’un primitif ORL. Il est important d’évoquer une origine gastro-intesti-nale pour les adénocarcinomes ou les carcinomes indiff éren-ciés se présentant sous la forme de métastases hépatiques ou d’une adénopathie sus-claviculaire. Une proposition de prise en charge des CAPI est résumée dans la fi gure 1 (encadré 2) . L’examen clinique doit être suivi d’autres examens paracliniques et d’une biopsie tumorale pour analyse anatomopathologique :

Encadré 1. Prise en charge diagnostique des CAPI. Examen cliniqueInterrogatoire complet avec les antécédents familiaux de cancer et les antécédents personnels de tumeur bénigneExamen clinique sénologiqueTouchers rectal et pelvienTomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienneDiscuter l’intérêt de la TEP-TDM et des endoscopies

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Cancer de primitif inconnu (CAPI) : un nouvel espoir ?

Figure 1. Principes de prise en charge des CAPI en 2015.

Patients avec CAPI

Éliminer autres cancers : • Cancers non épidermoïdes• Tumeurs germinales• Métastases osseuses d’un cancer de la prostate ou d’un myélome

Sous-type de CAPI non spécifique

OMS < 2 et LDH normales

Pronostic favorable (85 %)survie médiane de 12 mois

Doublet de chimiothérapie/séquençage génome

Traitement spécifique Chimiothérapie/séquençagegénome ou soins de confort

Mauvais pronostic (15 %)survie médiane de 4 mois

OMS ≥ 2 et/ou LDH élevées

Sous-type de CAPI spécifique

• Patiente avec adénocarcinome papillaire péritonéal• Patiente avec atteinte ganglionnaire axillaire• CAPI neuroendocrine• CAPI avec localisation unique

CAPI : cancer primitif inconnu ; LDH : lactates déshydrogénases

* Département d’innovation thérapeutique et d’essais précoces ; département d’oncologie médicale,Gustave-Roussy Cancer Campus, université Paris-Sud, Villejuif. ** Département de pathologie, institut universitaire du cancer de Toulouse, institut Claudius-Regaud, Toulouse. *** Laboratoire de pathologie clinique et expérimentale, biobanque hospitalière (BB-0033-00025), fédération hospitalo- universitaire OncoAge, CHU de Nice, université Côte d’Azur, Nice. Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (IRCAN), Inserm U1081/UMR CNRS 7284, équipe 3, centre de lutte contre le cancer Antoine-Lacassagne, Nice.

✓ un examen d’imagerie, comme le scanner thoraco-abdomino-pelvien ou une TEP-TDM (tomographie par émission de positons avec 18 fl uorodésoxyglucose) [2] ;

✓ l’examen anatomopathologique doit éliminer les tumeurs pouvant bénéficier de thérapeutiques spécifiques, telles que les lymphomes, les tumeurs germinales ou les carcinomes neuroendocrines ;

✓ les examens endoscopiques (bronchique, digestif, ORL) sont à discuter cas par cas ;

✓ les marqueurs sanguins : PSA, marqueurs tumoraux sanguins ou dans liquides pleuraux/ascite, etc. Il est à noter que plusieurs études ont essayé de démontrer l’intérêt de la TEP-TDM, mais n’ont pas été concluantes (3, 4) . Le pronostic des CAPI reste sombre (5, 6) . Il est impor-tant de distinguer des entités clinicopathologiques

dont le pronostic est plus favorable : carcinome épi-dermoïde ganglionnaire cervical, adénocarcinome axillaire chez la femme, carcinome peu différencié rétropéritonéal ou du médiastin de l’homme jeune, carcinome peu différencié avec composante neuro-endocrine. Les 15 % de CAPI dont le pronostic est favorable (score du Groupe d’étude français des carcinomes de primitif inconnu [GEFCAPI]) doivent être traités de la même façon que les cancers méta-statiques de primitif connu. La chirurgie et la radio-thérapie doivent être discutées selon le site tumoral et en cas de lésions uniques (tableau I, p. 148) . Pour les autres présentations cliniques, afin d’identifier les patients pouvant bénéficier d’un traitement systémique, le GEFCAPI a développé un score pro-nostique basé sur le performance status (PS) et les LDH permettant de distinguer les cas de pronostic “favorable” et “défavorable” (7, 8) . Dans les CAPI dont le pronostic est défavorable, de nombreuses associations de chimiothérapies ont été testées dans des études cliniques, mais unique-ment en phase II (tableau II, p. 148) . Le standard de traitement repose à l’heure actuelle sur un doublet de chimiothérapie associant un sel de platine avec de la gemcitabine ou des taxanes (9, 10) .

Encadré 2. Classifi cation pronostique des CAPI selon le groupe GEFCAPI. Patients avec performance status (PS) ≥ 2LDH élevéesMultimétastatiquesMédiane de survie inférieure à 10 mois

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Génomique et progression

métastatique

Point sur l’examen anatomopathologique des CAPI

Les CAPI représentent pour le pathologiste un problème diffi cile, car il doit poser le diagnostic le plus précis pos-sible sur la base d’un matériel généralement pauvre. La multiplication des anticorps et des technologies de bio-logie moléculaire complexifi e la démarche diagnostique. Les informations nécessaires au clinicien pour proposer une prise en charge thérapeutique optimale et person-nalisée sont de plus en plus nombreuses et dépassent la

question de l’origine de la tumeur primitive. La grande majorité des essais cliniques de phase II a limité l’inclusion des CAPI aux tumeurs épithéliales (11) . Dans ces essais, les patients atteints de lymphome, de mélanome ou de sarcome métastatique sans site primitif connu ont été exclus, étant donné que leur prise en charge se fonde sur des classifi cations histo-pronostiques spécifi ques. Cependant, en pratique, les pathologistes doivent considérer un diagnostic diff é-rentiel élargi, y compris aux tumeurs non épithéliales, lorsqu’il s’agit d’une tumeur indiff érenciée (11) .

Tableau II. Diff érentes associations de chimiothérapies ou de thérapies ciblées dans les CAPI.

Études n Chimiothérapies ORR (%) SSP (mois) SG (mois)

Schneider et al. (2007) 33 Carboplatine-gemcitabine-capécitabine 39 6,2 7,6

Pentheroudakis et al. (2008) 47 Carboplatine-docétaxel 32 5,5 16,2

Hainsworth et al. (2009) 60 Carboplatine-paclitaxel-bévacizumab-erlotinib 53 8 12,6

Schuette et al. (2009) 51 Oxaliplatine-capécitabine 11,7 2,5 7,5

Huebner et al. (2009) 87 Carboplatine-paclitaxel versus gemcitabine-vinorelbine 24/20 6,1/3,2 11/7

Mukai et al. (2010) 45 Cisplatine-docétaxel 65 5 11,8

Hainsworth et al. (2010) 198 Carboplatine-paclitaxel-étoposide versus gemcitabine-irino-técan

18/18 3,3/5,3 7,4/8,5

Carlson et al. (2013) 28 Oxaliplatine-gemcitabine 31 3,1 12,8

Gross-Goupil et al. (2013) 52 Cisplatine versus cisplatine-gemcitabine 19/16 3/5 8/11

Shin et al. (2015) 23 FOLFOX-6 35 3 9,5

ORR : taux de réponse globale ; SSP : survie sans progression ; SG : survie globale.

Tableau I. Traitement des patients avec CAPI à pronostics favorables (environ 15 % de la totalité des CAPI).

Sous-type de CAPI Traitement indiqué Cancer similaire

CAPI neuroendocrine peu diff érencié Association platine-étoposide Carcinome neuroendocrine peu diff érencié avec primitif connu

CAPI neuroendocrine bien diff érencié Analogues de la somatostatine, streptozocine + 5-FU, sunitinib, évérolimus

Carcinome neuroendocrine bien diff érencié avec primitif connu

Adénocarcinome péritonéal séropapillaire de la femme

Chirurgie de cytoréduction maximale puis chimiothérapie avec platine-taxane

Cancer de l’ovaire

Métastase ganglionnaire axillaire isolée de la femme

Curage ganglionnaire, mastectomie ou radiothérapie et chimiothérapie adjuvante

Cancer du sein

Adénopathies cervicales avec pour histologie un carcinome épidermoïde

Curage ganglionnaire ou radiothérapie Chimiothérapie d’induction ou radio-chimiothérapie pour les stades avancés

Cancer ORL

CAPI avec profi l immunohistochimique et/ou moléculaire de cancer colorectal

Même stratégie que pour les cancers colorectaux

Cancer colorectal

Métastase unique Exérèse chirurgicale et/ou radiothérapie Discuter chimiothérapie adjuvante

Métastase unique

Homme avec métastases osseuses ostéocondensantes et/ou PSA élevé

Hormonothérapie ± radiothérapie Cancer de la prostate

CAPI : cancer de primitif inconnu ; PSA : antigène prostatique spécifi que.

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Cancer de primitif inconnu (CAPI) : un nouvel espoir ?

Figure 2. Algorithme décisionnel fondé sur l’analyse histologique et immunohistochimique des CAPI.

CAPI

Pas de différenciation

CK7/CK20/p40/CGA/SYN

p40–/CGA–/SYN–

Carcinome indifférencié 20-25 %

Différenciation morphologique

Glandulaire Épidermoïde Neuroendocrine

Histochimie p40+/CK5/6+ CGA+/SYN+

Adénocarcinome60 %

Carcinome épidermoïde 5-10 %

CK7/CK20+

Anticorps spécifiques d’organe

Carcinome neuroendocrine 3 %

CAPI : cancer primitif inconnu ; CGA : chromogranine A ; CK : cytokératine ;SYN : synaptophysine

Dans environ 70 % des cas, l’analyse histologique basée sur la morphologie cellulaire suffi t à elle seule pour suspecter une origine particulière. En pratique, le site primitif reste inconnu dans plus de 25 % des cas (12) . Cependant, le choix thérapeutique et les quelques cas de meilleur pronostic justifi ent une précision histo-pathologique qu’apporte souvent l’étude immuno-histochimique (13) . L’immunohistochimie (IHC) apporte une orientation diagnostique dans environ 90 % des tumeurs malignes indiff érenciées. La première étape de l’algorithme décisionnel s’appuie sur une batterie restreinte d’anticorps dirigés respectivement contre des antigènes épithéliaux (cytokératine à large spectre), lymphoïdes (CD45 ou CD20 et CD3) et mélaniques (pro-téine S100) [14] . La vimentine n’est pas discriminante, car peu spécifi que. Il ne faut pas méconnaître les réactivités croisées de certains anticorps liées à des épitopes com-muns à des sites antigéniques de cellules diff érentes ; par exemple, des antigènes épithéliaux ( CK , EMA ) peuvent être exprimés par des sarcomes, des mélanomes, voire des lymphomes (15) . D’autre part, certains antigènes caractéristiques d’une tumeur primitive peuvent s’épui-ser dans les métastases (15) . Parmi les CAPI d’origine épithéliale, l’étude morphologique et immunohistochimique permet de distinguer plusieurs

sous-types histopathologiques : un adénocarcinome (60 %), un carcinome épidermoïde (5 à 10 %) et un car-cinome peu diff érencié (20 à 25 %) [fi gure 2] . Dans de rares cas, elle distingue des carcinomes neuroendocrines, ou tumeurs mixtes , y compris des carcinomes sarcoma-toïdes, basaloïdes ou adéno squameux (11) . Cependant, dans environ 5 % des cas, le diagnostic restera celui de tumeur maligne indiff érenciée sans aucune référence à une origine tumorale malgré toutes les investigations. Le profi l tumoral observé avec les cytokératines de faible poids moléculaire CK7 et CK20 permet, dans un second temps, une orientation grossière vers une origine primitive (tableau III, p. 150) . Le phénotype de tumeur maligne peu diff érenciée peut varier, mais les positivités inhabituelles sont en général faibles et focales. De plus, l’hétérogénéité intratumorale peut rendre plus diffi cile l’interprétation. C’est pourquoi une étude immunohistochimique extensive complétée par des anticorps plus ou moins spécifi ques de certains types tumoraux est souvent nécessaire pour en préciser l’origine. L’histochimie est parfois contributive (mise en évidence d’une mucosécrétion par le bleu alcian, de la production de bile, etc.) [12] . Additionnés à ces 2 anticorps, une deuxième batte-rie d’anticorps utilisés couramment en routine sont

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Génomique et progression

métastatique

plus ou moins spécifi ques d’une origine particulière (tableau III) [15, 16] . Ces dernières années, de nou-veaux anticorps ont été développés, essentiellement dirigés contre des facteurs de transcription, et qui ont apporté, pour certains, en combinaison avec les anti-corps plus classiques, une amélioration de la spécifi -cité (tableau III) : glypican 3 et arginase 1 (carcinome hépatocellulaire) ; SATB2 et CDH17 (en combinaison avec CK20 et CDX2 pour une origine gastro-intesti-nale) ; GATA3 (mammaire et urothélial) ; NKX3-1 (origine prostatique dans de rares cas n’exprimant pas ou fai-blement PSA et/ou PSAP ) ; PAX8 (ovaire, rein, thyroïde, pancréas) ; TFF1 (pour écarter, lors du diagnostic dif-férentiel du carcinome mammaire, l’adénocarcinome pulmonaire, de l’ovaire, de l’endomètre) [15, 16] . Le développement de nouvelles thérapies ciblées, seules ou associées à une chimiothérapie, repose sou-vent sur une évaluation immunohistochimique qui peut être combinée à une étude de biologie moléculaire. Pour certaines cibles moléculaires, l’IHC fournit un test de “ screening moléculaire” rapide et moins onéreux dans la plupart des laboratoires de pathologie. Ainsi, plusieurs anticorps pourraient être utilisés en IHC à

visée théranostique, en particulier ALK, ROS1, MET, BRAF, RET et FGFR1 pour une amélioration de la prise en charge thérapeutique des CAPI (17) . Le séquençage du génome n’a pas encore montré de supériorité sur l’IHC pour la recherche du primitif (18) . Dans son étude multicentrique portant sur 160 patients, C.R. Handorf et al. ont comparé l’analyse du profi l génomique à l’IHC et montrent des taux de précision non signifi cati-vement diff érents pour la recherche du primitif (89 versus 83 % ; p = 0,013). D’autres approches génomiques pour la recherche du primitif ont été développées, avec des profi ls génomiques sur plus de 1 500 gènes, qui doivent encore être validés dans des études randomisées (19, 20) .

Avancées récentes apportées par la biologie moléculaire

La chimiothérapie à base de platine est le standard de la prise en charge des CAPI. Une des autres stratégies possibles est de proposer un traitement ciblant le primitif supposé. Cette attitude, qui est encore du domaine de la recherche clinique, a été suggérée par

Tableau III. Origine primitive des carcinomes peu diff érenciés en fonction des phénotypes observés en immunohistochimie.

Phénotype CK7/CK20

Origine Marqueurs cytoplasmiques/membranaires et facteurs de transcription additionnels

Sein GATA3 (80-100 %), mammaglobine (60-80 %), RE/RP, TFF1 (70-90 %), GCDFP-15 (60-80 %)

CK7+ CK20−

Poumon TTF1 (70-90 %), napsine A (60-80 %)

Thyroïde (papillaire/vésiculaire) Thyroglobuline (80-90 %), TTF1 (90-100 %), PAX8 (90-100 %)

Thyroïde (médullaire) Calcitonine (90-100 %), TTF1 (90-100 %), ACE (90-100 %)

Ovaire (non mucineux) PAX8 (90 %), RE, WT1 (88 %)

Pancréas MUC5AC (> 90 %), maspin (> 90 %), S100P (> 90 %), IMP-3 (> 90 %)

Endomètre PAX8/PAX2 (60 %/40 %), RE (60-70 %), vimentine (90 %)

CK7− CK20+

Côlon CDX2 (> 90 %), SATB2 (80-90 %), CDH17 (> 90 %)

Merkel (carcinome) MCPyV+ (95 %), chromogranine (95 %), synaptophysine (95 %), CD56 (95 %)

CK7− CK20−

Rein (à cellules claires) PAX8 (85-95 %), RCCma (80-90 %), vimentine (87 %-100 %), pVHL (> 90 %), CD10 (> 90 %), KIM-1 (75 %)

Foie ARG1 (80-90 %), HepPar-1 (70-90 %), glypican-3 (80-90 %), AFP (60 %)

Prostate PSA (85-95 %), PSAP (85-95 %), NKX3-1 (95-100 %), ERG (40-50 %)

Corticosurrénale Inhibine-α (85-95 %), calrétinine (85-95 %), SF-1 (80-90 %)

CK7+ CK20+

Vessie Uroplakine 2 (50-80 %), Uroplakine 3 (15-50 %), GATA3 (60-90 %), S100P, p40, CK903, p63

Ovaire (mucineux) pVHL (> 90 %), HNF-1β (90 %), KIM-1 (90 %), PAX8 (90-100 %)

AFP : alpha-fœtoprotéine ; ARG1 : arginase-1 ; CDH17 : cadhérine 17 ; CDX2 : caudal type homeobox 2 ; CEA/ACE : carcinoembryonic antigen ; RE : récepteur aux estrogènes ; ERG : ETS-related gene ; GATA3 : GATA binding protein 3 ; GCDFP-15 : gross cystic disease fl uid protein 15 ; HepPar-1 : hepatocyte paraffi n-1 ; HNF-1β : hepatocyte nuclear factor 1 beta ; IMP3 : insulin-like growth factor II messenger RNA binding protein-3 ; KIM-1 : kidney injury molecule 1 ; maspin : mammary serine protease inhibitor ; NKX3-1 : NK3 homeobox 1 ; p504S : a-methylacyl-CoA racemase ; PAX : paired box gene ; PSA : prostate-specifi c antigen ; PSAP : prostate-specifi c acid phosphatase ; pVHL : von Hippel-Lindau tumor suppressor ; RCCma : renal cell carcinoma marker ; S100P : placental S100 ; SATB2 : special AT-rich sequence-binding protein 2 ; SF-1 : steroidogenic factor 1 ; TFF1 : trefoil factor 1 ; TTF1 : thyroid transcription factor 1 ; WT1 : Wilms tumor 1.

0150_COO 150 19/12/2016 10:23:20

Cancer de primitif inconnu (CAPI) : un nouvel espoir ?

J.D. Hainsworth et al., qui ont montré en 2013 dans une étude de phase II portant sur 223 patients (21) qu’un traitement ciblant un primitif (identifi é par un profi l moléculaire de 92 gènes réalisé par RT-PCR ) permettait d’atteindre une survie médiane de 12,5 mois. Dans cette optique, l’essai randomisé de phase III GEFCAPI04 comparant une chimiothérapie standard à une thérapie ciblée suivant les résultats du NGS est en phase de recrutement en France (identifi ant ClinicalTrials.gov : NCT01540058). Une autre approche est l’utilisation de la médecine personnalisée. J.S. Ross a publié les résultats d’une étude rétrospective sur le profi l génomique de 200 CAPI (22) , et il a pu montrer que 85 % d’entre eux pré-sentaient une altération génomique pour laquelle un traitement ciblé était disponible. Les altérations les plus pertinentes étaient celles de KRAS (20 %), CDKN2A (19 %), MCL1 (10 %), PTEN (7 %), PIK3CA (9 %), ERBB2 (8 %), RICTOR (6 %), BRAF (6 %) et NF1 (4 %). Il paraît donc nécessaire d’inclure le plus tôt possible ces patients dans des essais thérapeutiques pour qu’ils puissent bénéfi cier d’un séquençage moléculaire (NGS) et, par voie de conséquence, d’une thérapie ciblée (essais en cours : MOSCATO, SHIVA, PROFILER, etc.) [23] . La biopsie liquide, à partir d’un simple prélèvement sanguin, permet d’étudier plusieurs compartiments, celui des acides nucléiques libres circulants (ADN, ARN, microARN), des cellules tumorales circulantes (CTC) et des cellules non épithéliales circulantes (24) . Malgré

des travaux récents prometteurs, les outils développés pour identifi er un CAPI à partir d’une biopsie liquide sont encore diffi ciles à utiliser en routine clinique (25) . La majorité de ces méthodes reposent sur l’’enrichisse-ment des CTC grâce à des anticorps anti-EpCAM (par exemple, CellSearch ® , puces microfl uidiques) [25] . Après cette capture, diff érents anticorps (anti-CK7, anti-CK20, anti-TTF1, anti-PSA, anti-ER, etc.) sont appliqués dans le but d’identifi er l’origine primitive des CTC ainsi isolées. L’une des limites de ces approches est l’absence de capture des CTC n’exprimant pas l’antigène EpCAM, compte tenu du phénomène de transition épithélio-mésenchymateuse, CTC probablement les plus nom-breuses dans le cas du CAPI (25) . D’autres approches visent à défi nir des panels de gènes plus ou moins spé-cifi ques de l’origine de la tumeur primitive (sein, ovaire, col utérin ou endomètre) [26] . De nombreuses études associent la présence d’une signature combinée de plusieurs miARN à un type histologique de cancer (27) . Cependant, certains écueils d’ordre technologique dans ce domaine sont encore liés à l’obtention de références internes fi ables et au discernement délicat de certains miARN circulants produits par des cellules germinales sanguines circulantes. De manière intéressante, il a été récemment montré que l’interaction entre les CTC et les plaquettes peut avoir une infl uence directe sur le profi l ARN de ces dernières (28) . Une signature spéci-fi que d’ARN dans les plaquettes pourrait donc orienter l’origine primitive d’un CAPI. ■

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R é f é r e n c e s

C. Massard déclare les liens d’intérêts suivants : participation aux boards conseils, orateur ou investigateur pour Amgen, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Celgene, Genentech, Ipsen, Jansen, Lilly, Novartis, Pfi zer, Roche, Sanofi et Orion.

P. Rochaix et M. Ilié n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

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