1 CHAPITRE I. INTRODUCTION Physiologie Neuromusculaire & Techniques d’évaluation Configuration monopolaire Configuration bipolaire Configuration double-différentielle Configuration Laplacienne 1mV 10 ms +1 -1 +1 -1 +1 -2 +1 +1 +1 -4 +1 +1 Configuration monopolaire Configuration bipolaire Configuration double-différentielle Configuration Laplacienne 1mV 10 ms 1mV 10 ms +1 -1 +1 -1 +1 -2 +1 +1 +1 -4 +1 +1 Variation de l’allure de la réponse électromyographique selon la configuration d’enregistrement. (Repris de Hogrel, données non publiées).
Transcript
1
CHAPITRE I. INTRODUCTION
Physiologie Neuromusculaire
& Techniques d’évaluation
Configuration monopolaire
Configuration bipolaire
Configuration double-différentielle
Configuration Laplacienne 1mV
10 ms
+1
-1
+1
-1
+1
-2
+1
+1
+1
-4
+1
+1
Configuration monopolaire
Configuration bipolaire
Configuration double-différentielle
Configuration Laplacienne 1mV
10 ms
1mV
10 ms
+1
-1
+1
-1
+1
-2
+1
+1
+1
-4
+1
+1
Variation de l’allure de la réponse électromyographique selon la configuration d’enregistrement.
(Repris de Hogrel, données non publiées).
2
3
Préambule
La contraction musculaire résulte de l’implication de nombreuses structures anatomo-
fonctionnelles que l’on peut diviser selon quatre niveaux: les voies de commande centrale
cortico-spinales, les boucles de régulation localisées au niveau de la moelle épinière, le système
nerveux périphérique et enfin les muscles effecteurs (Figure 1).
A chaque étage de ce système moteur correspondent des pathologies neurologiques données. Par
exemple, on distinguera les pathologies centrales liées à un processus démyélinisant comme la
sclérose en plaques (SEP), ou dégénératif comme la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Une
dérégulation spinale peut être à l’origine d’une spasticité ou d’une rigidité. Des troubles moteurs
peuvent résulter de différents types de neuropathie périphérique, impliquant des processus de
démyélinisation ou de perte axonale. Enfin, il existe une grande variété de pathologies
musculaires. Les sites et les mécanismes lésionnels sont parfois multiples et difficiles à
déterminer.
De nombreux outils électrophysiologiques ont été développés pour mettre en évidence les
modifications inhérentes à certaines situations physiologiques ou pathologiques du système
neuromusculaire. Au cours de cette introduction, nous aborderons plusieurs de ces techniques
d’exploration.
Figure 1. Le système neuromusculaire, impliquant le cortex moteur, les régulations spinales, le système nerveux périphérique, et les muscles effecteurs. (Source inconnue).
4
1. La commande corticale
1.1. Présentation des techniques de stimulation du cortex moteur
Historiquement, les premières stimulations du cortex moteur ont été réalisées par stimulation
électrique au cours d’interventions chirurgicales ou par voie transcrânienne. Les premières études
dédiées aux stimulations non invasives ont été réalisées au début des années 1950 (Gualtierotti et
Patterson, 1954). Toutefois, ces stimulations toujours très douloureuses et mal tolérées, souvent à
l’origine du déclenchement de crises d’épilepsie, ont été progressivement abandonnées. Par la
suite, Merton et Morton (1980) ont développé une technique consistant à appliquer des
stimulations électriques de haut voltage induites par un stimulateur de faible résistance et
permettant d’enregistrer des bouffées d’activité électromyographiques au niveau des muscles
cibles activés par la stimulation corticale. Malgré leur pénibilité, ces techniques s’avéraient
intéressantes à la fois pour la recherche et l’évaluation clinique (Merton et al., 1982; Rossini et
al., 1985). Par la suite, le développement des stimulateurs magnétiques a révolutionné la pratique
de la stimulation corticale.
1.2. La stimulation magnétique transcrânienne
La stimulation magnétique transcrânienne (SMT) a été introduite chez l’homme dans le milieu
des années 80 par Barker et al. (1985). Les premières machines permettaient de générer des
stimuli à une fréquence maximale de 0.2 Hz. Suite à différentes évolutions techniques, il fut
possible d’effectuer des stimulations à plus haute fréquence, jusqu’à 30 ou 40 Hz (Wasserman,
1998), permettant de modifier l’excitabilité d’une zone cible corticale (Chen, 2000). La SMT,
technique non invasive et précise, est devenue la méthode élective pour activer le cortex cérébral
chez l’homme.
La SMT permet l’exploration diagnostique des conductions cortico-spinales motrices mais aussi
de l’excitabilité du cortex moteur. Elle permet également d’établir des cartographies
fonctionnelles corticales à l’instar des techniques d’imagerie.
1.2.1. Principes physiques de la SMT
La décharge d’un courant de très haute intensité (plusieurs milliers d’ampères, A) dans un
intervalle de temps très court (quelques dizaines de microsecondes, µs) à travers une bobine de fil
5
de cuivre génère un champ magnétique de haute énergie (2 à 2.5 teslas) et de brève durée (0.3 à 1
ms). Si la bobine est posée sur le scalp, le champ magnétique produit peut franchir la boîte
crânienne et atteindre le cortex cérébral sans atténuation (contrairement aux stimulations
électriques qui sont fortement atténuées par le passage de l’os). Au niveau du cortex, qui est un
milieu conducteur, ce bref champ magnétique induit un courant électrique selon le principe
d’induction électromagnétique de Faraday. Le courant cérébral induit est proportionnel au champ
magnétique. Ce courant est orienté dans un sens opposé à celui qui circule dans la bobine et
devient pratiquement nul au-delà de 3 centimètres (cm) de distance de la bobine (Cohen et al.,
1990). De ce fait, on comprend aisément que la SMT est inadaptée à la stimulation des structures
sous-corticales ou cérébrales profondes.
1.2.2. Matériel de stimulation
Il existe différents types de machine, permettant de produire des chocs uniques, doubles ou des
trains de stimuli, définissant la SMT répétitive (SMTr). Les machines délivrent des courants
monophasique, biphasique ou sinusoïdal à travers différents types de bobines:
• des bobines simples, de forme circulaire ou parabolique
• des bobines doubles, en figure de 8 ou enveloppantes.
Le type de courant généré et la bobine utilisée pour le délivrer, mais aussi son orientation,
influencent fortement la nature des effets induits par la SMT (Brasil-Neto et al., 1992).
1.2.3. Méthodologie et paramètres explorés
1.2.3.1. Potentiels évoqués moteurs
La première utilisation de la SMT en neurophysiologie clinique était dédiée à l’étude des
conductions motrices pyramidales, selon la technique des potentiels évoqués moteurs (PEM). La
réalisation des PEM demeure l’application la plus courante de la SMT (Rossini et al., 1999).
Cette technique utilise des chocs uniques appliqués sur le crâne (stimulation trans-synaptique des
neurones corticaux pyramidaux) et sur le rachis (stimulation des racines nerveuses au niveau des
trous de conjugaison). Une bobine simple circulaire est suffisante pour stimuler les aires
corticales de la face ou des membres supérieurs. En revanche, une bobine focalisant le champ
plus en profondeur (bobine parabolique ou double enveloppante) est nécessaire pour la
stimulation des aires motrices du tronc et des membres inférieurs, plus médiales et distantes du
6
scalp. L’amplitude des PEM dépend de plusieurs facteurs. Elle peut en outre être facilitée par la
contraction volontaire des muscles correspondants à l’aire corticale stimulée (Rothwell, 1997).
Cette facilitation est liée à une préexcitation de la volée descendante cortico-spinale.
Les enregistrements sont effectués par un électromyogramme (EMG) de surface des muscles
« cibles ». Les paramètres de latence et d’amplitude pic-à-pic des réponses évoquées sont
mesurés. En outre, il est important de noter que lorsque la stimulation est appliquée sur un muscle
en contraction, la latence d’apparition est réduite et l’amplitude du PEM est plus grande par
rapport au muscle cible relâché (Rossini et al., 1988). De la même manière, l’amplitude des PEM
est plus importante lorsque l’aire corticale stimulée correspond à des muscles cibles distaux plutôt
que proximaux (Abbruzzese et al., 1999).
1.2.3.2. Cartographie cérébrale
En utilisant une sonde en figure de 8 pour focaliser le site de stimulation, la SMT permet de
réaliser différents types de cartographie fonctionnelle cérébrale. La méthode la plus codifiée
concerne les aires motrices (Thickbroom et Mastaglia, 2002). La sonde de stimulation est
déplacée selon une grille dessinée sur un bonnet placé sur le scalp et l’amplitude des PEM
obtenus pour chaque point de stimulation est mesurée. Ceci permet d’établir des cartes de
représentation corticale motrice d’une précision tout à fait compétitive avec les autres techniques
d’imagerie fonctionnelle. Cette approche est applicable à l’étude de la plasticité corticale motrice
en situation pathologique (accidents vasculaires cérébraux par exemple).
1.2.3.3. Excitabilité corticale
Dans une perspective clinique, l’étude des paramètres d'excitabilité corticale est souvent
considérée. Ces évaluations comprennent des tests réalisés en choc unique, pour déterminer le
seuil moteur et de la durée de la période de silence et des tests en double choc, pour apprécier les
phénomènes d’inhibition et de facilitation intracorticales (IIC et FIC) (Abbruzzese et Trompetto,
2002). Ces tests requièrent un matériel spécifique. Ils sont basés sur l’étude de réponses motrices
obtenues au moyen de stimulations focales du cortex moteur primaire utilisant une bobine en
figure de 8 et généralement enregistrées au niveau de la main. Cependant certaines études
d’excitabilité ont pu être réalisées sur d’autres segments de membres.
Le seuil moteur (Rossini et al., 1994) est défini comme l’intensité de stimulation permettant
d’obtenir en moyenne 5 réponses motrices de plus de 50 microvolts (µV) d’amplitude dans une
7
série de 10 stimulations du cortex moteur, les réponses étant enregistrées sur un muscle cible au
repos. Une variante est la recherche du seuil moteur actif. Les réponses sont alors recueillies sur
le muscle cible volontairement contracté. Dans ce cas, l’amplitude de référence est élevée à 200
µV. Le seuil moteur reflète les aspects cellulaires membranaires de l’excitabilité des cellules
pyramidales (Devanne et al., 1997).
La méthode la plus répandue en double choc consiste à appliquer deux stimuli; un premier
conditionnant infra-liminaire (d’intensité inférieure au seuil moteur) délivré 1 à 20 ms avant un
second choc test d’intensité supra-liminaire (Kujirai et al., 1993). Ce type de double choc génère
une seule réponse motrice dont l’amplitude dépend de l’intervalle inter-stimuli. Si cet intervalle
est inférieur à 7 ms, l’amplitude de la réponse au double choc sera inférieure à celle obtenue par
la stimulation test seule: c’est le phénomène d’IIC. Si cet intervalle est supérieur à 7 ms,
l’amplitude de la réponse conditionnée sera supérieure à celle de la réponse non conditionnée:
c’est le phénomène de FIC. En fait, la stimulation conditionnante recrute des circuits
interneuronaux intra-corticaux à des seuils « infra-moteurs », dont la résultante sur l’excitabilité
des cellules pyramidales sera inhibitrice (médiation gabaergique) à un court intervalle et
excitatrice (médiation glutamaergique) pour un intervalle inter-stimuli un peu plus long. La FIC
résulte des afférences excitatrices sur le cortex moteur au travers d’un réseau interneuronal
glutamatergique à haut seuil, tandis que l’IIC est médiée par un circuit inhibiteur GABA A à bas
seuil (Ilic et al., 2002), différent de celui étudié par la période de silence (qui a plutôt une
médiation GABA B).
1.2.3.4. Stimulations magnétiques répétitives
Des appareils de SMTr ont été conçus dans les années 90. Ils permettaient de délivrer plusieurs
stimulations par seconde, jusqu’à 25-30 Hz initialement (Pascual-Leone et al., 1993). Le
développement de ce type de machine a permis d’utiliser la SMT non seulement pour explorer
certaines fonctions cérébrales mais aussi pour les modifier de façon prolongée, ouvrant la voie à
des perspectives « thérapeutiques » (qui seront abordées ultérieurement, § 1.2.4.2, p9).
L’effet des séances de SMTr dépend de la fréquence, de l’intensité, de la durée et aussi de
l’intervalle séparant les trains de stimuli. D’une manière générale, la relation entre la fréquence de
stimulation et l’effet cellulaire engendré reste l’un des principes majeurs guidant la pratique de la
SMTr. A basse fréquence (inférieure ou égale à 1 Hz), elle est inhibitrice, responsable d'une
8
dépression synaptique à long terme, tandis que la SMTr à haute fréquence (supérieure à 1 Hz,
généralement effectuée à 10 ou 20 Hz) est excitatrice, responsable d'une potentialisation
synaptique à long terme (Post et al., 1999). Cependant, l’influence de la SMTr peut s’exercer
aussi bien sur des circuits excitateurs qu’inhibiteurs, ce qui complique l’interprétation des
résultats obtenus. Les autres paramètres de stimulation, comme l’intensité et le nombre de
stimulations, jouent un rôle sur l’amplitude et la durée des effets produits par la SMTr plutôt que
sur leur nature. Enfin, les variations inter-individuelles sont à prendre en compte, chaque sujet
présentant un patron de réponse qui lui est propre.
1.2.4. Applications cliniques de la SMT
L’utilisation de la SMT en neurophysiologie clinique présente un réel intérêt diagnostique ou
thérapeutique.
1.2.4.1. Démarche diagnostique
L’analyse des PEM appliqués en pratique clinique repose sur les mêmes principes que toute autre
étude de conduction nerveuse: une augmentation des temps de conduction ou une dispersion
marquée des réponses est en faveur d’un processus démyélinisant, tandis qu’une perte
d’amplitude prédominante témoigne plutôt d’une atteinte axonale ou neuronale. Nous
développerons l’exemple de la SEP.
Dans la SEP, les réponses aux PEM sont souvent retardées, d’amplitudes diminuées, voire même
totalement abolies selon le degré de sévérité de l’atteinte (Barker et al., 1987; Hess et al., 1987;
Ingram et al., 1988). De plus, il existe souvent une augmentation du temps de conduction
centrale, compatible avec la présence de lésions démyelinisantes de la voie cortico-spinale
(Rossini et Rossi, 1998).
Par ailleurs, il est intéressant de constater, dans le cas de SEP rémittente avec poussées, que les
réponses aux PEM sont corrélées aux phases de la maladie. Ainsi, au cours des poussées, on
notera une augmentation du seuil d’excitabilité, associée à une réduction de la période de silence
et une altération de l’IIC. En revanche, pendant les phases rémittentes, on constate un
allongement de la période de silence ainsi qu’une normalisation du seuil d’excitabilité (Caramia
et al., 2004).
9
L’utilité clinique de la réalisation des PEM dans la SEP est principalement, comme pour les
autres modalités de potentiels évoqués, de mettre en évidence un processus démyélinisant
affectant le système nerveux central. La rentabilité diagnostique des PEM, notamment des
membres inférieurs, est proche de celle des potentiels évoqués visuels dans la SEP (Beer et al.,
1995). Il est donc tout à fait licite d’inclure les PEM dans tout bilan électrophysiologique de SEP,
compte tenu notamment de la courte durée et de l’inocuité de ce test. Outre l’intérêt diagnostique,
les PEM ont un intérêt potentiel comme marqueur objectif de l’évolution de la maladie et de ses
répercussions fonctionnelles, plus que ne pourrait l’avoir l’IRM dans certaines études (Schmierer
et al., 2002). Chez des patients souffrant de SEP, différentes méthodes de SMT permettent
également d’objectiver et caractériser les mécanismes de fatigue centrale (développés § 5.4.3.2,
p62), qui est un des symptômes majeurs de cette pathologie et reste difficilement évaluable par
d’autres techniques d’exploration.
1.2.4.2. SMTr, Applications à visée thérapeutique
La SMTr a été proposée comme traitement de troubles psychiatriques, et notamment pour les
patients souffrant d’épisodes dépressifs graves (Feinsod et al., 1998; Klein et al., 1999). Le
développement des techniques de SMTr pour des applications neurologiques est en cours.
1.2.5. Contre-indications et limitations
Les contre-indications de la SMT recoupent celles de l’imagerie par résonance magnétique
(IRM), et reposent essentiellement sur l’existence de matériel ferro-magnétique intracrânien
(Wassermann, 1998). La présence d’un pacemaker cardiaque est également une contre-indication
légale, bien qu’il n’existe en réalité aucun risque d’endommager un tel matériel en se limitant à
des stimulations au niveau du scalp.
Enfin, le problème de l’épilepsie est plus complexe. Certes, le risque d’induire une crise est quasi
nul pour des chocs uniques ou répétés à basse fréquence, mais il existe pour des stimulations
délivrées à haute fréquence et / ou haute intensité. Aussi, il faut donc se garder de stimuler dans
ces conditions un patient ayant une épilepsie mal contrôlée.
En conclusion, les différents paramètres évalués par la SMT sont très informatifs dans un
grand nombre des pathologies. Ils permettent de déceler des lésions infra-cliniques
10
mais aussi de préciser le type d’anomalie (atteinte axonale, démyélinisation) à
l’origine des différentes pathologies.
La SMT est donc un outil électrophysiologique pertinent pour évaluer l’activité et
l’excitabilité des structures corticales motrices.
2. L’activité réflexe
2.1. Réflexe T
A la base des techniques électrophysiologiques permettant d’étudier les boucles de régulation des
commandes motrices au niveau de la moelle, nous citerons deux méthodes d’exploration du
réflexe monosynaptique d’étirement utilisant la percussion tendineuse (réflexe T) et la stimulation
électrique directe des fibres proprioceptives (réflexe H).
Le réflexe T est la réponse monosynaptique obtenue suite à une percussion tendineuse. Lorsqu’on
percute un tendon, on provoque un étirement des fibres musculaires. Les fuseaux
neuromusculaires réagissent à cet étirement en envoyant une information via la voie afférente Ia à
la moelle épinière. L’ordre descendant par la voie efférente α va induire une contraction du
groupe musculaire agoniste. La force développée (réponse mécanique) et l’activité électrique des
muscles effecteurs (potentiel d’action réflexe) peuvent être étudiées.
2.2. Réflexe H
Les premiers enregistrements de ce type de réponse réflexe ont été menés par Piper (1912), puis
le réflexe fut clairement défini par Hoffmann (1922) sur le muscle soléaire. Lors de la stimulation
électrique d’un tronc nerveux moteur, deux réponses électriques sont observables, une première
réponse de courte latence (environ 3 - 5 ms), la réponse M, correspondant à la réponse directe,
distale des fibres nerveuses motrices; une seconde réponse de plus longue latence (environ 30 -
35 ms), le réflexe H, correspondant à la réponse réflexe, médiée par les fibres nerveuses Ia
afférentes proprioceptives qui proviennent des fuseaux neuromusculaires. Ces afférences
remontent jusqu’à la moelle épinière et suivant une connexion monosynaptique activent les fibres
nerveuses motrices α qui se rendent au muscle d’origine des fibres Ia et provoquent une
11
contraction réflexe. La réponse H reflète le comportement d’un contingent d’unités motrices
lentes, voire intermédiaires (Buchthal et Schmalbruch, 1970). L’amplitude de cette réponse est
proportionnelle au nombre de motoneurones activés par voie réflexe (Figure 2).
Figure 2. Schéma de la boucle réflexe spinale. La stimulation du nerf moteur va induire à faible intensité une réponse de longue latence correspondant à la réponse réflexe médiée par les fibres nerveuses Ia des afférences proprioceptives. Lorsque l’intensité va être progressivement incrémentée, le seuil d’excitabilité des fibres nerveuses motrices sera atteint. On va alors voir apparaître une réponse de courte latence correspondant à la réponse motrice directe. (Source internet).
2.3. Méthodologie d’évaluation du réflexe H
La réponse réflexe peut être enregistrée seule lorsque l’intensité appliquée est inférieure au seuil
d’excitabilité des fibres nerveuses motrices. Cette faible intensité permet de dépolariser les fibres
Ia qui, de plus gros diamètre, présentent le seuil le plus bas. Elles sont responsables de la voie
afférente du réflexe monosynaptique (Schiepatti, 1987). Lorsque l’intensité de stimulation est
progressivement incrémentée, les axones moteurs, dont le seuil de dépolarisation est un peu plus
élevé, efférents, sont recrutés. On constate alors l’apparition d’une réponse M de courte latence,
qui représente la stimulation orthodromique distale des fibres α. La stimulation de la voie
efférente donne naissance à deux influx: l’un qui se dirige vers le muscle et qui donne une
réponse de courte durée (réponse M); l’autre qui prend une direction antidromique, inverse au
sens normal de propagation, et qui entre de ce fait en collision avec l’influx réflexe évoqué au
niveau de la moelle par les fibres Ia. Si l’intensité de stimulation est davantage incrémentée, la
réponse M continue à croître pour devenir maximale (Mmax) alors que la réponse H décroît puis
disparaît par le phénomène de collision. (Figure 3).
12
A Figure 3 A. Courbes de recrutement du réflexe H et de la réponse M enregistrées sur le muscle soléaire par stimulation du nerf tibial postérieur dans le creux poplité. Selon une augmentation croissante de l’intensité de stimulation, une réponse tardive (réponse H), apparaît, atteint son maximum, puis décroît. Parallèlement une réponse M apparaît. On peut ainsi incrémenter l’intensité de stimulation jusqu’à ce que la réponse M atteigne un plateau (Mmax), alors que la réponse H est abolie. B. Illustration des tracés recueillis (de T1 à T9) en fonction de l’augmentation de l’intensité de stimulation, où T1 est obtenu pour une très faible intensité de stimulation et T9 correspond à la réponse Mmax. (Source internet).
L’enregistrement de l’activité réflexe requiert une méthodologie rigoureuse, notamment
concernant le placement des électrodes de stimulation (Simon, 1962) et de recueil (Delwaide et
al., 1977), le choix des paramètres de stimulation tel que la durée de choc et la fréquence
d’application (Ishikawa et al., 1966), le positionnement du segment de membre (Mark et al.,
1968; Burke et al., 1983). Par exemple, l’amplitude du réflexe H recueillie sur le muscle soléaire
varie selon que l’articulation de la cheville est au repos ou en flexion (entraînant un étirement du
triceps sural). Enfin, l’amplitude de la réponse réflexe est également sensible aux mouvements du
reste du corps, tels que la manœuvre de Jendrassik qui permet une potentialisation moyenne à
119 % de l’amplitude du réflexe H (Gregory et al., 2001).
De par sa facilité d’obtention sur un muscle au repos, le réflexe H du muscle soléaire est le plus
fréquemment enregistré, mais des évaluations ont été adaptées sur d’autres groupes musculaires:
hypothénariens (Johns et al., 1957), thénariens (McComas et al., 1970), fléchisseurs du carpe et
quadriceps (Guihéneuc et Ginet, 1974; Pierrot-Desseligny et al., 1981).
B
Courbe recrutement Réflexe H – Réponse M
Réponse M Réflexe H
Intensité de Stimulation (µA)
Surf
ace R
éponse
Courbe recrutement Réflexe H – Réponse M
Réponse M Réflexe H
Intensité de Stimulation (µA)
Surf
ace R
éponse
T1
T5
T4
T3
T2
T8
T9
T7
T6
Aug
men
tatio
n de
l’in
tens
ité d
e st
imul
atio
n
T1
T5
T4
T3
T2
T8
T9
T7
T6
Aug
men
tatio
n de
l’in
tens
ité d
e st
imul
atio
n
13
2.4. Paramètres étudiés
Le réflexe H est généralement caractérisé par son amplitude maximale, mesurée pic-à-pic et sa
latence. L’amplitude du potentiel H maximal (Hmax) est normalisée par rapport à la réponse
Mmax. Le rapport Hmax / Mmax reflète très fidèlement le niveau d’excitabilité globale du pool
motoneuronal correspondant au nerf moteur stimulé et l’efficacité de la transmission synaptique
au niveau médullaire (Zehr, 2002).
3. Les propriétés d’excitabilité du nerf périphérique
3.1. Généralités
Les examens menés classiquement en électrophysiologie clinique portent sur l’étude des
conductions nerveuses et permettent de caractériser un processus démyélinisant ou de perte
axonale. Par exemple, les mesures de vitesse de conduction motrice permettent d’évaluer
l’intégrité de la gaine de myéline en mettant en évidence l’existence de phénomènes de
désynchronisation des réponses motrices ou de blocs de conduction. Cependant, il s’avère
intéressant de pouvoir caractériser plus spécifiquement le fonctionnement des canaux ioniques ou
des pompes de la membrane axonale. En effet, certains symptômes neuropathiques semblent tout
à fait correspondre à des dysfonctions des canaux ioniques, notamment sodiques, ou à des
anomalies du potentiel de membrane qui ne peuvent pas être mises en évidence par l’étude
usuelle des conductions nerveuses (Lefaucheur, 2001). L’étude des propriétés membranaires
apparaît donc de plus en plus pertinente dans l’évaluation des neuropathies en pratique clinique
(Kiernan et al., 2000; Raudino, 2002; Boërio et al., 2004). La conduction nerveuse est liée à des
flux ioniques à travers la membrane axonale (Figure 4). Le potentiel d’action est généré par un
courant sodique entrant rapide et transitoire (iNat) par l’intermédiaire de l’ouverture de canaux
sodiques dépendants du potentiel et localisés aux nœuds de Ranvier. L’inactivation de ces canaux
sodiques, les propriétés capacitives des gaines de myéline et la mise en jeu de divers canaux
potassiques internodaux rapides et lents (iKf, iKs) sont responsables de la repolarisation et des
variations d’excitabilité post-potentiel. Enfin, le potentiel de repos est régulé par l’activité des
pompes à sodium et potassium (Na+/K+) dépendantes de l'hydrolyse de l'ATP et par l’influence de
14
divers courants de rectification entrante, courants sodiques lents « persistants » (iNap), et courants
potassiques pour des niveaux de potentiel membranaire très négatifs (iH) par l’intermédiaire des
canaux Kir. L'entrée de Na+ (ou de K+ par les canaux Kir) dans la fibre nerveuse est excitatrice
(dépolarisante), tandis que la sortie de K+ et l'action de la pompe Na+/K+ sont inhibitrices
(hyperpolarisantes). Ainsi toute modification d’activité ou de distribution de ces canaux ou
pompes, associée ou non à des anomalies morphologiques des axones ou des gaines de myéline,
peuvent être appréhendées par des techniques spécifiques que nous allons développer ci-après (§
3.2 à 3.6, pp15-28).
.
Bergmans (1970) fut un pionnier dans le développement de méthodes d’analyse de l’excitabilité
axonale fondées sur des enregistrements de surface chez l’homme. La stimulation de surface d’un
tronc nerveux moteur génère une contraction musculaire (Huxley et Simmons, 1971) qui est
associée à un potentiel d’action composé neuromusculaire (PAC), (« compound muscle action
potential » (CMAP)), communément appelé réponse motrice M. Lorsque cette réponse est
Figure 4. Cinétiques des conductances sodique et potassique au cours du potentiel d’action (PA). Ce schéma classique ne correspond pas au cas spécifique des axones myélinisés chez l’homme. (« Courtesy of Pr. JP. Lefaucheur »).
Conductances ioniques lors d’un PA
(schéma classique correspondant au cas d’un axone myélinisé périphérique)
Conductances ioniques lors d’un PA
(schéma classique correspondant au cas d’un axone myélinisé périphérique)
15
maximale (Mmax) elle correspond à l’activation simultanée de toutes les unités motrices (Hugon,
1973). Ceci donne de nombreuses informations sur la physiologie des axones moteurs et permet
d’appréhender les propriétés d’excitabilité nerveuse en étudiant les modifications de l’excitabilité
consécutives aux diverses sollicitations appliquées sur les axones (Bergmans, 1970). Ces derniers
sont sensibles aux perturbations provoquées par l’environnement (stimulations successives,
application persistante d’un courant de faible intensité, contractions volontaires ou évoquées
électriquement, stress ischémique…). Les répercussions, en terme de modifications de
l’excitabilité, peuvent être évaluées en recueillant l’activité globale enregistrée sur le muscle dans
le cas du nerf moteur. Toutefois, en raison de difficultés techniques de standardisation, ces outils
d’investigation sont restés peu utilisés pendant de nombreuses années.
Par la suite, de nouvelles méthodes dites de « threshold tracking » (« poursuite de seuil ») ont été
développées par Bostock et al. (1991). Ces méthodes sont certainement les plus précises, mais
requièrent un appareillage et un logiciel spécifiques pour une réalisation rapide et automatique;
elles restent de ce fait l’apanage des travaux publiés par les équipes de Hugh Bostock et David
Burke (1998). Ce mode d’investigation présente un outil fort pertinent car il fournit, de manière
précise, des indications relatives aux changements du potentiel membranaire consécutifs à
diverses sollicitations (Bostock et al., 1998).
L’état des connaissances sur l’excitabilité nerveuse périphérique sera, par souci de cohésion avec
les travaux menés au cours de cette thèse, principalement orienté sur l’étude des nerfs moteurs.
Les données concernant l’exploration des nerfs sensitifs se limiteront à quelques illustrations
issues de la littérature. Toutefois, il est important de préciser que l’ensemble des techniques
développées ci-après est transférable à l’exploration des nerfs sensitifs.
3.2. Cycle d’excitabilité de l’axone
3.2.1. Définition, présentation de ses différentes phases
La stimulation d’un axone moteur génère un potentiel d’action qui se propage jusqu’à la
terminaison axonale et qui consiste en une dépolarisation membranaire. Cette dépolarisation
membranaire est liée à l’ouverture des canaux sodiques dépendants du potentiel et à l’entrée
d’ions sodium dans l’axone.
16
La propagation de cet influx induit des perturbations du degré d’excitabilité de l’axone
définissant le cycle d’excitabilité (« excitability-recovery cycle »). L’axone transite par
différentes phases successives avant de recouvrer une excitabilité normale entre 100 à 150 ms
après la stimulation (Taylor et al., 1992; Miller et al., 1995; Burke et al., 2001).
3.2.1.1. La Période réfractaire
Immédiatement après l'initiation du potentiel d’action en une région donnée de l’axone, cette
région passe transitoirement par une période d’inexcitabilité durant laquelle sa capacité à générer
un potentiel d'action est altérée; ce qui décrit la période réfractaire axonale, définie pour la
première fois par Gotch et Burch (1899). L’état d’inexcitabilité est dans un premier temps total,
puis partiel, ce qui permet de distinguer les périodes réfractaires absolue (PRA) et relative (PRR).
Pendant la PRA, l’axone est totalement incapable de produire un potentiel d’action, du fait de
l’inactivation des canaux sodiques qui suit leur ouverture. Les canaux sodiques (et leur retour à la
normale au terme de la période d’inactivation) sont le principal facteur responsable de la période
réfractaire (Hodgkin et Huxley, 1952). En quittant cette configuration inactivée, la restauration de
canaux potentiellement activables permet à l’axone de redevenir progressivement excitable. Au
niveau du nerf, la PRA est révolue dès que les fibres les plus excitables sont à nouveau
activables, traduisant le fait que les fibres les plus excitables présentent les périodes réfractaires
les plus courtes. La PRA nerveuse est donc égale à la PRA minimale (PRAmin) enregistrée au
niveau du muscle. Chaque fibre nerveuse possédant sa propre période réfractaire, le nerf présente
donc une distribution des périodes réfractaires (Ingram et al., 1987). Progressivement, des
populations successives de fibres vont être à nouveau excitables, mais le degré d’excitabilité de
l’axone demeure réduit par rapport à l’état basal, cet état définit la PRR. Dans ce cas, un potentiel
d’action ne peut être obtenu que si le degré de sollicitation membranaire est supérieur au seuil
d’excitabilité basale. Durant cette période, l’amplitude de la réponse sera donc proportionnelle au
nombre de fibres ayant récupéré leur excitabilité normale.
3.2.1.2. Périodes supernormale et sous-normale tardive
Au-delà de la période réfractaire relative, le stockage du courant sous la gaine de myéline
(espaces inter-nodaux) est responsable d’une dépolarisation secondaire prolongée rendant l’axone
surexcitable. Cette période de supernormalité, définie par une réduction de l’intensité de
stimulation permettant d’obtenir un potentiel d’action musculaire d’amplitude donnée (Kiernan et
17
al., 1996), est maximale pour un intervalle inter-stimuli d’environ 7 ms (Kiernan et al., 1996; Lin
et al., 2000a). La sortie d’ions potassium qui résulte de l’ouverture concomitante des canaux
potassiques rapides paranodaux dépendants du potentiel diminue cet influx dépolarisant et
constitue l’un des facteurs de régulation de la période supernormale (Barrett et Barrett, 1982;
Baker et al., 1987).
Suite à cette majoration transitoire, une nouvelle réduction de degré d’excitabilité survient pour
des intervalles inter-stimuli plus importants, au delà de 15 ms (Krishnan et Kiernan, 2005). Cette
période sous-normale tardive, maximale environ 40 ms après la propagation du potentiel initial,
reflète le fonctionnement des canaux potassiques lents nodaux (Krishnan et Kiernan, 2005).
Cependant, un nombre extrêmement limité de travaux fait cas de ce paramètre (Krishnan et
Kiernan, 2005), qui passe pour être fluctuant et inconstant (Guihéneuc, 2004).
3.2.2. Techniques d’exploration
Une méthode de neurostimulation permettant l’investigation du cycle d’excitabilité consiste à
appliquer deux stimuli en faisant varier l’intervalle séparant les deux stimulations. Les techniques
sont classiquement réparties en deux catégories selon que les sollicitations sont appliquées sur un
seul site (paradigme de double choc) ou deux sites (paradigme de collision) de stimulation sur le
trajet du nerf.
3.2.2.1. Techniques de double choc
Les méthodes de « double choc », les plus simples et les plus anciennement utilisées (Krnjevic et
al., 1955; Gilliatt et Willison, 1963), comprennent un premier choc (stimulus conditionnant)
d’intensité supra-maximale, dépolarisant l’ensemble des fibres nerveuses, et un second choc
(stimulus test), d’intensité identique ou sous-maximale, délivré selon un délai variable après le
premier choc, ce délai définissant l’intervalle inter-stimuli. Pour estimer la période réfractaire, les
réponses obtenues au choc test conditionné sont comparées à la réponse de référence obtenue au
choc test non-conditionné (c'est-à-dire appliqué de façon isolée) et mesurée préalablement. Pour
apprécier spécifiquement la réponse au choc test, la réponse propre au stimulus conditionnant (qui
a également été mesurée auparavant) est soustraite de la réponse au double choc. Cette méthode
d’analyse par soustraction sous-entend le fait que les fibres conditionnées par le double choc
soient bien les mêmes que celles activées par le seul stimulus conditionnant. Si le choc test
survient pendant la période réfractaire absolue qui suit le choc conditionnant, il ne produira
18
aucune réponse (« blocking »). Si le choc test survient pendant la période réfractaire relative qui
suit le choc conditionnant, il évoquera une réponse, mais qui sera affectée par rapport à la réponse
de référence, en amplitude, en latence ou en seuil d’obtention. (Chacune des méthodes d’analyse
sera développée plus en détail §3.2.3, p19). Cette technique permet donc d’établir, au point de
stimulation: d’une part la durée de la période réfractaire absolue minimale, définie par le premier
intervalle inter-stimuli permettant l’obtention d’une réponse au second choc; d’autre part, la durée
de la période réfractaire relative, qui est définie par la récupération d’une amplitude de réponse au
second choc similaire à l’amplitude de la stimulation test non conditionnée.
Les techniques d’enregistrement décrites ci-dessus proposant une stimulation du nerf moteur
entier, en un site distal, avec un recueil du PAC sur un muscle cible, d’autres phénomènes que
l’excitabilité propre des axones moteurs interviennent, comme la transmission de l’excitation au
niveau des jonctions neuromusculaires, l’excitabilité des membranes parajonctionnelles des fibres
musculaires (Guihéneuc, 2004) ainsi que les périodes réfractaires propres aux fibres musculaires
(Kopec et al., 1978). Il est donc pertinent de parler de période réfractaire neuromusculaire lorsque
les analyses portent sur l’étude des réponses musculaires suite à la stimulation du nerf moteur.
3.2.2.2. Techniques de collision
La première méthode de « collision » a été établie par Hopf (1962). Les techniques de collision
comprennent soit un seul choc à chaque site de stimulation (Borg, 1980), soit un double choc au
site proximal et un choc unitaire au site distal (Kimura 1976), soit deux doubles chocs,
proximaux et distaux, représentant la technique dite de « double collision », introduite par Ingram
et al. (1987). Nous ne décrirons que la technique de double collision, qui permet d’étudier les
propriétés d’excitabilité du nerf dans sa partie distale et non proximale. De fait, lors d’une étude
comparative (Ruijten 1994a), cette technique s’est montrée plus exacte et plus reproductible pour
évaluer la période réfractaire que la technique de collision simple qui avait été proposée par
Kimura (1976). Elle consiste à appliquer un double choc d’intensité supra-maximale aussi bien
au site proximal qu’au site distal, et à faire varier le délai espaçant les stimuli distaux, dans un
premier temps extrêmement bref puis progressivement incrémenté par palier de 0.16 ms (Ingram
et al., 1987). L’intervalle inter-stimuli proximal, quant à lui, demeure constant, de l’ordre de 4
ms, c’est-à-dire plus long que la durée théorique de la période réfractaire relative. Dans tous les
cas, le premier choc distal produit une réponse et déclenche une volée antidromique qui annule
19
par collision l’influx descendant émis par le premier choc proximal. En revanche, l’influence du
second choc distal sur la réponse produite par le second choc proximal varie en fonction de
l’intervalle inter-stimuli distal. La réponse au second choc proximal est maximale si le second
choc distal est délivré pendant la période réfractaire absolue, puis elle diminue au fur et à mesure
de l’allongement de l’intervalle inter-stimuli distal par la sortie des fibres nerveuses de la période
réfractaire absolue au site de stimulation distal. En effet, dès qu’une fibre recouvre un certain
niveau d’excitabilité au second choc distal, sa stimulation détermine une volée antidromique
bloquant partiellement par collision l’influx descendant généré sur cette même fibre par le second
choc proximal. L’annulation complète de la réponse au second choc proximal est observée
lorsque toutes les fibres sont sorties de la période réfractaire absolue au site distal.
3.2.3. Méthodes d’analyse
A l’échelle d’un tronc nerveux, qui est composé de fibres ayant différentes propriétés
d’excitabilité, la période réfractaire absolue est révolue dès que les fibres les plus excitables
(celles qui récupèrent le plus vite) sont à nouveau excitables. Puis, la période réfractaire relative
se prolonge jusqu’à ce que l’ensemble des fibres retrouve une excitabilité normale. En ce qui
concerne la période réfractaire absolue, la méthode d’analyse dépend du protocole de stimulation,
« double choc » ou « double collision », comme cela a été précisé précédemment. Lorsque l’on
utilise une technique de double choc, la durée de la période réfractaire absolue correspond à la
valeur maximale de l’intervalle inter-stimuli pour laquelle aucune réponse ne peut être évoquée
par le second choc. Pour estimer la durée maximale de la période réfractaire absolue prenant en
compte les fibres qui récupèrent le moins vite, il faut avoir recours à une technique de collision.
En effet, l’influx évoqué par la stimulation proximale ne sera totalement bloqué par collision que
lorsque toutes les fibres nerveuses auront quitté la période réfractaire absolue au point de
stimulation distal. Il est ainsi possible de déterminer la distribution des périodes réfractaires
absolues entre des valeurs minimale et maximale, ce qui augmente la sensibilité diagnostique de
ce paramètre électrophysiologique en pratique clinique (Ruijten et al., 1994b).
Alors que la période réfractaire absolue n’est caractérisée que par sa durée, la période réfractaire
relative, en revanche, peut être étudiée soit en estimant sa durée, soit en calculant le pourcentage
de « réfractorité » pour un intervalle inter-stimuli donné, habituellement 2 ms (cf la revue de
Burke, 2001). Des intervalles inter-stimuli légèrement plus importants (de l’ordre de 2.5 ms) ont
20
aussi été utilisés dernièrement (Krishnan et Kiernan, 2005). De plus, bien qu’une technique de
double choc soit toujours utilisée, différentes méthodes d’analyse sont envisageables pour
quantifier la période réfractaire relative, basées soit sur les variations d’amplitude ou de latence
de la réponse évoquée par le second choc délivré à une intensité donnée (Kopec et al., 1978;
Tackman et Lehman 1974), soit sur la détermination du seuil d’intensité nécessaire au second
choc pour produire une réponse d’une amplitude donnée (Kiernan et al., 1996).
De même, la période supernormale, définie par une majoration de l’amplitude de la réponse à la
stimulation test est généralement déterminée pour un intervalle inter-stimuli de 7 ms et exprimée
en pourcentage d’amplitude de la réponse test de référence.
L’étude des variations d’amplitude de la réponse au second choc en fonction de l’intervalle inter-
stimuli est d’application facile mais d’interprétation délicate. En effet, au cours de la période
réfractaire relative, la vitesse de conduction de l’influx nerveux est ralentie, augmentant la
dispersion temporelle des réponses et modifiant de ce fait les valeurs d’amplitude des réponses
évoquées: le calcul de l’aire serait plus précis que la mesure de l’amplitude pic-à-pic, car moins
influencé par la dispersion des réponses (Kopec et al., 1978). Par ailleurs, lorsqu’il s’agit
d’étudier la période réfractaire d’un nerf moteur en enregistrant les réponses évoquées
musculaires, les périodes réfractaires propres aux fibres musculaires interviennent également de
façon majeure (Kopec et al., 1978). Le recueil des réponses directes des nerfs évite ce biais, mais
n’est réalisable que pour un nerf sensitif ou un nerf mixte (Kopec et al., 1978).
L’observation d’un ralentissement de conduction au cours de la période réfractaire relative est à
l’origine des méthodes basées sur la mesure de la latence de la réponse au second choc, la
normalisation de la latence correspondant à la sortie de la période réfractaire relative des fibres de
gros diamètre qui récupèrent le plus vite. En revanche, la normalisation de l’amplitude de la
réponse à la stimulation test (second choc) témoigne de la récupération d’une excitabilité normale
de l’ensemble des fibres nerveuses au site de stimulation, y compris des fibres récupérant le
moins vite. Ceci rend compte de valeurs de période réfractaire relative systématiquement plus
courtes par une méthode d’analyse des latences comparée à une méthode d’analyse des
amplitudes (Tackmann et Lehman, 1974; Kopec et al., 1978). Enfin au cours de l’évaluation des
paramètres d’excitabilité par méthode de « threshold tracking », la période réfractaire relative
correspond à une élévation du seuil d’obtention des réponses, tandis que la supernormalité se
21
définit comme une réduction de ce seuil. Les méthodes de mesure des seuils sont rarement
utilisées pour déterminer la durée de la période réfractaire, et servent plutôt à calculer le niveau
d’excitabilité pour deux intervalles inter-stimuli donnés, par exemple 2 ms pour l’étude de la
période réfractaire relative et 7 ms pour l’étude de la supernormalité (cf la revue de Burke, 2001).
En résumé, la technique de double collision permet d’estimer la distribution des valeurs de
période réfractaire absolue pour l’ensemble des fibres, mais ne donne aucun
renseignement sur les périodes réfractaire relative, supernormale et sous-normale
tardive. En revanche, les techniques de double choc ne définissent que la valeur
minimale de période réfractaire absolue des fibres qui récupèrent le plus vite et
permettent également d’explorer la récupération des fibres qui récupèrent le plus
lentement (i.e., période réfractaire relative maximale), ce qui permet d’observer
l’étendue de la distribution des périodes réfractaires. Par ailleurs, au cours de la
période de supernormalité, se produit une potentialisation de l’amplitude de la
réponse au deuxième choc. Afin de pouvoir effectivement apprécier ce gain
d’amplitude, on comprend aisément que seule la technique de double choc sous-
maximal est applicable. Chaque paramètre requiert donc l’utilisation de
techniques adaptées pour l’explorer. Aussi, au cours de nos travaux, nous avons
guidé notre choix de méthodes d’exploration spécifiquement en fonction des
éléments que nous souhaitions évaluer.
22
3.2.4. Modification du cycle d’excitabilité chez les patients
3.2.4.1. Période réfractaire
Bien que la plupart des études du cycle d’excitabilité aient été menées chez le sujet sain, dans un
but de caractérisation physiologique, quelques applications à la pathologie ont néanmoins permis
de décrire des anomalies d’excitabilité nerveuse périphérique, essentiellement de période
réfractaire relative. De rares équipes ont suggéré une application systématique de ces évaluations
en neurophysiologie, mais ceci demeure très marginal (cf la revue de Boërio et al., 2004).
La majeure partie des évaluations a été menée avec la méthode de double choc sous-maximal.
Des patients souffrant d’atteintes métaboliques: neuropathies alcooliques (Alderson et Petajan,
1987; Raudino, 2002), diabétiques (Tackmann et Lehmann, 1980; Schütt et al., 1983; Borg, 1984;
Weigl et al., 1989; Braume, 1999; Raudino, 2002; Kuwabara, 2003; Mackel et Brink, 2003;
Krishnan et Kiernan, 2005) ou urémiques (Tackmann et al., 1974; Lowitzsch et al., 1981;
Krishnan et al., 2005, 2006) ont ainsi été étudiés. Plusieurs études ont également été menées chez
des patients présentant un syndrome du canal carpien (Tackmann et Lehmann, 1974; Gilliatt et
Meer, 1990). D’autres études ont porté sur des patients atteints d’un syndrome de Guillain-Barré
(SGB) de forme axonale (AMAN) ou démyélinisante (AIDP) (Kuwabara et al., 2002, 2003), de
polyradiculonévrite chronique (PRNC) (Capplelen-Smith et al., 2001; Sung et al., 2004) ou de
neuropathie motrice multifocale à bloc de conduction (MMN) (Cappelen-Smith et al., 2002a;
Kiernan et al., 2002). Enfin la période réfractaire a été estimée chez des patients présentant une
SEP (Hopf et Eysoldt, 1978) ou une SLA (Bostock et al., 1995; Mogyoros et al., 1998). La
plupart des travaux plus anciens tendent à montrer que la période réfractaire relative est
significativement allongée chez tous ces patients, en dehors de certaines situations cliniques que
nous allons détailler ci-après.
Tout d’abord les investigations récentes menées chez les patients diabétiques ont mis en évidence
un raccourcissement de la période réfractaire absolue (Kuwabara, 2003; Mackel et Brink, 2003;
Krishnan et Kiernan, 2005) sans modification des vitesses de conduction nerveuse (Kuwabara,
2003; Mackel et Brink, 2003). La faible concentration d’ions potassium chez les patients
présentant une neuropathie diabétique (plus particulièrement chez les insulino-dépendants)
pourrait induire une hyperpolarisation de la membrane et de ce fait un raccourcissement de la
période réfractaire. Une même réduction de la durée de période réfractaire mise en évidence par
23
Krishnan et Kiernan (2005) s’accompagnait de réductions du pourcentage de supernormalité et de
la période sous-normale tardive, qui selon les auteurs, témoigneraient plutôt d’une dépolarisation
membranaire résultant d’une réduction de l’activité des pompes Na+/K+ (Wahren et al., 2000).
Par ailleurs, les patients atteints de neuropathies périphériques démyélinisantes aiguës ou
chroniques (PRNA et PRNC) se distinguent par une durée de période réfractaire normale
(Cappelen-Smith et al., 2002a; Kuwabara et al., 2002, 2003). Il en est de même pour les patients
présentant une forme démyélinisante de la maladie de Charcot Marie Tooth (CMT1A) (Nodera et
al., 2004).
Enfin, on recense uniquement trois études dédiées à l’exploration de la période réfractaire dans
les pathologies musculaires (Dillmann et al., 1996, 1998; Raudino, 2002). Les résultats divergent
selon les techniques d’investigation.
3.2.4.2. Périodes supernormale et sous-normale tardive
L’étude la période de supernormalité a été menée chez des patients souffrant de neuropathie
diabétique (Krishnan et Kiernan, 2005), urémique (Krishnan et al., 2005, 2006), de PRNC
(Cappelen-Smith et al., 2000, 2001, 2002a), de MMN (Cappelen-Smith et al., 2000, 2002a;
Kiernan et al., 2002) et de SEP (Eisen et al., 1982; Shefner et al., 1992). L’ensemble de ces
études tend à montrer une réduction du pourcentage de supernormalité chez les patients. Seules
les investigations conduites par Kiernan et al. (2002) au cours des MMN ont mis en évidence une
majoration du pourcentage de supernormalité chez les patients. En revanche, il semblerait que les
patients CMT1A ne présentent aucune anomalie de la période supernormale (Nodera et al.,
2004). Enfin, une récente étude menée chez des patients atteints de SLA a mis en évidence une
majoration de la supernormalité par rapport aux témoins (Vucic et Kiernan, 2006).
Concernant la sous-normalité tardive, elle est réduite au cours des neuropathies diabétique
(Krishnan et Kiernan, 2005) et urémique (Krishnan et al., 2005) mais aussi dans les PRNC
(Cappelen-Smith et al., 2001). Par contre les patients qui présentent un SGB, de forme axonale ou
démyélinisante, ont une période sous-normale tardive normale (Kuwabara et al., 2002, 2003).
Les premiers enregistrements ont été réalisés chez l’animal, tant in vivo que sur des modèles
d’axones myélinisés (Bostock, 1983) puis adaptés chez l’homme (Mogyoros et al., 1996). Le but
de cette méthode est de déterminer l’intensité de stimulation nécessaire (seuil) pour obtenir un
potentiel d’une amplitude donnée en fonction d’une durée de stimulation variable (Mogyoros et
al., 1996). On comprend implicitement que lorsque la durée d’un stimulus s’allonge, le courant
nécessaire à l’obtention d’un potentiel d’amplitude donnée diminue, mais selon une relation
caractéristique de l’état d’excitabilité des fibres nerveuses (Mogyoros et al., 1999). Cette relation
intensité / durée peut être décrite par deux paramètres (Figure 5): la rhéobase et la constante de
temps τ (qui correspond à la chronaxie si la loi de Weiss est respectée).
2.8
1.4
2.1
0.7
3.5
0.0
0.0 0.40.2 0.6 0.8 1.0 1.2
Temps (ms)
Rhéobase (mA)
Inte
nsité
(m
A)
Chronaxie(ms)
2 x Rhéobase
2.8
1.4
2.1
0.7
3.5
0.0
0.0 0.40.2 0.6 0.8 1.0 1.2
Temps (ms)
Rhéobase (mA)
Inte
nsité
(m
A)
Chronaxie(ms)
2 x Rhéobase
Figure 5. Paramètres de chronaxie et rhéobase définis à partir de la courbe intensité / durée. (« Courtesy of Pr. JP. Lefaucheur »).
26
La rhéobase est l’intensité de stimulation qui correspondrait à un stimulus d’une durée infinie sur
la courbe intensité / durée. La chronaxie est la durée de stimulation correspondant à une intensité
double de celle de la rhéobase sur la courbe intensité / durée (Bostock et al., 1998). Ces
paramètres reflètent les propriétés d’excitabilité de la membrane axonale, principalement au
niveau nodal, et dépendent notamment de l’importance des courants sodiques persistants. Ils
diffèrent entre les axones moteurs et sensitifs (Panizza et al., 1992; Mogyoros et al., 1996;
Kiernan et al., 2001). Les axones sensitifs sont caractérisés par une plus faible rhéobase
(Mogyoros et al., 1996; Bostock and Rothwell, 1997) et des valeurs de chronaxie plus élevées,
traduisant l’expression d’un plus grand nombre de canaux sodiques lents dans les afférences
sensitives cutanées. En effet, ce courant constitue environ 2.5 % du flux de sodium total pour un
axone sensitif et seulement 1 % pour les axones moteurs (Bostock et Rothwell, 1997). Ainsi
l’influx de courant requis pour assurer la conduction nerveuse est moins important pour une fibre
sensitive qu’une fibre motrice (Kiernan et al., 2001).
3.4.2. Courbe intensité / durée chez les patients
Les patients souffrant d’atteinte métabolique, à type neuropathie diabétique (Kiernan et Krishnan,
2005; Misawa et al., 2005) ou urémique (Krishnan et al., 2005), présentent des altérations de la
courbe intensité / durée, caractérisées par une réduction de la chronaxie associée à une
augmentation de rhéobase. Les valeurs de chronaxie et de rhéobase enregistrées au cours de
l’exploration des neuropathies dysimmunitaires permettent d’identifier des caractéristiques
physiologiques propres à chaque entité clinique. Ainsi, les patients présentant un SGB, de forme
démyélinisante ou axonale, ont des valeurs de chronaxie normales (Kuwabara et al., 2002). En
revanche, au cours des PRNC, une réduction quasiment systématique de la chronaxie, associée à
une augmentation de la rhéobase sont mises en évidence (Cappelen-Smith et al., 2000, 2001,
2002a). Seule une équipe a infirmé ces résultats et démontré la normalité de la chronaxie dans les
PRNC (Sung et al., 2004). Dans les MMN enfin, la rhéobase est également augmentée (Kiernan
et al., 2002; Priori et al., 2002), mais les valeurs de chronaxie divergent selon les études, montrant
une augmentation (Cappelen-Smith et al., 2000), une réduction (Priori et al., 2002) ou une
normalité des valeurs (Cappelen-Smith et al., 2002a; Priori et al., 2002).
27
Mogyoros et al. (1997a) ont mis en évidence l’importance de ces enregistrements dans le cadre de
l’examen de polyneuropathies. La rhéobase est augmentée dans le cadre du syndrome du canal
carpien au site de la lésion (Mogyoros et al., 1997a), tandis que la chronaxie est augmentée dans
la SLA (Vucic et Kiernan, 2006). Enfin, la rhéobase et la chronaxie sont normales chez les
patients CMT1A (Nodera et al., 2004).
3.5. Hyperpolarisation dépendante de l’activité
3.5.1. Définition
Différents phénomènes peuvent modifier l’excitabilité axonale. Nous traiterons de l’effet des
contractions volontaires ou évoquées et de l’ischémie.
Les mesures d’excitabilité nerveuse périphérique peuvent être évaluées avec intérêt avant et après
un effort en contraction volontaire soutenue (Vagg et al., 1998). Un effort maximal maintenu une
minute induit des modifications de l’excitabilité axonale persistant 10 à 15 minutes après l’effort.
Ces perturbations s’expriment par l’augmentation du seuil d’excitabilité et de la supernormalité,
tandis que la réfractorité et la chronaxie sont réduites. Ces modifications reflètent typiquement un
état d’hyperpolarisation axonale (Bostock et Bergams, 1994; Kiernan et al., 1997a; Mogyoros et
al., 1997b), qui est dépendant de l’activité puisque les perturbations sont d’autant plus
importantes que la durée de la contraction est longue. A titre illustratif, notons que des efforts
tenus 15, 30 et 60 s requièrent des augmentations respectives de l’intensité de stimulation de 15,
19 et 29 % pour atteindre le potentiel d’action d’amplitude donnée (Vagg et al., 1998). Cette
hyperpolarisation membranaire résulterait essentiellement de la mise en jeu excessive des pompes
Na+/K+ suite à l’important influx de sodium intra-axonal survenu pendant l’exercice.
Un phénomène comparable d’hyperpolarisation post-activité peut être obtenu en appliquant des
trains de stimuli à haute fréquence (de 20 à 200 Hz) sur des troncs nerveux in vivo ou des fibres
nerveuses in vitro (Bostock et Grafe, 1985; Morita et al., 1993; Bostock et Bergams, 1994; Miller
et al, 1995; Kiernan et al., 1997b; Lin et al., 2000a; Kiernan et al., 2004). L’importance de
l’hyperpolarisation est ici encore dépendante du degré de sollicitation. A titre d’exemple, les
perturbations maximales surviennent pour un train de 10 stimuli d’une durée de 0.1 ms appliqué à
une fréquence pouvant atteindre 200 Hz (Taylor et al., 1992). Par ailleurs, les fibres sensitives
semblent moins sujettes à l’hyperpolarisation post-activité du fait d’une meilleure efficacité des
28
courants de rectification entrante (iNap et iH) et des pompes Na+/K+ (Vagg et al., 1998; Kiernan
et al., 2004).
Une autre manoeuvre de sensibilisation des mesures d’excitabilité consiste à produire une
ischémie nerveuse prolongée. Après quelques minutes, l’ischémie engendre une dépolarisation
axonale, notamment en raison d’une inactivation prolongée des canaux sodiques qui se sont
ouverts et de l’inhibition des pompes Na+/K+ (Bostock et al., 1991; Mogyoros et al., 1997b). Cette
dépolarisation s’accompagne de diverses modifications des paramètres d’excitabilité (diminution
des seuils de réponse et de la supernormalité, augmentation de la réfractorité et de la chronaxie).
Ces manifestations sont radicalement inverses de celles décrites précédement dans le cas
d’hyperpolarisation post-activité (Kiernan et Bostock, 2000). Cette accumulation intra-axonale
d’ions sodium altère les conductions nerveuses, pouvant même générer un bloc de conduction. En
revanche, à la levée de l’ischémie, les pompes Na+/K+ deviennent hyperactives, produisant une
franche hyperpolarisation post-ischémique, alors comparable à l’hyperpolarisation post-activité.
3.5.2. Hyperpolarisation post-activité et pathologies
Les effets de l’activité ou de l’ischémie dans les situations pathologiques n’ont fait l’objet que de
rares études. Deux études menées chez les patients atteints de PRNC relatent un moindre effet
dépolarisant de l’ischémie associé à une hyperpolarisation post-ischémie plus faible par rapport
aux témoins (Cappelen-Smith et al., 2000, 2002b). En revanche, les évaluations effectuées chez
des patients présentant une MMN sont contradictoires. La même équipe de recherche a, dans un
premier temps, montré une tendance à la réduction de l’hyperpolarisation post-ischémie chez les
patients MMN (Cappelen-Smith et al., 2000), pour ensuite infirmer ces données et démontrer une
parfaite normalité de la dépolarisation due à l’ischémie et de l’hyperpolarisation post-ischémie
(Cappelen-Smith et al., 2002b).
3.6. Electrotonus
3.6.1. Définition - Méthode de mesure
La technique de l’électrotonus consiste à appliquer un courant hyperpolarisant ou dépolarisant de
longue durée (généralement 100 ou 200 ms) et infra-liminaire (ne permettant pas la genèse du
potentiel d’action). L’objectif est d’altérer la différence de potentiel le long de la membrane
29
axonale (entre deux nœuds de Ranvier) et donc l’état d’excitabilité de l’axone (Kiernan et al.,
2000).
Le courant dépolarisant génère un effet comparable à celui provoqué par un stress ischémique
tandis que le courant hyperpolarisant permet de créer des conditions semblables aux modalités
post-exercice ou post-ischémique (§3.5.1, p27) sous réserve d’une différence concernant la phase
de sous-normalité tardive, sensible aux courants polarisants et non à l’ischémie (Kiernan et
Bostock, 2000).
Cette méthode d’investigation permet d’apprécier in vivo chez l’homme les capacités
d’accomodation de l’excitabilité d’un nerf périphérique tant moteur (Kiernan et Bostock, 2000)
que sensitif (Lin et al., 2000b), qui dépendent notamment de la mise en jeu de divers canaux
potassiques au niveau de l’internode, de canaux sodiques lents et de canaux de rectification
entrante, le tout dépendant du niveau de potentiel membranaire de repos (Lefaucheur et al., 2006).
3.6.2. Effets de l’électrotonus chez les patients
Les méthodes d’électrotonus ont été appliquées à des patients souffrant de neuropathie diabétique
(Quasthoff et al., 1995; Horn et al., 1996), métabolique (Krishnan et al., 2005) ou toxique
(Schilling et al., 1997). D’une manière générale, la récupération à l’issue d’un courant
hyperpolarisant appliqué sur les axones moteurs et sensitifs chez ces patients est significativement
plus lente par rapport à celle des sujets sains (Horn et al., 1996). Cette défaillance est imputable à
des anomalies concernant les propriétés des courants de rectification entrante (iNap et iH). Bien
que plusieurs hypothèses aient été avancées, les mécanismes physiopathologiques responsables
de l’altération des courants de rectification entrante demeurent encore inconnus à l’heure actuelle
(Horn et al., 1996). Cependant, les anomalies d’excitabilité décelables par électrotonus chez les
patients atteints de neuropathie toxique apparaissent plus précocément que les premiers signes
cliniques neurologiques (Schilling et al., 1997).
L’effet de courants dépolarisants ou hyperpolarisants, appliqués chez des patients présentant un
SGB de forme axonale ou démyélinisante, est identique à celui enregistré chez les sujets témoins
sains (Kuwabara et al., 2002; Sung et al., 2004). Des données similaires ont été observées dans
les PRNC (Cappelen-Smith et al., 2001). Seule l’étude de Sung et al. (2004) témoigne d’une
majoration de l’effet du courant hyperpolarisant chez les patients présentant une PRNC. Les
résultats sont moins homogènes dans l’évaluation des MMN. Tandis que Cappelen-Smith et al.
30
(2002a) ont mis en évidence une parfaite normalité des effets produits par l’électrotonus, la même
année, Kiernan et al. attestaient au contraire d’une augmentation de l’effet des courants tant
hyperpolarisants que dépolarisants.
Enfin, les enregistrements réalisés chez des patients souffrant de SLA témoignent d’une meilleure
accommodation et de changements de seuils plus importants après le passage de courants
dépolarisants ou hyperpolarisants (Bostock et al., 1995; Horn et al., 1996; Nakata et al., 2006). Il
semblerait que le déséquilibre de la balance entre les ions sodium et potassium soit à l’origine de
la dépolarisation anormale, qui induirait une augmentation des seuils d’excitabilité par
inactivation des canaux sodiques (Bostock et al., 1995). On retrouve également cette
augmentation des seuils d’excitabilité lorsque l’électrotonus est appliqué chez des patients atteints
de CMT1A (Nodera et al., 2004).
Conclusion
L’excitabilité nerveuse périphérique est un facteur physiologique sensible aux conditions
environnantes. Elle varie également selon le nerf et le muscle étudiés: nerf sensitif ou moteur
(Kiernan et al., 1996; Bostock et al., 1998; Burke et Gandevia, 1999), membre supérieur ou
inférieur (Weigl et al., 1989; Kuwabara et al., 2000; Lin et al., 2000a, b). Les modifications
dépendent aussi du site de stimulation, distal ou proximal (Bostock et al., 1991; Kugelberg,
1994).
Par ailleurs, l’ensemble de ces techniques de mesure d’excitabilité présente quelques limites
(Bostock et al., 1998). Tout d’abord, ces tests permettent une investigation du nerf en un point
précis, là où s’appliquent les stimulations. Ils ne sont donc ni utiles ni pertinents dans les cas de
neuropathies focales, à moins que les stimulations ne puissent s’appliquer au site même de la
lésion. Par ailleurs, ces mesures ne prennent pas en compte les axones qui soit ont dégénéré, soit
sont bloqués lorsqu’ils sont situés entre le site de stimulation et le site de recueil. Ainsi ces
mesures semblent être plus appropriées et révélatrices si elles sont employées dans les cas de
pathologies affectant le nerf de manière uniforme (telles que les neuropathies toxiques ou
métaboliques par exemple). De plus, d’un point de vue méthodologique, toute investigation du
fonctionnement des canaux ioniques exige un contrôle permanent de la température au site de
stimulation puisque le fonctionnement de ces canaux ioniques ainsi que celui des pompes sont
31
extrêmement dépendants de la température (Bostock et al., 1998; Burke et al., 1999; Kiernan et
al., 2000, 2001). Il est à noter que dans la plupart des études, la température cutanée est comprise
entre 32 et 34°C.
L’étude de l’excitabilité nerveuse périphérique est liée à la mise en jeu de nombreux
processus physiologiques (activité des canaux ioniques, maintien du potentiel de
membrane...) (Figure 6). Au delà de l’utilisation ponctuelle d’une méthode, la
réalisation d’une évaluation multimodale de l’excitabilité nerveuse, permettant
d’appréhender de manière globale la dynamique de fonctionnement de divers
canaux ioniques, des pompes électrogéniques Na+/K+ et du potentiel membranaire,
est fortement recommandée.
chronaxie
Na+Na+
K+ K+ K+K+ K+ K+INat
IKf
INap
3Na+
2K+
pompepompeIKs IKs
IH
réfractorité
super-normalité
rhéobase
i50
i90/i10 hyperpolarisation
post-sous-normalité
tardive
accomodation à la dépolarisation
accomodation à l’hyperpolarisationchronaxie
Na+Na+
K+ K+ K+K+ K+ K+INat
IKf
INap
3Na+
2K+
pompepompeIKs IKs
IH
réfractorité
super-normalité
rhéobase
i50
i90/i10 hyperpolarisation
post-activitésous-normalité
tardive
accomodation à la dépolarisation
accomodation à l’hyperpolarisationchronaxie
Na+Na+
K+ K+ K+K+ K+ K+INat
IKf
INap
3Na+
2K+
pompepompeIKs IKs
IH
réfractorité
super-normalité
rhéobase
i50
i90/i10 hyperpolarisation
post-sous-normalité
tardive
accomodation à la dépolarisation
accomodation à l’hyperpolarisationchronaxie
Na+Na+
K+ K+ K+K+ K+ K+INat
IKf
INap
3Na+
2K+
pompepompeIKs IKs
IH
réfractorité
super-normalité
rhéobase
i50
i90/i10 hyperpolarisation
post-activitésous-normalité
tardive
accomodation à la dépolarisation
accomodation à l’hyperpolarisation
Figure 6. Présentation des différents paramètres d’excitabilité nerveuse périphérique et des canaux ioniques spécifiquement associés à leurs propriétés. (« Courtesy of Pr. JP. Lefaucheur »).
Le tableau 1 rapporte les principales données de la littérature concernant les anomalies
d’excitabilité spécifiques à chacune des pathologies.
33
Pathologie Durée PR %PR %SN Période
sous-normale tardive
Courbe Stimulus/ Réponse
Courbe intensité/durée Chronaxie Rhéobase
Hyperpo-larisation post-activité
Ischémie Electrotonus dépolarisant
Electrotonus hyperpo-larisant
Références
SEP Augmentée Hopf et
Eysoldt (1978)
Diminué Eisen et al. (1982)
SLA Augmenté Augmentée Vucic et
Kiernan (2006)
Augmentée Augmentée Nakata et al. (2002)
CMT1A Normale Augmenté Normal Normale Normale Augmentée Augmentée Nodera et
al. (2004)
AMAN Normale Augmenté Normal Normale Augmenté
(i50) Pente diminuée
Normale Normale Normale Kuwabara et al. (2002)
Normale Augmenté Normal Normale Kuwabara et al. (2003)
AIDP Normal
(i90) Meulstee et
al. (1997)
Normale Normal Normal Normale Augmenté (i50) Pente diminuée
Normale Normale Normale Kuwabara et al. (2002)
Normale Normal Normal Normale Kuwabara et al. (2003)
Diminuée Augmentée Normale Normale Cappelen-Smith et al. (2001)
Diminué Augmenté (i50)
Diminuée Augmentée Diminuée Diminuée Cappelen-Smith et al. (2002b)
Normale Diminué Normal Diminuée Augmenté (i50)
Normale Normale Augmentée Sung et al. (2004)
MMN Augmenté (i100)
Yokota et al. (1996)
Normal Augmentée Cappelen-Smith et al. (2000)
Normale Normal Normal Normale Normal Normale Normale Normale Normale Normale Cappelen-Smith et al. (2002a)
Diminuée Normal Augmenté Normale Augmenté (i50) Pente augmentée
Normale Augmentée
Augmentée Augmentée Kiernan et al. (2002)
Augmenté (i100)
Diminuée Augmentée Priori et al. (2002)
35
Pathologie Durée PR %PR %SN Période
sous-normale tardive
Courbe Stimulus/ Réponse
Courbe intensité/durée Chronaxie Rhéobase
Hyperpo-larisation post- activité
Ischémie Electrotonus dépolarisant
Electrotonus hyperpo-larisant
Références
Np Diabétiq
Augmentée Tackmann et Lehmann (1980)
Diminuée Diminué Diminuée Diminuée Krishnan et Kiernan (2005)
Np Urémiq
Augmentée Diminué Diminuée Shift à droite
Diminuée
Augmentée Diminue Diminue Krishnan et al. (2005)
Np Alcooliq
Augmentée Alderson et Petajan (1987)
DM PRA diminuée Dillmann
et al. (1996, 1998)
PRAaugmentée PRR normale
Raudino (2002)
Tableau 1. Principaux résultats obtenus concernant les propriétés d’excitabilité dans les différentes pathologies explorées, avec Durée PR: durée de la période réfractaire absolue (PRA) ou relative (PRR) selon les cas; %PR: pourcentage de réfractorité; %SN: pourcentage de supernormalité.
37
4. Etude de l’activité myoélectrique
4.1. Physiologie de la contraction musculaire
La jonction neuromusculaire est constituée d’un élément présynaptique, la terminaison de l’axone
moteur, et d’un élément postsynaptique, la cellule musculaire. La stimulation d’un axone moteur
génère un influx nerveux qui se propage jusqu’à la terminaison axonale entraînant une
dépolarisation membranaire et l’ouverture des canaux calciques dépendants du potentiel. Les
vésicules de la terminaison nerveuse contenant l’acétylcholine (neurotransmetteur) sont
mobilisées et l’acétylcholine est libérée, par exocytose, dans la fente synaptique. L’acétylcholine
vient ensuite se fixer sur un récepteur musculaire qui lui est spécifique (le récepteur nicotinique à
l’acétylcholine), la fixation de deux molécules d’acétylcholine étant nécessaire pour provoquer
l’ouverture du canal cationique associé. Le récepteur musculaire à l’acétylcholine est composé de
cinq sous-unités. Il est situé dans la partie postsynaptique de la jonction neuromusculaire (Figure
7).
Si le seuil de déclenchement du potentiel d’action est atteint, l’ouverture du canal cationique
produit une dépolarisation et si celle-ci est suffisante, elle va provoquer l’ouverture des canaux
sodiques dépendants du potentiel (situés au fond des plis sous neuraux de la membrane
musculaire) et génère un potentiel d’action musculaire. Ce potentiel d’action se propage le long
Figure 7. La jonction neuromusculaire adulte. « Courtesy of Pr. J. Koenig ».
38
du sarcolemme jusqu’au tubule T, active le récepteur à la dihydropyridine du tubule T, ce qui
engendre un changement de conformation du récepteur à la ryanodine qui lui fait face au niveau
du réticulum sarcoplasmique. Il en résulte une libération intra-cytosolique de calcium à partir des
réserves réticulaires. Les ions calcium se fixent sur la troponine C, entraînant un changement de
configuration du complexe troponine-tropomyosine au niveau du filament fin d’actine, et
démasquant les sites de fixation pour la myosine. De ce fait les têtes de myosine basculent et
viennent s’accrocher sur le filament fin, conduisant à un glissement des filaments fins et épais du
sarcomère les uns sur les autres, selon la théorie des filaments glissants (Huxley et Simmons,
1971) et donc à la contraction musculaire. Le processus qui s’étend de la genèse du potentiel
d’action à la phase de contraction musculaire s’appelle le couplage excitation / contraction
(Figure 8). La contraction musculaire peut résulter d’un effort volontaire (dépolarisation
physiologique à partir du corps cellulaire du motoneurone) ou d’une stimulation électrique
appliquée sur un nerf moteur (courcircuitant la commande centrale). Hormis les canaux sodiques
et calciques, les canaux chlore et potassiques sont également impliqués dans la physiologie de la
contraction musculaire. Les canaux chlore, situés dans la membrane de la fibre musculaire, ont
pour rôle le maintien et le retour du potentiel de membrane à sa valeur de repos après la
dépolarisation.
1 ms
5 mm
1 ms
5 mm
Figure 8. Evolution de la morphologie du potentiel d’action de fibre musculaire entre deux zones tendineuses. Configuration de recueil mono-polaire. La morphologie du PA varie en fonction de la situation de l’électrode par rapport à la jonction neuromusculaire (gé-nération) et les jonctions myo-tendineuses (extinction). L’extinction dans la structure tendineuse donne lieu à la présence d’ondes stationnaires non propagées. (D’après Hogrel, données non publiées).
39
L’exploration du signal myoélectrique a fait l’objet d’une multitude de travaux à visée
physiologique pour observer les aspects structuraux et fonctionnels du système neuromusculaire
et à visée physiopathologique afin de caractériser les anomalies d'activation électrique musculaire
associées à une entité clinique donnée.
On distingue classiquement deux types d’examen, l’EMG à l’aiguille, invasif et l’EMG de
surface. L’enregistrement à l’aiguille est traditionnellement utilisé en neurophysiologie clinique
pour une application diagnostique. L’EMG de surface est une technique en plein essor utilisée
dans des problématiques de recherche, d’étude de la fatigue, ou kinésiologiques. Nous traiterons
ici uniquement l’EMG de surface.
4.2. L’EMG de surface
4.2.1. Définition
L’EMG de surface désigne les techniques d’enregistrement non invasives du signal
myoélectrique et les méthodes de traitement et d’analyse qui leur sont associées (Hogrel, 2006).
En contraction volontaire, le signal enregistré correspond à la sommation asynchrone temporelle
et spatiale des trains de potentiels d’action des unités motrices activées (Hogrel, 2006). Le
potentiel d’action de chaque unité motrice rend lui-même compte de la somme des potentiels
d’action des fibres simples la composant. En contraction évoquée par stimulation électrique ou
mécanique, il s’agit d’une sommation synchrone.
4.2.2. Rôle de l’EMG de surface
L’EMG de surface permet d’explorer les adaptations du système neuromusculaire au cours d’un
effort pour observer le recrutement croissant des unités motrices (recrutement intra-musculaire)
mais également le recrutement d’autres muscles (recrutement inter-musculaire). Une autre
adaptation très répandue est l’étude de la fatigabilité, dans le but d’analyser les modifications de
la réponse neuromusculaire induite par un exercice donné, selon les conditions de contraction
(statique ou dynamique), l’intensité de la tâche (maximale ou sous-maximale) et enfin la durée de
l’effort (brève ou prolongée).
40
L’EMG de surface est très communément appliqué en physiologie du sport pour observer et
quantifier la plasticité du système neuromusculaire en fonction des modifications induites par un
exercice ponctuel ou un entraînement programmé sur plusieurs semaines. Son utilisation en
neurophysiologie clinique demeure en revanche assez marginale pour des applications
diagnostiques ou de suivi des pathologies.
4.2.3. Matériel d’évaluation
L’enregistrement peut être mené au moyen de différents types d’électrodes variant selon le mode
de contact et la forme avec diverses configurations d’enregistrement (monopolaire, bipolaire,
multiélectrodes).
4.2.3.1. Types d’électrodes
On distingue deux types d’électrodes, les électrodes sèches et les électrodes flottantes, utilisées
avec un gel conducteur Ag/AgCl. Leur forme est circulaire ou rectangulaire. Enfin, les électrodes
disponibles sont aussi de tailles variables.
4.2.3.2. Configurations d’enregistrement
Historiquement, la configuration d’enregistrement la plus utilisée était la configuration
monopolaire avec un montage «belly / tendon » (ou corps / tendon), une électrode étant fixée sur
le corps musculaire et l’autre à distance, sur une région électriquement inactive, généralement le
tendon (Harvey et Masland, 1941). Cette méthode de recueil offre une grande surface de
détection, mais a pour inconvénient d’être très sensible à la présence d’activité non propagée
(Hogrel et Duchêne, 2002).
Avec une configuration bipolaire, les deux électrodes sont disposées sur le muscle lui-même.
L’enregistrement est de type différentiel et les caractéristiques techniques actuelles permettent
d’obtenir un très bon rapport signal à bruit. En conséquence, ce mode de recueil est le plus
fréquemment employé.
Toutefois, il ne présente pas une sélectivité suffisante pour détecter l’activité isolée d’une unité
motrice. Le recrutement précis des unités motrices peut au contraire être défini par des
configurations plus complexes, multiélectrodes, telles que les électrodes Laplaciennes qui, en
augmentant la résolution spatiale, permettent la détection d’unités motrices unitaires.
41
Il devient possible de suivre le battement d’une unité motrice ou encore d’observer le recrutement
croissant d’unités motrices au cours d’un mouvement en rampe (Hogrel, 2003). En revanche, le
volume de détection demeure limité (Hogrel et Duchêne, 2002). La grille d’électrode placée sur
le muscle est composée de cinq électrodes, une centrale et quatre périphériques (Figure 9), selon
des pondérations bien définies.
+4 -1
-1
-1
-1
Figure 9. Exemple de configuration des électrodes pour le système d’enregistrement à haute résolution spatiale, illustré par un signal recueilli au cours d’une contraction volontaire. (D’après Hogrel et Duchêne, 1999).
4.2.3.3. Paradigme expérimental et allure du signal.
De nombreux facteurs sont susceptibles de modifier l’allure du signal interférentiel ou du PAC.
• Les conditions environnementales: l’équipement, le type de montage (monopolaire ou
bipolaire), le type d’électrodes (forme et taille), leur localisation sur le muscle (proximité des
zones d’innervation et des tendons), la distance interélectrodes, l’amplificateur utilisé, ou les
caractéristiques de la carte d’acquisition sont autant de paramètres à prendre en compte.
La forme du PAC peut présenter des allures différentes selon la localisation des électrodes de
recueil. A proximité des jonctions neuromusculaires, on trouve une pente de dépolarisation plus
abrupte et à la fin, la repolarisation est marquée par la présence d’une onde stationnaire non
propagée due à l’extinction du signal dans les structures tendineuses (Hogrel, 2006). En
revanche, un placement à distance des jonctions neuromusculaires et myotendineuses permet de
recueillir une importante activité propagée (Ledoux et al., 2006).
• Le protocole expérimental: tant la préparation en amont (résistance cutanée, épaisseur des
tissus sous-cutanés) que le type même de contraction effectué influent l’allure du signal recueilli.
42
• Les opérations de traitement menées pour interpréter les signaux, une fois les
enregistrements effectués, sont également prépondérantes. A titre illustratif, le choix du filtrage
est tout à fait déterminant. En effet, le signal est analysé sur une certaine bande de fréquence qui
doit être adaptée selon les caractéristiques de ce signal afin de conserver toute information
pouvant être contributive (Merletti et al., 1992). Par ailleurs, il est fréquent au cours des
enregistrements, de recueillir une activité parasite, le bruit. La fréquence classique d’apparition
du bruit est de 50 Hz. Aussi, dans ce cas, pour améliorer la qualité des signaux, on applique un
réjecteur de 50Hz, c’est à dire que l’on rejette le signal à cette fréquence.
De plus, la stimulation électrique appliquée sur le nerf moteur est associée à la présence d’un
artéfact de stimulation dont l’importance varie en fonction de la configuration des électrodes de
stimulation, et de la proximité entre le site de stimulation et le site de recueil. Cet artéfact vient
« contaminer » le PAC (Merletti et al., 1992). Il convient de le supprimer ou de le réduire au
maximum avant d’analyser les caractéristiques du PAC. La première technique de suppression de
l’artéfact fut élaborée par Freeman (1971), puis plusieurs techniques ont été successivement
développées, notamment par Knaflitz et Merletti (1988).
• Enfin, les paramètres purement morphologiques tels que l’architecture du muscle,
l’organisation spatiale des fibres ou leurs diamètres doivent également être considérés.
Face à ces nombreux facteurs confondants, il convient d’appliquer un protocole rigoureusement
identique pour assurer une certaine répétabilité des mesures.
4.2.4. Paramètres explorés
L’EMG de surface peut être analysé selon trois domaines d’exploration différents présentés ci-
dessous (Figure 10).
43
T
R
1
0
Analyse temporelle
Analyse spectrale
Analyse de propagation
T
R
1
0T
R
1
0T
R
1
0
Analyse temporelle
Analyse spectrale
Analyse de propagation
Figure 10. Exemple de signaux traités selon les trois modes d’analyse; temporelle, spectrale et de propagation. (D’après Hogrel, données non publiées).
4.2.4.1. Analyse temporelle
Une stimulation électrique unitaire appliquée sur le nerf périphérique induit un PAC ou réponse
M, enregistré sur le muscle cible. En configuration Laplacienne, il est composé d’une première
phase de dépolarisation légère, puis un premier pic négatif, puis un second positif avant un retour
à l’état de base.
Lors de secousses unitaires évoquées électriquement, la réponse obtenue représente la somme des
potentiels d’action d’unités motrices (PAUM) recrutées. Trois paramètres sont généralement
retenus pour l’analyser:
• l’amplitude du PAC du pic négatif au pic positif
• la durée du PAC estimée entre le début et la fin du pic négatif
• l’aire totale du PAC
Lors d’un effort volontaire, on recueille un signal interférentiel. L’amplitude du signal est
analysée en calculant l’EMG intégré ou la « Root Mean Square » (RMS). Etant directement liée à
la puissance électrique du signal, la RMS est plus fréquemment employée.
4.2.4.2. Analyse spectrale
Le signal peut être décomposé en sinusoïdes simples par transformée de Fourrier. La densité
spectrale de puissance est considérée comme une distribution statistique, dont on peut calculer les
44
fréquences moyenne et médiane. La fréquence moyenne du spectre de puissance (MPF)
(Lindstrom et al., 1970), est déterminée à partir de la formule suivante:
∫
∫=
Fmax
0
Fmax
0
P(f)df
fP(f)df
MPF
La fréquence médiane du spectre de puissance (MDF) divise le spectre en deux régions de
puissances identiques (Stulen et DeLuca, 1981). Elle est déterminée comme suit:
∫∫ =
Fmax
0
MDF
0
P(f)df2
1P(F)df
L’analyse spectrale est généralement peu utilisée pour observer une PAC ou un PAUM. Mais elle
est très utilisée pour l’analyse d’un signal interférentiel dans le cas d’un effort fatigant
notamment.
4.2.4.3. Analyse de propagation
La vitesse de conduction étant directement liée aux propriétés de propagation myoélectrique du
signal, son estimation présente un très grand intérêt.
La vitesse de conduction est corrélée à plusieurs paramètres physiologiques:
• le type et le diamètre des fibres composant le muscle exploré (Andreassen et Arendt-
Nielsen, 1987).
• les concentrations ioniques, la valeur de pH et les fluides interstitiels (Brody et al., 1991).
• la fréquence de décharge des unités motrices, ainsi que, le cas échéant, la fréquence de
stimulation (Miller et Rinzel, 1981; Morimoto et Masuda, 1984).
• la température intramusculaire (Merletti et al., 1984; Bigland-Ritchie et al., 1992a).
• les changements de longueur musculaire lors de l’enregistrement (Bigland-Ritchie et al.,
1992b).
La mesure des vitesses de conduction peut être effectuée par des méthodes globales ou locales.
Plusieurs méthodes développées au cours des années 80 sont recensées dans la littérature. Elles
45
varient par leurs domaines d’exploration et leur sensibilité. Seules les techniques de « cross-
correlation » (Naeije et Zorn, 1983) et de « pic à pic » (Schneider et al., 1989), méthodes les plus
répandues, seront présentées dans cet exposé.
La méthode de « cross-correlation » est la plus classiquement utilisée pour analyser un signal
interférentiel. Elle permet d’estimer l’évolution de la vitesse moyenne au cours du temps.
La vitesse de propagation au cours d’un PAC est estimée par une méthode de « cross-
correlation » globale et par une méthode de « pic à pic » (Figure 11). Au cours de l’analyse, on ne
garde que la partie négative du PAC, car elle contient la majorité de l’activité propagée (Ledoux
et al., 2006).
Les méthodes de « cross-correlation » et de « pic à pic » sont estimées à partir d’un algorithme.
Deux éléments importants sont à prendre en compte: la largeur de la fenêtre d’analyse et le
pourcentage « d’overlapping » (Hogrel et Duchêne, 2002). « L’overlapping » permet d’améliorer
l’efficacité de la détection du PAUM. Différents pourcentages (de 10 à 90 %) « d’overlapping »
ont été testés, et 50 % a été retenu comme optimal, notamment pour la détection des PAUM de
petites amplitudes (Hogrel et Duchêne, 2002).
Sens de propagation
Unité motrice
Zone d’innervation
∆Td VCPA =
d
∆TSens de propagation
Unité motrice
Zone d’innervation
∆Td VCPA =
d
∆T Figure 11. Principe d’estimation de la vitesse de conduction des potentiels d’action musculaires. (Repris de Hogrel, 2005).
4.2.5. Application de l’EMG surface à la pathologie
L’analyse de tracés EMG permet de distinguer les atteintes neuropathiques, caractérisés par des
tracés appauvris et d’éparses PAUM de très grande taille, des atteintes de type myopathique,
comprenant des tracés microvoltés riches en PAUM de taille réduite (Hogrel, 2005) (Figure 12).
L’étude des vitesses de conduction chez des patients met en évidence une perte de la normalité de
la distribution. De plus, il a été identifié des profils particuliers de réponse selon la pathologie
(Hogrel et Duchêne, 2002). Les patients souffrant d’une atteinte musculaire, à type de dystrophie,
46
présentent une diminution des vitesses de conduction, avec un décalage de la distribution des
vitesses vers la gauche (i.e., les vitesses les plus faibles) (Hogrel et Duchêne, 2002). En revanche,
les patients présentant une atteinte motoneuronale, de type SLA ont des vitesses de conduction
supérieures à celles estimées chez les sujets sains (Van der Hoeven et al., 1993).
1 2 3 4 5 6VCFM (m/s)
VCFM =2.17 ± 0.13 m.s-1
10 ms1 mV
Dystrophie MyotoniqueSyndrome du canal carpien sévère
1 2 3 4 5 6VCFM (m/s)
VCFM = 3.01 ± 0.20 m.s-1
Sujet sain
VCFM = 3.54 ± 0.37 m.s-1
1 2 3 4 5 6VCFM (m/s)
1 2 3 4 5 6VCFM (m/s)
VCFM =2.17 ± 0.13 m.s-1
10 ms1 mV
Dystrophie Myotonique
1 2 3 4 5 6VCFM (m/s)
VCFM =2.17 ± 0.13 m.s-1
10 ms1 mV
1 2 3 4 5 6VCFM (m/s)
VCFM =2.17 ± 0.13 m.s-1
10 ms1 mV
Dystrophie MyotoniqueSyndrome du canal carpien sévère
1 2 3 4 5 6VCFM (m/s)
VCFM = 3.01 ± 0.20 m.s-1
Syndrome du canal carpien sévère
1 2 3 4 5 6VCFM (m/s)
VCFM = 3.01 ± 0.20 m.s-1
1 2 3 4 5 6VCFM (m/s)
VCFM = 3.01 ± 0.20 m.s-1
1 2 3 4 5 6VCFM (m/s)
VCFM = 3.01 ± 0.20 m.s-1
1 2 3 4 5 6VCFM (m/s)
1 2 3 4 5 6VCFM (m/s)
VCFM = 3.01 ± 0.20 m.s-1
Sujet sain
VCFM = 3.54 ± 0.37 m.s-1
1 2 3 4 5 6VCFM (m/s)
Sujet sain
VCFM = 3.54 ± 0.37 m.s-1
1 2 3 4 5 6VCFM (m/s)
VCFM = 3.54 ± 0.37 m.s-1
1 2 3 4 5 6VCFM (m/s)
Figure 12. Exemple de tracés neurogène (à gauche) normal (au centre) et myogène (à droite). Les mesures ont été effectuées lors de contractions paramaximales sur le muscle court abducteur du pouce à l’aide d’électrodes Laplaciennes. En bas, les distributions de vitesse correspondantes. VCFM: vitesse de conduction des fibres musculaires (m.s
-1). (D’après Hogrel et Duchêne, 2002).
L’EMG de surface permet d’enregistrer l’activité musculaire dans des situations variées:
contractions volontaire ou évoquée, maximale ou sous-maximale, brève ou continue.
La force générée étant proportionnelle au nombre de fibres musculaires et donc
d’unités motrices recrutées, cela permet d’appréhender les effets de diverses
situations physiologiques (telles que le recrutement ou la fatigue) ou pathologiques
(impliquant des sites de lésions différents).
L’utilisation de l’EMG de surface à haute résolution spatiale est principalement restreinte
au domaine de la recherche. Il est rarement utilisé en neurophysiologie clinique. Il
représente toutefois un bon compromis entre l’examen invasif et l’enregistrement
monopolaire. L’intérêt serait de pouvoir l’utiliser, comme outil d’évaluation, chez
des patients déjà diagnostiqués et admis dans le cadre de protocoles de recherche
47
clinique. Son caractère non invasif et peu contraignant permet la répétition des
mesures afin d’assurer un suivi à long terme des patients.
L’ensemble des outils d’investigation développés préalablement permet une évaluation
électrophysiologique complète et pertinente du système neuromusculaire. L’intérêt étant
d’observer les modifications suite à diverses sollicitations physiologiques ou pathologiques. Une
des applications très répandue est d’appréhender les effets de la fatigue à l’effort sur le système
neuromusculaire.
5. La Fatigue à l’effort
5.1. Définition
Il est important de distinguer la fatigue générale et la fatigue à l’effort. Les deux composantes
peuvent avoir un caractère physique et / ou psychique. La fatigue générale, quotidienne, est
définie par une perpétuelle sensation de lassitude et d’épuisement. Elle est rencontrée dans
certains cas pathologiques tels que le syndrome de fatigue chronique ou la SEP. Nous
développerons ultérieurement le sujet de la fatigue dans la SEP (§5.4, p56).
La fatigue à l’effort (ou fatigabilité) a été l’objet de multiples études. Nous traiterons uniquement
de la fatigabilité physique et principalement au cours d’efforts isométriques. De nombreuses
équipes ont apprécié les retentissements d’un effort donné sur le système neuromusculaire chez le
sujet sain. Plusieurs définitions ont été proposées, une des plus communément employée, est celle
fournie par Bigland-Ritchie et al. (1978). La fatigue à l’effort est caractérisée par une incapacité
du muscle ou du groupe musculaire à maintenir le niveau de force exigé ou attendu.
L’importance des modifications suite à un exercice fatigant dépend des caractéristiques de la
sollicitation (Fuglevand et al., 1993). La fatigabilité est transitoire, une période de repos est
généralement suffisante pour permettre au sujet de recouvrer son niveau de performance initial
48
(Kufel et al., 2002). Il existe deux paradigmes d’étude. On distingue les évaluations réalisées au
cours de l’effort de celles menées avant et après l’effort.
5.1.1 Evaluation pendant l’exercice
La fatigue à l’effort peut être appréciée pendant la réalisation de la tâche motrice, par
l’enregistrement du niveau de force développé et le recueil de l’activité EMG.
Au cours de l’effort, l’amplitude du signal EMG (EMG intégré ou RMS) est sensiblement
augmentée (Edwards et Lippold, 1956; Carpentier et al., 2001; Levenez et al., 2005), ce qui
témoigne d’une augmentation du recrutement des unités motrices à haut seuil avec l’effort
(Bigland-Ritchie et al., 1986).
La fatigue musculaire peut également se manifester par une diminution des fréquences médiane
et moyenne du spectre (Figure 13) qui résulte d’une compression de la densité spectrale de
puissance du signal vers les basses fréquences.
y =-0.4845x + 200.12
R2= 0.9019
100
120
140
160
180
200
220
0 10 20
temps (s)
MP
F (
Hz)
Fréquence moyenne
y =-0.4845x + 200.12
R2= 0.9019
100
120
140
160
180
200
220
0 10 20
temps (s)
MP
F (
Hz)
Fréquence moyenne
Figure 13. Réduction de la fréquence moyenne du signal au cours d’un effort. L’illustration provient ici d’une contraction volontaire sous-maximale du biceps brachial, maintenue pendant 30 s à 50 % de MVC. (Repris de Hogrel, données non publiées).
Enfin, la fatigue musculaire est aussi généralement caractérisée par une diminution des vitesses
de conduction des fibres musculaires (DeLuca, 1984) (Figure 14).
49
Vitesse de conduction musculaire
y = -0.0104x + 3.366
R2= 0.5454
2
2.2
2.4
2.6
2.8
3
3.2
3.4
3.6
3.8
0 10 20temps (s)
vite
sse (
m/s
)
Vitesse de conduction musculaire
y = -0.0104x + 3.366
R2= 0.5454
2
2.2
2.4
2.6
2.8
3
3.2
3.4
3.6
3.8
0 10 20temps (s)
vite
sse (
m/s
)
Figure 14. Réduction de la vitesse de conduction moyenne des fibres musculaires au cours d’un effort. L’illustration provient ici d’une contraction volontaire sous-maximale du biceps brachial, maintenue pendant 30 s à 50 % de MVC. (Repris de Hogrel, données non publiées).
5.1.2. Evaluation avant / après effort
Plusieurs modifications sont également observées après la fin de l’exercice. La fatigue peut être
définie comme une réduction de la capacité de production de force du muscle suite à un effort
(Gandevia et al., 1995). Cette altération est dépendante de la charge de travail réalisée (Fuglevand
et al., 1993). Il est possible d’observer la diminution du niveau de force ainsi que les
changements de l’activité électrique au cours de contractions maximales ou sous-maximales,
volontaires ou évoquées électriquement. Ces modifications témoignent d’une altération des
performances physiques et donc d’une réduction de l’efficacité du système neuromusculaire,
résultant d’une combinaison de facteurs périphériques (localisés au niveau des muscles
effecteurs) et centraux. Un certain nombre d’outils a été développé pour différencier
spécifiquement l’implication des facteurs centraux et périphériques.
5.2 Fatigue musculaire
La fatigue périphérique traduit une altération des processus physiologiques situés entre la jonction
neuromusculaire et les propriétés contractiles du muscle effecteur.
La composante purement périphérique de la fatigue musculaire peut être appréhendée par l’étude
des modifications de la réponse motrice Mmax à la stimulation nerveuse périphérique supra-
maximale enregistrée avant et après un exercice fatigant. La secousse peut être un simple
50
« twitch », une sommation de deux, trois voire quatre secousses ou encore un train de secousses
(tétanos).
Les modifications de la réponse Mmax liées à la fatigue sont variables selon les études.
L’amplitude de la réponse M peut:
- être augmentée (Kent-Braun et al., 1994a; Cupido et al., 1996; Taylor et al., 1999; Lentz
et Nielsen, 2002), on parle alors de potentialisation après activation (Hamada et al., 2000)
due à la phosphorylation des chaînes légères de myosine au cours d’un effort maximal
volontaire, qui rendrait les ponts actine / myosine plus sensibles à la présence de calcium
lors de la secousse évoquée après l’effort (Palmer et Moore, 1989).
- demeurer inchangée (Brasil-Neto et al., 1993, 1994; Kent-Braun, 1999; Taylor et al.,
1999).
- cependant, dans la plupart des cas, les exercices fatigants entraînent une diminution de
l’amplitude de la réponse Mmax (Moritani et al., 1985; Fuglevand et al., 1993; Löscher et
al., 1996; McFadden et McComas, 1996; Lentz et Nielsen, 2002; Boërio et al., 2005a). A
titre illustratif, des efforts en contraction isométrique de l’abducteur de l’index à 20, 35 et
65 % de la force maximale isométrique entraînent une diminution de l’amplitude de
Mmax de 12 à 23 % selon l’intensité du protocole de travail (Fuglevand et al., 1993).
Cette réduction de l’amplitude de Mmax témoigne d’une inaptitude à recruter les unités
motrices les plus fatiguées (généralement les plus rapides).
Une augmentation de la durée (Moritani et al., 1985), une réduction de la vitesse de
conduction des fibres musculaires (Moritani et al., 1985) sont aussi généralement associés
à la diminution d’amplitude du PAC. Ces dernières modifications traduisent le défaut de
recrutement de certaines unités motrices mais également des désordres ioniques
perturbant la propagation des potentiels d’action. L’allure du PAC présente un aspect plus
« étalé » dans le temps.
Les propriétés histochimiques, mécaniques et électrophysiologiques des fibres musculaires étant
corrélées, les modifications électrophysiologiques observées permettent d’inférer des
informations sur le muscle et les propriétés contractiles (Merletti et al., 1992) ainsi que les
51
altérations provoquées par l’exercice. Plusieurs hypothèses physiologiques peuvent donc être
avancées pour expliquer les modifications de la réponse M après un effort fatigant:
- une altération du couplage excitation / contraction (Moussavi et al., 1989).
- une diminution de l’excitabilité au niveau neuromusculaire (Miller et al., 1987;
Fuglevand et al., 1993; Kent-Braun, 1997).
- une réduction de l’excitabilité de la membrane musculaire (Moritani et al., 1985;
Kent-Braun, 1997) par modifications des flux ioniques (Na+, K+, Ca2+, H+) ou de leurs
concentrations respectives et de l’activité électrogénique des pompes Na+/K+ (Lentz et
Nielsen, 2002) ou encore suite à une modification du pH extracellulaire (Brody et al.,
1991).
- enfin, pour les exercices requérant une intensité de travail très élevée, l’altération des
paramètres de la réponse M peut également être expliquée par un phénomène
d’inhibition métabolique (Miller et al., 1987, 1988).
L’implication de paramètres centraux dans la fatigabilité est désormais reconnue et discutée.
Cependant, la part respective des facteurs centraux et musculaires est variable (Kent-Braun,
1999).
5.3 Fatigue centrale
La fatigue centrale est définie par une réduction progressive de l’activation volontaire des
muscles au cours d’un exercice (Gandevia et al., 1995). Différents niveaux de régulation peuvent
être impliqués.
5.3.1. Fatigue spinale
Quelques études ont mis en évidence une réduction de l’amplitude du réflexe H après fatigue
(Garland et McComas, 1990; Duchateau et Hainaut, 1993; Hultborn et al., 1996). Deux
hypothèses ont été avancées quant à l’origine des ces altérations. Elles pourraient être localisées
au niveau du motoneurone lui-même ou bien provenir d’une dépression post-activation des
synapses des afférences Ia au motoneurone (Hultborn et al., 1996).
52
Toutefois, un nombre important d’étude a rapporté une absence de modification de l’amplitude
du réflexe H après fatigue (Brasil-Neto et al., 1993, 1994; Liepert et al., 1996; Gandevia et al.,
1999).
D’autres facteurs sont également susceptibles d’intervenir au cours de la fatigue. Nous citerons
par exemple; les organes tendineux de Golgi (Gandevia, 2001), les afférences musculaires de
petit diamètre (Hayward et al., 1991), les modulations pré-synaptiques des entrées afférentes
(Kremer et Lev-Tov, 1998), les cellules de Renshaw (Hulborn et al., 1996), les propriétés
cellulaires du motoneurone (Sawczuk et al., 1995).
5.3.2. Evaluation du niveau d’activation volontaire
Au cours d’un effort volontaire, l’ordre de contraction émanant du système nerveux central se
traduit par le recrutement d’un certain nombre d’unités motrices à une certaine fréquence de
décharge, communément appelé le niveau d’activation.
La première technique destinée à apprécier le niveau d’activation volontaire consistait à
surimposer une secousse électriquement évoquée au cours de la réalisation d’une contraction
maximale volontaire (MVC) maintenue 2 à 3 s (Merton, 1954). Si le niveau d’activation
volontaire n’est pas maximal, alors la secousse surimposée permet d’accroître le niveau de force
développé. Cette technique a été appliquée pour différents efforts sollicitant des muscles distaux
de la main (Merton, 1954; Gandevia et McKenzie, 1988) mais également les muscles jambier
antérieur et soléaire (Belanger et McComas, 1981; Gandevia et McKenzie, 1988) ou encore les
muscles extenseurs du genou et fléchisseurs du coude (Bigland-Ritchie et al., 1978, 1983).
Deux indicateurs du pourcentage d’activation volontaire ont ensuite été développés par Allen et
al. (1995) et Kent-Braun et Leblanc (1996), à partir des formules suivantes:
100reposau évoquée Secousse
surimposée Secousse1Volontaire Activation ×
−= , d’après Allen et al. (1995)
Totale Force
MVCCentrale Activationd' Ratio = , d’après Kent-Braun et Leblanc (1996)
où la Force Totale correspond à la force enregistrée lorsque une stimulation simple ou un train de secousses sont
surimposés à la force maximale volontaire développée par le sujet à cet instant.
53
La secousse surimposée peut être une simple secousse, une séquence de quelques secousses ou
encore un tétanos. Cette dernière modalité s’est avérée plus sensible et plus précise pour déceler
une réduction du niveau d’activation centrale. Toutefois, étant généralement douloureuse, elle
reste moins souvent employée.
Quelle que soit la modalité choisie, il est important que la stimulation permette de dépolariser
l’ensemble des unités motrices du muscle (Kent-Braun et LeBlanc, 1996).
Le niveau d’activation initial pour un sujet sain est, en général, de l’ordre de 95 % (Gandevia et
al., 1995). Puis, quelle que soit l’intensité de l’effort, on observe une diminution du niveau
d’activation, y compris pour des exercices effectués à 30 % du niveau de force maximal (Lloyd et
al., 1991).
Une autre technique consiste à comparer les chutes de force résultant de deux efforts de charge de
travail identique, l’un étant induit par des contractions volontaires et l’autre par des contractions
évoquées électriquement (Merton, 1954; Bigland-Ritchie et al., 1978), ce qui permet de
distinguer la fatigue de l’ensemble du système neuromusculaire de la fatigue des paramètres
purement périphériques (en dessous de la jonction neuromusculaire).
La diminution du niveau d’activation centrale au cours de la fatigue peut être imputable à une
réduction du nombre d’unités motrices recrutées ou à une altération de la fréquence de décharge
des unités motrices (Belanger et McComas, 1981; Bigland-Ritchie et al., 1983).
5.3.3. Activité corticale
Les techniques plus anciennes, comme la secousse surimposée (Merton, 1954), ne permettaient
qu’une extrapolation de l’impact de facteurs centraux lors d’un effort fatigant sans explorer
précisément les modifications des paramètres d’activation corticale liées à la fatigabilité. Par la
suite, les stimulations électriques ou magnétiques transcrâniennes ont été utilisées pour
appréhender le comportement des structures supra-spinales et en particulier du cortex moteur au
cours de la fatigue. La première application fut menée par Brasil-Neto et al. (1993).
Plusieurs études ont observé les effets d’un effort isométrique sur les PEM du muscle cible.
Pendant l’effort, il existe une facilitation des PEM contemporaine de la contraction du muscle
cible (Samii et al., 1996; Taylor et al., 1996, 1999; Zijdewind et al., 2000; Edgley et Winter,
2004). En revanche, pendant la phase de relâchement, les modifications de l’amplitude des PEM
54
sont fluctuantes. Suite à une très brève période de facilitation (Brasil-Neto et al., 1993; Liepert et
al., 1996; Samii et al., 1997), l’amplitude des PEM se trouve très franchement réduite (Brasil-
Neto et al., 1993; Zanette et al., 1995; Liepert et al., 1996; Samii et al., 1997; Gandevia et al.,
1999; Pitcher et Miles, 2002; DiLazzaro et al., 2003; Edgley et Winter, 2004). La rémanence de
cette diminution des PEM peut persister jusqu’à ½ heure après la fin de l’exercice (Brasil-Neto et
al., 1993, 1994). Brasil-Neto et al. (1993) ont observé une importante réduction de l’amplitude
des PEM du muscle cible enregistré au repos, sans modification des paramètres de la réponse M
et du réflexe H, après la réalisation d’un mouvement de flexion du poignet réalisé jusqu’à
épuisement. Ces éléments tendaient à prouver que, dans ce cas précis, l’excitabilité des
motoneurones α, la conduction nerveuse, la transmission neuromusculaire et les propriétés
d’excitabilité de la membrane musculaire n’étaient pas altérés. Mais au contraire, que les
structures neuronales impliquées étaient probablement localisées dans le système nerveux central.
Elles témoigneraient probablement d’une baisse de l’efficacité de la commande motrice générée
au niveau du cortex moteur (Brasil-Neto et al., 1993). Des résultats similaires ont été observés
par Zanette et al. (1995), Liepert et al. (1996), ou Gandevia et al. (1999).
Il est important de noter que l’effet d’un effort fatigant est différent sur les volées descendantes
directes (D) et indirectes (I) composant les PEM. L’altération persiste plus longtemps pour les
volées I (DiLazzaro et al., 2003). Les modifications des influx directs sont actuellement connues
et proviennent d’une altération de l’excitabilité des axones cortico-spinaux. Par contre, les
mécanismes impliqués dans les altérations des influx indirects demeurent inexpliqués. Une
diminution de l’excitabilité des circuits corticaux facilitateurs a été suggérée mais nécessite d’être
davantage explorée (DiLazzaro et al., 2003).
Quelques études ont observé les modifications de l’amplitude des PEM après un effort induit par
stimulations électriques. On retrouve une réduction de l’amplitude des PEM (McKay et al., 1995;
Pitcher et Miles, 2002), certes moins importante que lorsque la fatigue est induite par des
contractions volontaires. De plus, cette diminution est précédée d’une phase de facilitation
transitoire de l’activité corticale qui persiste une vingtaine de minutes environ (Pitcher et Miles,
2002).
55
Ces phénomènes de facilitation ou de dépression de l’amplitude des PEM reflètent des
modifications au niveau cortical (Rothwell et al., 1991; Samii et al., 1996), dont l’origine est
encore inconnue, mais plusieurs hypothèses ont pu être avancées. On peut évoquer:
- une altération des propriétés membranaires des cellules pyramidales avec la fatigue
(Lentz et Nielsen, 2002)
- des anomalies au niveau de la transmission synaptique du cortex cérébral (Brasil-Neto
et al., 1993; Zanette et al., 1995; Liepert et al., 1996).
- des phénomènes d’accumulation / déplétion des neurotransmetteurs (Brasil-Neto et
al., 1993)
- des perturbations de la réponse à la stimulation d’autres neurones du cortex moteur, ce
qui modifierait leurs effets sur les cellules pyramidales (Lentz et Nielsen, 2002).
Enfin, à notre connaissance, les études de fatigue ont peu souvent porté sur les modifications des
paramètres d’excitabilité corticale mesurés par SMT. Chez des sujets sains soumis à un exercice
fatigant, la période de silence a tendance à s’allonger (McKay et al., 1996; Taylor et al., 1996,
1999; Sacco et al., 1997), la FIC est diminuée (Baumer et al., 2002) et l’IIC demeure inchangée
après effort (Tergau et al., 2000).
Il est important de souligner que la récupération des paramètres cortico-spinaux (amplitude des
PEM et période de silence) est plus rapide que celle des paramètres intra-spinaux (fréquence de
décharge des unités motrices et niveau d’activation) (Gandevia et al., 1996).
De plus, l’amplitude des potentiels évoqués cervico-médullaire (PECM) obtenus par une
stimulation appliquée à un niveau cervico-médullaire, peut également être réduite après un effort
fatigant (Gandevia et al., 1999; Gandevia, 2001). L’altération des PECM est moins importante et
l’effet moins prolongé dans le temps par rapport aux PEM (Gandevia, 2001). Une absence
complète de diminution de l’amplitude des PECM a même été démontrée, ce qui révèlerait
l’implication de mécanismes purement corticaux au cours d’efforts fatigants (Taylor et al., 1996).
De plus notons que, lors de la réalisation d’efforts fatigants en contraction volontaire, une part
des performances doit être attribuée à la motivation des sujets (Enoka, 1995).
56
En conclusion, un nombre important d’outils non invasifs a été développé pour quantifier
précisément les contributions des facteurs centraux et périphériques dans le
développement de la fatigue. La fatigue est multifactorielle. Les implications
respectives de ces paramètres dépendent du type d’effort, de l’intensité à laquelle il
est réalisé, de sa durée (McKenzie et al., 1992; Enoka, 1995; Gandevia et al., 1995),
du groupe musculaire sollicité (en particulier de la composition en fibres
musculaires de types I et II) et de la population participant à l’évaluation.
5.4. Fatigue dans la SEP
La SEP est une maladie caractérisée par un processus de démyélinisation des voies de conduction
du système nerveux central. Les patients atteints de SEP, selon les caractéristiques et l’évolution
de la pathologie, présentent un tableau clinique plus ou moins sévère fréquemment accompagné
d’une asthénie considérable. Selon les études rapportées, 53 à 92 % des patients souffriraient de
fatigue (Freal et al., 1984; Murray, 1985; Krupp et al., 1988, 1989; Colosimo et al., 1995; Petajan
et al., 1996; Vercoulen et al., 1996; Bergamaschi et al., 1997; Bakshi et al., 2000; Lerdal et al.,
2003). La fatigue est un symptôme non spécifique, observé dans diverses pathologies aiguës ou
chroniques. Dans la SEP, ce symptôme peut survenir précocement, précéder les signes
neurologiques déficitaires (Krupp et al., 1988; Colombo et al., 2000) ou être isolé. La fatigue peut
être primaire, secondaire à d’autres atteintes caractéristiques de la pathologie (spasticité, troubles
du sommeil, troubles sphinctériens) ou être indépendante des signes neurologiques (pathologie
infectieuse, hypothyroïdie, anémie) (Krupp et Christodoulou, 2001). La fatigue peut perturber
l’activité professionnelle et sociale des patients et entraîner ainsi une répercussion notable sur
leur qualité de vie (Janardhan et Bakshi, 2002; Krupp, 2003). La fatigue est certainement un
phénomène multifactoriel, mais dont les mécanismes physiopathologiques demeurent incertains
(Krupp et Christodoulou, 2001). Par ailleurs, son caractère subjectif rend son évaluation difficile.
Le manque de résultats encourageants au cours d’essais thérapeutiques (Murray, 1985; Cohen et
Fisher, 1989; Weinschenker et al., 1992; Polman et al., 1994) participe à même phénomène
(Sheean et al., 1997). Il semblait important de faire le point sur les données physiopathologiques
connues ou supposées concernant ce symptôme handicapant et de son évaluation.
57
5.4.1. Fatigue et fatigabilité dans la SEP
Les patients atteints de SEP peuvent éprouver une fatigue générale, physique e / ou psychique
permanente, mais aussi une fatigabilité (Iriarte et al., 2000). La fatigue physique peut être
quotidienne: il s’agit d’une perpétuelle sensation de lassitude. Cette impression d’épuisement
peut également survenir ponctuellement, à l’issue d’une tâche motrice, ce qui définit la
fatigabilité. La même distinction peut être établie pour la fatigue cognitive, qui peut être
permanente ou apparaître après un effort mental spécifique. La fatigue, telle que décrite par les
patients, est un phénomène hétérogène aux répercussions variables. Ces différentes modalités de
la fatigue vont être détaillées ci-après.
5.4.1.1. Fatigue physique permanente ou asthénie.
Cette fatigue est définie comme un manque subjectif d’énergie d’un point de vue physique, perçu
par l’individu comme interférant avec ses activités usuelles ou désirées (Krupp, 2003).
L’apparition de plusieurs signes fonctionnels tels qu’une sensation anormale d’épuisement, une
diminution rapide de la force au cours d’une activité continue ou tout autre symptôme suggérant
une limitation des capacités physiques, aide au diagnostic (Bakshi, 2003). Les patients éprouvent
une fatigue plus importante (Murray, 1985; Freal et al., 1994; Djaldetti et al., 1996; Schwid et al.,
1999) et une résistance à la fatigue plus faible (Lambert et al., 2000) que les sujets sains. La
fatigue est aussi plus élevée chez les patients atteints de SEP que chez les sujets souffrant d’un
syndrome de fatigue chronique (Djaldetti et al., 1996).
5.4.1.2. Fatigabilité physique
La réalisation d’efforts mineurs en contraction volontaire induit, dès les premières minutes, une
fatigue physique, qui disparaît après une période de repos. Elle est caractérisée par une
impression que l’effort requis pour accomplir une tâche est disproportionnellement élevé (Krupp
et Pollina, 1996) et exprimée par une diminution de la capacité à générer un niveau de force
donné (Bigland-Ritchie et al., 1978; Kent Braun et al., 1994a; Allen et al., 1995; Antonini et al.,
1995; Bakshi et al., 2000). La résistance musculaire à la fatigue est plus faible et le temps de
récupération plus long (de Haan et al., 2000; Lambert et al., 2000; Comi et al., 2001). Cette
fatigabilité peut être localisée sur un groupe musculaire (Sheean et al., 1997; de Haan et al., 2000;
Comi et al., 2001; Bakshi, 2003) ou généralisée et retentir sur l’activité physique des patients
(Krupp et al., 1989, 1995; Janardhan et Bakshi, 2002). Des résultats comparables ont été observés
58
après réalisation de contractions évoquées électriquement (Kent Braun et al., 1994b; Sharma et
al., 1995).
5.4.1.3. Facteurs aggravants
Le stress, la chaleur, la deuxième partie de journée génèrent une exacerbation de l’asthénie (Freal
et al., 1984; Krupp et al., 1988; Schwartz et al., 1996; Vercoulen et al., 1996; Comi et al., 2001).
La réalisation d’une activité physique induit une augmentation de la température corporelle et
majore la fatigue (Bakshi, 2003). Cette exacerbation pourrait être imputable à l’instabilité des
conductions nerveuses dans les fibres partiellement démyélinisées avec l’augmentation de
température (Comi et al., 2001). En revanche, les siestes et les périodes de repos régulières
réduisent la fatigue chez les patients (Krupp et al., 1988).
5.4.2. Evaluation de la fatigue
5.4.2.1. Auto-évaluation
Différentes échelles d’évaluation ont été proposées pour appréhender subjectivement la fatigue
sans qu’aucune ne soit toutefois validée comme peut l’être l’échelle « Extended Disability Status
Scale » (EDSS) pour l’invalidité. Il existe deux types d’échelles, selon qu’elles permettent
d’appréhender une seule ou plusieurs dimensions de la fatigue.
La « Fatigue Severity Scale » (FSS), échelle anglophone, évalue une dimension générale de la
fatigue en appréciant l’impact de l’asthénie sur les actes de la vie courante (Krupp et al., 1989).
Cette échelle de sévérité de la fatigue est la plus utilisée et figure parmi les plus robustes et les
plus reproductibles (Krupp et al., 1989; Schwartz et al., 1993; Bakshi et al., 2000). Elle est très
sensible aux évolutions rapides de l’état clinique des patients (Krupp et al., 1989).
Certaines échelles analysent plusieurs variables. Nous citerons par exemple la « Fatigue Impact
Scale » (FIS). Cette seconde échelle, développée par Fisk et al. (1994), également en langue
anglaise, présente deux alternatives. Une version longue, composée de 40 items, permet d’évaluer
trois dimensions de la fatigue; physique, cognitive et psychosociale. Une version modifiée et
simplifiée ; la « Modified Fatigue Impact Scale » (MFIS), réduit le nombre d’items à 21.
L’échelle FIS (et sa version simplifiée) traduite et validée item par item en français représente la
seule échelle francophone disponible (Debouverie et al., 2002). La version longue de la FIS
adaptée en français, appelée « Echelle d’Impact de la Fatigue » (EIF-SEP), comporte non pas
59
trois mais quatre dimensions: physique (13 items), cognitive (dix items), le rôle social (13 items)
et les relations sociales (quatre items). La version française de la MFIS: l’« Echelle Modifiée
d’Impact de la Fatigue » (EMIF-SEP) reprend les dimensions physique (neuf items), cognitive
(dix items) et psychosociale (deux items) de la fatigue (Vouyovitch-Pittion, 2001).
Enfin d’autres évaluations, telles que l’échelle descriptive de la fatigue (« Fatigue Descriptive
Scale », FDS), mise au point par Iriarte et al. (1999), comportent aussi plusieurs variables mais
permettent d’identifier et de différencier l’asthénie, la fatigabilité et les facteurs aggravants.
Les échelles sont sensibles aux variations inter- ou intra-individuelles et dépendent de la façon
dont les mesures sont réalisées. Elles peuvent être influencées par un biais affectif au moment de
l’évaluation (Krupp et Christodoulou, 2001). Ces outils évaluent différentes dimensions de la
fatigue; le choix définitif d’une échelle dépend de l’objectif de l’étude. Par ailleurs, un important
problème reste à souligner, concernant l’existence et la validation des traductions de ces échelles
(Debouverie et al., 2002), réduisant considérablement le nombre d’outils d’évaluation réellement
disponibles pour les cliniciens. Ainsi, la FDS, échelle initialement élaborée en espagnol est
couramment utilisée dans une traduction anglaise qui n’a pourtant jamais été validée (Debouverie
et al., 2002).
5.4.2.2. Evaluation objective
Les mesures objectives quantifiant la fatigabilité sont établies à partir d’une définition
physiologique de la fatigue. Elle peut être exprimée par une perte de la capacité maximale à
générer une force donnée au cours d’un exercice (Sheean et al., 1997, 1998; Schwid et al., 1999;
Colombo et al., 2000). La fatigue peut être induite par des contractions volontaires dynamiques
ou statiques (Schwid et al., 1999; Lambert et al., 2000) ou évoquées électriquement (Kent Braun
et al., 1994b; Sharma et al., 1995). L’installation progressive de la fatigue peut être analysée
pendant l’exercice. On peut par exemple étudier la réduction de la force développée au cours de
l’effort (Djaldetti et al., 1996; Sheean et al., 1997; Schwid et al., 1999; Comi et al., 2001; Krupp,
2003) ou encore calculer un index de fatigue (rapport entre les performances des 15 dernières et
15 premières contractions d’une série de contractions répétées; ou entre les 5 dernières et les 5
premières secondes d’un effort continu isométrique maximal) (Schwid et al., 1999; Lambert et
al., 2000). L’autre alternative consiste à évaluer les performances avant et après une tâche
fatigante donnée. Ainsi peut on comparer le niveau de force maximal développé avant et après
60
l’effort (Lambert et al., 2000). D’autres paramètres, permettant de déterminer avec plus de
précision l’origine exacte de la fatigue (centrale ou périphérique), seront développés
ultérieurement (§5.4.3.2, p62).
Deux remarques doivent être apportées à ces outils d’évaluation. D’une part, aucune corrélation
n’a pu être établie entre les mesures subjectives et objectives (Paul et al., 1998; Sheean et al.,
1998; Colombo et al., 2000), mettant ainsi en cause la robustesse même des évaluations. D’autre
part, un des principaux problèmes demeure la différenciation entre la fatigue directement liée à la
SEP et la fatigue secondaire à une pathologie concomitante (Bakshi et al., 2000) telle que le
syndrome dépressif ou le trouble du sommeil.
5.4.2.3. Corrélations entre la fatigue et les autres critères d’évaluation
• Fatigue, sévérité de l’atteinte et forme de SEP.
Les études récentes (Bergamaschi et al., 1997; Bakshi et al., 2000; Kroencke et al., 2000; Bakshi,
2003) ont invalidé l’existence d’une corrélation entre le degré de fatigue et le score EDSS des
patients (initialement suggérée par Colosimo et al., 1995). La fatigue est plus importante au cours
des formes progressives de SEP, qu’elles soient d’emblée ou secondairement progressives
(Krupp et al., 1989; Bergamaschi et al., 1997).
• Fatigue et sévérité de l’atteinte IRM.
Aucune corrélation n’a pu être établie entre la sévérité de la fatigue et l’existence ou la
localisation de lésions de la substance blanche visibles à l’IRM (Van der Werf et al., 1998;
Bakshi et al., 1999; Mainero et al., 1999). De même, il n’a pas été trouvé de lien entre les
atteintes structurelles de la substance grise et la fatigue dans la SEP (Codella et al., 2002). En
revanche, la réduction du rapport N-acétylaspartate/Créatine est proportionnelle au degré de
fatigue (estimé au moyen de l’échelle FSS) des patients (Tartaglia et al., 2004a). Ce rapport est
considéré comme un marqueur de l’intégrité neuronale et un bon indicateur de l’extension de
l’atteinte axonale dans la SEP (Davie et al., 1994; Tartaglia et al., 2004a).
• Fatigue et dépression.
Les phénomènes de fatigue et de dépression sont deux entités propres. Cependant, certains
auteurs les considèrent comme associées (Freal et al., 1984; Krupp et al., 1988; Fisk et al., 1994;
Iriarte et al., 1999; Kroencke et al., 2000; Janardhan et Bakshi, 2002). D’autres auteurs (Ford et
61
al., 1998; Bakshi et al., 2000) ont observé une potentialisation de la fatigue dans le cas d’un
syndrome dépressif survenant chez un patient atteint de SEP. En évaluant le degré de fatigue (au
moyen de la Fatigue Rating Scale (FRS)), les niveaux d’anxiété et de dépression de 77 patients,
Ford et al. (1998) ont montré que 85% d’entre eux avaient un score FRS supérieur à la norme. La
fatigue cognitive et la fatigue générale étaient corrélées aux évaluations de l’anxiété et de la
dépression et s’avéraient dépendantes de l’état psychique et de l’humeur des patients.
5.4.3. Physiopathologie de la fatigue
5.4.3.1. Asthénie
Bien que les mécanismes impliqués dans la fatigue au cours de la SEP demeurent inconnus
(Branas et al., 2000), il est de plus en plus établi que cette dernière est imputable à une atteinte du
système nerveux central, et plusieurs hypothèses ont pu être avancées. Les mesures de
tomographie avec émission de positrons (PET-SCAN) ont démontré l’existence de troubles
métaboliques impliquant la substance blanche et différentes structures (Roelcke et al., 1997;
Bakshi et al., 1998). La réduction du métabolisme de la substance blanche (en particulier
frontale) et des ganglions de la base, observée par PET-SCAN avec un traceur 18F-
fluorodéoxyglucose, est plus importante chez les patients fatigués par rapport aux patients non
fatigués (Roelcke et al., 1997).
Des dysfonctionnements d’aires corticales prémotrices ou limbiques, de structures cérébelleuses
ou des interactions entre les aires corticales et sous-corticales sont également envisagés par
certains auteurs (Van der Werf et al., 1998; Bakshi et al., 1999; Mainero et al., 1999; Filippi et
al., 2002; Krupp, 2003). Des facteurs immunologiques, en particulier cytokiniques (Martinez-
Caceres et al., 1998; Flachenecker et al., 2004; Racke et Hawker, 2004) ont été suggérés comme
pouvant également favoriser la fatigue au cours de la SEP. Les patients expriment souvent une
fatigue plus importante au moment des poussées, qui sont corrélées à des modifications IRM
ainsi qu’à la libération de cytokines pro-inflammatoires comme le Tumor Necrosis Factor –alpha
(TNFa), l’interféron (IFN) gamma et l’interleukine (IL) 2 (Rudick et Barna, 1990; Arnason et al.,
1997; Calabresi et al., 1998). Ainsi, l’expression des messagers du TNFa est corrélée au degré de
fatigue évalué sur l’échelle FSS (Flachenecker et al., 2004). Les patients atteints de SEP et
souffrant de fatigue ont par ailleurs une hyperactivité de l’axe hypothalamo-hypophysaire
corticotrope favorisée par le TNFa (Goebel et al., 2002) à l’inverse de ce que l’on observe dans le
62
syndrome de fatigue chronique (Gottschalk et al., 2005). Enfin, l’environnement cytokinique pro-
inflammatoire favorise la libération de NO dont le rôle dans la SEP et le syndrome de fatigue
chronique semble très important (Nijs et al., 2005).
5.4.3.2. Fatigue à l’effort
• Fatigue périphérique.
Bien que la SEP soit une maladie du système nerveux central, la participation de facteurs
périphériques a été envisagée (Bigland-Ritchie et al., 1978; Allen et al., 1995; Antonini et al.,
1995; Bakshi et al., 2000). Ainsi des perturbations de l’excitabilité des nerfs sensitifs,
allongement de la période réfractaire relative (Hopf et Eysoldt, 1978) et altération de la période
de supernormalité (Eisen et al., 1982), ont été observés chez des patients atteints de SEP.
L’implication d’une composante musculaire a également été suggérée par différentes études
métaboliques (Miller et al., 1990, 1993; Kent Braun et al., 1994a, 1994b; Sharma et al., 1995;
Djaldetti et al., 1996; Schubert et al., 1998; Schwid et al., 1999). Deux études ont même montré
que la fatigabilité des patients atteints de SEP revêtait principalement une cause périphérique
(Kent Braun et al., 1994b; Sharma et al., 1995). Les mécanismes d’une fatigue induite par deux
protocoles aux charges de travail identiques étaient différents selon le mode de contraction
musculaire, volontaire (Kent Braun et al., 1994a) ou évoquée (Kent Braun et al., 1994b). La
fatigue était d’origine centrale en cas de contraction volontaire, alors que les contractions
évoquées induisaient une fatigue primitivement musculaire (caractérisée par un défaut de
métabolisme musculaire associé à une altération du couplage excitation / contraction).
• Fatigue centrale.
Les données relatives aux mécanismes physiopathologiques impliqués dans la fatigabilité au
cours de la SEP sont plutôt rares. Quelques études ont démontré l’existence d’une altération de la
commande motrice centrale (Kent Braun et al., 1994a; Sheean et al., 1997; Schubert et al., 1998;
Colombo et al., 2000; Comi et al., 2001; de Ruiter et al., 2001), certaines utilisant la SMT. La
première, et la plus conséquente, par Sheean et al. (1997), est basée sur l’analyse des PEM, d’une
série de trois secousses électriquement évoquées et de la contraction volontaire maximale avec
mesure de l’activation centrale par « twitch interpolation », enregistrés avant et après un effort
maximal maintenu 45 s. L’étude a montré une perte de la force de contraction volontaire et de
l’activation centrale pendant l’effort, sans modification des paramètres des PEM, témoignant de
63
l’absence d’implication d’anomalies de conduction motrice centrale après cette tâche (Sheean et
al., 1997). Lors d’une deuxième étude incluant un protocole de contraction maximale volontaire
prolongée pendant 3 minutes, Petajan et White (2000) ont noté une réduction significative de
l’amplitude des PEM durant plus de 6 minutes après l’exercice chez les patients (fatigués ou non)
et les témoins. Les patients fatigués se distinguaient par un allongement du temps de conduction
centrale plus important et une moindre facilitation des PEM par contraction volontaire
controlatérale. Une troisième étude, par Schubert et al. (1998) a montré, après une marche
fatigante, une diminution de l’amplitude des PEM aux membres inférieurs plus importante chez
les patients fatigués que chez les témoins. Des modifications de l’excitabilité corticale des
patients ont été également observées en fonction des phases de la maladie grâce aux techniques
de stimulation magnétique transcrânienne. Il a été montré que les poussées étaient associées à une
diminution de l’inhibition intracorticale et un raccourcissement de la période de silence
accompagnés d’une élévation du seuil moteur (Caramia et al., 2004). Ces résultats méritent
confirmation et témoigneraient plutôt d’une hypoexcitabilité globale de l'ensemble des circuits
inhibiteurs et excitateurs du contrôle moteur au cours des poussées de SEP. L’altération de la
conduction nerveuse est présentée comme la conséquence probable directe des processus de
démyélinisation (Waxman, 1982), d’inflammation ou encore de dégénérescence axonale (Sheean
et al., 1997). Des anomalies de conduction peuvent aboutir à une réduction du recrutement et de
la fréquence de décharge des unités motrices (Djaldetti et al., 1996; Schubert et al., 1998; Schwid
et al., 1999) ou à une incapacité à solliciter un pool motoneuronal suffisant pour générer une
force (Rice et al., 1992). Il se pourrait que ces défaillances ne puissent pas être compensées par
une augmentation de l’excitabilité des commandes motrices centrales, ce qui générerait in fine
l’apparition d’une fatigue centrale. Des études d’IRM fonctionnelle (IRMf) ont montré que les
patients atteints de SEP et fatigués présentaient une diminution globale de la consommation
cérébrale de glucose et étaient obligés de recruter un volume d’activation cérébrale plus
important que les témoins pour accomplir une tâche donnée, aussi bien motrice que cognitive
(Lee et al., 2000; Reddy et al., 2000; Filippi et al., 2002; Pantano et al., 2002; Rocca et al., 2002;
Tartaglia et al., 2004b). Plus précisément, les patients fatigués présentaient une altération du
schéma d’activation cérébrale motrice, notamment au niveau de l’aire motrice supplémentaire
(Filippi et al., 2002), suggèrant l’existence de réorganisations fonctionnelles corticales au cours
de la SEP, possiblement compensatrices (Lee et al., 2000; Reddy et al., 2000). Des résultats
64
comparables ont été obtenus par Leocani et al. (2001) en enregistrant l’activité
électroencéphalographique (EEG). L’augmentation des activités frontales en EEG chez les
patients fatigués correspondrait à une activation de l’aire motrice supplémentaire qui
interviendrait comme un mécanisme compensateur au défaut de fonctionnement moteur (Leocani
et al., 2001).
• Association de paramètres musculaires et neurologiques centraux.
Quelques études ont montré que la fatigabilité excessive des patients atteints de SEP était
imputable à une combinaison de facteurs centraux et périphériques. En évaluant les effets d’une
succession de contractions volontaires, Lambert et al. (2000) ont observé que la diminution des
performances à l’issue de l’effort provenait d’un défaut de l’activation centrale associé à une
diminution de l’efficacité du couplage excitation/contraction musculaire. Malgré la participation
probable de facteurs périphériques, les facteurs centraux restent certainement prépondérants
(Comi et al., 2001). Ces facteurs centraux sont principalement imputables à une altération des
conductions pyramidales, conséquence directe de la démyélinisation et de la dégénérescence
axonale (Sandroni et al., 1992; Schubert et al., 1998; Petajan et White, 2000; Comi et al., 2001).
Cependant, l’implication respective d’anomalies de l’excitabilité nerveuse (centrale et/ou
périphérique), de la transmission neuromusculaire et de l’activité électrique ou contractile
musculaire (Schwid et al., 1999; Lambert et al., 2000) reste à évaluer par la réalisation d’études
comparatives de ces mécanismes dans la fatigabilité de la SEP.
Conclusion, les patients atteints de SEP souffrent fréquemment de fatigue physique. Elle
peut s’exprimer par une asthénie permanente ou une fatigue à l’effort physique. Ce
symptôme très handicapant a suscité l’intérêt de différentes recherches pour en
identifier les causes. Plusieurs facteurs s’associent vraisemblablement pour expliquer
la fatigue permanente et / ou la fatigabilité: troubles de la conduction ou de
l’excitabilité nerveuse centrale, anomalies neuromusculaires, participation de
facteurs immunologiques.
Bien que plusieurs échelles aient été proposées pour quantifier subjectivement la
fatigue et / ou la fatigabilité, les cliniciens sont, au cours de l’utilisation de ces outils,
confrontés à des difficultés méthodologiques, en particulier liées à l’absence de leur
65
validation en langue française. Par ailleurs, des évaluations plus objectives,
neurophysiologiques ou d’imagerie fonctionnelle, restent largement à développer et à
appliquer pour explorer les différents facteurs contribuant à la fatigue au cours de la
SEP. De tels outils pourraient être utilisés pour suivre l’évolution de la fatigue mais
aussi pour évaluer les effets de différentes stratégies thérapeutiques qui pourraient
être proposées à l’avenir pour traiter cette fatigue.
6. Problématique de la thèse
L’ensemble des travaux qui seront décrits dans ce mémoire ont trait à deux grandes thématiques:
l’excitabilité neuromusculaire et la fatigabilité.
6.1. Objectifs
Plusieurs techniques d’évaluation présentées au cours de cette revue de littérature ont été utilisées
dans les différentes études qui vont être présentées ci-après. Dans un premier temps, les
techniques étaient appliquées chez un groupe de sujets témoins dans le but d’établir nos propres
valeurs normales et de s’assurer de la répétabilité des données, puis adaptées dans différentes
conditions pathologiques.
Les objectifs étaient:
- d’évaluer les dysfonctionnements propres à ces différentes pathologies
- d’établir d’éventuelles corrélations entre les anomalies électrophysiologiques et la
sévérité du tableau clinique
- de comparer les anomalies observées dans ces différentes pathologies
6.2. Plan du mémoire
Le premier chapitre était dédié à une revue de la littérature rappelant les éléments de physiologie
neuromusculaire et présentant les divers outils utilisés dans notre travail. Le second chapitre sera
66
consacré à la présentation des différentes populations recrutées pour participer aux études ainsi
qu’à la méthodologie des techniques d’évaluation employées. Le troisième chapitre rapportera les
résultats obtenus au cours des dix études menées pendant cette thèse.
Etude 1: Comparaison des méthodes d’investigation de la période réfractaire chez le sujet sain
Etude 2: Evaluation du cycle d’excitabilité neuromusculaire dans la sclérose en plaques
Etude 3: Evaluation du cycle d’excitabilité neuromusculaire dans la neuropathie diabétique
Etude 4: Evaluation du cycle d’excitabilité neuromusculaire dans la dystrophie myotonique de
Steinert
Ces quatre premières études seront suivies d’une synthèse destinée à comparer l’altération des
propriétés d’excitabilité neuromusculaire dans les trois pathologies explorées.
Etude 5: Evaluation multicentrique des paramètres de la courbe stimulus / réponse chez le sujet
sain
Etude 6: Evaluation multimodale de l’excitabilité neuromusculaire
Etude 7: Effets d’un traitement par immunoglobulines intraveineuses sur l’excitabilité
neuromusculaire dans les neuropathies périphériques démyélinisantes
Etude 8: Evaluation électrophysiologique de la fatigabilité chez le sujet sain
Etude 9: Evaluation électrophysiologique de la fatigabilité dans la sclérose en plaques
Etude 10: Evaluation électrophysiologique de la fatigabilité dans la dystrophie myotonique de
Steinert
Une synthèse comparera la fatigabilité induite par un effort donné chez les deux populations de
patients mais aussi chez les sujets témoins sains.
Dans un dernier chapitre, sera discuté l’ensemble des résultats et seront présentées les
conclusions générales et les perspectives d’étude.
67
CHAPITRE II. METHODOLOGIE
Système apériodique à cadre mobile, Compagnie Générale de Radiologie.
« Courtesy of Pr. Michel Fardeau ».
68
69
L’ensemble des évaluations a été mené dans le Service de Physiologie – Explorations
Fonctionnelles de l’Hôpital Henri Mondor.
1. Présentation des populations
1.1. Populations témoins
Les sujets témoins ayant permis d’élaborer les valeurs normales au cours des différents
protocoles ne présentaient aucune manifestation clinique ou électrophysiologique de neuropathies
périphériques ni même de facteurs de risque laissant supposer l’émergence d’une telle pathologie.
Une première population de témoins (témoins A) composée de 32 sujets contrôles, 13 femmes et
19 hommes âges de 22 à 64 ans (moyenne ± écart-type: 34.3 ± 10.6 ans) ont participé aux
évaluations des propriétés du cycle d’excitabilté neuromusculaire de manière à établir des valeurs
normatives (étude 1).
Une seconde population de témoins (témoins B), issue d’un recrutement multicentrique mené au
sein de quatre laboratoires d’électrophysiologie européens: CHU de Vaudois Lausanne, Suisse –
CHU Sart-Tilman Liège, Belgique – CHU La Timone Marseille et CHU Henri Mondor Créteil,
France, était constituée de 40 sujets, dix par centre (étude 5). Le groupe était composé de 16
femmes âgées de 20 à 50 ans (34.0 ± 10.1 ans) et 24 hommes, âgés de 22 à 49 ans (34.1 ± 8.5
ans). Les caractéristiques démographiques et les mesures de température et résistance cutanées
exigées dans le protocole sont présentées en détail dans le tableau 2.
Un troisième groupe constitué de 18 sujets témoins (témoins C) a été recruté pour élaborer les
valeurs normatives des divers paramètres d’excitabilité neuromusculaire étudiés au cours de
l’étude 6. Ce groupe comptait huit femmes et dix hommes, âgés de 28 à 41 ans (34.1 ± 6.4 ans).
Enfin, un dernier groupe de 14 sujets témoins (témoins D), composé de sept femmes et sept
hommes, âgés de 23 à 41 ans (31.8 ± 6.1 ans) a participé aux évaluations de la fatigue à l’effort
(étude 8).
70
Age Sexe Température (°C) Cubital – Médian
Résistance (kΩΩΩΩ) Cubital – Median
Créteil 1 26 F 31.9 – 32.8 11.5 – 13.0 2 28 M 31.6 – 28.7 14.0 – 14.5 3 30 F 29.3 – 31.4 10.7 – 12.5 4 38 M 32.2 – 31.7 9.7 – 11.0 5 26 M 33.8 – 33.3 10.8 – 9.5 6 27 M 30.9 – 31.3 11.0 – 12.0 7 30 F 31.2 – 30.1 11.0 – 13.0 8 38 F 30.0 – 30.4 7.7 – 7.0 9 37 M 30.9 – 30.4 15.0 – 12.5 10 36 M 28.6 – 29.3 12.5 – 8.7 Moy ± ET 31.6 (5.1) 4F – 6M 31.0 (1.5) - 30.9 (1.5) 11.4 (2.1) - 11.4 (2.3)
Lausanne
1 32 M 33.0 – 31.5 50.0 – 41.0 2 24 M 32.5 – 32.0 12.0 – 29.0 3 47 M 31.0 – 30.5 24.0 – 48.0 4 28 F 32.5 – 32.5 25.0 – 28.0 5 21 F 32.5 – 33.0 27.0 – 18.0 6 46 M 32.5 – 32.5 41.5 – 32.0 7 22 M 33.0 – 31.5 12.0 – 16.0 8 22 M 32.5 – 32.0 25.0 – 15.0 9 20 F 33.0 – 31.5 8.0 – 27.0 10 32 M 33.5 – 32.5 17.0 – 21.0 Moy ± ET 29.0 (9.9) 3F – 7M 32.6 (0.6) – 31.9 (0.7) 26.5 (15.2) – 25.1 (8.0)
Liège 1 32 F 34.1 – 34.4 19.5 – 20.0
2 27 M 32.8 – 33.4 19.5 – 19.5
3 46 M 35.3 – 35.4 18.5 – 14.0
4 29 M 34.0 - 32.3 18.0 – 19.0
5 47 F 31.8 - 31.5 15.0 – 18.5
6 43 M 33.3 - 33.6 14.5 – 14.0
7 33 M 33.8 - 33.8 12.0 – 14.0
8 32 M 32.7 - 33.1 14.5 – 15.5
9 46 M 34.0 - 33.6 19.5 – 16.5
10 32 F 34.4 - 35.1 11.5 – 9.9
Moy ± ET 26.7 (7.8) 3F – 7 M 33.6 (1.0) – 33.6 (1.2) 16.3 (3.1) - 16.1 (3.2)
Marseille 1 30 F 31.8 – 32.0 25.0 – 20.0 2 23 F 31.2 – 31.0 42.0 – 45.5 3 50 F 30.4 – 30.4 46.0 – 48.0 4 41 M 31.6 – 31.6 41.0 – 36.0 5 49 M 32.1 – 32.1 40.0 – 38.0 6 43 F 31.4 – 31.4 39.0 – 41.0 7 27 M 32.2 – 32.4 42.0 – 49.0 8 50 F 31.5 – 31.5 51.0 – 42.0 9 44 F 31.9 – 32.2 32.0 – 33.0 10 29 M 32.0 – 31.2 33.0 – 35.0 Moy ± ET 38.6 (10.4) 6 F – 4 M 31.6 (0.5) – 31.6 (0.6) 39.1 (7.4) - 38.7 (8.5)
Tableau 2. Caractéristiques démographiques, température et résistance cutanées au site de recueil.
71
1.2. Populations de patients
1.2.1. Sclérose en plaques
1.2.1.1. Population A
Un premier groupe de 20 patients présentant une SEP cliniquement définie (critères de McDonald
révisés par Polman et al. (2005)) a été recruté pour l’étude 2. Six hommes et quatorze femmes
âgés de 23 à 60 ans (46.5 ± 12.4 ans) ont été inclus. Parmi ces patients, 13 présentaient une forme
de sclérose en plaques rémittente avec poussées, cinq souffraient d’une forme secondairement
progressive et enfin deux patients une forme d’emblée progressive. Les évaluations ont été
conduites à distance de la dernière poussée et donc d’un traitement par perfusions de
méthylprednisolone. Un délai supérieur à trois mois avait été ménagé. De même aucun patient ne
bénéficiait d’un traitement par 3,4-diaminopyridine (bloqueur des canaux potassiques). Les
caractéristiques descriptives et cliniques des patients sont rapportées dans le tableau 3.
Age (ans)
Sexe Type de SEP
Score EDSS
Score PEM
Durée de la maladie (ans)
Traitement de fond
1 32 M RR 2 0 1 Interféron 1b 2 42 F RR 4 1 2 Aucun 3 57 F RR 2.5 1 18 Aucun 4 56 F RR 1 0 4 Interféron 1a 5 60 F SP 5.5 0 37 Interféron 1b 6 37 F SP 6.5 1 19 Interféron 1b 7 59 F SP 7 1 34 Interféron 1b 8 56 F RR 2.5 0 17 Aucun 9 44 F RR 2 1 19 Aucun
10 23 M RR 1.5 0 1 Interféron 1b 11 55 F PP 7 1 10 Mitoxantrone
12 42 M RR 3 1 3 Interféron 1a 13 54 F RR 1.5 0 9 Aucun 14 36 M RR 2 0 16 Aucun 15 43 F RR 1.5 0 1 Aucun 16 53 F SP 6 1 28 Interféron 1b 17 29 F PP 8.5 1 4 Mitoxantrone 18 28 M SP 3.5 1 12 Aucun 19 29 M RR 2 0 1 Mitoxantrone 20 66 F RR 6 1 10 Interféron 1b
Moy ± ET
46.4 ± 11.5
3.8 ± 2.3
Anomalies 55% 12.3 ± 11.1
Tableau 3. Caractéristiques descriptives et cliniques du groupe A de patients SEP. Age, sexe, type de SEP: RR: forme rémittente avec poussées; SP: forme secondairement progressive; PP: forme d’emblée progressive. Score EDSS quotation selon les modalités définies par Kurtzke (1983), Résultats des PEM selon la normalité de l’examen (0) ou l’existence d’anomalies centrales (1). Il est à noter que seules les analyses relatives à l’évaluation des potentiels évoqués moteurs du membre supérieur droit sont rapportées ici. Durée de la maladie et éventuel traitement de fond sont aussi mentionnés.
72
1.2.1.2. Population B
Vingt-deux patients atteints de SEP, 18 femmes et quatre hommes, âgés de 27 à 60 ans (47.7 ±
9.1 ans) ont participé à l’étude de la fatigue à l’effort (étude 9). Quinze patients souffraient d’une
forme rémittente avec poussées et sept d’une forme secondairement progressive. Leurs
caractéristiques sont rapportées dans le tableau 4.
Les évaluations ont été réalisées à distance des poussées et des traitements par
méthylprednisolone. Un délai supérieur à trois mois était observé.
Patients Age (ans) Sexe Type de SEP
1 39 F RR 2 60 F SP 3 50 F RR 4 56 F SP 5 51 M SP 6 36 F RR 7 56 M RR 8 59 M RR 9 58 F SP
10 55 F RR 11 42 F RR 12 56 M SP 13 49 F RR 14 45 F RR 15 47 F RR 16 54 F SP 17 27 F RR 18 38 F RR 19 46 F RR 20 37 F SP 21 51 F RR 22 37 F RR
Tableau 4. Caractéristiques démographiques et cliniques du groupe B de patients souffrant de SEP. Sont indiqués, l’âge, le sexe et la forme de SEP: rémittente avec poussée (RR) ou secondairement progressive (SP).
73
1.2.2. Neuropathie diabétique
Seize patients souffrant de neuropathie diabétique, trois femmes et 13 hommes, ont été recrutés
pour l’étude 3. Ils sont répertoriés dans le tableau 5.
Age (ans)
Sexe Type de Diabète
EMG Standard
1 62 H DNID Neuropathie sensitive à vitesses lentes 2 59 H DID Sévère polyneuropathie à vitesses lentes 3 65 H DNID Franche polyneuropathie à vitesses lentes 4 49 H DNID Sévère polyneuropathie 5 69 H DID Neuropathie sensitivo-motrice sévère 6 74 H DNID Sévère polyneuropathie 7 54 F DNID Discrète neuropathie 8 60 H DNID Sévère polyneuropathie 9 76 H DID Très sévère polyneuropathie
sensitivo-motrice axonale distale 10 68 F DNID Très sévère polyneuropathie
sensitivo-motrice axonale distale 11 64 H DID Sévère polyneuropathie à vitesses lentes 12 79 F DNID Sévère polyneuropathie 13 51 H DNID Sévère atteinte tronculaire cubitale 14 59 H DID Neuropathie évoluée à vitesses lentes 15 53 H DNID Discrète neuropathie 16 72 H DNID Sévère polyneuropathie
Tableau 5. Caractéristiques descriptives et cliniques des patients, en particulier le type de diabète: non insulino-dépendant (DNID), insulino-dépendant (DID) et les anomalies enregistrées à l’examen EMG standard.
1.2.3. Neuropathies périphériques
1.2.3.1. Population A
Soixante-dix patients présentant des neuropathies périphériques clairement étiquetées ont
bénéficié d’une évaluation multimodale de l’excitabilité neuromusculaire (étude 6).
Pour chaque pathologie, sont présentés dans le tableau 6. le nombre total de patients, l’âge moyen
et l’étendue des données ainsi que la répartition hommes / femmes.
Tableau 6. Récapitulatif du nombre de patients et de leurs caractéristiques démographiques, selon la pathologie: AntiMAG, PRNC, SGB, MMN, Neuropathie diabétique, SLA.
74
1.2.3.2. Population B
Vingt-deux patients suivis dans le Service de Neurologie pour un traitement régulier par
immunoglobulines intraveineuses (IgIV) (Tégéline®, LFB, France) en cures répétées de cinq
jours (à une dose de 2g/kg) ont bénéficié de ce bilan d’excitabilité neuromusculaire juste avant et
immédiatement après leur traitement de manière à appréhender les effets du traitement sur les
caractéristiques électrophysiologiques des nerfs périphériques (étude 7). Onze patients
présentaient une PRNC et 11 souffraient de MMN. Le groupe était consititué de huit femmes et
14 hommes, âgés de 21 à 84 ans (60.6 ± 16.5 ans). Par ailleurs, quatre patients ne présentant pas
de manifestation clinique ou électrique d’atteinte des nerfs moteurs périphériques, mais dont
l’état clinique nécessitait l’administration d’IgIV ont bénéficié des mêmes évaluations. Ce dernier
groupe était composé trois femmes et un homme, âgés de 37 à 75 ans (55.2 ± 15.8 ans). Au sein
de ce groupe très hétérogène, on recensait une dermatomyosite, un syndrome de Lambert-Eaton
et deux neuronopathies sensitives.
1.2.4. Dystrophie myotonie de Steinert (études 4 et 10)
1.2.4.1. Population A (étude 4)
Un groupe de 16 patients atteints de dystrophie myotonique de type 1 (DM1) a également été
recruté. Le groupe était composé de 11 femmes et cinq hommes, âgés de 35 à 73 ans (45.9 ± 10.4
ans). Quatorze patients étaient cliniquement et électriquement symptomatiques, confirmés par un
diagnostisque génétique, avec un nombre de répétitions de triplets variant de 130 à 1330. Les
deux derniers patients étaient asymptomatiques et comptaient une expansion de triplets inférieure
à 100 répétitions. Par ailleurs, six autres patients souffrant de syndromes myotoniques
d’étiologies variables, associés ou non à un processus dystrophique ont également été recrutés.
Ce groupe très hétérogène comprenait deux patients atteints de dystrophie myotonique de type 2
(DM2) et quatre patients présentant une myotonie associée soit à des formes variées de
cannalopathies musculaires ou associée à une myopathie.
De plus, le score de sévérité de myotonie avait été quantifié pour chaque patient selon la
Les caractéristiques des patients sont rapportées dans le tableau 7.
Patients Age (ans)
Sexe Type de myotonie [CTG]n Sévérité de la myotonie
à la main
Complications: Cataracte – Atteinte Cardiaque
1 61 F DM1 330 2 Cataracte – Atteinte Cardiaque 2 40 F DM1 760 3 Aucune 3 41 M DM1 930 2 Atteinte Cardiaque 4 42 F DM1 700 3 Cataracte – Atteinte Cardiaque 5 39 F DM1 760 2 Cataracte 6 41 F DM1 130 1 Cataracte 7 40 M DM1 100-500 1 Cataracte 8 54 F DM1 1200 1 Cataracte 9 45 F DM1 1330 3 Cataracte – Atteinte Cardiaque 10 45 F DM1 230 1 Aucune 11 35 M DM1 460 2 Atteinte Cardiaque 12 42 F DM1 750 2 Cataracte 13 35 F DM1 800 2 Cataracte 14 43 F DM1 1330 3 Cataracte 15 57 M DM1 93 0 Aucune 16 73 M DM1 <100 0 Aucune 17 61 F DM2 NA 1 Aucune 18 35 M DM2 NA 2 Atteinte Cardiaque 19 52 F Cannalopathie Sodium NA 1 NA 20 41 M Cannalopathie Sodium NA 2 NA 21 54 F Cannalopathie Sodium NA 1 NA 22 40 M Myopathie
myofibrillaire NA 0 NA
Tableau 7. Caractéristiques génotypiques et cliniques des patients évalués. La sévérité de la myotonie est cotée de 0 à 3.
1.2.4.2. Population B (étude 10)
Douze patients parmi les 14 Steinert symptomatiques ont participé à l’étude de la fatigabilité
(étude10). Le groupe était alors composé de neuf femmes et trois hommes, âgés de 35 à 61 ans
(43.8 ± 7.1 ans).
76
2. Matériel et méthodes
2.1. Evaluation du cycle d’excitabilité, périodes réfractaires et supernormale
Ces mesures étaient effectuées avec un stimulateur de type Phasis II (Eoste, Biomedica, Florence,
Italie) équipé de deux voies de stimulation et une voie de recueil permettant un enregistrement de
surface de l’activité du muscle cible. La durée de choc des stimuli était fixée à 0.1 ms. Les
stimulations étaient délivrées sur le nerf cubital au moyen d’électrodes de surface auto-adhésives
(#9013S0241, Medtronic Functional Diagnostics, Skovlunde, Danemark). La technique de double
collision requérait quatre électrodes de stimulation (deux actives et deux références), la première
active était placée sur le nerf cubital à son passage au niveau du coude, la référence étant
positionnée à 3 cm de l’active, sur le tendon du triceps brachial. La seconde active était placée sur
le nerf cubital au niveau du poignet et la référence correspondante fixée sur le dos de l’avant bras,
5 cm au dessus du poignet. La voie n°1 du Phasis délivrait les chocs au poignet tandis que la voie
n°2 ceux au coude. Le double choc comprenait un seul site de stimulation, les deux voies de
stimulation étant connectées à une même électrode active, grâce à un « pont » et les deux
références étaient placées côte à côte, sur le dos de l’avant-bras, 5 cm au dessus du poignet. La
voie n°1 délivrait le premier choc et la voie n°2 le second. Les réponses étaient recueillies sur le
muscle abducteur du Vème doigt; l’électrode active était placée sur le corps musculaire du Vème
doigt et la référence, en position distale, sur l’articulation métacarpo-phalangienne. L’électrode
de mise à la terre était placée sur le tiers supérieur du bras.
L’amplitude de la réponse M était mesurée du pic positif au pic négatif. Dans tous les cas, le test
débutait par la recherche de l’intensité permettant d’obtenir Mmax. Le signal EMG était filtré à
travers une bande passante de 50 Hz à 2 kHz. Afin d’éviter tout mouvement consécutif à la
stimulation, l’avant bras des sujets était immobilisé au niveau des doigts, du poignet et du coude
par des bandes de ruban adhésif. De plus, la température cutanée était contrôlée pendant toute la
durée de l’examen. Pour terminer, à l’issue des évaluations, il était demandé aux sujets d’estimer,
pour chacune des trois techniques de recueil, la douleur ressentie sur une échelle visuelle
analogique (EVA) gradée de 0 à 10.
77
2.1.1. Présentation des techniques de mesure
Quelle que soit la méthode de stimulation, la première stimulation devait être évoquée à une
intensité supra-maximale afin de s’assurer que l’ensemble des fibres soit dépolarisé et donc
réfractaire à la prochaine stimulation.
2.1.1.1. Double collision
La double collision consistait à appliquer quatre chocs supra-maximaux (120% de Mmax)
répartis en deux points de stimulation, un site proximal et un distal, décrits précédemment et de
faire varier l’intervalle inter-stimuli séparant les deux chocs distaux tandis que l’intervalle inter-
stimuli proximal demeurait constant, égal à 4 ms. Les deux premiers chocs, un au coude et un au
poignet, étaient évoqués simultanément. De ce fait, le courant orthodromique (sens de
propagation normal du potentiel d’action) de la stimulation distale induisait une contraction,
tandis que le courant antidromique qui lui était associé (sens inverse de propagation du potentiel
d’action) rentrait en collision avec le courant orthodromique descendant du coude. Par
conséquent, la stimulation appliquée au coude n’avait aucun effet. Ensuite, pour les secondes
stimulations, lorsque le second choc distal était appliqué dans un intervalle extrêmement bref (de
l’ordre de 50 µs) après le premier choc, cette seconde stimulation étant évoquée pendant la
période réfractaire de l’axone, elle n’engendrait aucun effet, ce qui, en conséquence, permettait
au courant orthodromique de la seconde stimulation proximale de générer une contraction
musculaire. En incrémentant progressivement l’intervalle inter-stimuli distal, les fibres les plus
excitables allaient, en sortant de la période réfractaire, générer un courant orthodromique. Le
courant antidromique qui lui était associé, en remontant rentrait en collision avec le courant
orthodromique de la seconde stimulation évoquée au coude. Cette dernière était, dans un premier
temps diminuée, puis ensuite complètement annulée (Figure 15).
78
D1 D1D1
D2
D2
D2
P1 P1P1
P2 P2 P2
0.05 ms…
1.4 ms…
1.6 ms…
D1 D1D1
D2
D2
D2
P1 P1P1
P2 P2 P2
0.05 ms… 0.05 ms…
1.4 ms… 1.4 ms…
1.6 ms… 1.6 ms…
Figure 15. Présentation de la technique de double collision. Deux stimuli sont appliqués au niveau proximal et distal (exemple ici de la stimulation du nerf ulnaire au coude et au poignet) et les réponses évoquées par la stimulation nerveuse sont enregistrées (recueil des réponses motrices sur l’abducteur du V
ème doigt dans cet exemple). L’intervalle inter-stimuli (IIS) proximal est fixé à 4 ms (supérieur à la période
réfractaire théorique) et l’IIS distal est progressivement incrémenté jusqu’à 2 ms environ. Les intensités de stimulation sont supra-maximales. Dans un premier temps sont enregistrées les réponses aux stimulations proximale et distale de façon isolée (schémas et tracés du haut). Puis la quadruple stimulation est délivrée (schémas et tracé du bas). Dans tous les cas, la réponse à la première stimulation distale (D1) génère une réponse enregistrable ainsi qu’un influx antidromique bloquant par collision la réponse à la première stimulation proximale (P1). Pour un IIS très court (0.05 ms), la réponse à la seconde stimulation distale (D2) se situe dans la période réfractaire absolue et ne génère aucun influx, laissant la deuxième stimulation proximale (P2) produire une réponse maximale. Lorsque certaines fibres sont sorties de la période réfractaire absolue au niveau distal, la stimulation D2 peut générer une petite réponse motrice et bloque partiellement par collision antidromique la réponse à la stimulation P2 (cas de l’IIS distal de 1.4 ms). L’apparition d’une diminution de l’amplitude de la réponse à la stimulation P2 définit la fin de la période réfractaire absolue minimale, correspondant à la récupération des fibres les plus excitables. Lorsque toutes les fibres sont sorties de la période réfractaire absolue (définissant la période réfractaire absolue maximale), la stimulation D2 générera une plus grande réponse motrice et bloquera totalement par collision la réponse à la stimulation P2 (cas de l’IIS distal de 1.6 ms). La réponse à la stimulation isolée au poignet obtenue préalablement peut être soustraite de chaque réponse obtenue au quadruple choc pour les différents IIS. Les réponses spécifiques aux stimulations P2 et D2 peuvent ainsi être analysées (D’après Boërio et al., 2004).
Les deux stimulations étaient appliquées au poignet. Initialement le délai séparant les
stimulations était court (1 ms), puis augmenté par palier de 0.2 ms jusqu’à atteindre 8 ms.
Dans les conditions supra-maximales, les deux stimulations étaient évoquées à une intensité
identique, correspondant à 120 % de Mmax. En revanche, dans les conditions sous-maximales, la
première stimulation demeurait supra-maximale, tandis que la seconde était appliquée à une
intensité correspondant à 60 ± 10 % de Mmax (Figure 16).
Site de stimulation distale
-
=
Réponse au double choc
Réponse à la stimulation conditionnante
Réponse à la stimulation test
Recueil de l’activité EMG
Analyse par soustraction
Technique de double choc
IIS variable(1-8 ms, palier 0.2 ms)
Site de stimulation distale
-
=
Réponse au double choc
Réponse à la stimulation conditionnante
Réponse à la stimulation test
Recueil de l’activité EMG
Analyse par soustraction
Technique de double choc
IIS variable(1-8 ms, palier 0.2 ms)
Figure16. Présentation de la technique de double choc. Deux stimuli sont appliqués au niveau distal (exemple ici de la stimulation du nerf ulnaire au poignet) et les réponses évoquées par la stimulation nerveuse sont enregistrées (recueil des réponses motrices sur l’abducteur du V
ème doigt) pour des
intervalles inter-stimuli (IIS) incrémentés de 1 à 8 ms. La réponse obtenue préalablement à la stimulation conditionnante appliquée isolément est soustraite de chaque réponse obtenue au double choc pour les différents IIS. Ainsi les réponses spécifiquement liées au second choc, c’est à dire à la stimulation test conditionnée, peuvent être comparées aux réponses tests non conditionnées, permettant de déterminer la période réfractaire absolue minimale (apparition d’une réponse consécutive au deuxième choc) et relative maximale (récupération totale de l’amplitude de la réponse au second choc); et enfin la période supernormale (majoration de l’amplitude de la réponse à la stimulation test). (Repris de Boërio et al., 2004).
80
La réponse globale générée résultait de la réponse à la quadruple stimulation dans le cas de la
double collision ou de la combinaison de la première stimulation (conditionnante) et de la
seconde (stimulation test) pour les double chocs. Afin de déterminer l’amplitude de la réponse à
la seconde stimulation distale, un traitement post-enregistrement, par méthode de soustraction,
était réalisé (Bostock et al., 1998). L’amplitude des réponses tests était donc mesurée après
soustraction de la réponse au stimulus supra-maximal conditionnant distal appliqué isolément
(Figure 17). Ainsi, pour la double collision, la réponse issue de la soustraction comportait la
réponse à la seconde stimulation distale et la réponse à la première stimulation proximale, pour
un intervalle inter-stimuli donné. Tandis que dans le cas des double chocs, cette courbe ne
comptait que la réponse à la stimulation test pour un intervalle inter-stimuli donné. Ensuite, la
réponse test obtenue pour chacune des courbes était normalisée par la réponse test isolée, obtenue
avant les enregistrements.
1.0 ms
3.0 ms
2.6 ms
2.8 ms
2.4 ms
2.2 ms
2.0 ms
1.8 ms
1.6 ms
1.4 ms
1.2 ms
- =
Réponses à la double stimulation Réponse à la stimulation conditionnante Réponses à la seconde stimulation
1.0 ms
3.0 ms
2.6 ms
2.8 ms
2.4 ms
2.2 ms
2.0 ms
1.8 ms
1.6 ms
1.4 ms
1.2 ms
- =
Réponses à la double stimulation Réponse à la stimulation conditionnante Réponses à la seconde stimulation
Figure 17. Exemple d’évolution de l’amplitude de la réponse à la seconde stimulation en fonction de l’intervalle inter-stimuli. Recueil Laplacien. La seule réponse à la seconde stimulation (à droite) est obtenue en soustrayant la réponse condition-nante (au milieu) à la réponse à la double stimulation (à gauche). (Repris de Hogrel, données non publiées).
81
2.1.2. Méthodes de lecture
2.1.2.1. Détermination par lecture visuelle
Il existe plusieurs méthodes de détermination des valeurs de période réfractaire. La première
analyse consistait à lire subjectivement les valeurs sur les courbes (amplitude / intervalle inter-
stimuli). La fin de la PRAmin était décelée dès la réduction de l’amplitude de la réponse
consécutive à la seconde stimulation proximale pour la technique de double collision, et dès
l’apparition d’une faible réponse consécutive à la stimulation test pour les techniques de double
choc. La PRA maximale (PRAmax) pouvait être appréciée uniquement par la technique de double
collision. Elle était considérée comme révolue dès l’annulation complète de la réponse à la
seconde stimulation proximale, soit quand le courant antidromique associé à la seconde
stimulation distale était suffisamment important pour entrer en collision complète avec le courant
orthodromique proximal.
Pour la PRR, nous avons utilisé un mode de lecture légèrement différent selon la technique de
recueil. Ainsi, pour le double choc supra-maximal, le retour à l’amplitude de référence
(amplitude maximale) se faisait progressivement, la courbe se terminait par un plateau. Pour ne
pas surestimer la période réfractaire, il était important de noter la première valeur d’intervalle
inter-stimuli permettant d’atteindre ce plateau. Cette valeur se situait juste après le point
d’inflexion de la courbe. Pour le double choc sous-maximal, la réponse à la seconde stimulation
recouvrait sa valeur initiale avant de basculer dans la supernormalité, ainsi nous avons relevé
l’abscisse du point ayant pour ordonnée 1 (nous considérions que la PRR était révolue quand la
réponse du deuxième choc retrouvait son amplitude initiale, mesurée au repos).
Le dernier paramètre calculé était le pourcentage de réfractorité déterminé par le rapport entre
l’amplitude de la stimulation test conditionnée pour un intervalle inter-stimuli donné (2.0 ms ou
2.6 ms selon les études) et l’amplitude de la réponse test non conditionnée.
2.1.2.2. Modélisation
Toutes les courbes ont ensuite été traitées avec le logiciel Prism (Prism 4, Graphpad Software Inc,
San Diego, USA); nous avons opté pour un modèle de régression non linéaire, et choisi la courbe
de type « sigmoïde à pente variable, sans contrainte » pour modéliser le tracé.
82
L’équation de la courbe était la suivante:
h*)xE(101
btby
−+
−+=
avec b = niveau bas, t = niveau haut, E = log de l’abscisse du point milieu et h = pente de Hill
Nous avons utilisé deux méthodes d’estimation automatique de la période réfractaire, une
méthode statistique et une méthode analytique (Figure 18). La première consistait à faire figurer
l’intervalle de confiance à 95 % de la courbe. Pour la lecture des courbes, nous estimions que la
PRA était dépassée dès que 0 ne pouvait plus être considéré comme appartenant à l’intervalle de
confiance à 95 % autour de la courbe modélisée. De même, on estimait la PRR atteinte dès que 1
pouvait être considéré comme appartenant à l’intervalle de confiance à 95 % autour de la courbe
modélisée.
Enfin nous avons utilisé une seconde méthode permettant de déterminer de manière
mathématique les valeurs de PRA et de PRR, en les calculant à partir de l’équation analytique de
la tangente à la courbe au point d’inflexion au moyen des formules ci-dessous:
)(h*EPRA
10ln
2−=
)10ln(**
4
htPRAPRR +=
avec E = log de l’abscisse du point milieu, h = pente de Hill et t = niveau haut
Dans ce cas la courbe était également modélisée en utilisant le même système de régression
linéaire que celui utilisé précédemment, mais nous avons ajouté une contrainte, en imposant un
passage de la courbe par le point de coordonnées (0 ; 0).
83
Lecture directe
1 2 3 4 5-0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
IIS (ms)A
mplit
ude n
orm
alis
ée
1.1 2.6
Méthode de la tangente
1 2 3 4 5-0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
IIS (ms)
Am
plit
ude n
orm
alis
ée
1.16 2.46
1.0 3.2
Méthode de l’intervalle de confiance à 95%
1 2 3 4 5-0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
IIS (ms)
Am
plit
ude n
orm
alis
ée
A.
B.
C.
Lecture directe
1 2 3 4 5-0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
IIS (ms)A
mplit
ude n
orm
alis
ée
1.1 2.6
Méthode de la tangente
1 2 3 4 5-0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
IIS (ms)
Am
plit
ude n
orm
alis
ée
1.16 2.46
1.0 3.2
Méthode de l’intervalle de confiance à 95%
1 2 3 4 5-0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
IIS (ms)
Am
plit
ude n
orm
alis
ée
A.
B.
C.
Figure 18. Méthodes d'analyse de la courbe amplitude / intervalle inter-stimuli, A: méthode de lecture directe – B: méthode de l’intervalle de confiance – C: méthode de la tangente. (Repris de Boërio et al., 2005b).
Les courbes de double choc sous-maximal ont également permis de quantifier la période
supernormale. Cette majoration transitoire de l’excitabilité étant optimale 7 ms après le passage
du premier potentiel d’action, le pourcentage de supernormalité était défini à 7 ms par le rapport
entre l’amplitude de la réponse test conditionnée et l’amplitude de la réponse test isolée. Notons
que l’estimation du pourcentage de supernormalité ne requérait aucune méthode de lecture
particulière.
84
2.2. La courbe stimulus / réponse
2.2.1. Technique d’investigation
Deux appareils de mesure différents ont été utilisés, selon les équipements à disposition dans
chacun des laboratoires de neurophysiologie. Un appareil de type Keypoint (Medtronic
Functional Diagnostics, Skovlunde, Denmark) a été utilisé à Créteil, tandis que les mêmes
mesures ont été menées au moyen d’un appareil Viking IV (Nicolet, Biomedical, Madison, WI,
USA) à Lausanne, Liège et Marseille. La fréquence de stimulation était de 0.5 Hz. Les électrodes
de recueil et de stimulation étaient des électrodes de surface auto-adhésives (de type Medtronic
(référence communiquée §2.1, p76) à Créteil et Marseille et # 019-415000, Nicolet VIASYS
Healthcare Inc., USA à Lausanne et Liège). L’électrode active était placée sur le médian ou
cubital au poignet et la référence était positionnée 4 cm en amont, sur la face dorsale de l’avant-
bras. Les PAC en réponse aux stimulations du nerf médian ou cubital ont été recueillies sur les
muscles court abducteur du pouce et abducteur du Vème doigt, respectivement. Le recueil était
effectué par des électrodes de surface auto-adhésives (décrites ci-dessus) positionnées selon un
montage « belly-tendon ». Avant chaque séance d’enregistrement, la peau était soigneusement
nettoyée aux sites de stimulation et de recueil avec une solution d’alcool. La résistance cutanée
enregistrée au site de recueil devait demeurer inférieure à 50 kOhms. De plus, la température
cutanée était également contrôlée et maintenue constante entre 31 et 33°C.
Le signal était filtré par un filtre passe haut à 20 Hz et un filtre passe bas à 1000 Hz. Dans un
premier temps, l’intensité seuil permettant d’obtenir un PAC d’une surface maximale était
recherchée. Puis l’intensité était progressivement dépréciée de manière à obtenir des surfaces de
PAC comprises entre 90 et 10 % (i90 à i10) de la surface maximale, par palier de 10 %. Le même
procédé était appliqué pour chaque nerf selon deux durées de choc: 0.05 et 0.5 ms.
2.2.2. Méthodes d’analyse
Les valeurs d’intensité obtenues pour chaque surface de PAC ont permis d’élaborer la courbe
stimulus / réponse pour un nerf et une durée de choc donnée.
Les courbes ont été modélisées par une courbe du type « sigmoïde à pente variable » selon un
modèle de régression linéaire du logiciel Graph Pad. Toutefois, de manière à optimiser
l’adéquation entre les points expérimentaux et la modélisation informatique, un coefficient de
Richard et deux contraintes supplémentaires était appliqués. Ces contraintes assuraient un départ
85
de la courbe au point de coordonnées (0 ; 0) et une arrivée au point d’ordonnée y = 100 %
(surface maximale du PAC).
L’équation de la courbe était la suivante:
( )
( )[ ]
−+
−+=
shxE
btby
101
( )
−
−
−
−=
−
h
bt
by
ex
110logs
1
(avec b, niveau bas; t, niveau haut; E, logarithme de l’abscisse du point milieu; h, pente de Hill; s, coefficient de Richard).
Pour chaque nerf (médian et cubital) et chaque durée de choc (0.05 et 0.5 ms), dix paramètres
étaient analysés:
- les seuils d’intensités i10, i50 et i90
- les intensités i10 et i90 normalisées par la valeur de l’i50 (Kiernan et al., 2000)
- la pente de la courbe était estimée d’après la formule x
ypente
∆
∆= , consistant à estimer
le rapport entre le delta des abscisses et des ordonnées calculé entre deux intensités données.
Dans le cas présent, la pente a été estimée entre les valeurs i60 et i40, comme suit:
( )4060
2.0
iiPente
−=
Ces intensités ont été particulièrement choisies, car elles étaient représentatives d’un niveau
d’excitabilité intermédiaire (Kiernan et al., 2000). En conséquence, l’estimation ne risquait pas
d’être biaisée par des valeurs extrêmes (i10 ou i90) au degré de variabilité plus important.
La pente normalisée était également appréciée:
( )
50
4060
2.0
normalisée Pentei
ii
−=
86
- enfin, le rapport défini par Brismar, généralement présenté dans la littérature comme
l’indice SRC (pour « stimulus / response curve ratio ») était calculé dans chaque condition. Par
ailleurs, à partir de cette formule, deux « demi-rapports » étaient établis comme suit:
[ ]10
1090
i
ii − ;
[ ]50
5090
i
ii − ;
[ ]10
1050
i
ii −
Ils permettaient d’explorer des fibres présentant des propriétés d’excitabilité voisines (i90-i50:
fibres les plus excitables versus i50-i10: fibres les moins excitables).
2.3. La courbe intensité / durée
2.3.1. Technique d’investigation
Le principe de cet examen consistait à conserver une amplitude de PAC sous-maximale constante
(70 % de Mmax), de faire varier la durée de stimulation et d’observer les intensités nécessaires en
fonction de la durée du courant, permettant d’établir la courbe « intensité / durée ». Pour cette
dernière investigation, sept durées de choc différentes ont été adoptées (0.04 – 0.1 – 0.2 – 0.5 –
0.7 et 1.0 ms).
2.3.2. Paramètres analysés
La chronaxie et la rhéobase étaient ensuite déterminées comme suit:
( )[ ]( )1.00.1
0.11.0
1.0
1.0
ii
iiChronaxie
×−
−×=
( )[ ]9.0
1.0 1.00.1 iiRheobase
×−=
Remarque: si toutefois la durée de 0.04 ms représentait un degré de sollicitation trop faible pour
obtenir 70 % de Mmax, alors l’intensité était également recherchée pour une durée de stimulation
de 0.3 ms.
Bien que l’ensemble des techniques présenté ci-dessus implique une stimulation du nerf moteur
avec un recueil de la réponse musculaire globale, la terminologie « excitabilité nerveuse
périphérique » est généralement employée dans la littérature. Cependant, compte tenu des
caractéristiques des enregistrements, il serait davantage pertinent de parler d’excitabilité
neuromusculaire. Au cours de ce mémoire, nous emploierons la terminologie « excitabilité
87
neuromusculaire » pour la plupart des études. Toutefois, par soucis de lisibilité, nous
conserverons la dénomination « excitabilité du nerf périphérique » au cours des études de
fatigabilité, de manière à clairement dissocier les aspects nerveux périphériques et / ou
neuromusculaires, des aspects purement musculaires, tels que la vitesse de conduction des fibres
musculaires.
2.4. Protocole d’évaluation de la fatigue à l’effort
Nous avons, au cours de ces travaux de thèse, élaboré un protocole d’examen dédié à
l’exploration des divers paramètres potentiellement impliqués dans la fatigabilité. Comme nous
l’avons vu lors de l’introduction, la fatigue à l’effort est multifactorielle et implique aussi bien la
commande centrale, le système nerveux central et périphérique, que les muscles effecteurs.
Les mêmes tests électrophysiologiques étaient répétés avant et après un effort de fatigue
standardisé consistant à maintenir un niveau de contraction correspondant à 60 % de la force
maximale isométrique. Le temps de récupération après un effort bref et intense étant assez rapide,
l’ensemble des évaluations devait être mené dans les cinq minutes qui suivaient la fin de l’effort.
Cet examen a permis de quantifier l’impact de la fatigabilité sur le système nerveux central
(activités corticale et spinale), le système nerveux périphérique et les propriétés musculaires.
Face à l’important nombre de tests nécessaires pour mener une évaluation exhaustive de la
fatigabilité, nous avons scindé le protocole en deux parties distinctes, une première comprenant
l’étude des propriétés musculaires et spinales et une seconde dédiée aux aspects corticaux et
nerveux périphériques. Pour les deux sessions, l’effort fatigant était identique et chaque sujet
bénéficiait en moyenne de 3 heures entre les deux évaluations de manière à ce qu’il puisse
convenablement récupérer.
2.4.1. Fatigue musculaire et spinale
La force de contraction est le paramètre essentiel à étudier pour établir l’existence de fatigue.
Cette dernière se caractérise par une diminution de la capacité de génération de la force de
contraction après un effort soutenu. Cette force peut être mesurée lors d’une contraction
volontaire musculaire ou après stimulation électrique du nerf commandant le muscle. Les
techniques de stimulation permettent de quantifier une contraction musculaire correspondant à
88
une secousse ou choc unique (« twitch ») ou à contraction maximale (stimulation répétitive
induisant un tétanos).
2.4.1.1. Techniques d’investigation
L’enregistrement de l’activité EMG du muscle cible a été, dans ce cas, réalisé avec une matrice
d’électrodes de surface à haute résolution spatiale (électrodes Laplacienne, Hogrel et Duchêne,
1999), composée d’un boîtier de 11 électrodes circulaires, mesurant 2 mm de diamètre et
espacées entre elles de 5 mm (Figure 19). Ce système était donc constitué de trois groupes de
cinq électrodes disposées en croix (chaque groupement d’électrodes ayant deux électrodes en
commun avec le groupement d’électrodes voisin).
Figure 19. Configuration d’enregistrement des électrodes Laplaciennes. (D’après Hogrel et Duchêne, 1999).
Cette configuration permettait d’obtenir trois voies d’EMG, qui dans le cas d’un placement
approprié sur le muscle cible, donnait trois signaux d’amplitudes comparables et propagés. Ce
signal était quantifié par différents types de techniques et permettait notamment le calcul de
vitesse de conduction des potentiels d’action (Figure 20).
Il est important de souligner le caractère non invasif de cet outil qui fournit de nombreuses
informations très pertinentes quand à l’activité électrique musculaire. Toutefois, l’acquisition
requiert une préparation précautionneuse de la peau. Ainsi avant l’examen, la peau au niveau de
l’abducteur du Vème doigt était nettoyée tout d’abord avec une crème abrasive, puis rincée avec de
l’alcool, ensuite une seconde crème lissante, conductrice était appliquée et enfin on rinçait à
nouveau avec de l’alcool. Le bras des sujets était placé sur une plateforme, l’abducteur du Vème
doigt de la main droite reposait sur la grille d’électrodes, le Vème doigt était placé dans une
gouttière qui surmontait le capteur de force qui permettait de mesurer la force développée par le
+4 -1
-1
-1
-1
1 cm
Alimentation
Electrodes
Electrode
de référence
Sorties
+4 -1
-1
-1
-1
1 cm
Alimentation
Electrodes
Electrode
de référence
Sorties
89
seul Vème doigt. Une seconde gouttière assurait le maintien de l’annulaire, du majeur et de
l’index. La terre était enroulée autour de l’index, du majeur et de l’annulaire (Figure 21).
Figures 20 Bouffée EMG A: Enregistrement en temps réel Deux zooms consécutifs B: Meilleure identification des PAC C: Un PAC isolé. A noter les amplitudes similaires des 3 voies et la bonne propagation des signaux, permettant facilement l’esti-mation des vitesses de conduction.
Après cette minutieuse préparation de la peau, l’examen débutait par des stimulations du nerf
cubital délivrées par un appareil de type KeyPoint. L’électrode adhésive active était placée sur le
nerf cubital au niveau du poignet et la référence sur la face dorsale de l’avant bras. La durée de
choc était de 0.2 ms. Le degré de sollicitation était progressivement incrémenté, de manière à
ajuster le positionnement du muscle sur la grille d’électrodes afin d’obtenir un signal de bonne
qualité (Figure 20 C) et aussi de définir la valeur d’amplification du signal. Puis l’intensité
nécessaire à l’obtention de Mmax était déterminée.
L’acquisition débutait par la réalisation de 12 stimulations unitaires successives à une fréquence
de 1 Hz. Il était important d’observer un léger délai entre les stimulations, car au delà d’une
fréquence de 3 Hz, la stimulation est considérée comme répétitive (Fournier, 2000).
Figure 21. Procédure expérimentale. A Dispositif complet, placement de l’avant bras du sujet, muscle abducteur du V
ème doigt (ADM) positionné sur la
grille d’électrodes. Derrière, l’ordinateur, avec une fenêtre permettant de visualiser le PAC. A droite, l’amplificateur, ainsi que le boîtier des électrodes Laplacienne et le boîtier du capteur de force. B et C: Position de la main du sujet, ADM sur la grille d’électrodes, le V
ème
doigt dans une première gouttière. Une seconde gouttière permet le maintien de l’annulaire, du majeur et de l’index. La terre (en bleu) est enroulée autour de l’index, du majeur et de l’annulaire.
91
2.4.1.1.2. Réflexe H: excitabilité spinale
Le réflexe H était enregistré sur le muscle grand palmaire sur la face antérieure de l’avant bras,
au moyen d’électrodes adhésives, avec stimulation du nerf médian au niveau du coude. La durée
de choc était d’1 ms. On débutait avec une intensité de stimulation relativement faible, qui était
incrémentée jusqu’à obtenir Hmax, puis l’intensité était encore augmentée. On observait alors
consécutivement à l’apparition d’une réponse M de courte latence, la réduction de l’amplitude du
réflexe H.
L’investigation se poursuivait jusqu’à l’obtention de la réponse Mmax.
2.4.1.1.3. Contractions volontaires: force maximale et effort soutenu
Une fois les enregistrements de l’activité musculaire et spinale réalisés, et préalablement à la
réalisation de l’effort soutenu, la force maximale volontaire de chaque patient était évaluée par
deux MVC espacées d’une minute de repos afin de ménager un temps de récupération suffisant.
Le niveau de force maximal développé était enregistré par un capteur de force (AQ10, Scaime,
Annemasse, France), relié à la chaîne d’acquisition, branchée à l’ordinateur, ce qui permettait au
patient de visualiser le niveau de force développé (Figure 21A).
Ensuite, les patients devaient maintenir pendant 45 s un niveau de force correspondant à 60 % de
leur force maximale. Un feed back visuel sur l’écran de l’ordinnateur permettait l’ajustement
précis au niveau de force requis (Figure 21B).
A BAA BB
Figure 21. Cible informant le sujet sur le niveau de force atteint. A: Exemple de MVC – B: Maintien dans la « zone verte », correspondant à 60% de MVC, pendant 45 s.
Immédiatement après les 45 s d’effort, la même procédure expérimentale était renouvellée de
manière à quantifier l’impact de la fatigue. Enfin pour terminer, une dernière série de 12
stimulations du nerf cubital au poignet était effectuée. En effet, immédiatement après l’effort
92
volontaire, les réponses M suivantes peuvent être potentialisées (Hamada et al., 2000) ainsi nous
avons réalisé ces derniers enregistrements pour observer les variations des paramètres de la
secousse électrique au cours de la phase de récupération (Figure 22).
Myologie). L’allure du PAC guidait aussi ce choix, il fallait qu’il présente une première phase de
dépolarisation, puis deux pics, un premier négatif suivi d’un positif, avant un retour à la ligne de
base. Cette cinétique de PAC était en général observée lorsque les électrodes étaient placées
suffisamment à distance des jonctions neuromusculaires. Dans le cas contraire, la première phase
de dépolarisation est occultée. Le logiciel M-Resp permettait en premier lieu d’observer la
douzaine de fichiers enregistrés et de sélectionner ceux qui étaient parfaitement synchrones.
L’étape suivante consistait à appliquer un filtrage spécial constitué d’un filtre médian et d’un
filtre moyen qui réduisaient de manière très importante la présence des artéfacts de stimulation
sur le signal, afin de ne pas perturber l’exploitation des signaux. Ensuite, les signaux étaient
moyennés, et le traitement débutait par la détermination de la surface du potentiel d’action. Le
seul pic négatif était considéré pour cette mesure (M-resp).
Le reste du traitement était mené avec le logiciel Protags. La durée du pic négatif et l’amplitude
pic-à-pic du potentiel d’action étaient mesurées (Figure 23).
93
Figure 23. Illustration des méthodes de traitement, détermination de la durée du pic négatif, de l’amplitude pic-à-pic du potentiel et enfin de la latence au pic négatif (nécessaire au calcul de vitesse).
Enfin, deux voies d’EMG succéssives étaient retenues pour calculer la vitesse de conduction,
selon deux méthodes de calcul.
La première méthode, dite méthode de « pic à pic » consistait, pour chaque voie à déterminer la
latence d’apparition du pic négatif (Figure 10). Puis, connaissant le délai d’apparition de ces deux
pics, et la distance inter-électrodes, la vitesse était ainsi calculée d’après la formule suivante:
Latences
électrodesinter DistanceVitesse
∆
−=
Cependant, selon le décours des potentiels d’action, cette méthode pouvait biaiser l’estimation
des vitesses de conduction. Aussi, une seconde méthode, de « cross-correlation », a été appliquée
pour s’affranchir de ce biais.
Cette seconde technique consistait à isoler le pic négatif des deux voies d’EMG sélectionnées et
de calculer la vitesse. Cette partie du signal est particulièrement choisie car elle donne une
importante activité propagée et est moins perturbée par les phénomènes de génération (au niveau
des jonctions neuromusculaires) ou d’extinction (au niveau des jonctions myotendineuses) et
reflète donc principalement le phénomène de propagation du PAC (Ledoux et al., 2006).
latence
durée
am
plitu
de
latence
durée
am
plitu
de
94
2.4.1.2.2. Réflexe H
Les amplitudes pic-à-pic de Hmax et Mmax étaient mesurées sur le KeyPoint. Puis, le rapport
max
max
M
Hétait calculé.
2.4.1.2.3. Contractions volontaires
Quatre paramètres ont été estimés; la force, le recrutement des unités motrices par RMS,
l’analyse du signal fréquentiel (MPF) et enfin la vitesse de conduction.
Le signal de force était préalablement lissé et les signaux EMG filtrés à travers une bande
passante de 10 à 500 Hz, avec un réjecteur de 50 Hz.
• MVC
Le niveau de force maximal atteint par les sujets était déterminé par lecture des courbes de force.
Ensuite, l’analyse du signal EMG se déroulait en trois étapes. Ces paramètres ont été déterminés
sur des fenêtres de 500 ms avec un « overlapping » de 50 %.
Tout d’abord, on débutait par la détermination de la RMS. La valeur maximale de RMS était
relevée sur chacune de quatre courbes (i.e., deux MVC pré-fatigue et deux post-fatigue).
Puis la MPF et la vitesse de conduction étaient déterminées sur leur courbes respectives, en
relevant les valeurs à l’instant t, où la RMS était maximale.
Pour l’ensemble de ces paramètres évalués avant et après fatigue (secousse, MVC, réflexe), le
pourcentage d’évolution a été déterminé à partir de la formule suivante:
( )100×
−=
pré
prépostDelta
avec pré et post: valeurs enregistrées respectivement avant et après l’effort fatigant pour chaque
paramètre.
• Effort fatigant
Les mêmes paramètres ont été évalués. Afin de quantifier l’impact de la fatigue, force, RMS,
MPF et vitesse ont été déterminées au cours de deux premières et des deux dernières secondes
d’effort. De plus les « area-ratio » ont été calculés (Figure 24), afin de caractériser le sens
d’évolution de chacun des paramètres (augmentation ou réduction). Ce paramètre a été choisi car
95
il permet de s’affranchir d’hypothèses hasardeuses sur le comportement des variables EMG au
cours du temps. En effet, l’évolution des ces variables est souvent considéré comme linéaire et
donc caractétisée par une perte. Toutefois, la pertinence d’un modèle linéaire est, en principe,
rarement vérifiée.
0
20
40
60
80
100
120
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Temps (s)
A
BY0
MPF (
Hz)
0
20
40
60
80
100
120
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Temps (s)
A
BY0
MPF (
Hz)
Figure 24. Principe de calcul du rapport de surface (« area ratio »). Le niveau initial Yo est généralement pris comme la moyenne du paramètre en question sur la première ou les deux premières secondes du signal. Le rectangle de calcul ainsi défini permet d’estimer les surfaces situées en dessous (A) et au dessus (B) de la courbe d’évolution du paramètre. Le rapport de surface se calcule alors comme suit:
A
BAR −= 1 .
2.4.2. Evaluation de la fatigue nerveuse périphérique et centrale
L’enregistrement, en mode monopolaire, de l’activité EMG était médié par des électrodes de
surface auto-adhésives disposées sur le muscle abducteur du Vème doigt. L’électrode active était
collée sur le ventre musculaire et la référence positionnée au niveau de l’articulation métacarpo-
phallangienne. La terre, placée à distance était placée autour de l’index, du majeur et de
l’annulaire. Pour évaluer les propriétés du nerf périphérique, le nerf cubital était stimulé au
niveau du poignet avec un appareil KeyPoint. Le signal était filtré par un filtre passe haut à 20 Hz
et un passe bas à 10000 Hz.
96
2.4.2.1. Techniques d’investigation
2.4.2.1.1. Le système nerveux périphérique
L’étude de l’excitabilité nerveuse périphérique consistait en l’estimation des phénomènes de
réfractorité et de supernormalité, ainsi que l’évaluation de la courbe intensité / durée
(précédement décrits §2.1, p76 et 2.3, p86).
L’intensité de la stimulation conditionnante était égale à 150 % de Mmax et la durée de chaque
choc était fixée à 0.2 ms pour les deux stimulations.
2.4.2.1.2. Excitabilité corticale
La technique de stimulation magnétique transcrânienne a permis l’évaluation des propriétés
corticales par technique de simple choc par l’intermédiaire d’un stimulateur Magstim 200
(Magstim, Whitland, South West Wales, UK) et de double choc au moyen de deux stimulateurs
Magstim 200 reliés par un module Bistim pour appréhender les propriétés d’excitabilité corticale.
Le sujet était assis sur une chaise, le buste droit, l’avant bras droit était comme précédemment
maintenu au moyen d’une contention légère en haut de l’avant bras et au niveau du poignet. Le
patient était immobile, au repos. Il était demandé aux sujets de regarder devant eux, en essayant
d’être aussi détendus que possible. Une bobine de stimulation circulaire de 90 mm était placée sur
la tête du sujet, sur le cortex moteur primaire, centrée au vertex, la face A visible, permettant une
stimulation préférentielle de l’hémisphère gauche (Figure 25). La bobine était tenue
manuellement par l’expérimentateur.
Figure 25. Bobine de stimulation circulaire permettant d’évoquer les PEM.
97
Les réponses évoquées électromyographiques ont été enregistrées par l'intermédiaire du muscle
hypothénarien abducteur du Vème doigt de la main droite, le muscle étant au repos et recueillies
sur le KeyPoint. Après avoir expliqué le principe de stimulation aux sujets, un repérage
topographique initialement effectué permettait de localiser le site optimal de stimulation. Il est à
noter que le site de stimulation devait demeurer identique pour l’ensemble des PEM.
Une première stimulation était appliquée à une intensité égale à 60 % de la capacité maximale du
stimulateur. Si la réponse obtenue présentait une amplitude suffisament conséquente, alors deux
stimulations étaient appliquées à cette intensité et ensuite moyennées. Au contraire; si l’amplitude
était trop faible, alors l’intensité était incrémentée par palier de 10 % jusqu’à obtenir une réponse
d’amplitude suffisante. Nous appelons cette intensité de stimulation, l’intensité test (I0). Puis
deux nouvelles stimulations étaient évoquées à une intensité de 20 % supérieure à celle définie
précédement, de manière à obtenir une courbe de recrutement. Les intensités de stimulation n’ont
pas été pondérées en fonction du seuil moteur, comme il est habituel, car la détermination du
seuil moteur est trop longue pour être intégrée à une batterie de tests devant être réalisée avant et
après effort.
Un délai inter-stimulations de 10 secondes était observé entre chaque stimulation unitaire, afin de
ne pas obtenir de modification de l’excitabilité (Chen et al., 1997).
Ensuite nous avons évalué les propriétés d’IIC et FIC par double stimulation. Deux stimulations
étaient évoquées avec un intervalle bref (3 ms) pour évaluer l’IIC tandis que 15 ms séparaient les
deux chocs pour apprécier la FIC. Les deux stimulations étaient appliquées à des intensités
différentes. La stimulation test (I0, décrite ci-dessus) était précédée d’une stimulation dite
conditionnante dont l’intensité était de 20 % inférieure à l’intensité I0.
2.4.2.1.3. MVC et effort fatigant
Suite à la réalisation de cette série de tests, les sujets ont, de manière identique au premier
protocole, réalisé deux MVC espacées d’une minute de repos, puis l’effort a été maintenu
pendant 45 s à 60 % de MVC. A la fin de l’effort, nous avons mené les mêmes évaluations de
l’excitabilité nerveuse périphérique et de l’activité corticale (Figure 26, schéma partie 2
protocole). Pour l’enregistrement de l’activité nerveuse périphérique, l’intensité permettant
d’obtenir Mmax a été réévaluée.
98
Exercice
Estimation de la MVC Estimation de la MVC
Excitabilité
nerf périphérique
Excitabilité
nerf périphérique
Excitabilité
corticale
Excitabilité
corticale
Exercice
Estimation de la MVC Estimation de la MVC
Excitabilité
nerf périphérique
Excitabilité
nerf périphérique
Excitabilité
corticale
Excitabilité
corticale Figure 26. Schéma du protocole expérimental. Evaluation de la fatigue nerveuse centrale et périphérique.
2.4.2.3. Méthodes d’analyse
2.4.2.3.1. Excitabilité nerveuse périphérique
Les pourcentages de réfractorité à 2 ms et de supernormalité à 7 ms étaient calculés (§2.1.2, p81).
Les valeurs de chronaxie et rhéobase ont été définies à partie de la courbe intensité / durée
(§2.3.2, p86).
2.4.2.3.2. Excitabilité corticale
La latence, l’amplitude pic-à-pic et la durée des PEM ont été mesurées.
Deux rapports ont ensuite été mesurés. Le ratio )(
%)20(
0
0
Amplitude
Amplitude
I
I +
a permis d’étudier le
recrutement des PEM.
Le rapport ICAmplitudeI
ICAmplitudeFa été calculé par la suite.
Enfin les pourcentages d’inhibition et de facilitation ont été déterminés comme suit:
Pourcentage Inhibition = 1000
1 ∗
−
AmplitudeI
ICAmplitudeI
Pourcentage Facilitation = 1000
∗
AmplitudeI
ICAmplitudeF
Le pourcentage d’évolution a été calculé entre les mesures réalisées pré- et post-effort selon la
formule définie § 2.4.1.2.3, p94.
2.4.2.3.3. MVC et effort fatigant
Le procédé est identique à celui décrit précédemment (§2.4.1.2.3, p94) pour le niveau de force, la
RMS et la MPF. Cependant, la configuration d’enregistrement monopolaire, comprenait une
99
seule voie d’EMG et ne permettait pas le calcul de vitesse. La fréquence de coupure haute de la
bande passante était abaissée à 350 Hz. Le réjecteur était conservé.
3. Test de répétabilité et traitement statistique
3.1. Test de répétabilité
Deux études menées chez le sujet témoins (études 1 et 5) et destinées à évaluer des techniques de
mesure, ont fait l’objet d’une évaluation de la répétabilité. Pour s’affranchir de toutes fluctuations
du niveau de force dues aux rythmes biologiques (Freivalds et al., 1983), les sujets ont été placés
dans des conditions strictement identiques à la précédente évaluation (heure de l’examen,
température cutanée). Pour comparer les données, un coefficient de répétabilité (CoR, en %) a été
calculé comme suit:
)(2100
RT
RTCoR
+
−=
d’après Ruijten et al. (1994a), Boërio et al. (2005b) où T: test et R: retest.
3.2. Traitement statistique
La normalité des distributions a été évaluée par le test de Kolmogorov-Smirnov. Certaines d’entre
elles ne satisfaisant pas la loi normale, l’ensemble du traitement statistique a été opéré avec des
tests non paramétriques.
Les comparaisons de deux groupes de données ou les mesurées répétées chez un même
échantillon avant ou après fatigue ou avant et après traitement ont été comparées au moyen d’un
test de Mann-Whitney ou d’un test de Wilcoxon, selon le caractère apparié ou non des
échantillons.
Les comparaisons de plusieurs groupes de données ont été réalisées avec un test de Friedman ou
un test de Kruskal-Wallis selon le caractère répété ou non des mesures. En cas de différences
significatives, les tests post-hoc de Dunn permettaient d’affiner l’analyse, et d’observer quelles
variables étaient significativement différentes entre elles.
100
Les répartitions d’hommes et de femmes de chaque groupe comparé (études 5 et 6) ont été
observées par un test de Khi-2.
Les corrélations entre les propriétés électrophysiologiques et les caractéristiques cliniques des
patients (études 2, 3 et 4) ont été explorées avec un test de Spearman.
L’ensemble des tests a été réalisé avec le logiciel statistique GraphPad Instat 3 (GraphPad
Software, San Diego, CA, USA). Le niveau de significativité était fixé à p<0.05.
Au cours de l’étude 5, compte tenu de la multitude de paramètres explorés pour chaque analyse,
nous avons appliqué un facteur correctif de Bonferroni, consistant à ajuster le niveau de
significativité en le divisant par le nombre de paramètres explorés. Le nouveau seuil était donc
Tableau 8. Estimation de la douleur ressentie pour chacune des trois méthodes. Valeurs moyennes ± écart type. La méthode utilisée a un effet sur la douleur ressentie, test de Friedman, **: p=0.0022
2. Influence de la technique d’évaluation
Les valeurs de PRAmin, PRAmax, PPRmax ont été comparées pour les techniques d’évaluation
et les méthodes de lecture avec un test de Friedman. Les valeurs moyennes des estimations des
paramètres pour chacune des techniques et selon la méthode de lecture sont rapportées dans le
tableau 9.
M ± ET (étendue) ms Lecture Visuelle Intervalle Confiance Tangente
PRAmin (Dble collision)
1.10 ± 0.14*** (0.85-1.30)
1.01 ± 0.19*** (0.70-1.30)
1.07 ± 0.16*** (0.77-1.29)
PRAmin (DC supra-max)
1.34 ± 0.27*** (0.95-1.85)
1.37 ± 0.24*** (1.00-1.80)
1.65 ± 0.22*** (1.36-2.01)
PRAmin (DC sous-max)
1.58 ± 0.33*** (1.05-2.15)
1.62 ± 0.29*** (1.20-2.05)
1.99 ± 0.30*** (1.58-2.41)
PRAmax (Dble collision)
1.58 ± 0.23*** (1.10-1.90)
1.42 ± 0.24*** (0.95-1.85)
1.42 ± 0.24*** (0.89-1.83)
PRRmax (DC supra-max)
2.82 ± 0.34*** (2.35-3.55)
2.98 ± 0.30*** (2.40-3.35)
2.60 ± 0.30*** (2.12-3.30)
PRRmax (DC sous-max)
3.26 ± 0.54*** (2.60-4.45)
3.13 ± 0.53*** (2.55-4.30)
3.18 ± 0.47*** (2.63-4.15)
Tableau 9. Valeurs moyennes (en ms ± ET) des valeurs minimales et maximales de période réfractaire absolue (PRAmin et PRAmax) et de période réfractaire relative maximale (PRRmax) estimée par les techniques de double collision, double choc supra- et sous-maximal avec les trois méthodes de lecture différentes. L’étendue des valeurs normales est définie par l’intervalle de confiance à 95 % établi en considérant les limites supérieure et inférieure contenant 95 % des valeurs des témoins. ***: p<0.0001.
Les valeurs de PRAmin et de PRRmax dépendaient de la technique de stimulation (Test de
Friedman, p<0.0001). Les valeurs de PRAmin les plus faibles étaient obtenues par la technique de
double collision, les plus élevées étaient estimées au moyen du double choc sous-maximal tandis
que le double choc supra-maximal fournissait des valeurs intermédiaires.
105
3. Influence de la méthode d’analyse
Quel que soit le paramètre estimé, la méthode de détermination influencait significativement les
données (p<0.0001). Les valeurs de PRAmax (déterminées uniquement via la double collision)
étaient plus grandes lorsqu’elles étaient déterminées par lecture visuelle. Cette même méthode
fournissait également les plus grandes estimations de PRRmax en double choc sous-maximal.
L’appréciation par la méthode de la tangente donnait les valeurs les plus élevées de PRAmin
évaluées par double choc. De plus, cette méthode de lecture procurait les durées de PPRmax les
plus faibles en double choc supra-maximal (Tests post-hoc de Dunn, p<0.001). D’une manière
générale, on a constaté que la méthode de la tangente tendait à réduire les écarts entre les valeurs
de PRAmin et PRAmax en double collision et entre PRAmin et PRRmax pour les techniques de
double choc (Figure 27).
LD
IC
TG
Double Colision
PRAmin PRAmax
0.0 1.0 2.0 3.0
Temps (ms)
0.0 1.0 2.0 3.0
Temps (ms)
Double Choc Supra-max
PRAmin PRRmax
0.0 1.0 2.0 3.0
Temps (ms)
2.0 3.0 4.0 5.0
Temps (ms)
Double Choc Sous-max
PRAmin PRRmax
0.0 1.0 2.0 3.0
Temps (ms)
2.0 3.0 4.0 5.0
Temps (ms)
LD
IC
TG
Double Colision
PRAmin PRAmax
0.0 1.0 2.0 3.0
Temps (ms)
0.0 1.0 2.0 3.0
Temps (ms)
LD
IC
TG
Double Colision
PRAmin PRAmax
0.0 1.0 2.0 3.0
Temps (ms)
0.0 1.0 2.0 3.0
Temps (ms)
Double Choc Supra-max
PRAmin PRRmax
0.0 1.0 2.0 3.0
Temps (ms)
2.0 3.0 4.0 5.0
Temps (ms)
Double Choc Supra-max
PRAmin PRRmax
0.0 1.0 2.0 3.0
Temps (ms)
2.0 3.0 4.0 5.0
Temps (ms)
Double Choc Sous-max
PRAmin PRRmax
0.0 1.0 2.0 3.0
Temps (ms)
2.0 3.0 4.0 5.0
Temps (ms)
Double Choc Sous-max
PRAmin PRRmax
0.0 1.0 2.0 3.0
Temps (ms)
2.0 3.0 4.0 5.0
Temps (ms)
Figure 27. Distribution des valeurs de période réfrac-taire absolue et relative pour chacune des techniques d’investigation et en fonction des méthodes de lecture. gris clair: lecture directe; gris foncé: méthode de l’intervalle de confiance; noir: méthode de la tan-gente).
106
4. Test de répétabilité
La technique de double collision s’étant avérée plus douloureuse que les deux autres, la
répatabilité a uniquement été testée pour le paradigme de double choc. Le coefficient de
répétabilité moyen des mesures de PR était de 10.8 ± 9.1 % en double choc supra-maximal et
10.6 ± 7.6 % en double choc sous-maximal. De plus, les coefficients de répétabilité calculés pour
les méthodes de lecture étaient de 12.3 ± 9.2 %, 10.1 ±6.4 % et 8.8 ± 7.9 % selon les méthodes de
lecture visuelle, de l’intervalle de confiance et par la méthode de la tangente respectivement.
Aucun coefficient de répétabilité moyen ne variait selon la technique de stimulation (Test de
Wilcoxon, p=0.86) et la méthode de lecture (Test de Friedman, p=0.50).
PRAmin (DChoc Supra)
0
1
2
3
4
5
LD IC TG
ms
0
1
2
3
4
5
ms
0
1
2
3
4
5
ms
0
1
2
3
4
5
ms
PRRmax (DChoc Supra)
PRAmin (DChoc Sous)
PRRmax (DChoc Sous)
LD IC TG LD IC TG
LD IC TG
PRAmin (DChoc Supra)
0
1
2
3
4
5
LD IC TGLD IC TG
ms
0
1
2
3
4
5
ms
0
1
2
3
4
5
ms
0
1
2
3
4
5
ms
PRRmax (DChoc Supra)
PRAmin (DChoc Sous)
PRRmax (DChoc Sous)
LD IC TG LD IC TG
LD IC TGLD IC TG
Figure 28. Variations des estimations des durées de périodes réfractaires obtenues entre les évaluations test et re-test réalisées chez 12 sujets sains. Les enregistrements ont été réalisés uniquement avec le paradigme de double choc (DChoc) supra- et sous-maximal et les données de PRAmin et PRRmax interprétées avec les trois méthodes de lecture (lecture visuelle (LD) / méthode de l’intervalle de confiance (IC) / méthode de la tangente (TG)).
Une fois ces normes établies, il nous a semblé intéressant d’estimer les propriétés d’excitabilité
neuromusculaire chez trois populations de patients dont les entités cliniques étaient bien
distinctes et les sites mêmes de lésion très différents. L’implication potentielle d’anomalies de
l’excitabilité neuromusculaire dans les atteintes centrales a été recherchée en explorant les
107
périodes réfractaires et supernormale chez des patients atteints de SEP. Les mêmes investigations
ont été conduites chez un groupe de patients présentant une atteinte relativement fréquente et
classique du nerf périphérique, la neuropathie diabétique. Enfin l’excitabilité neuromusculaire a
été appréciée lorsque les patients avaient une atteinte décrite comme principalement musculaire,
la dystrophie myotonique de Steinert.
Le choix du paradigme portait sur le double choc sous-maximal, seule technique permettant
d’estimer les quatre paramètres explorés. Les valeurs de périodes réfractaires absolue et relative
ont été déterminées. De plus, les pourcentages de réfractorité à 2.6 ms (Kiernan et Krishnan,
2005) et de supernormalité à 7 ms (Kiernan et al., 1996) ont été calculés, en normalisant
l’amplitude de la réponse test aux intervalles inter-stimuli correspondants par rapport à
l’amplitude de la réponse test non conditionnée. Les équipements et la procédure étaient
rigoureusement identiques à ceux appliqués chez les sujets témoins, seule la durée de choc avait
été modifiée. En effet, certains cas pathologiques nécessitaient une durée de stimulation plus
importante pour générer une dépolarisation. Par souci d’homogénéité, elle a été fixée dans tous
les cas à 0.2 ms.
Certes les méthodes de lecture automatisées permettent de s’affranchir de certains biais
expérimentateur dépendants, mais il nous est parfois arrivé d’être confrontés à des problèmes
d’adéquation entre la distribution expérimentale des valeurs de certains patients et la
modélisation des données. Ainsi, l’utilisation de modèles informatiques n’étant pas
systématiquement envisageable, les mesures des paramètres d’excitabilité ont été effectuées par
lecture visuelle des courbes expérimentales chez les patients. Ensuite, ces données ont été
comparées aux valeurs normales établies par lecture visuelle.
108
Etude 2,
Evaluation du cycle d’excitabilité neuromusculaire
dans la sclérose en plaques
1. Propriétés d’excitabilité neuromusculaire des patients
Les quatre paramètres du cycle d’excitabilité ont été évalués chez 20 patients (SEP, Population
A) et ensuite comparés aux données d’un groupe de 20 témoins, sélectionnés à partir de notre
cohorte de 32 sujets contrôles, dont la moyenne d’âge ne différait pas significativement de celles
des patients (Test de Mann-Whitney, p=0.060). Ce groupe comptait six femmes et 14 hommes,
âgés de 28 à 64 ans (39.7 ± 9.9 ans).
Les patients atteints de SEP présentaient une augmentation significative de la durée de PRA (2.16
± 0.55 ms versus 1.63 ± 0.35 ms, p= 0.0027) accompagnée d’une réduction marquée du
pourcentage de supernormalité à 7 ms (122 ± 16 % versus 152 ± 24 %, p< 0.0001). De plus, une
légère tendance à l’augmentation de la durée de la période réfractaire relative (3.90 ± 1.03 ms
versus 3.28 ± 0.63 ms) associée à une tendance à la réduction du pourcentage de réfractorité à 2.6
ms (58 ± 34 % versus 41 ± 24 %) ont été constatées sans que ces résultats diffèrent
significativement des témoins (p= 0.0790 et p= 0.0787, respectivement).
Les données individuelles des patients sont rapportées dans le tableau 10.
Tableau 10. Excitabilité neuromusculaire: durées des PRA et PRR en ms, pourcentages de réfractorité et de supernormalité estimés chez 20 patients atteints de SEP (SEP population A).
En comparant individuellement les valeurs obtenues chez les patients aux limites de la normale
définies comme l’intervalle de confiance autour de la moyenne à ± deux écart-types, 30 % des
patients présentaient des valeurs de période réfractaire absolue anormales et 15 % des patients
avaient des anomalies d’au moins un des trois autres paramètres (période réfractaire relative,
pourcentages de réfractorité et de supernormalité) (Figure 29).
Enfin, 55 % des patients évalués présentaient des anomalies des PEM à la main droite (temps de
conduction et amplitude des PEM altérés).
L’existence d’anomalies de l’excitabilité neuromusculaire chez les patients SEP nous a conduit à
poursuivre l’analyse afin d’appréhender un éventuel lien entre la sévérité du tableau clinique et
les anomalies d’excitabilité décelées ou entre les altérations électrophysiologiques centrales et
périphériques.
110
Période Réfractaire Absolue
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
Duré
e P
RA
(m
s)
Témoins RR SP PP
Période Réfractaire Relative
0
1
2
3
4
5
6
7
Duré
e P
RR
(m
s)
Témoins RR SP PP
Pourcentage de réfractorité à 2.6 ms
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
%
Témoins RR SP PP
Pourcentage de supernormalité à 7 ms
0%
50%
100%
150%
200%
250%
%
Témoins RR SP PP
A B
C D
Période Réfractaire Absolue
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
Duré
e P
RA
(m
s)
Témoins RR SP PP
Période Réfractaire Relative
0
1
2
3
4
5
6
7
Duré
e P
RR
(m
s)
Témoins RR SP PP
Pourcentage de réfractorité à 2.6 ms
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
%
Témoins RR SP PP
Pourcentage de supernormalité à 7 ms
0%
50%
100%
150%
200%
250%
%
Témoins RR SP PP
A B
C D
Figure 29. Distribution des données du cycle d’excitabilité neuromusculaire pour les 20 sujets contrôles et les 20 patients SEP selon le type de maladie; RR: SEP rémittente avec poussées, SP: SEP secondairement progressive, PP: SEP d’emblée progressive. Les lignes horizontales pointillées représentent les limites supérieures et inférieures de la distribution des valeurs normales. Elles ont été définies autour de la moyenne à ± 2 écart-types.
2. Corrélations entre les propriétés d’excitabilité neuromusculaire et
les caractérisques cliniques ou électrophysiologiques centrales
2.1. Atteinte clinique
2.1.1. Sévérité de l’atteinte clinique
Aucune corrélation n’a été mise en évidence entre les propriétés d’excitabilité et la sévérité du
score EDSS (Test de Spearman, valeurs de probabilité comprises entre 0.5119 et 0.9469) ou la
durée d’évolution de la maladie (valeurs de probabilité comprises entre 0.2460 et 0.8705)
(Figures 30 et 31).
111
EDSS / Période Réfractaire Absolue
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
0 2 4 6 8 10
Score EDSS
Du
rée
PR
A (
ms)
EDSS / Supernormalité
0%
50%
100%
150%
200%
0 2 4 6 8 10
Score EDSS
%
EDSS / Période Réfractaire Relative
0
2
4
6
8
0 2 4 6 8 10
Score EDSS
Duré
e P
RR
(m
s)
EDSS / Réfractorité
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
0 2 4 6 8 10
Score EDSS
%
A B
C D
EDSS / Période Réfractaire Absolue
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
0 2 4 6 8 10
Score EDSS
Du
rée
PR
A (
ms)
EDSS / Supernormalité
0%
50%
100%
150%
200%
0 2 4 6 8 10
Score EDSS
%
EDSS / Période Réfractaire Relative
0
2
4
6
8
0 2 4 6 8 10
Score EDSS
Duré
e P
RR
(m
s)
EDSS / Réfractorité
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
0 2 4 6 8 10
Score EDSS
%
A B
C D
Figure 30. Corrélations entre les paramètres du cycle d’excitabilité neuromusculaire et le score EDSS.
Durée Maladie / PRA
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
0 10 20 30 40
Durée d'évolution (ans)
Duré
e P
RA
(m
s)
Durée Maladie / Supernormalité
0%
50%
100%
150%
200%
0 10 20 30 40
Durée d'évolution (ans)
%
Durée Maladie / PRR
0
1
2
3
4
5
6
7
0 10 20 30 40
Durée d'évolution (ans)
Duré
e P
RR
(m
s)
Durée Maladie / Réfractorité
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
0 10 20 30 40
Durée d'évolution (ans)
%
A B
C D
Durée Maladie / PRA
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
0 10 20 30 40
Durée d'évolution (ans)
Duré
e P
RA
(m
s)
Durée Maladie / Supernormalité
0%
50%
100%
150%
200%
0 10 20 30 40
Durée d'évolution (ans)
%
Durée Maladie / PRR
0
1
2
3
4
5
6
7
0 10 20 30 40
Durée d'évolution (ans)
Duré
e P
RR
(m
s)
Durée Maladie / Réfractorité
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
0 10 20 30 40
Durée d'évolution (ans)
%
A B
C D
Figure 31. Corrélations entre les paramètres du cycle d’excitabilité neuromusculaire et la durée d’évolution de la maladie.
112
2.1.2. Type d’atteinte
Le type de SEP n’influençait pas non plus les propriétés d’excitabilité neuromusculaire. Le calcul
des corrélations a confirmé statistiquement ces éléments (valeurs de probabilité comprises entre
0.3546 et 0.9999). (Figure 29).
2.2. Sévérité de l’altération de l’excitabilité corticale
La corrélation entre les altérations électrophysiologiques centrales et périphériques enregistrées
sur un même muscle cible nous a semblé une piste intéressante à explorer. Mais ces analyses se
sont avérées infructueuses, aucun des paramètres d’excitabilité neuromusculaire n’était corrélé à
l’existence d’anomalies des PEM (valeurs de probabilité comprises entre 0.7696 et 0.8263)
(Figure 32).
Période Réfractaire Absolue
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
PEM Normaux Anomalies PEM
Duré
e P
RA
(m
s)
Pourcentage de supernormalité
0%
50%
100%
150%
200%
PEM Normaux Anomalies PEM
%
Période Réfractaire Relative
0
1
2
3
4
5
6
7
PEM Normaux Anomalies PEM
Duré
e P
RR
(m
s)
Pourcentage de Réfractorité
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
PEM Normaux Anomalies PEM
%
A B
C D
Période Réfractaire Absolue
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
PEM Normaux Anomalies PEM
Duré
e P
RA
(m
s)
Pourcentage de supernormalité
0%
50%
100%
150%
200%
PEM Normaux Anomalies PEM
%
Période Réfractaire Relative
0
1
2
3
4
5
6
7
PEM Normaux Anomalies PEM
Duré
e P
RR
(m
s)
Pourcentage de Réfractorité
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
PEM Normaux Anomalies PEM
%
A B
C D
Figure 32. Corrélations entre les propriétés d’excitabilité neuromusculaire; A: période réfractaire absolue, B: période réfractaire relative, C: pourcentage de réfractorité, D: pourcentage de supernormalité et les résultats des PEM.
113
2.3. Autres corrélations
2.3.1. EDSS et durée de la maladie / type de SEP / ou anomalies des PEM
La sévérité du score EDSS s’est avérée corrélée à la durée d’évolution de la maladie (r=0.48,
p=0.031). De même, le score EDSS était également différent selon la type de SEP (score moyen
de 2.4 ± 1.3 pour les formes rémittentes versus 6.3 ± 1.6 pour les formes progressives, test de
Mann-Whitney, p=0.001).
De plus, la sévérité du score EDSS était aussi liée à la présence ou l’absence d’anomalies des
PEM (2.2 ± 1.3 chez les patients ayant des PEM normaux versus 5.1 ± 2.2 chez les patients
présentant des anomalies de PEM, p=0.002).
2.3.2. Effet sexe
Enfin, aucun effet sexe n’a été constaté, quel que soit le paramètre étudié (valeurs de probabilité
comprises entre 0.3301 et 0.9353).
En conclusion, l’évaluation du cycle d’excitabilité neuromusculaire dans la sclérose en
plaques a révélé l’existence d’anomalies de la période réfractaire absolue et du
pourcentage de supernormalité. Aucune corrélation avec un paramètre clinique ou
électrophysiologique central n’a pu être établie. Certes ces anomalies d’excitabilité
périphérique étaient subtiles, probablement infra-cliniques et non systématiques
mais affectaient tout de même une certaine proportion de patients ayant une SEP.
Par contre, la sévérité du score EDSS était corrélée à la durée de l’évolution de la
maladie, au type de SEP et également à l’existence d’anomalies centrales des PEM.
114
Etude 3,
Evaluation du cycle d’excitabilité neuromusculaire
dans la neuropathie diabétique
Seize patients souffrant de neuropathie diabétique ont bénéficié de l’évaluation des propriétés
d’excitabilité neuromusculaire. Leurs données ont ensuite été comparées aux données d’un
groupe de 16 témoins (cinq femmes et 11 hommes), sélectionnés à partir de notre cohorte de 32
sujets contrôles. Par contre, le groupe de patients était en moyenne plus âgé que les sujets sains
(63.4 ± 9.1 ans versus 42.6 ± 9.1 ans, test de Mann-Whitney, p<0.0001).
Les données individuelles des patients sont rapportées dans le tableau 11 et les distributions des
données des témoins et patients sont présentées Figure 33.
Tableau 11. Durées des PRA et PRR en ms, pourcentages de réfractorité et de supernormalité estimés chez 16 patients souffrant de neuropathie diabétique.
Le test de Mann-Whitney appliqué sur l’ensemble des données des 16 patients et des 16 témoins
correspondants a révélé une altération des paramètres d’excitabilité au cours de la neuropathie
diabétique. On notait une augmentation significative des durées de périodes réfractaires absolue
(2.14 ± 0.64 ms versus 1.66 ± 0.36 ms, p=0.0226) et relative (4.24 ± 1.68 ms versus 3.26 ± 0.60
115
ms, p=0.0129) associé une réduction du pourcentage de supernormalité 122.3 ± 22.0 % versus
153.9 ± 27.0 %, p=0.0038). Par ailleurs, une tendance à l’augmentation du pourcentage de
réfractorité a été constatée, sans toutefois que les différences ne soient significatives avec les
Figure 33. Distribution des données du cycle d’excitabilité neuromusculaire pour les 16 sujets contrôles et les 16 patients souffrant de neuropathie diabétique. Les lignes horizontales pointillées représentent les limites supérieures et inférieures de la distribution des valeurs normales. Elles ont été définies autour de la moyenne à ± 2 écart-types.
116
Etude 4,
Evaluation du cycle d’excitabilité neuromusculaire
dans la
dystrophie myotonique de Steinert
Les valeurs d’excitabilité neuromusculaire obtenues chez des patients atteints de dystrophie
myotonique de Steinert ont été comparées à un groupe de 16 sujets contrôles, issus de notre série
de 32 témoins, sélectionnés pour composer un groupe d’âge environ identique à celui des patients
DM1. Ce groupe était constitué de cinq femmes et 11 hommes, âgés de 32 à 64 ans (45.9 ± 10.4
ans).
Six patients présentant des syndromes myotoniques d’étiologies variées ont également participé à
cette étude. Le groupe était constitué de trois femmes et trois hommes, âgés de 35 à 61 ans (47.2
± 10.0 ans). Ce groupe hétérogène rassemblait deux dystrophies myotoniques de type 2, trois
cannalopathies sodium et une myopathie myofibrillaire.
1. Propriétés d’excitabilité neuromusculaire des patients
Un test de Mann-Whitney a confirmé que les deux groupes étudiés présentaient des âges
similaires (p=0.22). Du plus, le calcul de corrélation en appliquant un test de Spearman a
confirmé que l’âge des patients et sujets n’avait aucune incidence sur les propriétés d’excitabilité
(r=-0.06, -0.19, 0.15, 0.07, p=0.74, 0.27, 0.37, 0.68; valeurs de r et p respectivement indiquées
pour les durées de périodes réfractaires absolue et relative, les pourcentages de réfractorité et
supernormalité).
Le groupe de patients DM1 présentait une augmentation considérable de la durée de période
réfractaire absolue (2.43 ± 0.71 ms versus 1.66 ± 0.36 ms, test de Mann-Whitney, p=0.0006),
accompagné d’une augmentation à la fois de la durée de la période réfractaire relative (5.45 ±
117
2.35 ms versus 3.26 ± 0.60 ms, p=0.0003) et du pourcentage de réfractorité mesuré à 2.6 ms (75
± 24 % versus 40 ± 22 %, p=0.0004). De plus, une réduction marquée du pourcentage de
supernormalité à 7 ms a été constatée (115 ± 28 % versus 154 ± 27 %, p=0.001).
Les données individuelles des patients sont répertoriées dans le tableau 12.
Patients Pathologie PRA (ms) PRR (ms) %Réfractorité %Supernormalité
Tableau 12. Récapitulatif des données de périodes réfractaires, pourcentage de réfractorité et de supernormalité estimés chez les patients DM, les patients asymptomatiques (Asmpt), les deux patients souffrant d’une dystrophie myotonique de type 2 (DM2), les trois patients atteints de cannalopathie sodium (cannalopathie) et le patient souffrant de myopathie myofibrillaire (M. Myofibril.). Les valeurs moyennes ± écart-types sont calculées pour le groupe DM1.
Pour compléter cette analyse des paramètres classiquement explorés, nous avons comparé les
courbes de récupération de l’excitabilité des deux groupes. Le test de Wilcoxon a révélé des
différences significatives d’amplitude pour chaque intervalle inter-stimuli entre 2.2 et 8 ms
(p<0.01) (Figure 34).
118
A Cycle d’excitabilité neuromusculaire
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0
IIS (ms)
AM
plit
ude n
orm
alis
ée
ARPPRR PRR
ARP
A Cycle d’excitabilité neuromusculaire
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0
IIS (ms)
AM
plit
ude n
orm
alis
ée
ARPPRR PRR
ARP
Figure 34 A. Evolution de l’amplitude de la réponse à la stimulation test conditionnée par une stimulation supra-maximale en fonction de l’intervalle inter-stimuli (IIS). Illustration chez deux sujets représentatifs de leur groupe d’appartenance, du cycle d’excitabilité: un témoins (courbe supérieure, traits pointillés) et un patient Steinert (courbe inférieure, traits continus). Les durées de PRA et PRR déterminées sur la courbe sont indiquées pour chacun des deux sujets.
% Supernormalité
% Refractorité
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0
IIS (ms)
Am
plit
ude n
orm
alis
ée
B
% Supernormalité
% Refractorité
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0
IIS (ms)
Am
plit
ude n
orm
alis
ée
% Supernormalité
% Refractorité
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0
IIS (ms)
Am
plit
ude n
orm
alis
ée
B
Figure 34 B. Données moyennes (et écart-type) recueillies chez les 16 témoins et les 16 patients Steinert.
Au total, parmi les patients DM1 recrutés, en comparant leurs valeurs à l’intervalle de confiance
défini à plus ou moins deux écart-types autour de la moyenne du groupe contrôle, 63 %
présentaient un allongement de la durée de PRA, 68 % pour la PRR. De plus, le pourcentage de
réfractorité était augmenté dans 38 % des cas. Enfin une réduction du pourcentage de
supernormalité survenait chez 25 % des patients (Figure 35).
En revanche, l’importante hétérogénéité des patients présentant des syndromes d’étiologies
diverses ne nous a pas permis de mener de tests statistiques. Aussi, les valeurs des patients ont
simplement été comparées aux données normatives et positionnées par rapport à l’intervalle de
confiance défini à plus ou moins deux écart-types autour de la moyenne (Figure 35). La plupart
119
des valeurs d’excitabilité de ces patients étaient dans les limites de la normale, cependant, nous
avons pu constater une augmentation de la durée de PRR chez un témoins (4.7 ms) et chez un
patient DM2 (4.5 ms) pour une limite supérieure égale à 4.46 ms. De plus, le pourcentage de
réfractorité à 2.6ms se trouvait également légèrement augmenté chez un patient DM2 (93 % pour
une limite supérieure à 84 %).
Figure 35. Distribution des données du cycle d’excitabilité neuromusculaire pour les 16 sujets contrôles, les patients DM1 cliniquement symptomatiques et asymptomatiques, les patients souffrant de myotonie, due à une dystrophie myotonique de type 2 ou à d’autres étiologies (cannalopathie sodique ou myopathie myofibrillaire). Les lignes horizontales pointillées représentent les limites supérieures et inférieures de la distribution des valeurs normales. Elles ont été définies autour de la moyenne ± 2 écart-types.
Les anomalies d’excitabilité neuromusculaire retrouvées chez les patients DM1 étant
considérables, nous avons poursuivi les investigations, en évaluant le niveau de corrélation entre
les altérations électrophysiologiques et la sévérité des atteintes génotypiques et cliniques.
Période Réfractaire Absolue
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
AR
P d
ura
tion (
ms)
Témoins DM1 DM1Asy DM2 Cannalopathies
APériode Réfractaire Relative
0
2
4
6
8
10
12
14
RR
P d
ura
tion (
ms)
Témoins DM1 DM1Asy DM2 Cannalopathies
B
Pourcentage de réfractorité
0.00%
20.00%
40.00%
60.00%
80.00%
100.00%
120.00%
Témoins DM1 DM1Asy DM2 Cannalopathies
CPourcentage de supernormalité
0.00%
50.00%
100.00%
150.00%
200.00%
250.00%
Témoins DM1 DM1Asy DM2 Cannalopathies
D
Période Réfractaire Absolue
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
AR
P d
ura
tion (
ms)
Témoins DM1 DM1Asy DM2 Cannalopathies
APériode Réfractaire Relative
0
2
4
6
8
10
12
14
RR
P d
ura
tion (
ms)
Témoins DM1 DM1Asy DM2 Cannalopathies
B
Pourcentage de réfractorité
0.00%
20.00%
40.00%
60.00%
80.00%
100.00%
120.00%
Témoins DM1 DM1Asy DM2 Cannalopathies
CPourcentage de supernormalité
0.00%
50.00%
100.00%
150.00%
200.00%
250.00%
Témoins DM1 DM1Asy DM2 Cannalopathies
D
120
2. Corrélations entre les propriétés d’excitabilité et les
caractéristiques génotypiques ou cliniques
2.1. Sévérité de l’atteinte génotypique
Le test de Spearman appliqué sur l’ensemble de la population DM1 n’a pas permis de mettre en
évidence de corrélation entre la sévérité génotypique (nombre de répétitions de triplets CTG) et
les altérations des propriétés électrophysiologiques. En revanche, en excluant les patients les plus
sévèrement atteints du point de vue génotypique; soit présentant un nombre de répétitions CTG
supérieur à 1000 (Logigian et al., 2005), les durées de périodes réfractaires et le pourcentage de
réfractorité s’avérèrent positivement corrélés aux données électrophysiologiques: PRA: r=0.80,
p=0.005; PRR: r=0.70, p=0.03 et pourcentage de réfractorité: r=0.87, p=0.0009. Par contre,
l’absence de corrélation persistait entre le pourcentage de supernormalité et le nombre de
répétitions de triplets (r=-0.51, p=0.11) (Figure 36).
Période Réfractaire Absolue
y = 0.0019x + 1.6301
R = 0.80
p=0.005
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
(CTG)n
Duré
e P
RA
(m
s)
A
Pourcentage de Réfractorité à 2.6 ms
y = 0.0005x + 0.5057
R = 0.87
p=0.0009
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
(CTG)n
%
CPourcentage de Supernormalité
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
140%
160%
180%
(CTG)n
%
D
Période Réfractaire Relative
y = 0.0056x + 2.6842
R = 0.70
p=0.03
0
2
4
6
8
10
12
14
(CTG)n
Duré
e P
RR
(m
s)
BPériode Réfractaire Absolue
y = 0.0019x + 1.6301
R = 0.80
p=0.005
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
(CTG)n
Duré
e P
RA
(m
s)
APériode Réfractaire Absolue
y = 0.0019x + 1.6301
R = 0.80
p=0.005
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
(CTG)n
Duré
e P
RA
(m
s)
A
Pourcentage de Réfractorité à 2.6 ms
y = 0.0005x + 0.5057
R = 0.87
p=0.0009
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
(CTG)n
%
CPourcentage de Réfractorité à 2.6 ms
y = 0.0005x + 0.5057
R = 0.87
p=0.0009
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
(CTG)n
%
CPourcentage de Supernormalité
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
140%
160%
180%
(CTG)n
%
DPourcentage de Supernormalité
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
140%
160%
180%
(CTG)n
%
D
Période Réfractaire Relative
y = 0.0056x + 2.6842
R = 0.70
p=0.03
0
2
4
6
8
10
12
14
(CTG)n
Duré
e P
RR
(m
s)
BPériode Réfractaire Relative
y = 0.0056x + 2.6842
R = 0.70
p=0.03
0
2
4
6
8
10
12
14
(CTG)n
Duré
e P
RR
(m
s)
B
Figure 36. Corrélations entre les paramètres du cycle d’excitabilité neuromusculaire (durées de périodes réfractaires absolue et relative), pourcentages de réfractorité et de supernormalité et le nombre de répétitions de triplets CTG. Seuls les patients présentant une expansion de triplets inférieure à 1000 répétitions sont représentés ici.
121
Ces éléments tendraient à suggérer que l’altération des propriétés d’excitabilité neuromusculaire
chez les patients DM1 a, au moins en partie, une base génétique.
2.2. Sévérité de la myotonie
Les corrélations étaient identiques que l’on explore la totalité du groupe de patients DM1 ou les
seuls patients présentant un nombre de triplets inférieur à 1000.
Seuls la durée de la PRA (r=0.51, p=0.045) et le pourcentage de réfractorité (r=0.75, p=0.0008)
corrélaient avec la sévérité de la myotonie (Figure 37).
Pourcentage de Supernormalité à 7 ms
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
0 1 2 3
Sévérité de la Myotonie
%
D
Période Réfractaire Relative
0
2
4
6
8
10
12
14
0 1 2 3
Sévérité d la Myotonie
Duré
e P
RR
(m
s)
BA Période Réfractaire Absolue
y = 0,4512x + 1,8018
R = 0,51
p=0,045
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
0 1 2 3
Sévérité de la Myotonie
Duré
e P
RA
(m
s)
A
C Pourcentage de Réfractorité à 2.6 ms
y = 0,1566x + 0,4854
R = 0,75
p=0,0008
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
0 1 2 3
Sévérité de la Myotonie
%
BPourcentage de Supernormalité à 7 ms
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
0 1 2 3
Sévérité de la Myotonie
%
D
Période Réfractaire Relative
0
2
4
6
8
10
12
14
0 1 2 3
Sévérité d la Myotonie
Duré
e P
RR
(m
s)
B Période Réfractaire Relative
0
2
4
6
8
10
12
14
0 1 2 3
Sévérité d la Myotonie
Duré
e P
RR
(m
s)
BA Période Réfractaire Absolue
y = 0,4512x + 1,8018
R = 0,51
p=0,045
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
0 1 2 3
Sévérité de la Myotonie
Duré
e P
RA
(m
s)
Période Réfractaire Absolue
y = 0,4512x + 1,8018
R = 0,51
p=0,045
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
0 1 2 3
Sévérité de la Myotonie
Duré
e P
RA
(m
s)
A
C Pourcentage de Réfractorité à 2.6 ms
y = 0,1566x + 0,4854
R = 0,75
p=0,0008
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
0 1 2 3
Sévérité de la Myotonie
%
B
Figure 37. Corrélations entre les propriétés d’excitabilité neuromusculaire (PRA, PRR, pourcentages de réfractorité et de supernormalité) et la sévérité de la myotonie (gradée de 0: absence de myotonie, à 3: myotonie crampoïde invalidante) chez les patients DM1.
122
2.3. Autres corrélations
L’existence d’une corrélation entre le nombre de répétitions de triplets CTG et la sévérité de la
myotonie a pu être mise en évidence, qu’il s’agisse du groupe complet de patients DM1 (r=0.57,
p=0.032) ou des seuls patients présentant moins de 1000 répétitions de triplets (r=0.67, p=0.028).
En revanche, la force de contraction isométrique maximale du muscle abducteur du Vème doigt ne
corrélait avec aucun des paramètres, qu’il soit génotypique ((CTG)n), clinique (sévérité de la
myotonie) ou électrophysiologique (altération des propriétés d’excitabilité neuromusculaire)
(valeurs de probabilité variant de 0.10 à 0.98).
123
Synthèse
Les trois populations étudiées présentaient des anomalies plus ou moins marquées de
l’excitabilité neuromusculaire. Les trois groupes montraient un allongement de la PRA
accompagné d’une réduction du pourcentage de supernormalité. Une augmentation de la durée de
la PRR était aussi obtenue chez les patients diabétiques et Steinert, alors qu’une légère tendance
non significative se dégageait chez les patients atteints de SEP (p=0.0790). Enfin, seuls les
patients Steinert présentaient une majoration importante du pourcentage de réfractorité à 2.6 ms,
alors que des tendances à l’augmentation étaient enregistrées chez les patients atteints de SEP et
les neuropathies diabétiques (p=0.0787 et p=0.0648, respectivement).
En comparant les modifications obtenues, il apparaissait que la PRR était franchement plus
altérée chez les patients Steinert (Test de Kruskal-Wallis, p=0.0051), que chez les patients SEP
(Tests post-hoc de Dunn, p<0.01) ou les neuropathies diabétiques (p<0.05).
Bien que les pourcentages de réfractorité ne s’avéraient pas statistiquement différents entre les
trois groupes (Test de Kruskal-Wallis, p=0.1163), les patients SEP et les neuropathies diabétiques
présentaient, en moyenne, des pourcentages de réfractorité similaires, alors que les patients
Steinert avaient une réfractorité plus importante. L’absence de différence significative pourrait
être expliquée par les importants écart-types.
Enfin, la PRA et la supernormalité étaient altérées dans des proportions identiques dans les trois
groupes (p=0.4155 et p=0.5024, respectivement).
En conclusion, les patients atteints de dystrophie myotonique de Steinert présentaient une
atteinte franchement marquée de l’excitabilité neuromusculaire, tandis que les
deux autres populations avaient des résultats plus subtiles et nuancés. Ces éléments
seront rediscutés ultérieurement (Chapitre IV, I, §3, p190).
124
Etude 5,
Evaluation multicentrique des paramètres de la courbe
stimulus / réponse chez le sujet sain
L’objectif de ce protocole était d’évaluer certaines propriétés d’excitabilité neuromusculaire par
stimulation des nerfs médian et cubital chez dix sujets témoins dans quatre services
d’explorations fonctionnelles, et de procéder à un second test avec des équipements identiques,
les mêmes expérimentateurs et les mêmes populations de manière à apprécier la répétabilité des
méthodes employées.
1. Influence du centre d’investigation
Les caractéristiques démographiques des groupes de sujets étaient très homogènes,
puisqu’aucune différence significative n’a pu être mise en évidence entre les âges et sexes des
quatre groupes explorés (Test de Kruskal-Wallis, p=0.0834 et test de Khi-2, p=0.4753,
respectivement).
En revanche, la température et la résistance cutanées étaient significativement dépendantes du
centre d’évaluation (Test de Kruskal-Wallis, température cutanée: p<0.0001 et p=0.0003 pour les
sites cubital et médian, respectivement et résitance cutanée: p<0.0001 pour les sites cubital et
médian).
Les données modélisées, les différents ratios et les estimations des pentes des courbes sont
présentés dans le tableau 13.
Outre chaque paramètre analysé individuellement, nous avons comparé l’évolution des courbes
modélisées entre les différents centres. Parallèlement, les courbes normalisées par i50 sont
illustrées Figures 38 et 39.
D’une manière générale, les seuils d’intensité définis pour les deux nerfs moteurs (i.e., cubital et
médian) ne diffèraient pas significativement au sein d’un centre d’exploration: Créteil (Test de
Wilcoxon, p=0.06), Lausanne (p=0.25) et Marseille (p=0.082). Cependant, nous avons observé,
125
dans un seul centre d’investigation (Liège), des seuils d’excitabilité significativement différents
pour les deux nerfs moteurs (p<0.0001). Ces résultats reflètaient une réduction globale des
intensités seuils pour le nerf médian, par rapport au cubital.
Par ailleurs, en comparant les courbes stimulus / réponse dans les quatre centres, il apparaissait
que le centre d’investigation avait un effet considérable sur la plupart des indices de la courbe
stimulus / réponse (Test de Kruskal-Wallis, p<0.005). Au total, parmi les 40 paramètres explorés,
seulement neuf n’étaient pas significativement différents entre les centres. Quel que soit le nerf
exploré, lorsque la stimulation appliquée était extrêmement brève (0.05 ms), tous les paramètres
étaient différents. Par contre, pour une durée de choc de 0.5 ms, les valeurs de i10, i50, i90, 50
90
i
i et
[ ]50
5090
i
ii − pour le nerf cubital, ainsi que
50
10
i
i,
[ ]10
1050
i
ii − et les estimateurs de pente normalisée ou
non pour le nerf médian, ne diffèraient pas significativement entre les centres (p>0.005).
Puis, suite aux différences entre les seuils d’excitabilité des deux troncs nerveux, la même
analyse a ensuite été menée exception faite des données de Liège. Des résultats comparables ont
été obtenus pour le nerf cubital. En revanche, dans le cas du nerf médian, l’exclusion des données
de ce centre a permis de déceler d’autres paramètres non significativement différents entre
Créteil, Lausanne et Marseille: les indices i10, i50, i90 pour une durée de choc de 0.5 ms. Par
ailleurs, trois indices supplémentaires: 50
90
i
i,
[ ]10
1090
i
ii −, et
[ ]50
5090
i
ii − ne s’avérèrent pas
significativement différents entre les trois centres restant, et ce quelle que soit la durée de choc
appliquée.
126
Tableau 13. Valeurs moyennes ± ET des intensités seuils, des divers ratios et des estimations de la pente de la courbe stimulus / réponse enregistrées dans les quatre centres d’investigation. Mesures effectuées par stimulation des nerfs cubital et médian à deux durées de choc différentes (0.05 et 0.5 ms). Les valeurs de significativité du test de Kruskal-Wallis sont présentées entre parenthèses, une fois le facteur correctif de Bonferroni appliqué. Soit ns: p > 0.005; *:p < 0.005; **:p < 0.001; ***: p < 0.0001.
A. Cubital 0.05 ms Créteil Lausanne Liège Marseille
Figure 38. Courbes stimulus / réponse modélisées pour chacun des quatre centres d’investigation. A: nerf cubital – durée de choc 0.05 ms; B: nerf cubital – durée de choc 0.5 ms; C: nerf médian – durée de choc 0.05 ms; D: nerf médian – durée de choc 0.5 ms.
Figure 39. Courbes stimulus / réponse normalisées par i50 pour chacun des quatre centres d’investigation. A: nerf cubital – durée de choc 0.05 ms; B: nerf cubital – durée de choc 0.5 ms; C: nerf médian – durée de choc 0.05 ms; D: nerf médian – durée de choc 0.5 ms.
Cubital – Durée de choc: 0.05 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Intensité (mA)
% a
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
ACubital – Durée de choc: 0.05 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Intensité (mA)
% a
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
Cubital – Durée de choc: 0.05 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Intensité (mA)
% a
ire P
AC
Mondor
Cubital – Durée de choc: 0.05 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Intensité (mA)
% a
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
A
Cubital – Durée de choc: 0.50 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 5 10 15 20 25
Intensité (mA)
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
BCubital – Durée de choc: 0.50 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 5 10 15 20 25
Intensité (mA)
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
Cubital – Durée de choc: 0.50 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 5 10 15 20 25
Intensité (mA)
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Cubital – Durée de choc: 0.50 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 5 10 15 20 25
Intensité (mA)
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
B
Médian – Durée de choc: 0.05 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 10 20 30 40 50 60 70
Intensité (mA)
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
CMédian – Durée de choc: 0.05 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 10 20 30 40 50 60 70
Intensité (mA)
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
Médian – Durée de choc: 0.05 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 10 20 30 40 50 60 70
Intensité (mA)
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Médian – Durée de choc: 0.05 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 10 20 30 40 50 60 70
Intensité (mA)
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
C
Médian – Durée de choc: 0.50 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 5 10 15 20 25
Intensité (mA)
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
DMédian – Durée de choc: 0.50 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 5 10 15 20 25
Intensité (mA)
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
Médian – Durée de choc: 0.50 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 5 10 15 20 25
Intensité (mA)
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Médian – Durée de choc: 0.50 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 5 10 15 20 25
Intensité (mA)
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
D
Cubital – Durée de choc: 0.05 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4
Intensité normalisée
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
A
Cubital – Durée de choc: 0.50 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4
Intensité normalisée
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
B
Médian – Durée de choc: 0.05 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4
Intensité normalisée
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
C
Médian – Durée de choc: 0.50 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4
Intensité normalisée
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
D
Cubital – Durée de choc: 0.05 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4
Intensité normalisée
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
ACubital – Durée de choc: 0.05 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4
Intensité normalisée
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
Cubital – Durée de choc: 0.05 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4
Intensité normalisée
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
A
Cubital – Durée de choc: 0.50 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4
Intensité normalisée
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
BCubital – Durée de choc: 0.50 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4
Intensité normalisée
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
Cubital – Durée de choc: 0.50 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4
Intensité normalisée
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
B
Médian – Durée de choc: 0.05 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4
Intensité normalisée
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
CMédian – Durée de choc: 0.05 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4
Intensité normalisée
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
Médian – Durée de choc: 0.05 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4
Intensité normalisée
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
C
Médian – Durée de choc: 0.50 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4
Intensité normalisée
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
DMédian – Durée de choc: 0.50 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4
Intensité normalisée
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
Médian – Durée de choc: 0.50 ms
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4
Intensité normalisée
% A
ire P
AC
Mondor
Lausanne
Liège
Marseille
D
128
Deux hypothèses pouvaient être avancées en l’absence de différence significative. Soit les
données présentaient une très grande variabilité, les distributions étaient alors très étendues et on
constatait un important « overlapping » entre celles-ci. Soit au contraire, les données pouvaient
être caractérisées par une grande constance. Leur distribution était alors regroupée et l’écart-type
était faible. Pour apprécier la stabilité des paramètres, nous avons calculé le coefficient de
variation pour l’ensemble des paramètres, produit du rapport entre l’écart-type et la moyenne. Si
l’écart-type était au moins égal à 15 % de la moyenne (valeur arbitrairement fixée), alors on
estimait que l’absence de différence inter-centres était due à une importante variabilité intra-
centre. Par contre, si le ratio était inférieur à 15 %, les données intra-centre étaient caractérisées
par une très grande constance (tableau 14).
Il apparaissait clairement que les deux ratios 50
10
i
i et
50
90
i
i présentaient les plus faibles coefficients
de variation (valeurs comprises entre 1 et 24 %). Alors que les intensités seuils ou les estimateurs
de pente (dont les coefficients de variation étaient respectivement compris entre 16 et 62 % dans
le premier cas et 15 et 73 % dans le second) étaient beaucoup plus variables. Enfin les indices
SRC, quelle que soit la modalité de calcul, étaient également très variables (coefficients de
variation oscillant entre 15 et 113 %).
129
Tableau 14. Coefficients de variation pour chaque intensité seuil, ratio et estimateur de pente mesurés par la courbe stimulus / réponse. Stimulation des nerfs cubital et médian à deux durées de choc dans les quatre centres d’investigation. Si l’écart-type est au moins égal à 0.15 de la moyenne, alors on estime que l’absence de différence inter-centres est due à une importante variabilité intra-centre. Par contre, si le ratio est inférieur à 0.15, les données intra-centre sont caractérisées par une très grande constance. Huit paramètres (en rouge) sont caractérisés par une très faible variabilité intra-centre.
A. Cubital 0.05 ms Créteil Lausanne Liège Marseille
Les coefficients de répétabilité calculés au cours de la procédure de test-retest menée dans les
trois centres d’investigation sont présentés dans le tableau 15. Quel que soit le paramètre
considéré, les coefficients de répétabilité moyens ne diffèraient pas significativement (valeurs de
probabilité comprises entre 0.1334 et 0.9846). Cependant, il était intéressant de constater que les
ratios 50
10
i
i et
50
90
i
i étaient à nouveau les deux paramètres les plus reproductibles puisque leurs
coefficients de répétabilité oscillaient entre 2.09 et 8.26 % selon le nerf et la durée de choc
considérés. Alors que, pour les intensités seuils, les estimateurs de pentes et les indices SRC, les
coefficients de répétabilité étaient respectivement compris entre 13.58 et 28.88 %, 15.12 et 35.15
% et enfin 14.41 et 36.83 %.
En conclusion, cette étude méthodologique a mis en évidence une importante variabilité
inter-centres et une très bonne répétabilité intra-centre et a permis d’identifier
certains indices particulièrement pertinents.
131
Tableau 15. Coefficients de répétabilité moyens ± ET des intensités seuil, des trois ratios et des estimations de la pente calculées dans les trois centres d’investigation ayant testé la répétabilité des données de la courbe stimulus / réponse pour les nerfs moteurs cubital et médian, stimulés avec deux durées de choc. Le degré de significativité du test de Kruskal-Wallis est indiqué entre parenthèses. ns: p > 0.005. Les intensité i10 et i90 normalisées (en rouge) présentent aussi le plus petit coefficient de répétabilité.
Tableau 16. Valeurs moyennes ± ET des divers paramètres d’excitabilité neuromusculaire estimés chez les sujets contrôles sains ainsi que chez les six groupes de patients. Résultats des analyses post-hoc de Dunn. Les différences significatives rapport aux valeurs normales (colonne de gauche) figurent en gras. *: p<0.05; **:p<0.01; ***: p<0.001.
En résumé, seulement trois pathologies, les neuropathies AntiMAG, les PRNC et dans une
moindre mesure les MMN présentaient des anomalies des propriétés d’excitabilité par
rapport aux valeurs normales. Les indices d’excitabilité spécifiquement altérés et
l’importance des anomalies étaient fonction de la pathologie.
Une importante variabilité inter-individuelle a été constatée dans les populations de
patients.
135
Etude 7,
Effets d’un traitement par immunoglobulines
intraveineuses sur l’excitabilité neuromusculaire
dans les neuropathies périphériques démyélinisantes
Vingt-six patients ont bénéficié de cette évaluation. Ils étaient répartis en trois populations
distinctes selon leurs entités cliniques. Au total, 11 MMN, 11 PRNC et quatre patients traités par
IgIV mais ne présentant pas d’atteinte clinique ou électrique des nerfs moteurs périphériques
(patients contrôles, CT) ont été évalués. Le groupe de patients contrôles rassemblait une
dermatomyosite, un syndrome de Lambert-Eaton et deux neuronopathies sensitives.
La séance de tests était rigoureusement identique juste avant la première et immédiatement après
la dernière perfusion. Des paradigmes de stimulation simple (à différentes intensités et durées) et
de double stimulation (double collision et double choc sous-maximal) ont été appliqués.
1. Cycle d’excitabilité neuromusculaire,
techniques de double collision et de double choc sous-maximal
1.1. Double collision
Une réduction significative de la durée de PRAmin a été observée chez les patients MMN (-4.64
± 6.25 %, test de Wilcoxon, p=0.03), sans modification de la durée de la PRAmax (p=0.46).
En revanche, après la cure d’IgIV, une absence totale de modification de ces deux paramètres
d’excitabilité était à noter chez les deux autres groupes de patients (p=0.38 et p=0.41 pour les
PRNC et p=0.12 aussi bien pour les valeurs de PRAmin que PRAmax pour les patients contrôles,
respectivement) (Figure 40).
136
Figure 40. Valeurs moyennes ± erreur standard de PRAmin (A) et max (B) avant (en noir) et après (en blanc) les cinq jours de traitement par IgIV chez les trois groupes de patients (MMN – PRNC – CT). Les valeurs de significativité sont mentionnées pour chaque test de Wilcoxon au dessus des deux distributions comparées. Seuls les MMN présentaient une diminution de la durée de la période réfractaire absolue minimale.
1.2. Double choc sous-maximal
Une augmentation de la durée de la PRRmax (14.15 ± 15.72 %, p=0.04) associée à une
majoration du pourcentage de réfractorité à 2 ms (14.85 ± 20.85 %, p=0.04) ont été observés chez
les patients MMN. Par contre, ces mêmes paramètres restaient inchangés pour les deux autres
groupes de patients (p=0.56 et p=0.70, pour les PRNC et p=0.87 et p=0.37, pour les patients
contrôles).
Enfin, le pourcentage de supernormalité à 7 ms estimé après les IgIV était identique à celui
estimé au préalable, et ce quelle que soit la pathologie explorée (valeurs de probabilité comprises
entre 0.12 et 0.90).
Toutes ces données sont présentées Figure 41.
0.9
1.0
1.1
1.2
1.3
MMN PRNC CT
Durée PRA (ms) p=0.03 p=0.38 p=0.38
Période Réfractaire Absolue Maximale
1.5 1.7 1.9 2.1 2.3 2.5 2.7 2.9
MMN PRNC CT
Durée PRA max (ms) p=0.43 p=0.41 p=0.46
B
Période Réfractaire Absolue Minimale
0.9
1.0
1.1
1.2
1.3
MMN PRNC CT
Du
rée
PR
A (
ms)
p=0.03 p=0.38 p=0.12
Période Réfractaire Absolue Maximale
1.5 1.7 1.9 2.1 2.3 2.5 2.7 2.9
MMN PRNC CT
Du
rée
PR
A m
ax (
ms)
p=0.12 p=0.41 p=0.46
A
B
137
Pourcentage de Réfractorité
20%
40%
60%
80%
100%
MNN PRNC CT%
p=0.04 p=0.70 p=0.37
B
Pourcentage de Supernormalité
60%
80%
100%
120%
140%
160%
180%
MMN PRNC CT
%
p=0.90 p=0.31 p=0.12
C
Période Réfractaire Relative
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
MMN PRNC CT
ms
p=0.04 p=0.56 p=0.87
APourcentage de Réfractorité
20%
40%
60%
80%
100%
MNN PRNC CT%
p=0.04 p=0.70 p=0.37
BPourcentage de Réfractorité
20%
40%
60%
80%
100%
MNN PRNC CT%
p=0.04 p=0.70 p=0.37
Pourcentage de Réfractorité
20%
40%
60%
80%
100%
MNN PRNC CT%
p=0.04 p=0.70 p=0.37
B
Pourcentage de Supernormalité
60%
80%
100%
120%
140%
160%
180%
MMN PRNC CT
%
p=0.90 p=0.31 p=0.12
CPourcentage de Supernormalité
60%
80%
100%
120%
140%
160%
180%
MMN PRNC CT
%
p=0.90 p=0.31 p=0.12
Pourcentage de Supernormalité
60%
80%
100%
120%
140%
160%
180%
MMN PRNC CT
%
p=0.90 p=0.31 p=0.12
C
Période Réfractaire Relative
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
MMN PRNC CT
ms
p=0.04 p=0.56 p=0.87
APériode Réfractaire Relative
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
MMN PRNC CT
ms
p=0.04 p=0.56 p=0.87
Période Réfractaire Relative
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
MMN PRNC CT
ms
p=0.04 p=0.56 p=0.87
A
Figure 41. Valeurs moyennes ± erreur standard de PRRmax (A) et des pourcentages de réfractorité (B) et de supernormalité (C) avant (en noir) et après (en blanc) les cinq jours de traitement par IgIV chez les trois groupes de patients (MMN – PRNC – CT). Les valeurs de significativité sont mentionnées pour chaque test de Wilcoxon au dessus des deux distributions comparées. Seuls les MMN présentaient une augmentation conjointe de la durée de la PRRmax et du pourcentage de réfractorité.
138
2. Courbe stimulus / réponse
Les seuils d’intensité nécessaire à l’obtention de PAC d’amplitudes données ont été recherchés
pour deux durées de choc différentes: 0.2 et 1 ms. L’indice SRC a été calculé pour chaque durée
de choc. Les résultats présentés ici concernent un indice SRC moyen déterminé à partir de la
moyenne des indices SRC calculés pour les deux durées de choc.
Le traitement par IgIV n’a induit aucune modification de cet indice d’excitabilité, et ce, quelle
que soit la pathologie explorée (valeurs de probabilité comprises entre 0.12 et 0.64) (Figure 42).
Figure 42. Valeurs moyennes ± erreur standard des indices d’excitabilité moyens obtenus à partir de la courbe stimulus / réponse (SRC) estimés avant (en noir) et après (en blanc) les cinq jours de traitement par IgIV chez les trois groupes de patients (MMN – PRNC – CT). Les valeurs de significativité sont mentionnées pour chaque test de Wilcoxon au dessus des deux distributions comparées. Aucun groupe de patients ne présentait une évolution de cet indice d’excitabilité après la période de traitement.
Indice de Brismar
0.400
0.600
0.800
1.000
1.200
1.400
1.600
MMN PRNC CT
p=0.64 p=0.15 p=0.12
Indice SRC
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
MMN PRNC CT
p=0.64 p=0.15 p=0.12
139
3. Courbe intensité / durée
Seuls les patients atteints de MMN présentaient, après le traitement, une réduction de la
chronaxie (-29.77 ± 36.61 %, p=0.04) associée à une augmentation de la rhéobase (37.85 ± 55.08
%, p=0.04).
Aucune modification de ces paramètres n’a été constatée tant chez les PRNC (p= 0.85 et p=0.68,
pour les valeurs de chronaxie et de rhéobase respectivement) que chez les patients contrôles
(p=0.37 et p=0.87, respectivement).
Ces données sont présentées Figure 43.
Chronaxie
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
MMN PRNC CT
ms
p=0.04 p=0.37p=0.85
Rhéobase
4.0
6.0
8.0
10.0
12.0
14.0
16.0
MMN PRNC CT
mA
p=0.04 p=0.68 p=0.87
A
B
Chronaxie
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
MMN PRNC CT
ms
p=0.04 p=0.37p=0.85
Rhéobase
4.0
6.0
8.0
10.0
12.0
14.0
16.0
MMN PRNC CT
mA
p=0.04 p=0.68 p=0.87
A
B
Figure 43. Valeurs moyennes ± erreur standard de chronaxie (A) et de rhéobase (B) estimées avant (en noir) et après (en blanc) les cinq jours de traitement par IgIV chez les trois groupes de patients (MMN – PRNC – CT). Les valeurs de significativité sont mentionnées pour chaque test de Wilcoxon au dessus des deux distributions comparées. Seuls les patients MMN présentaient une réduction de la chronaxie associée à une augmentation de la rhéobase après la période de traitement.
140
Ces deux paramètres évoluant simultanément, nous avons comparé les modifications avant et
après traitement de ces deux indices chez les patients MMN, à partir de la formule suivante:
( )100×
−=
pré
prépostDelta .
Il est apparu que la réduction de la valeur de chronaxie (-29.77 ± 36.61 %) était significativement
corrélée à l’augmentation de la valeur de rhéobase (37.85 ± 55.08 %) conjointement enregistrée
(Test de Spearman: r=-0.80, p=0.0047) (Figure 44).
Figure 44. Corrélation entre les pourcentages d’évolution des valeurs de chronaxie et de rhéobase estimées avant et après les cinq jours de traitement par IgIV chez les 11 patients MMN. (Test de Spearman, r=-0.80, p=0.0047).
141
Les valeurs moyennes (± écart-types) de chacun des paramètres évalués avant et après le
traitement sont rapportées dans le tableau 17 pour chacun des groupes.
Tableau 17. Valeurs moyennes ± écart-types de l’ensemble des paramètres d’excitabilité évalués avant et après les cinq jours de traitement par IgIV chez les trois groupes de patients (MMN – PRNC – CT). * indique une différence significative entre les valeurs mesurées avant (pré) et après (post) les IgIV. Rappelons que seuls les patients atteints de MMN présentaient des modifications de certains paramètres d’excitabilité à la suite du traitement (p<0.05).
En conclusion, les perfusions d’IgIV ont entraîné des modifications de l’excitabilité
neuromusculaire immédiatement à la suite du traitement dans les MMN, mais au
contraire aucune évolution n’a pu être mise en évidence à ce moment tant chez les
patients présentant une PRNC que chez les patients ne présentant pas d’atteinte
neurologique des nerfs périphériques mais dont l’état clinique justifiait
l’administration d’IgIV.
142
II. FATIGUE A L’EFFORT
Il était important de différencier la part physiologique de la fatigue induite par un effort donné
des anomalies liées à la pathologie. Trois études distinctes ont été menées, la première chez un
groupe de 14 sujets témoins pour établir des valeurs normales. La seconde a été conduite chez des
patients souffrant d’une pathologie démyélinisante du système nerveux central, dont un des
principaux symptômes est une fatigue (quotidienne et / ou à l’effort) excessive, la plupart du
temps invalidante. Enfin, les dernières investigations ont été menées chez des patients atteints de
dystrophie myotonique de Steinert et se plaignant de fatigue.
Deux types d’évaluation ont été effectuées:
- un ensemble de paramètres destinés à apprécier l’impact de la fatigue sur les
propriétés contractiles du muscle, l’excitabilité nerveuse périphérique, l’excitabilité
spinale et le système nerveux central ont été évalués avant et après l’exercice
fatiguant.
- les caractéristiques tant mécaniques (force développée) qu’électriques (analyses
temporelle, spectrale et de propagation) de l’exercice fatigant ont été étudiées.
L’installation d’une fatigue à l’effort a été appréciée en comparant les mêmes
paramètres au cours des deux premières et deux dernières secondes d’effort.
Le paradigme et les indices explorés étaient rigoureusement identiques sauf pour les patients
atteints de dystrophie myotonique de Steinert, chez qui les enregistrements ont pu être menés en
une seule session, puisque les propriétés d’excitabilité spinale n’étaient pas examinées.
Les trois études seront présentées séparément. Elles seront suivies d’une synthèse visant à
comparer les effets d’une contraction maximale isométrique sous-maximale maintenue pendant
45 s obtenus chez les trois populations. Les valeurs initiales ainsi que des pourcentages
d’évolution ( )
100×
−=
pré
prépostDelta des populations seront comparés par un test de
Kruskal-Wallis.
143
Etude 8,
Evaluation électrophysiologique de la fatigabilité
chez le sujet sain
Quatorze sujets contrôles ont été recrutés pour participer à ce protocole. Le groupe (Témoins D)
était constitué de sept femmes et sept hommes, âgés de 23 à 41 ans (31.8 ± 6.1 ans).
1. Fatigue corticale
L’intensité I0 moyenne des sujets témoins était de 68 ± 10 %.
Une franche altération de l’ensemble des paramètres corticaux a été observée après l’exercice.
Elle était matérialisée par un effondrement de l’amplitude des PEM obtenus dans des situations
de stimulation unitaire ou double. Plus précisément, on constatait les altérations suivantes:
- Amplitude des PEM à I0: -73.99 ± 23.88 % (Test de Wilcoxon, p=0.0002).
- Amplitude des PEM à I0+20%: -61.70 ± 33.37 % (p=0.0002).
Tableau 18A. Récapitulatif des paramètres mécaniques et électriques enregistrés avant et après l’effort de 45 s chez les 14 sujets témoins. Protocole 1, Enregistrement EMG par électrodes à haute résolution spatiale. Protocole 2, Enregistrement EMG monopolaire Les différences significatives figurent en gras ; (*): résultat à la limite de la significativité; *: p<0.05; **:p<0.01; ***: p<0.001.
Tableau 18B. Récapitulatif des paramètres mécaniques et électriques enregistrés pendant l’effort de 45 s (au cours de deux premières et des deux dernières secondes) chez les 14 sujets témoins. Protocole 1, Enregistrement EMG par électrodes à haute résolution spatiale. Protocole 2, Enregistrement EMG monopolaire. Les différences significatives figurent en gras; *: p<0.05; **:p<0.01; ***: p<0.001 .
148
En résumé, une contraction exercée à 60 % de MVC, maintenue pendant 45 s a entraîné
une importante altération de l’activité myoélectrique au cours de l’effort. Les
domaines d’exploration spectral et de propagation étaient particulièrement affectés,
alors que les modifications du domaine temporel étaient inconstantes et semblaient
dépendantes du mode de recueil. Par ailleurs on a noté des modifications à l’issue de
l’exercice; une franche altération de l’activité et de l’excitabilité corticales ont été
mises en évidence. Quelques changements des propriétés d’excitabilité du nerf
périphérique étaient associés (élévation du seuil d’excitabilité, diminution de la
réfractorité) et des propriétés contractiles (augmentation de la durée de Mmax). Par
contre, l’excitabilité spinale ne semblait pas être influencée par ce type d’effort.
Enfin, des perturbations de l’activité myoélectrique lors des efforts maximaux ont
été observées (réduction de la RMS et augmentation de la MPF).
149
Figure 45. Evolution des paramètres mécaniques et électriques au cours de l’effort de 45 s chez un sujet témoins. Recueil Laplacien. A: niveau de force maintenu – B: RMS, ici peu fluctuante – C: importante chute de MPF – D: diminution de la vitesse de conduction au cours de l’effort.
2.00
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
1.40
1.60
1.80
450 5 10 15 20 25 30 35 40Temps (s)
Forc
e (
daN
)
4.0
2.0
2.2
2.4
2.6
2.8
3.0
3.2
3.4
3.6
3.8
450 5 10 15 20 25 30 35 40
Temps (s)
VC
PA
(m
/s)
190
120
130
140
150
160
170
180
450 5 10 15 20 25 30 35 40
Temps (s)
MPF (
Hz)
0.60
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
0.55
450 5 10 15 20 25 30 35 40Temps (s)
RM
S (
mV
)
A
C D
B
2.00
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
1.40
1.60
1.80
450 5 10 15 20 25 30 35 40Temps (s)
Forc
e (
daN
)
2.00
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
1.40
1.60
1.80
450 5 10 15 20 25 30 35 40Temps (s)
Forc
e (
daN
)
4.0
2.0
2.2
2.4
2.6
2.8
3.0
3.2
3.4
3.6
3.8
450 5 10 15 20 25 30 35 40
Temps (s)
VC
PA
(m
/s)
4.0
2.0
2.2
2.4
2.6
2.8
3.0
3.2
3.4
3.6
3.8
450 5 10 15 20 25 30 35 40
Temps (s)
VC
PA
(m
/s)
190
120
130
140
150
160
170
180
450 5 10 15 20 25 30 35 40
Temps (s)
MPF (
Hz)
190
120
130
140
150
160
170
180
450 5 10 15 20 25 30 35 40
Temps (s)
MPF (
Hz)
0.60
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
0.55
450 5 10 15 20 25 30 35 40Temps (s)
RM
S (
mV
)
0.60
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
0.55
450 5 10 15 20 25 30 35 40Temps (s)
RM
S (
mV
)
A
C D
B
150
1.60
0.00
0.10
0.20
0.30
0.40
0.50
0.60
0.70
0.80
0.90
1.00
1.10
1.20
1.30
1.40
1.50
450 5 10 15 20 25 30 35 40
Temps (s)
RM
S (
mV
)
2.00
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
1.40
1.60
1.80
450 5 10 15 20 25 30 35 40
Temps (s)
Forc
e (
daN
)
90
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
450 5 10 15 20 25 30 35 40
Temps (s)
MPF (
Hz)
A
C
B
Figure 46. Evolution des paramètres mécaniques électriques au
cours de l’effort. Mode de recueil Laplacien. A: Niveau de force,
exemple d’un sujet qui ne peut plus maintenir le niveau de force
requis au-delà de 30 s – B: RMS, ici peu fluctuante – C: Chute de
MPF.
1.60
0.00
0.10
0.20
0.30
0.40
0.50
0.60
0.70
0.80
0.90
1.00
1.10
1.20
1.30
1.40
1.50
450 5 10 15 20 25 30 35 40
Temps (s)
RM
S (
mV
)
1.60
0.00
0.10
0.20
0.30
0.40
0.50
0.60
0.70
0.80
0.90
1.00
1.10
1.20
1.30
1.40
1.50
450 5 10 15 20 25 30 35 40
Temps (s)
RM
S (
mV
)
2.00
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
1.40
1.60
1.80
450 5 10 15 20 25 30 35 40
Temps (s)
Forc
e (
daN
)2.00
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
1.40
1.60
1.80
450 5 10 15 20 25 30 35 40
Temps (s)
Forc
e (
daN
)
90
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
450 5 10 15 20 25 30 35 40
Temps (s)
MPF (
Hz)
90
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
450 5 10 15 20 25 30 35 40
Temps (s)
MPF (
Hz)
A
C
B
Figure 46. Evolution des paramètres mécaniques électriques au
cours de l’effort. Mode de recueil Laplacien. A: Niveau de force,
exemple d’un sujet qui ne peut plus maintenir le niveau de force
requis au-delà de 30 s – B: RMS, ici peu fluctuante – C: Chute de
MPF.
151
Etude 9,
Evaluation électrophysiologique de la fatigabilité
dans la sclérose en plaques
1. Fatigue corticale
L’intensité I0 moyenne des patients SEP était de 80 ± 11 %.
L’effet de la fatigue sur l’activité corticale dépendait, chez cette population, du paramètre
exploré. Notons que trois patients sur les 22 ayant participé à ce protocole présentaient une
abolition complète des PEM (quel que soit le paradigme de sollicitation).
L’amplitude des PEM à I0 était inchangée après l’effort. On observait selon les patients, des
évolutions variables: soit une augmentation (chez 8 patients) soit une diminution (chez 11
patients sur 19) de l’amplitude.
En revanche, l’amplitude moyenne des PEM évoqués à I0+20% était réduite après effort (-24.27 ±
82.11 %, p=0.0108). L’important écart-type est expliqué par de très grandes variations inter-
individuelles. On notera par exemple que cinq patients présentaient une augmentation de
l’amplitude de ces PEM après l’exercice.
De plus, on a observé chez ces patients, une absence de modification des valeurs brutes d’IIC
associée à une légère tendance à la diminution de la FIC à la limite de la significativité
(p=0.0665). Il est à noter que la FIC diminue chez la plupart des patients. Cependant parmi les
cinq patients présentant une augmentation de la FIC, un patient en particulier voit son amplitude
en condition de FIC augmenter de manière drastique. Ceci a entraîné un énorme écart-type et
l’absence de significativité.
Les pourcentages d’IIC et de FIC n’étaient pas modifiés par l’exercice.
Enfin, les indices )(
%)20(
0
0
Amplitude
Amplitude
I
I +
et ICAmplitudeI
ICAmplitudeF demeuraient stables (p=0.8904 et
p=0.3894, respectivement).
152
2. Fatigue spinale
Tous les paramètres d’excitabilité sont restés inchangés après l’effort fatigant. Seule l’amplitude
de Mmax recueillie sur le muscle palmaire montrait une légère tendance à l’augmentation à la
limite de la significativité (20.10 ± 25.97 %, p=0.0638).
3. Fatigue nerveuse périphérique
Les propriétés d’excitabilité n’étaient pas modifiées par l’exercice, qu’il s’agisse des
pourcentages de réfractorité et de supernormalité ou des paramètres de la courbe intensité / durée.
4. Fatigue musculaire
Au cours des deux protocoles, aucune modification des propriétés contractiles n’a été constatée.
En mode de recueil Laplacien, la surface, la durée et l’amplitude de Mmax restaient stables et la
vitesse de conduction des fibres musculaires n’évoluait pas.
De la même manière, avec l’enregistrement monopolaire, nous n’avons pas obtenu de variations
de l’intensité et de l’amplitude tant de Mmax que de 70 % de Mmax.
5. Contractions maximales volontaires avant et après
l’effort
Les mêmes paramètres observés au cours des deux protocoles ont donné des résultats similaires.
5.1. Niveau de force
Le niveau de force initial développé par les patients ne diffèrait pas entre les protocoles 1 et 2
(p=0.0973) et les niveaux de force produits avant et après l’exercice étaient identiques.
153
5.2. Activité myoélectrique
Les valeurs de RMS précédant l’effort et calculées à partir des enregistrements Laplacien
tendaient à être inférieures à celles mesurées en monopolaire (p=0.0569). La MPF moyenne était
nettement plus élevée avec le mode de recueil Laplacien (p<0.0001).
Après l’exercice, on n’a pas constaté de modification des valeurs de RMS et de MPF et la vitesse
de conduction des fibres musculaires est restée inchangée.
6. Mesures pendant l’effort de fatigue
6.1. Niveau de force
En accord avec les MVC, les niveaux de force initialement maintenus (p=0.2380), les coefficients
de variation (p=0.2101) et les « area ratios » (p=0.4413) n’étaient pas différents pour les deux
protocoles. De plus, le niveau de force développé en début et en fin d’exercice n’était pas
significativement différent.
6.2. Activité myoélectrique
Les valeurs de RMS et de MPF étaient différentes selon le mode d’enregistrement. On a obtenu
une RMS moyenne plus faible et une MPF moyenne plus élevée en mode de recueil Laplacien
(p=0.00483 et p<0.0001, respectivement).
Les modifications de RMS dépendaient de la technique d’enregistrement. Tandis que l’on
constatait une chute de RMS en mode Laplacien (-22.32 ± 32.55 %, p=0.0071), il n’existait
aucune modification sensible en recueil monopolaire. En conséquence, les valeurs « d’area ratio »
pour la RMS étaient différentes selon les protocoles (p=0.0090).
On a observé dans les deux cas une importante chute de MPF (-20.00 ± 14.13 %, p=0.0001 en
Laplacien et –21.19 ± 9.79 %, p<0.0001 en monopolaire). Les valeurs « d’area ratio » étaient
alors similaires dans les deux cas (p=0.7019).
Enfin, l’enregistrement Laplacien a permis de mettre en évidence une réduction de la vitesse de
conduction des fibres musculaires au cours de l’effort (-10.78 ± 12.82 %, p=0.0008).
154
Les caractéristiques électrophysiologiques enregistrées au cours de ces protocoles sont rapportés
dans les tableaux 19 A (comparaison pré- /post-effort) et B (évaluation au cours de l’effort).
Moyenne ± ET Pré-Fatigue Post-Fatigue Post-post-Fatigue P
Tableau 19A. Récapitulatif des paramètres mécaniques et électriques enregistrés avant et après l’effort de 45 s chez les 22 patients souffrant de SEP. Protocole 1, Enregistrement EMG par électrodes à haute résolution spatiale. Protocole 2, Enregistrement EMG monopolaire. Les différences significatives figurent en gras; (*): résultat à la limite de la significativité; *: p<0.05.
Tableau 19B. Récapitulatif des paramètres mécaniques et électriques enregistrés pendant l’effort de 45 s (au cours de deux premières et des deux dernières secondes) chez les 22 patients atteints de SEP. Protocole 1, Enregistrement EMG par électrodes à haute résolution spatiale. Protocole 2, Enregistrement EMG monopolaire. Les différences significatives figurent en gras; **:p<0.01; ***: p<0.001.
156
Etude 10,
Evaluation électrophysiologique de la fatigabilité dans
la dystrophie myotonique de Steinert.
Douze patients sélectionnés parmi notre groupe de 16 patients atteints de dystrophie myotonique
de Steinert ont participé à cette étude. Le groupe était constitué de neuf femmes et trois hommes,
âgés de 35 à 62 ans (44.6 ± 7.2 ans).
1. Fatigue corticale
Il est à noter que trois patients portaient un pace-maker du fait de leur sévère atteinte cardiaque.
En conséquence, les SMT n’ont pas pu être pratiquées.
L’intensité I0 moyenne des patients Steinert était de 68 ± 13 %.
L’effort de fatigue n’a induit aucune modification des propriétés corticales, puisque l’ensemble
des paramètres, tant l’activité que l’excitabilité corticales, est resté stable après l’exercice de
fatigue. De plus, tous les ratios sont aussi restés inchangés après l’effort; que ce soient les
pourcentages d’inhibition et de facilitation (p=0.5469 et p=0.5781, respectivement) ou les indices
)(
%)20(
0
0
Amplitude
Amplitude
I
I +
et ICAmplitudeI
ICAmplitudeF(p=0.4961 et p=0.4609, respectivement).
2. Fatigue nerveuse périphérique
L’effort fatigant s’accompagnait chez les patients Steinert d’une importante réduction des
pourcentages de réfractorité (-14.88 ± 11.42 %, p=0.0020) et de supernormalité (-12.98 ± 9.25 %,
p=0.0020). Par contre, les propriétés de la courbe intensité / durée n’étaient pas influencées par
l’exercice.
157
3. Fatigue musculaire
En mode de recueil Laplacien, la surface, l’amplitude, la durée du PAC ainsi que la vitesse de
conduction des fibres musculaires étaient identiques avant l’exercice, immédiatement après et au
décours de la phase de récupération. Pareillement, avec l’enregistrement monopolaire, l’intensité
et l’amplitude des réponses Mmax et 70 % de Mmax restaient inchangées après l’exercice.
Rappelons que les patients Steinert n’ont bénéficié que d’un seul protocole de fatigue. Aussi,
l’ensemble des données suivantes et relatives aux MVC et à l’effort fatigant sera présenté
uniquement pour l’enregistrement Laplacien.
4. Contractions maximales volontaires avant et après
effort
4.1. Niveau de force
Le niveau de force développé par ces patients après l’exercice était identique à celui initialement
atteint.
5.2. Activité myoélectrique
L’activité myoélectrique n’était que très peu perturbée par l’effort. Seule la vitesse de conduction
des fibres musculaires tendait à être augmentée après l’exercice (+24.32 ± 34.66 %, p=0.0674).
5. Mesures pendant l’effort de fatigue
5.1. Niveau de force
Le niveau de force restait en moyenne stable pendant toute la durée de l’exercice.
158
5.2. Activité myoélectrique
En revanche, une altération de l’ensemble des paramètres myoélectriques a été observée. La RMS
tendait à diminuer (-14.11 ± 28.23 %, p=0.0771). De plus on a constaté une importante chute de
MPF (-28.12 ± 20.76 %, p=0.0010) associée à une franche réduction de la vitesse de conduction
(-22.72 ± 13.89 %, p=0.0020).
Les caractéristiques électrophysiologiques enregistrées au cours de ce protocole sont rapportées
dans le tableau 20 A (comparaison pré- / post-effort) et B (évaluation au cours de l’effort).
Moyenne ± ET Pré-Fatigue Post-Fatigue Post-post-Fatigue P
Tableau 20A. Récapitulatif des paramètres mécaniques et électriques enregistrés avant et après l’effort de 45 s chez les 12 patients Steinert. Les différences significatives figurent en gras; (*): résultat à la limite de la significativité; **:p<0.01.
Tableau 20B. Récapitulatif des paramètres mécaniques et électriques enregistrés pendant l’effort de 45 s (au cours de deux premières et des deux dernières secondes) chez les 12 patients Steinert. Les différences significatives figurent en gras; **:p<0.01; ***: p<0.001 .
Synthèse 1. Comparaison du niveau de performances initiales chez le sujet sain
et chez les patients souffrant de SEP ou de dystrophie myotonique de Steinert
Un test de Kruskal-Wallis, suivi de post-hoc de Dunn si nécessaire, a permis de comparer les
propriétés neuromusculaires initiales de chacune des trois populations.
Remarque: Rappelons que l’évaluation des patients Steinert s’est déroulée en une seule séance.
L’enregistrement des MVC et de l’effort a été effectué avec les électrodes à haute résolution
spatiale uniquement. Donc, les données relatives aux MVC et à l’effort recueillies en mode
d’acquisition monopolaire étant seulement disponibles pour les sujets témoins et les patients SEP,
ces dernières furent comparées avec un test de Mann-Whitney. Il en a été de même pour les
caractéristiques du réflexe H.
Les paramètres suivants étaient significativement différents entre les groupes.
1.1. Fatigue corticale
L’amplitude initiale des PEM évoqués à la plus forte intensité (I0+20%) variait en fonction de la
population (Test de Kruskal-Wallis, p=0.0417). Des résultats similaires ont été obtenus pour les
valeurs brutes de FIC (p=0.0043). Dans ce cas, l’analyse post-hoc de Dunn a révélé que la FIC
était beaucoup plus faible chez les patients Steinert que chez les contrôles (p<0.01). Enfin les
pourcentages d’IIC et de FIC dépendaient de la population étudiée (Test de Kruskal-Wallis,
p=0.0105 et p=0.0427, respectivement). L’analyse post-hoc de Dunn a mis en évidence un
pourcentage d’IIC franchement plus faible chez les patients SEP (p<0.01). Concernant le
pourcentage de FIC, les tests de post-hoc n’ont pas fourni de renseignement supplémentaire.
Toutefois, les patients Steinert présentaient un pourcentage de FIC beaucoup plus faible que les
160
deux autres groupes (133.42 ± 158.85 % pour les Steinert versus 275.98 ± 183.58 % et 292.05 ±
131.70 % pour les patients SEP et les témoins, respectivement).
1.2. Fatigue spinale
L’intensité de stimulation nécessaire à l’obtention de Hmax était en moyenne plus élevée chez les
patients SEP que chez les témoins (19.04 ± 7.55 mA versus 8.48 ± 1.68 mA, Test de Mann-
Whitney, p=0.0022).
De plus, les patients présentaient en moyenne une intensité de stimulation de Mmax plus élevée
(25.45 ± 9.91 mA versus 12.20 ± 3.47 mA) associée à une amplitude de réponse Mmax plus
faible (4.88 ± 3.21 mA versus 12.19 ± 7.29 mA) que les sujets témoins (p=0.0006 et p=0.0052,
respectivement).
1.3. Fatigue nerveuse périphérique
Bien que le pourcentage de réfractorité à 2 ms initialement mesuré ne soit pas significativement
différent entre les trois groupes, une tendance à la différence se dégageait tout de même (Test de
Kruskal-Wallis, p=0.0788). Les patients Steinert présentaient la réfractorité la plus élevée.
Par ailleurs, le pourcentage de supernormalité dépendait du groupe étudié (p=0.0337). Les
témoins présentaient les valeurs les plus élevées, les patients SEP ne semblaient pas, dans ce cas,
être différents, mais les patients Steinert, eux, avaient un pourcentage de supernormalité moyen
nettement inférieur (Tests post-hoc de Dunn, p<0.05).
1.4. Fatigue musculaire
Les caractéristiques de la secousse unitaire diffèraient selon la population étudiée, aussi bien la
surface (Test de Kruskal-Wallis, p=0.0421), l’amplitude (p=0.0075) et la durée du pic négatif
(p=0.0145) du PAC que la vitesse de conduction des fibres musculaires (p=0.0120). L’analyse
par post-hoc de Dunn a révélé que les patients Steinert présentaient une réduction de l’amplitude
du PAC par rapport aux patients SEP (p<0.01) et une augmentation de la durée du pic négatif du
PAC par rapport aux témoins (p<0.05). De plus, on a observé chez les deux populations de
161
patients, une réduction de la vitesse de conduction des fibres musculaires par rapport aux sujets
contrôles (p<0.05 dans les deux cas). Par contre, l’analyse post-hoc ne s’est pas avérée
contributive pour différencier les valeurs moyennes de surface du PAC. Toutefois, il semblait que
les patients SEP se distinguaient par une surface de potentiel plus importante (8.76 ± 3.42 mV.s
pour les SEP versus 6.23 ± 2.20 mV.s et 6.00 ± 3.74 mV.s pour les témoins et les patients
Steinert).
Les amplitudes des réponses Mmax et 70 % de Mmax enregistrées en monopolaire variaient
selon la population étudiée (Test de Kruskal-Wallis, p<0.0001 pour les deux paramètres). Les
tests post-hoc de Dunn ont confirmé que les amplitudes de Mmax et de 70 % de Mmax étaient
franchement plus faibles chez les patients SEP et chez les patients Steinert que chez les témoins
(p<0.01 et p<0.001, respectivement).
1.5. Contractions maximales volontaires avant et après effort
1.5.1. Niveau de force
Les niveaux de force dépendaient de la population considérée.
Protocole 1.
Le niveau de force développé (Test de Kruskal-Wallis, p=0.0003) était franchement plus faible
chez les patients Steinert que chez les patients SEP et chez les sujets témoins (Tests post-hoc de
Dunn, p<0.05 et p<0.001, respectivement).
Protocole 2.
Le niveau de force développé par les patients SEP était ici plus faible que celui des sujets
contrôles (Test de Mann-Whitney, p=0.0299).
1.5.2. Activité myoélectrique
Protocole 1.
Toutes les caractéristiques électriques enregistrées lors des MVC dépendaient de la population
étudiée.
162
Les RMS des patients Steinert étaient plus faibles (Test de Kruskal-Wallis, p=0.0004) que celles
mesurées chez les patients SEP (Tests post-hoc de Dunn, p<0.01) et chez les témoins (p<0.001).
Par contre les ratios ( )
( )Effortdébut
MVC
RMS
RMS n’étaient pas significativement différents entre les groupes
(p=0.6621) indiquant que les pourcentages d’activation des unités motrices n’étaient pas
différents chez les trois populations.
De la même manière, les patients Steinert avaient des valeurs moyennes de MPF
significativement plus faibles que celles des deux autres groupes (Test de Kruskal-Wallis,
p=0.0116).
Enfin, les vitesses de conduction variaient selon la population étudiée (p=0.0009). Plus
précisément les tests post-hoc de Dunn ont révélé une diminution de la vitesse de conduction des
fibres musculaires chez les patients Steinert à la fois par rapport aux patients SEP (p<0.05) et aux
sujets témoins (p<0.001).
Protocole 2.
Dans ce cas, les paramètres électriques ne semblaient pas significativement différents entre les
deux groupes (p=0.7336 et p=0.8417, respectivement) et les ratios ( )
( )Effortdébut
MVC
RMS
RMS étaient
également similaires dans les deux populations (p=0.5088).
1.6. Mesures pendant l’effort de fatigue
1.6.1. Niveau de force
On a retrouvé les mêmes différences de niveau de force entre les populations tant pour le
protocole 1 (Test de Kruskal-Wallis, p=0.0002) que pour le protocole 2 (Test de Mann-Whitney,
p=0.0136).
1.6.2. Activité myoélectrique
Protocole 1.
Ici encore, les valeurs de RMS et de MPF mesurées en début d’effort dépendaient du groupe
étudié (Test de Kruskal-Wallis, p=0.0006 et p=0.0008, respectivement). Plus particulièrement, les
163
valeurs de RMS des patients Steinert étaient plus faibles que celles des patients SEP (Test post-
hoc de Dunn, p<0.01) et des témoins (p<0.001). De la même manière, les valeurs moyennes de
MPF des patients Steinert étaient plus faibles que celles des patients SEP (p<0.05) et des témoins
(p<0.001).
Enfin, la vitesse de conduction enregistrée chez les deux populations de patients était ralentie par
rapport à celle des témoins (p<0.05 dans les deux cas).
Protocole 2.
On a obtenu les mêmes résultats que pour les MVC. Les valeurs initiales tant de RMS que de
MPF ne diffèraient pas (p=0.3212 et p=0.7157, respectivement).
2. Comparaison de la fatigabilité chez le sujet sain et chez les patients souffrant
de SEP ou de dystrophie myotonique de Steinert
2.1. Fatigue corticale
Les pourcentages d’évolution de chacun des paramètres ont été comparés chez les trois groupes.
Malgré des valeurs moyennes nettement différentes entre les groupes, on n’a pas observé de
différence entre les pourcentages d’évolution de l’amplitude des PEM à I0 (Test de Kruskal-
Wallis, p=0.1536).
Par contre les variations d’amplitude des PEM à I0+20% dépendaient du groupe considéré
(p=0.0379). L’augmentation moyenne d’amplitude constatée chez les patients DM diffèrait
significativement de la diminution d’amplitude après effort observée chez les témoins (Test post-
hoc de Dunn, p<0.05).
Les évolutions de valeurs brutes d’IIC étaient similaires entre les trois groupes, alors qu’une
différence à la limite de la significativité était observée pour les valeurs brutes de FIC (Test de
Kruskal-Wallis, p=0.0536). En effet, la FIC des sujets témoins était réduite après l’effort, tandis
qu’elle était augmentée chez les deux groupes de patients. Cependant, les importants écart-types
expliquent probablement l’absence de significativité des différences entre les données.
Enfin, les évolutions de pourcentages d’ IIC et de FIC ne diffèraient pas entre les groupes.
164
2.2. Fatigue spinale
Les variations de l’amplitude du réflexe H n’étaient pas significativement différentes entre le
groupe de sujets contrôles et les patients SEP. En revanche, on a constaté une augmentation
beaucoup plus importante de l’amplitude de la réponse Mmax enregistrée sur le muscle grand
palmaire chez les patients SEP que chez les témoins (Test de Mann-Whitney,p=0.0180).
2.3. Fatigue nerveuse périphérique
Les modifications de pourcentage de réfractorité dépendaient du groupe étudié (Test de Kruskal-
Wallis, p=0.0023). Alors que les témoins et les patients Steinert présentaient une diminution de la
réfractorité, elle était augmentée chez les patients SEP.
Les différences de variation avec l’effort du pourcentage de supernormalité étaient à la limite de
la significativité (p=0.0532). On a observé une diminution plus marquée du pourcentage de
supernormalité chez les patients Steinert (-12.98 ± 9.25 %) alors que les modifications étaient
davantage discrètes chez les patients SEP (-2.75 ± 14.56 %) et les témoins (2.16 ± 17.01 %).
Les modifications d’intensité seuils pour obtenir les PAC d’amplitude donnée n’étaient pas
significativement différentes entre les trois groupes. On a simplement noté une tendance à la
limite de la significativité pour la durée de courant de 0.5 ms qui suggèrerait une augmentation
plus importante de l’intensité nécessaire à l’obtention du PAC d’amplitude donnée chez les
témoins par rapport aux patients SEP et aux patients Steinert pour lesquels on a même enregistré
une réduction du seuil d’intensité moyen.
2.4. Fatigue musculaire
Les variations des paramètres électriques de la secousse unitaire ne diffèraient pas entre les trois
groupes, que ce soit la surface, la durée ou encore l’amplitude du PAC. Notons toutefois que la
surface du PAC était en moyenne réduite chez les patients SEP alors qu’elle était augmentée pour
les deux autres populations. Cependant, les importants écart-types ont à nouveau masqué toute
différence significative.
165
En revanche, on a observé des différences à la limite de la significativité pour la vitesse de
conduction (p=0.0564). Alors que la vitesse était en moyenne discrètement augmentée après
l’effort chez les patients SEP et légèrement réduite chez les témoins, nous avons constaté une
plus franche diminution de la vitesse de conduction chez les patients Steinert (-14.19 ± 31.16 %).
En recueil monopolaire, les modifications d’intensité seuil pour obtenir Mmax et 70 % de Mmax
ne diffèraient pas entre les trois groupes. Il en était de même pour les variations d’amplitude
Mmax. Par contre, les changements d’amplitude de 70 % de Mmax diffèraient selon les groupes
(p=0.0289). Plus précisément, les témoins présentaient une augmentation de l’amplitude de 70 %
de Mmax alors que les patients Steinert présentaient une réduction de ce même paramètre (Test
post-hoc de Dunn, p<0.05).
2.5. Contractions maximales volontaires avant et après l’effort
2.5.1. Niveau de force
Au cours des deux protocoles, les évolutions des niveaux de force n’étaient pas significativement
différentes en fonction de la population étudiée.
2.5.2. Activité myoélectrique
Protocole 1.
Les évolutions de l’activité RMS ne variaient pas en fonction du groupe étudié. Par contre, les
modifications de MPF moyennes dépendaient de la population (Test de Kruskal-Wallis,
p=0.0042). Alors que les témoins et les patients Steinert présentaient une augmentation de la
MPF après l’exercice, les patients SEP démontraient une réduction de ce même paramètre. Les
tests post-hoc de Dunn ont confirmé l’existence de différences significatives entre les patients
SEP et les patients Steinert (p<0.01) d’une part et les sujets témoins d’autre part (p<0.05). Enfin,
il n’existait pas de différence significative entre les évolutions de vitesse de conduction des trois
populations.
166
Protocole 2.
En recueil monopolaire, la chute de RMS était beaucoup plus importante chez les témoins que
chez les patients SEP (Test de Mann-Whitney, p=0.0146). Parallèlement, l’augmentation de MPF
était aussi franchement plus marquée chez les témoins par rapport aux patients (p=0.0101).
2.6. Mesures pendant l’effort de fatigue
2.6.1. Niveau de force
Les variations de niveau de force ne diffèraient pas entre les groupes pour chacun des protocoles.
Par contre au cours du protocole 1, le coefficient de variation dépendait selon la population
étudiée (Test de Kruskal-Wallis, p=0.0144). Les tests post-hoc de Dunn ont révélé que les
patients Steinert présentaient un coefficient de variation supérieur aux deux autres groupes
(p<0.05). Au cours du protocole 2, les différences étaient plus modérées. Certes les patients SEP
avaient un coefficient de variation supérieur à celui des témoins, mais ces résultats n’étaient pas
significativement différents (Test de Mann-Whitney, p=0.0612). Enfin, les « area ratios » ne
diffèraient pas entre les groupes pour chaque protocole.
2.6.2. Activité myoélectrique
Protocole 1.
Les évolutions de RMS et les « area ratios » associés ne diffèraient pas entre les trois groupes. Il
en était de même pour les chutes de MPF et les « area ratios » associés.
Enfin, les évolutions de vitesse de conduction au cours de l’effort étaient significativement
différentes (p=0.0144), les patients SEP présentaient une diminution des vitesses de conduction
moins marquée que les patients Steinert ou les sujets témoins (Tests post-hoc de Dunn, p<0.05
dans les deux cas). Par contre, les « area ratios » des trois populations n’étaient pas
significativement différents.
Protocole 2.
Bien que les évolutions de RMS au cours de l’effort ne soient pas significativement différentes
entre les deux groupes, « l’area ratio », au contraire, était plus élevé chez les sujets témoins que
chez les patients SEP (p=0.0062). Par ailleurs, la chute de MPF pendant l’exercice était plus
167
marquée chez les témoins que chez les patients (p=0.0020). Il en était de même pour les « area
ratios », nettement supérieurs chez les témoins que chez les patients atteints de SEP (p=0.0014).
Les pourcentages de modification induits par l’exercice ou enregistrés au cours de l’effort sont
rapportés dans le tableau 21 A (comparaison pré- / post-effort) et B (évaluation au cours de
Delta Force 8.99 ± 17.78 14.45 ± 39.67 NA 0.8796 (Mann-Whitney) Delta RMS -21.64 ± 35.15 1.05 ± 19.21 NA 0.0146* (Mann-Whitney) Delta MPF 28.71 ± 26.75 5.16 ± 12.72 NA 0.0101* (Mann-Whitney)
Tableau 21A. Comparaison des pourcentages d’évolution des paramètres mécaniques et électriques enregistrés avant et après l’effort de 45 s chez les sujets témoins et chez les patients atteints de SEP et dystrophie myotonique de Steinert. NA: non applicable. Les différences significatives figurent en gras; (*): résultat à la limite de la significativité; *: p<0.05; **:p<0.01.
Protocole 2 Delta Force -3.03 ± 9.90 -2.40 ± 20.09 NA 0.3186 (Mann-Whitney) Cvar Force 6.96 ± 4.62 10.80 ± 6.79 NA 0.0612 (*) (Mann-Whitney) AR Force -0.004 ± 0.08 0.02 ± 0.14 NA 0.7692 (Mann-Whitney) Delta RMS 11.99 ± 35.56 -3.37 ± 24.74 NA 0.2258 (Mann-Whitney) AR RMS -0.17 ± 0.18 0.02 ± 0.15 NA 0.0062** (Mann-Whitney) Delta MPF -33.71 ± 8.65 -21.19 ± 9.79 NA 0.0020** (Mann-Whitney) AR MPF 0.22 ± 0.05 0.14 ± 0.06 NA 0.0014** (Mann-Whitney)
Tableau 21B. Comparaison de l’évolution des paramètres mécaniques et électriques enregistrés pendant l’effort de 45 s (variations calculées entre les deux premières et deux dernières secondes d’effort) chez les sujets témoins et chez les patients atteints de SEP et dystrophie myotonique de Steinert. CVar: coefficient de variation – AR: « Area Ratio » – NA: Non applicable. Protocole 1; enregistrement EMG par électrodes à haute résolution spatiale. Protocole 2, Enregistrement EMG monopolaire. Les différences significatives figurent en gras; (*): résultat à la limite de la significativité; *: p<0.05; **:p<0.01; ***:p<0.001.
En conclusion, les effets d’un exercice fatigant étaient différents pour les trois populations
évaluées. Ainsi il est arrivé que certains paramètres, initialement similaires entre les
trois groupes, soient modifiés de façon différente ou inversement. Ces éléments
seront rediscutés ultérieurement (Chapitre IV, Partie II, §4, p212).
169
CHAPITRE IV. DISCUSSION
CONCLUSION GENERALE
PERSPECTIVES
170
171
I. Excitabilité neuromusculaire
Une importante partie de ces travaux de thèse a été consacrée à l’exploration des propriétés
d’excitabilité neuromusculaire, chez les sujets sains et pathologiques au repos, mais aussi pour
appréhender les modifications induites par la fatigue à l’effort ou encore pour observer les effets
d’un traitement. Dans leur ensemble, ces tests ont été facilement et rapidement réalisables et bien
tolérés par les sujets.
Différentes propriétés d’excitabilité neuromusculaire ont été étudiées au moyen de plusieurs
méthodes. Dans un premier temps, nous avons réévalué certaines de ces techniques d’exploration
en appliquant, chez une même population de sujets témoins, trois protocoles préalablement
définis dans la littérature: la technique de double collision selon Ingram et al. (1987), les doubles
chocs supra- et sous-maximaux développés par Krnjevic et al. (1955) et Gilliatt et Willison
(1963) respectivement.
1. Influence de la méthode d’évaluation
Les estimations des divers paramètres d’excitabilité neuromusculaire sont sensiblement
influencées par la méthodologie.
1.1. Cycle d’excitabilité neuromusculaire
Influence de la technique de stimulation
Les trois techniques de mesure appliquées chez la même cohorte de sujets témoins (étude 1) ont
fourni des valeurs de périodes réfractaires significativement différentes entre elles. Les plus
faibles estimations de la période réfractaire absolue minimale ont été obtenues par la technique de
double collision, avec des valeurs qui s’échelonnaient entre 1.01 ± 0.19 ms et 1.10 ± 0.14 ms.
Ces valeurs sont toutefois sensiblement plus importantes que celles recueillies sur le même nerf
moteur par Ingram et al. (1987) (0.83 - 0.94 ms). Les divergences sont probablement imputables
aux écarts de température cutanée entre les études (31.7°C dans notre étude contre 35.0°C pour
l’étude d’Ingram), facteur connu pour influencer sensiblement la mesure de la période réfractaire
(Burke et al., 1999; Kiernan et al., 2001).
172
Certes la technique de double collision s’est avérée plus douloureuse que les deux autres
techniques mais son estimation de la durée de période réfractaire absolue minimale était
clairement plus précise que celle fournie par les deux autres techniques. Par ailleurs, déterminant
les valeurs de périodes réfractaires absolues tant minimale que maximale, la technique de double
collision permet ainsi d’estimer la distribution des valeurs de période réfractaire absolue pour
l’ensemble des fibres motrices, alors que les techniques de double choc ne définissent que la
période réfractaire absolue minimale des fibres qui récupèrent le plus vite (Boërio et al., 2004).
Les techniques de double choc ne permettant pas de différencier le nombre croissant de fibres
nerveuses sorties de la période réfractaire absolue, de l’augmentation de l’excitabilité des fibres
déjà recrutées au cours de la période réfractaire relative, elles ne peuvent donc pas déterminer la
durée de la période réfractaire absolue maximale. L’utilisation de la double collision serait plus
pertinente dans le diagnostic des neuropathies présentant une atteinte isolée de la période
réfractaire absolue maximale (Ruijten et al., 1994b).
En appliquant le paradigme de double choc, la fin de la période réfractaire absolue minimale était
considérée comme atteinte dès l’apparition d’une réponse à la seconde stimulation. Les premières
évaluations de la période réfractaire absolue minimale des nerfs sensitifs ou mixtes menées chez
l’homme donnent des valeurs de l’ordre de 0.50 à 0.75 ms (Gilliatt et Willison, 1963; Buchthal et
Rosenfalck, 1966; Lowitzsch et Hopf, 1972). Au cours d’une étude destinée à mesurer la durée
de la période réfractaire absolue à la stimulation d’un nerf mixte, Kopec et al. (1978) ont obtenu
des valeurs comprises entre 0.50 et 0.60 ms ou bien supérieures à 1.0 ms selon que le recueil était
effectué directement sur le nerf ou en enregistrant les réponses musculaires globales. Dans notre
étude, les valeurs sont comprises entre 1.34 ± 0.27 ms et 1.99 ± 0.30 ms selon la modalité de
stimulation et la méthode de lecture.
Nous pouvons nous interroger sur l’important écart entre les valeurs de période réfractaire
absolue minimale obtenues par les techniques de double collision et de double choc
respectivement. Tout d’abord, la méthode d’analyse est différente puisque dans un cas nous
observons la réduction de l’amplitude à la seconde stimulation proximale et dans l’autre,
l’apparition d’une réponse à la seconde stimulation distale est détectée. De plus, il est
envisageable que l’intensité de la seconde stimulation, même supra-maximale, puisse être
insuffisante pour recruter certaines fibres déjà sorties de la période réfractaire absolue, mais
toujours relativement réfractaires. Le seuil d’excitabilité de celles-ci serait alors supérieur à la
173
normale. Enfin, lorsque les périodes réfractaires sont estimées par une technique de double choc
utilisant un recueil des réponses motrices globales, il n’est pas possible de déterminer de façon
exacte la valeur de la période réfractaire absolue axonale. En effet, le temps de transmission
synaptique neuromusculaire, la cinétique de l’activation des récepteurs nicotiniques, l’excitabilité
membranaire parajonctionnelle des fibres musculaires ainsi que les périodes réfractaires propres
aux fibres musculaires (Kopec et al., 1978; Guihéneuc, 2004) sont autant de facteurs non axonaux
qui contribuent de façon majeure aux valeurs de période réfractaire mesurées. Certes le recueil
des réponses directes des nerfs permet d’éviter ce biais, mais cette configuration est uniquement
réalisable pour les nerfs sensitifs ou mixtes (Kopec et al., 1978), tandis que les branches
nerveuses motrices sont peu accessibles pour ce type d’enregistrement.
Les techniques de double choc donnent une estimation de la durée de la période réfractaire
relative, qui dépend de la modalité de la seconde stimulation (2.60 ± 0.30 ms à 2.98 ± 0.30 ms
pour une stimulation test supra-maximale versus 3.13 ± 0.53 ms à 3.26 ± 0.54 ms pour une
stimulation test sous-maximale). L’intensité de la stimulation test influence les résultats. Des
résultats comparables avaient été mis en évidence par Kimura (1976), Borg (1981) ou encore
Ingram et al. (1987). En général, de discrètes variations des mesures de période réfractaire
relative sont constatées dans la littérature, selon que l’analyse de la réponse test est fondée sur des
variations d’amplitude ou de latence. Les valeurs normales sont alors situées entre 3 et 4 ms ou 2
et 3 ms respectivement (Boërio et al., 2004).
Une seule étude avait au préalable comparé deux techniques d’investigation (Ruijten et al.,
1994a, b). En estimant la durée de la période réfractaire relative par simple et double collision
(méthodes de Kimura (1976) et Ingram et al. (1987) respectivement), Ruijten et al., (1994a, b)
avaient mis en évidence une influence du paradigme de stimulation sur les résultats obtenus.
Influence de la méthode d’analyse
Aucune étude ne s’était auparavant intéressée à comparer différentes méthodes de détermination
des valeurs de période réfractaire (étude 1). Les trois méthodes utilisées fournissent des
estimations significativement différentes des valeurs de période réfractaire. La méthode de
lecture visuelle requiert la participation de l’investigateur, ce qui peut présenter un biais non
négligeable et une importante source d’erreur. Pour limiter les erreurs d’interprétation, il est
souhaitable que l’ensemble des données soit analysé par le même examinateur.
174
En conséquence, il est préférable d’utiliser les méthodes de détermination automatique, en
particulier la méthode analytique (calculant les valeurs de périodes réfractaires à partir de
l’équation analytique de la tangente à la courbe au point d’inflexion), qui présente les plus faibles
coefficients de variation test-retest.
Cependant rappelons que, dans certains cas pathologiques, le modèle proposé n’est pas adapté à
la distribution expérimentale des données, la méthode de lecture directe est alors la seule
envisageable.
1.2. Courbe stimulus / réponse
Différents indices estimés à partir de la courbe stimulus / réponse ont été réévalués dans le cadre
d’une étude multicentrique (étude 5).
L’originalité de l’étude résidait dans la méthodologie qui proposait deux durées de choc
différentes de celles traditionnellement utilisées, ainsi que le calcul de deux rapports
supplémentaires, en complément de l’indice SRC classiquement déterminé par Brismar (1985).
Ces deux nouveaux rapports pouvaient être considérés comme l’équivalent de deux « demi »
indices SRC, ce qui permettait d’explorer des populations de fibres dont les seuils d’excitabilité
étaient les plus élevés et les plus bas.
Deux objectifs principaux avaient été établis: évaluer la variabilité des valeurs enregistrées dans
quatre laboratoires de neurophysiologie différents et évaluer la validité de la méthode en
appréciant la répétabilité des enregistrements à plus de 2 jours d’intervalle. La finalité était de
déterminer quelques paramètres très pertinents pouvant être utilisés en routine clinique pour
évaluer l’excitabilité neuromusculaire par stimulation des nerfs moteurs.
Bien que le protocole ait été rigoureusement appliqué dans les quatre centres, nous avons
constaté, sur l’ensemble des paramètres analysés, d’importantes variations entre les centres
d’examen. De façon plus précise, tous les paramètres estimés à partir de la courbe stimulus /
réponse déterminés pour une durée de choc de 0.05 ms étaient significativement différents dans
les centres, quel que soit le nerf stimulé. Par contre, en appliquant une durée de choc plus
importante (0.5 ms), seuls neuf paramètres n’apparaissaient pas significativement différents entre
les centres.
175
Deux arguments peuvent expliquer une absence de variabilité inter-centres: soit la variabilité
intra-centre est considérable et vient masquer la variabilité inter-centres, soit les données
recueillies sont peu variables quel que soit le centre. Il s’agit alors dans ce cas d’un très bon
indice, fort discriminant.
En calculant, pour chaque centre séparément, les coefficients de variation de tous ces paramètres,
les ratios 50
10
i
i et
50
90
i
i se sont avérés très constants et reproductibles, avec des coefficients de
variation inférieurs à 15 %, voire même la plupart du temps inférieurs à 10 %. Ces deux derniers
paramètres sont donc de très bons indicateurs offrant, pour une même population, une distribution
des données peu étendue. Ils devraient, à l’avenir, être préférentiellement utilisés.
Par ailleurs, compte tenu de l’importante variation de seuil d’excitabilité entre les nerfs médian et
cubital pour le centre d’évaluation de Liège, une analyse complémentaire a été menée, une fois
les données de Liège écartées. Ce nouveau traitement a permis de déceler quelques paramètres
supplémentaires non significativement différents entre les centres restants. Il s’agissait des
paramètres i10, i50, i90 pour une durée de choc de 0.5 ms appliquée sur le nerf médian ainsi que les
indices 50
90
i
i,
[ ]10
1090
i
ii −, et
[ ]50
5090
i
ii − du nerf médian, quelle que soit la durée de choc appliquée. A
nouveau, le ratio 50
90
i
i présentait une grande constance, tandis que les autres paramètres étaient
caractérisés par une très grande dispersion.
Plusieurs hypothèses, d’ordre principalement méthodologique, peuvent être avancées pour
expliquer l’importante variabilité de la plupart des paramètres. En effet, les équipements
techniques, tels que les appareils d’EMG ainsi que les électrodes de recueil et de stimulation, non
identiques dans les quatre centres d’examen, ont sans doute influencé les résultats. Par ailleurs,
bien que les limites de température et de résistance cutanées aient été clairement définies dans le
protocole, ces paramètres étaient significativement différents dans les quatre centres. Un respect
plus strict des valeurs imposées aurait sans doute permis de limiter les variations inter-centres.
Toutefois, le but initial de cette étude était de réaliser des examens qui puissent être appliqués au
diagnostique en neurophysiologie clinique de façon routinière en complément des études
standards. On comprend alors, que, en vue d’une utilisation systématique en neurophysiologie
176
clinique, la réalisation d’un examen doit être fiable et précise, mais ne doit pas comporter des
contraintes techniques trop strictes.
Même si les variations de température et de résistance cutanées ont sans doute influencé les
résultats, il est important de noter que de précédents travaux menés par Kiernan et al. (2001),
destinés à appréhender les effets de la température sur les propriétés d’excitabilité des nerfs
moteurs, ont montré que la pente de la courbe stimulus / réponse n’était pas affectée par les
variations de température.
Enfin, un autre aspect méthodologique susceptible d’induire d’importantes variabilités inter-
centres réside dans le choix même du protocole. Les deux durées de choc appliquées étaient
différentes de celles classiquement utilisées dans la littérature (0.2 et 1.0 ms). Il semble que la
durée de choc représente également un facteur de variabilité. Rappelons que les plus grandes
variations ont été constatées pour les indices évoqués avec la durée de stimulation la plus faible.
Dans ce cas, la pente de la courbe présente une allure beaucoup plus raide. En conséquence, de
faibles variations d’intensité sont susceptibles d’induire d’importantes modifications de
l’amplitude du PAC.
Cependant, quelles que soient les causes de variabilité, si chaque laboratoire établit ses propres
normes, alors les différences inter-centres ne doivent pas présenter un problème majeur. A titre
d’exemple, rappelons qu’un facteur correctif utilisant des valeurs normatives est souvent appliqué
pour les mesures individuelles des propriétés d’excitabilité (Krishnan et Kiernan, 2005). Par
contre, la variabilité intra-centre et la répétabilité sont des éléments fondamentaux à ne pas
négliger.
1.3. La courbe intensité / durée
L’évaluation de la courbe intensité / durée n’a pas fait l’objet d’une étude particulière chez les
sujets témoins. Cette technique était simplement intégrée à un ensemble de tests
neurophysiologiques destiné à apprécier l’ensemble des propriétés d’excitabilité. Les données
recueillies chez les 18 témoins (Témoins C) ont été comparées à celles des patients. Nous les
rediscuterons ultérieurement (§3.2, p192).
177
2. Répétabilité des techniques d’enregistrement
2.1. Cycle d’excitabilité neuromusculaire
Une seule étude destinée à comparer les techniques d’exploration de la période réfractaire par
collision simple (Kimura, 1976) et double collision (Ingram et al., 1987) avait été menée
auparavant (Ruijten et al., 1994a, b). Elle avait conclu à une meilleure reproductibilité de la
technique de double collision.
Les coefficients de répétabilité obtenus au cours de la procédure test-retest avec les techniques de
double choc dans notre étude sont proches de ceux calculés par Ruijten et al. (1994a, b) en double
collision (10.6 à 10.8 % dans notre cas versus 7.3 à 8.4 % pour la technique de double collision,
d’après Ruijten et al. (1994a)).
Il reste à souligner que les coefficients de répétabilité les plus faibles ont été enregistrés pour des
valeurs de période réfractaire estimées à partir de la méthode de lecture automatique analytique
(basée sur l’équation de la tangente au point d’inflexion). Ces éléments renforcent davantage
l’intérêt de telles méthodes de lecture.
2.2. Courbe stimulus / réponse
La répétabilité des mesures effectuées par la courbe stimulus / réponse s’est avérée bonne,
puisqu’aucune différence significative n’a été enregistrée entre les coefficients de répétabilité des
trois centres, quels que soient la durée de choc appliquée et le nerf moteur stimulé.
L’étendue des données est assez importante. Pour le nerf cubital, les coefficients de répétabilité
s’échelonnent de 3.31 ± 3.43 % à 36.83 ± 22.07 %, pour une stimulation de 0.05 ms et de 3.31 ±
3.34 % à 32.32 ±27.80 % pour une durée de choc de 0.5 ms. De même, pour le nerf médian, les
coefficients de répétabilité oscillent entre 2.09 ± 2.53% et 34.11 ± 23.57 % et entre 2.63 ± 2.03 %
et 35.15 ±26.60 % pour des durées de stimulation de 0.05 et 0.5 ms respectivement. Toutefois, en
détaillant chaque paramètre, il apparaît que la répétabilité est particulièrement bonne pour les
deux indices 50
10
i
i et
50
90
i
i, avec des valeurs comprises entre 3.32 ± 3.43 % et 6.84 ± 6.44 % pour le
nerf cubital selon l’indice considéré et la durée de stimulation appliquée. Il en est de même pour
178
le nerf médian, avec des coefficients de variation compris entre 2.29 ± 2.20 % et 7.04 ± 13.29 %
selon la durée de choc et l’indice choisis.
Néanmoins, il était prévisible que les valeurs normalisées par l’i50 présentent des valeurs moins
variables et plus reproductibles que les seuils absolus. Aussi l’utilisation des valeurs d’i10 et i90
normalisées par rapport à l’i50 ainsi que les indices [ ]
50
5090
i
ii − et
[ ]50
5090
i
ii − est particulièrement
recommandée. Contrairement à l’indice SRC initialement défini par Brismar
−
10
1090
i
ii, ces
quatre paramètres permettent d’explorer séparément les populations de fibres les plus excitables
et les moins excitables. Sachant que certaines neuropathies périphériques peuvent affecter de
manière sélective les fibres nerveuses selon leur diamètre et leurs propriétés d’excitabilité,
l’utilisation de ces quatre ratios semble donc particulièrement appropriée et pertinente en
neurophysiologie clinique.
En conclusion, l’application en neurophysiologie clinique de ces techniques d’évaluation,
rapides et non douloureuses, permettra certainement d’apporter des informations
pertinentes et complémentaires aux études habituelles de conduction nerveuse
pour une meilleure compréhension des désordres ioniques ou autres modifications
du potentiel membranaire propres à chaque pathologie. Par ailleurs, la bonne
répétabilité des mesures de période réfractaire et de la courbe stimulus / réponse
(particulièrement des indices 50
10
i
i et
50
90
i
i) atteste de la validité de ces outils. Une fois
les normes propres au laboratoire établies, l’utilisation de ces techniques pour un
suivi longitudinal des patients, notamment pour apprécier les effets d’un
traitement, pourra être envisagée.
179
3. Excitabilité neuromusculaire & pathologies
3.1. Cycle d’excitabilité neuromusculaire
Cinquante huit patients ont bénéficié de cette évaluation (études 2, 3 et 4). L’intérêt de ces études
était d’apprécier les propriétés d’excitabilité neuromusculaire chez des patients souffrant de
pathologies clairement identifiées, impliquant des altérations du système nerveux central, du
système nerveux périphérique ou purement musculaires.
Nous avons mis en évidence, dans toutes les pathologies, la présence d’anomalies plus ou moins
marquées du cycle d’excitabilité neuromusculaire.
Nous discuterons en détail l’origine potentielle des anomalies constatées dans chaque pathologie,
puis proposerons une synthèse générale.
3.1.1. Cycle d’excitabilité neuromusculaire & SEP
Les patients atteints de SEP présentent une augmentation notable de la durée de la période
réfractaire absolue (30 % des patients) associé à une réduction marquée du pourcentage de
supernormalité (15 % des patients) par rapport à un groupe de sujets témoins. En dépit de la
stricte normalité des paramètres de conduction nerveuse traditionnellement évalués, ces résultats
confirment l’existence d’anomalies de l’excitabilité neuromusculaire au cours de la SEP.
Cependant, aucune corrélation n’a pu être établie entre ces altérations électrophysiologiques et les
caractéristiques cliniques telles que le type de SEP, la sévérité du score EDSS ou encore la durée
d’évolution de la maladie. Enfin aucune corrélation n’a été retrouvée entre les perturbations du
cycle d’excitabilité neuromusculaire et les atteintes électrophysiologiques centrales.
La durée de la période réfractaire traduit une inactivation transitoire des ions sodium au niveau
des noeuds de Ranvier (Schwartz et al., 1995) alors que la période de supernormalité correspond
à une phase de dépolarisation post-potentiel (Barrett et Barrett, 1982; Bowe et al., 1987),
influencée par les canaux potassiques rapides de type paranodaux.
Seulement quatre études, relativement anciennes, avaient observé les modifications de ces deux
paramètres du cycle d’excitabilité par stimulation des nerfs sensitifs dans la SEP. Deux étaient
dédiées à l’estimation des durées de périodes réfractaires (Hopf et Eysholdt, 1978; Antonini et al.,
1995) et deux consacrées à l’évaluation de la période supernormale (Eisen et al., 1982; Shefner et
al., 1992). Notre étude démontre que le cycle d’excitabilité par stimulation des nerfs moteurs est
180
également altéré au cours de la SEP. Toutefois certaines divergences ont pu être relevées entre les
études. Elles concernent les paramètres modifiés (période réfractaire absolue ou relative dans
notre étude ou celle de Hopf et Eysholdt (1978) respectivement) ou encore la proportion de
patients présentant des anomalies. Ces différences sont probablement imputables à des
différences d’ordre méthodologique, telles que le type de nerf stimulé (nerf moteur ou sensitif,
des membres supérieurs ou inférieurs), l’intensité de la stimulation test (supra- ou sous-
maximale) ou encore les paramètres de la réponse test analysés (amplitude ou latence), (Kiernan
et al., 1996; Kuwabara et al., 2000; Boërio et al., 2004).
L’originalité de notre présente étude était d’une part d’observer les modifications du nerf moteur
mais aussi d’appréhender à la fois la réfractorité et la supernormalité. On observe des
modifications prédominantes pour la supernormalité, en atteste le niveau de significativité du test
statistique comparant les données des patients et des témoins (120 % versus 152 %, p<0.0001). Il
semble important de noter qu’environ 60 % des patients présentent des pourcentages de
supernormalité inférieurs au plus faible pourcentage enregistré chez les témoins. Enfin, nous
avons pu constater que l’ensemble des patients a un pourcentage de supernormalité inférieur au
pourcentage moyen mesuré chez les sujets contrôles.
Concernant la réfractorité, la durée de PRA est significativement augmentée, mais ni la durée de
PRR ni le pourcentage de réfractorité ne diffèrent par rapport aux témoins. Bien que l’implication
de dysfonctionnements des canaux sodiques ait été initialement mise en cause dans l’émergence
d’anomalies nerveuses périphériques au cours de la SEP (Waxman, 2001), les présents résultats
permettent de réfuter cet argument. Par ailleurs, des dysfonctions des canaux sodiques auraient
également induit une diminution des vitesses de conduction nerveuses. Rappelons que les
paramètres d’électrophysiologie standard étaient normaux dans cette population de patients.
Plusieurs facteurs sont susceptibles d’induire les modifications effectivement enregistrées au
cours de cette étude. Tout d’abord, l’altération de supernormalité enregistrée pour un intervalle
inter-stimuli de 7 ms pourrait simplement être expliquée par un décalage du cycle d’excitabilité
chez les patients (Eisen et al., 1982). Cependant cet argument a été rejeté par Shefner et al.
(1992). Cette équipe a clairement démontré qu’indépendamment de l’intervalle inter-stimuli
exploré, la supernormalité était franchement réduite chez les patients SEP. Nous pouvons aussi
exclure toute influence d’un agent thérapeutique donné sur les paramètres étudiés, car, au sein de
181
notre groupe de patients, les traitements étaient très hétérogènes. Enfin, la température ne peut
pas être mise en cause car elle a été contrôlée et était similaire entre les deux groupes comparés.
En revanche, il est très envisageable qu’une altération des substrats métaboliques ait pu affecter
le fonctionnement des pompes Na+/K+ ATPase, ce qui aurait induit une dépolarisation
membranaire anormale, secondairement responsable des perturbations du cycle d’excitabilité
(Burke et al., 2001). Si les perturbations de l’excitabilité nerveuse sont effectivement imputables
à un état de dépolarisation membranaire, la localisation potentielle de ces anomalies est
envisageable entre le site même de stimulation nerveuse et le sarcolemme. Cependant, la méthode
employée (stimulation nerveuse périphérique et recueil de la réponse motrice globale) ne permet
pas de spécialement identifier l’origine de l’atteinte. Une précédente étude par stimulation
nerveuse répétitive a démontré l’existence d’une altération de la transmission neuromusculaire
dans la SEP, expliquée par un retard dans la récupération après une perfusion locale de curare
(Eisen et al., 1978). De plus, une étude sur fibre unique a mis en évidence l’existence
d’anomalies préjonctionnelles localisées au niveau de la région pré-terminale de l’axone (Weir et
al., 1979). Des travaux complémentaires, utilisant des techniques d’électromyographie à l’aiguille
ont attribué l’origine de ces anomalies à un processus de dénervation / réinnervation,
probablement associé à des pathologies secondaires à la SEP, telles que des radiculopathies ou
des atteintes de la corne antérieure (Weir et al., 1980; Petajan, 1982; Antonini et al., 2001). Dans
notre étude, aucun des patients recrutés ne présentait de signes électromyographiques de
dénervation du territoire exploré et nous pouvons supposer que l’atteinte prédominante de la
supernormalité reflèterait une altération des propriétés capacitives de la gaine de myéline des
axones moteurs plutôt que des perturbations du potentiel de membrane ou un phénomène de
dégénérescence axonale.
En fait, les importantes altérations de la supernormalité pourraient laisser présager l’existence de
perturbations de l’intégrité de la gaine de myéline au cours des pathologies démyélinisantes telles
que la SEP. Certes la SEP est définie comme une pathologie purement centrale et les myélines du
système nerveux central (produite par les olygodendrocytes) et du système nerveux périphérique
(dérivée des cellules de Schwann) sont différentes. Néanmoins, les antigènes communs de la
myéline, tels que les protéines MAG (Myelin Associated Glycoprotein) et MBP (Myelin Basic
Protein) (Baumann et Pham-Dinh, 2001) étant exprimés à la fois dans les myélines centrale et
périphérique, un processus de démyélinisation périphérique est susceptible de survenir par
182
phénomène de « cross-réactivité » (Waxman, 1993). Toutefois, des changements de l’excitabilité
neuromusculaire peuvent survenir sans phénomène de démyélinisation étendue.
La boucle terminale de la myéline est attachée sur la région paranodale, ce qui crée une zone de
« haute résistance » et de « faible capacitance » qui limite la fuite de la région internodale au
nœud de Ranvier. On pourrait supposer qu’une dysjonction axogliale au niveau paranodal
induirait une altération de la supernormalité ainsi qu’une augmentation concomitante de la durée
de période réfractaire absolue. La réalisation d’études précises de la structure des régions
paranodales des fibres nerveuses périphériques au cours de la SEP permettrait de vérifier cette
hypothèse.
De plus, il est envisageable que des modifications fonctionnelles affectent les canaux ioniques
des axones des nerfs moteurs, même si ceux-ci ne présentent pas de lésions morphologiques. La
région juxtaparanodale présente une très forte concentration d’ions potassium rapides, tendant à
limiter la dépolarisation post-potentiel, et associés à la protéine Caspr2 (Contractin-Associated
Protein). Toute altération fonctionnelle de ces structures pourrait induire des modifications
secondaires de la supernormalité. De manière intéressante, les aminopyridines, la 4-
aminopyridine ou la 3,4-diaminopyridine, ont été appliquées dans le traitement symptomatique
des patients SEP, en particulier pour les faiblesses musculaires et la fatigue (Polman et al., 1994;
Bever et al., 1996). Bien que les mécanismes d’action soient encore discutés (Smith et al., 2000),
les aminopyridines sont susceptibles d’améliorer la conduction des trains de secousses à haute
fréquence en bloquant les canaux potassiques paranodaux, et en conséquence, en augmentant la
dépolarisation post-potentiel pendant la période supernormale (Sheratt et al., 1980; Bostock et al.,
1981). Les franches altérations de la supernormalité observées dans notre étude soulignent
l’intérêt potentiel de tels traitements au cours de la SEP.
Les altérations du cycle d’excitabilité obtenues ne sont corrélées à aucun des paramètres
cliniques; qu’il s’agisse du score EDSS ou de la durée de la maladie. Des résultats similaires ont
été observés pour des études de corrélation entre la vitesse de conduction et le score EDSS ou la
durée d’évolution de la maladie (Zee et al., 1991; Antonini et al., 1995; Sarova-Pinhas et al.,
1995).
183
En résumé, l’implication d’altérations subtiles et sub-cliniques du nerf périphérique au
cours de la SEP ne peut rester ignorée et négligée. En outre, ces altérations de
