COMITE DE PILOTAGE - Audition RHU3
09 septembre 2019
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Responsable Scientifique et Technique Pr. Fabrice BARLESI
Chef de Projet Marie ROUMIEUX, Ph. D
RHU3 PIONeeR PRECISION IMMUNO-ONCOLOGY FOR ADVANCED NON SMALL LUNG CANCER PATIENTS
WITH PD-(L)1 ICI RESISTANCE
Genèse du projet PIONeeR 2
Immune effector Tumor cell
_
+ PD1 PD-L1
Anti-PD-(L)1
Despite the ongoing immunotherapy revolution, lung cancer remains a huge biomedical challenge
Epidemiology
Most common cause of cancer death: ~1,59 million
5 years OS (advanced stages): < 5%
Treatment options
Targeted agents: ~15-20% of cases
1st and 2nd line chemotherapy
Immune Checkpoint Inhibitors (ICI) anti-PD-(L)1: the future backbone of cancer treatment
Push immuno-oncology further
Brahmer J et al. N Engl J Med 2015
Long term survival: ~25%
RATIONAL : PD1(L1) BLOCKADE IN LUNG CANCER
Objectifs Scientifiques 3
CONCEPT N°1: PROTOCOL PIONeeR – BioMarkers Program
UNDERSTAND BIOLOGICAL BACKGROUND BEHIND RESISTANCES TO PD1(L1) INHIBITORS
Objectifs Scientifiques 4
CONCEPT N°1: PROTOCOL PIONeeR – BioMarkers Program
UNDERSTAND BIOLOGICAL BACKGROUND BEHIND RESISTANCES TO PD1(L1) INHIBITORS
• Comprehensive multiparametric approach : tissue & blood biomarkers discovery & validation programs
• Periodic sampling, in responding &
non-responding patients
Objectifs Scientifiques 5
• Next generation ICI addressing mechanisms of anti-PD-(L)1 resistance targeting both innate & adaptive immunity
CONCEPT N°2: PROTOCOL PIONeeR –OPEN-LABEL MULTICENTER RANDOMISED UMBRELLA TRIAL
OVERCOME RESISTANCES TO PD1(L1) INHIBITORS
Objectifs Scientifiques 6
CONCEPT N°3 : ANTICIPATE NEW TARGETS
PRECLINICAL DEVELOPMENT OF ALREADY DEFINED TARGETS OF INTEREST
Tumor cell
B, CD8+
and gdTell
BTLA blocking mAb
HVEM BTLA
_
NK cells
B cells
Tumor cell
blocking mAb
Lysis
NKp44/46-L NKp44/46
αTumor mAb
NKp44/46 and B cells signaling
The goal is to assess the efficacy of a panel of anti-NKp44/46-L and anti-tumor cells mAbs generated by Innate Pharma, in healthy and tumor conditions with a special focus on lung cancer
BTLA
BTLA is an escape mechanism in cancer,
including NSCLC. Consequently anti-BTLA
mAbs restore tumor immunity. The goal is to
validate their efficacy and toxicity profiles in
vitro and in animal models, before translating
those findings to perform first in man studies.
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The PIONeeR challenge is to
Understand PD1 /L1 primary resistances
Systematic re-biopsy
Large biomarkers program to predict benefit
Bypass the primary resistances
A randomized trial
Based on PDL-1 based combinations with 4 innovative candidate drugs
To improve OS, while minimizing IRAE
Develop the next generation of drugs & diagnostics in IO
New targets
To restore or boost anti-tumor immunity
Thanks to a large public/private international consortium of excellence
Precision IO diagnostics &
therapeutics, from PIONeeR concepts to product-based solutions for lung
cancer patients
Focus sur les actions clés du RHU
Focus sur les actions clés du RHU
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FPFV Q2 2018
LPLV Q2 2022
Q4 2017
Patients inclusion Patients follow up
PIONEER
Biomarkers profiling
BTLA
Ligands of NKp44&46 / B cells
Preclinical data completed
mAb candidates
Q4 2022
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Gouvernance du RHU
Organigramme
Gouvernance du RHU Comités
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Dénomination Composition Rôle
Comité de Pilotage
-1 représentant de chaque tutelle administrative et entreprise -Présidence : représentant de l’établissement coordinateur (AMU)
-Approbation des orientations définies par l’Assemblée Générale, de toute modification des dispositions de l’accord (avenant) - Entrée ou sortie d’un membre de l’accord
Assemblée Générale
-1 représentant de chaque unité partenaire ou service, hospitalier, académique ou industriel qui prend part à l’exécution du projet, -Présidence : RST
-Avancement du RHU (résultats, difficultés-solutions, calendriers /objectifs, … ) -Réponse A.O / Nouvelle Collaboration -Evolution du consortium
Comité Scientifique
Cinq experts internationaux en Immuno-Oncologie, recherche clinique et translationelle, et identification de BioMarqueurs
-Avis sur la stratégie scientifique de la réalisation du PROJET, les productions scientifiques et le management général du PROJET.
Gouvernance du RHU Réunions
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Dénomination Dates Agenda
Comité de Pilotage
-19 décembre 2018
-16 octobre 2019
-Bilan Année#1, par WP • 0 : validation de la composition du SAB • 3 : changement d’1 cible étudiée /2 • 4 : rappels des règles de communication,
validation du logo • budget/ reporting financier 2019 • Échéances & perspectives Année #2 -Bilan Année#2 , par WP
Assemblée Générale
-30 Mai 2018 -17 janvier 2019* -16 octobre 2019 -07 février 2020 *
-Bilan Semestre#1, par WP -Bilan Semestre#2/ Année#1, par WP -Bilan Semestre#3, par WP -Bilan Semestre#4/ Année#2, par WP
Comité Scientifique
-17 janvier 2019* -07 février 2020 *
-Avis sur Année#1 du PROJET • 1 : éligibilité des patients en 1st line IT +
CT • 2: certaines techniques discutées
/stratification des patients • 3 : changement de cible/ renforcement
collaboration Ciml-IPH
*Réunion Annuelle en présence de l’ANR
Budget du RHU3 Répartition par masse et par partenaire
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Actions réalisées en 2019 13
• WP0 / WP4 :
- Signature de l’Accord de Consortium o Organisation de la gouvernance
- Reversement aux partenaires /Nouvelles Annexes Financières
- Reporting Scientifique et Financier#1
- Communication o logo, site internet, Newsletter 1 (mars) et 2 (septembre), templates slideshows & posters
o media pour les patients et la communauté médicale : repoussés
o 3 abstracts soumis (ASCO, WCLC, SITC) : 1 poster WCLC + SITC en attente
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Actions réalisées en 2019 WP1 / Protocole 1 –Biomarqueurs
Au 30 Juin 2019
75 patients inclus - 16,7% 50 inclus à l’APHM
/ 87 screenés
FPFV: 07/03/2018, 11 centres activés /13 déclarés (1 a renoncé), 10 actifs
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Actions réalisées en 2019 WP1 / Protocole 1 –Essai Ombrelle
• 3 centres activés / 3 déclarés; FPFV : Sept 2019
• Amendment #1 August 2019
o New Schéma admin. AZD6738
o Adaptations Monalizumab
• Amendment #2 Q4 2019
o 4e bras exp. (STAT3 inhibitor + durvalumab)
Tumor foreigness - TMB - T-cell clonality
Immune cells infiltration - Mplx TCE, incl. CD3/CD8 cell densities
Sensitivity to immune effectors - RNAseq signatures - Nanostring Pan-cancer Immune panel
Immune checkpoints - Halioseek® PD-L1/CD8 - Mplx TCE: CD3/CD8/PD1/TIM3/LAG3
Immune suppression - Treg – CD4/FOXP3 - Mplx MDSC
Peripheral markers
- Circulating immune cells - Soluble markers - Endothelial markers - ctDNA - Microbiome
Drug response - PK/PD modelling
Testing initiated
Developed
Development ongoing
To be developed
Replaced
16 Actions réalisées en 2019 WP2 –Mise en place des tests
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Actions réalisées en 2019 WP3 –Abandon de la cible KLRG1
NK cells
B cells
Tumor cell
blocking mAb
Lysis
NKp44/46-L NKp44/46
αTumor mAb
NKp44/46 and B cells signaling
The goal is to assess the efficacy of a panel of anti-NKp44/46-L and anti-tumor cells mAbs generated by Innate Pharma, in healthy and tumor conditions with a special focus on lung cancer
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Actions réalisées en 2019 WP3 –anti BTLA mAbs
o Efficacy demonstration in in vitro and ex vivo functional assays (Q1-Q4 2019):
• gd T cells proliferation and SEB assays not conclusive
• Development and validation of an Ag-specific CD8 T cells ex vivo assay
• Two different formats: PBMCs or co-culture of MoDC with isolated CD8 T cells
• Three different read-outs: Ag-specific CD8 T cells proliferation, cytokines production and killing
• Preliminary results promising and screening of several anti-BTLAs mAbs ongoing
o Efficacy demonstration in vivo in different syngeneic mice models (on hold, planned for 2020):
• No anti-tumoral effect observed in the hBTLA KI model (Dec 2018)
• On hold until new models are available and validated
o PK/PD/TOX in vivo evaluation (planned for 2020):
• Will depend on availability and relevance of novel mice syngeneic mouse models (hHVEM, hPD-1, hBTLA)
o Screening and validation of tumoral indications (on hold):
• On hold, depending on in vitro and in vivo efficacy demonstration
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Actions réalisées en 2019 WP3 –Mice cohortes & BTLA- HVEM Expression
• Mice Cohortes : Tests anti BTLA mAbs in vivo
• HVEM expression :
- Influence of HVEM expression in Lung cancer : progression & agressiveness of the disease, survival…
• BTLA expression : on TILS
- Transcriptomic data (TCGA)
- Data from the lab (endometrial, breast, and cervix cancer)
- Compared BTLA expression with other inhibitory receptors (PD-1)
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Impact Socio-Economique
• WP1: Conventions et Contrats INTRA & EXTRA consortium
- Conventions inter hospitalières APHM-Centres Investigateurs
- Contrat APHM-IPC : Conception eCRF
- Contrat APHM-AZ-IPH : Approvisionnement ME
- Contrat MAPA / APHM-CRO : Etiquetage et distribution ME
• WP2: Collaborations à l’étude
- INRIA, Bordeaux
- Gustave Roussy, Villejuif
• Partenaires :
- HalioDx : lancement commercial de 3 tests / prestations de services pour recherche clinique
o HalioSeq : Charge Mutationnelle Tumorale (TMB) / NGS
o BrightplexTCE /MDSC : état d’activation cellules immunitaires infiltrées dans tumeurs / IHC Multiplex
- Dynamique du RHU fait naître de nouvelles collaborations entre les partenaires
Perspectives 2019-2020 21
• WP1:
ESSAI : Randomisation Patient#1 Sept 2019
BM: Ouverture de nouveaux centres satellites + Eligibilité des patients traités en 1ere ligne Q4 2019
• WP2: Q3 2019
- Premiers résultats d’analyses de BIOMARQUEURS (sang – tumeurs - fécès) Abstract pour AACR 2020
- Structuration et calibration du modèle PK/PD pour les ICI du protocole BM
• WP3: Q4 2020
- WP « NCR & B cells » : Identification des NKp44/46-L
- WP « BTLA » :
o tests PK/PD, confirmation de l’efficacité et profil de toxicité, in vitro et chez la souris
o profil d’expression de HVEM et BTLA sur des échantillons de patients
Points d’attention – difficultés 22
• WP1 Protocole BM
Rythme des Inclusions plus lent que prévu (16,7% vs 35% prévus en septembre 2019)
- Ouverture de 3 nouveaux centres en PACA à Q4 2019 Amendement en cours d’instruction
- Eligibilité des patients traités en 1ere ligne
• WP1 Protocole ESSAI
Randomisation Patient#1 Sept 2019
- Boost des inclusions dans BM dans centres principaux surtout
COMITE DE PILOTAGE - Audition RHU3
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Responsable Scientifique et Technique Pr. Fabrice BARLESI
Chef de Projet Marie ROUMIEUX, Ph. D
RHU3 PIONeeR PRECISION IMMUNO-ONCOLOGY FOR ADVANCED NON SMALL LUNG CANCER PATIENTS
WITH PD-(L)1 ICI RESISTANCE
