Corticothérapie et choc septique

Corticothérapie et choc septique

DESC Réanimation médicaleSaint Etienne

Juin 2009F. XERIDAT

Introduction

• Utilisation historique des corticoïdes dans les pathologies inflammatoires (années 1930)

• Corticothérapie et infections : années 1950

- Hahn et al: Effect of cortisone on acute streptococcal infections and post-streptococcal complications. J Clin Invest 1951

- Bennett et al: The effectiveness of hydrocortisone in the management of severe infections. JAMA 1963

• Utilisation rationnelle dans certains états infectieux : méningites bactériennes, tuberculose systémique, fièvre typhoïde sévère, pneumocystose grave, tétanos,...

Usage très controversé dans les états septiques graves

Physiopathologie

Axe corticotrope

Turk Rhen et alNEJM 2005

Synthèse pulsatile

2 formes :Active libre 10%Fixation protéique

Mobilisation des réserves

Homéostasie cardio

vasculaire

Compartimentation de l’inflammation

Mécanisme d’action

moléculaire

Turk Rhen et alNEJM 2005

Notion d’insuffisance surrénalienne relative

Insuffisance surrénalienne relative

Toute situation de stress

• Augmentation de la cortisolémie basale

• Modulation périphérique

• Perte de la pulsatilité

Cortisolémie et situations de stress

Vermes et al. J Clin Endocrinol Metab 1995

Insuffisance corticostéroïde relative du sepsisd’après Annane Réanimation 2009

Résistance périphérique au cortisolInsuffisance surrénale : diminution de

la synthèse du cortisol

Cellulenombre/affinité Récepteurs au GC

cortisol ➟ cortisone

VaisseauCBGAlbumineClivage CBG-cortisol

Altération du transport

Hypophyse

Secondaire

Primaire

Lésions vasculaires, iatrogènes, tumorales, infectieuses, congénitales

CRH

ACTH

Cortisol

mécanisme d’efflux

Fonction cortico stéroïde

• Dysfonction dans les états septiques graves

• Prévalence difficile à estimer : jusqu’à 75%

• Pronostic péjoratif

Méta analyses

• Cronin CCM 1995

• Annane BMJ 2004

CRONIN et al CCM 1995

• Pas de bénéfice démontré

• Complications

‣ infectieuses

‣ hémorragiques

• Mais :

‣ fortes posologies

‣ courte durée

CRONIN et al CCM 1995

• «Current evidence provides no support for the use of corticosteroids in patients with sepsis or septic shock, and suggests that their use may be harmful.

• These trials underscore the need for future methodologically rigorous trials evaluating new immune-modulating therapies in well-defined critically ill patients with overwhelming infection.»

ANNANE et alJAMA 2002

• Etude multicentrique randomisée en double aveugle contre placebo

• Etats septiques graves < 8h

• Groupe corticoïde : HSHC 50 mg/6h et Fludrocortisone pendant 7j

• Test au synACTHène

299 patients299 patients

PlaceboPlacebon=149n=149

CorticoïdesCorticoïdesn=150n=150

Non RépondeursNon Répondeursn=115n=115

Non RépondeursNon Répondeursn=114n=114

ANNANE et alJAMA 2002

MortalitéMortalité

ANNANE et alJAMA 2002

Objectif principal

63% Vs 53%63% Vs 53%

Mortalité J28Mortalité J28

ANNANE et alJAMA 2002

Mortalité J28Mortalité J28

ANNANE et alJAMA 2002

Pas de différence de mortalité

Réversibilité du choc

J7J7 J9J9

ANNANE et alJAMA 2002

ANNANE et alJAMA 2002

•Résultat majeur chez les non répondeurs

‣Amélioration de la survie J28 et hospitalière

‣Sevrage plus rapide des catécholamines

‣Pas d’effets indésirables graves

✓Modification des pratiques

Méta analyse 2004

• 16 études «randomisées»

• Publiée dans le but de réhabiliter définitivement les corticoïdes

ANNANE et al

BMJ 2004

Amélioration survie J28

ANNANE et al BMJ 2004

ANNANE et al BMJ 2004

ANNANE et al BMJ 2004

Djillali adds

ANNANE et al BMJ 2004

Méta analyse 2004

Méta analyse 2004

• Multicentrique

• Motivée par les résultats de 2002 et 2004

• Etats septiques graves < 72 h

CORTICUS

CORTICUS

500 patients500 patients

Placebo Placebo n=248 n=248

HSHC HSHC n=251 n=251

Non répondeursNon répondeursn=108n=108

Non répondeursNon répondeursn=125n=125

Etude CORTICUSSprung et al NEJM 2008

• HSHC 50 mg/6h puis décroissance sur 6j pendant 5 jours

• Sous groupes : Répondeurs/Non répondeurs (test synACTHène)

• Objectif principal : mortalité à J 28

• Des résultats inattendus...

• PAS de différence de mortalité J 28 :

‣ entre les groupes placebo/HSHC

‣ statut répondeurs/non répondeurs

Etude CORTICUSSprung et al NEJM 2008

Etude CORTICUSSprung et al NEJM 2008

Mortalité J28

p<0,001p<0,001

p=0,06p=0,06

Réversibilité du choc

2,8j Vs 5,8j

3,9j Vs 6j

Etude CORTICUSSprung et al NEJM 2008

Etude CORTICUSSprung et al NEJM 2008

Effets adverses

Etude CORTICUSSprung et al NEJM 2008

Risque de myopathie

• Peu connue

• De Jonghe et al. JAMA 2002

Lien de causalité remis en cause

La réponse hémodynamique ne semble pas être liée la dysfonction surrénalienne définit par le

Test au synACTHène

•Rétrospectif multicentrique 52 patients

•2 groupes selon la réponse hémodynamique

•Test au synACTHtène

•HSHC 300 mg/j pendant 7j

Réponse hémodynamique indépendante du statut surrénalien

L’étomidate : un cas particulier

• Inhibition de la synthèse de stéroïdes

• Cible enzymatique mitochondriale (11βHydroxylase)

DéoxycorticostéroneDéoxycorticostérone CorticostéroneCorticostérone

Etomidate, azolés

Etomidate

• Dépression surrénalienne

• Une seule injection suffit

• Durée

‣ 24h enfants septiques

‣ 48h adulte non septiques

• CORTICUS

‣ «Non répondeurs» 47% Vs 60% (étomidate)

Den Brinker et al. One single dose of etomidate negatively influences adrenocortical performance for at least 24 h in children with meningococcal sepsis. Intensive Care Med 2008

Vinclair et al. Duration of adrenal inhibition following a single dose of etomidate in critically ill patients. Intensive Care Med 2008

Attitude actuelle et recommandations

• Surviving sepsis campaign 2008

En conclusion

• Insuffisance corticostéroïde sous estimée

• Bénéfices réels chez les patients septiques à risques

• Difficulté diagnostique

• Ouvertures futures

• Combination of Corticotherapy and Intensive Insulin Therapy for Septic Shock : COIITSS (Annane) fin des inclusions

- Corticotherapy (Hydrocortisone Alone Versus Hydrocortisone Plus Fludrocortisone) Versus Corticotherapy Plus Intensive Insulin Therapy for Septic Shock

- Primary outcome : in hospital mortality

- Secondary outcome : ...hypoglycaemic events, muscle weakness...

• Activated Protein C and Corticosteroids for Human Septic Shock APROCCHS (Annane) fin inclusion 2012

«En conclusion, la corticothérapie par de faibles doses de corticoïdes administrées par voie intraveineuse pour une durée d’au moins cinq jours (et au mieux 7 jours) à pleines doses améliore la mortalité à j28 et à l’hôpital, réduit la durée du choc et la durée de séjour en réanimation. Ce traitement n’augmente pas le risque de saignement digestif ou de surinfection, à condition que des mesures préventives appropriées soient entreprises. Ce traitement induit des complications métaboliques devant être systématiquement contrôlées. Enfin, le risque réel d’acquisition de séquelles neurologiques restent à évaluer de façon prospective.»

What else ?...

Réanimation 2009 in pressRéanimation 2009 in press