���������� ����
� ���� ������
Cross-over Trials in Clinical Research, Second Edition. Stephen SennCopyright 2002 John Wiley & Sons, Ltd.
Print ISBN: 0-471-49653-7
���������� �� �������
�������� ����
����� ����
��������� ����� ������� ��
������ ����
��� �����
��������� ����� ���������� ��
������� � ������� �� �� ��������� ������������� ������ �� ����� ����� �������
�������� ������� �� ����������� ��������� ������� ��� ������ ���� ������� ��
�������� ������ �� ������������ ��� �����
���� ����� ���������� ��� ��� ������ ��������� ��������� ��� ����
���� �� ����!��!����� ����� ��� �� ������ ��� ��� �� ����������� ���� ��
����������� ������"��� �� � ���������� ��������� ����� ������ ���� �����#� �������
����� �����
��� ���� ������� ����������� ������� ��� ������������� ��� �������� �������
������ � ���� �� ��������� ������ ��� �������� ������������� $� %��� �����
������� ������� �������� ��� �������������& �������� ������� ��� ��������&
�� ��� ��������& ��� ����� ��� ������������� ��������� ��� �� ���
��� ���� ���� ������� ������� �� �������� ������ ����������� ������� �������
�� ��� � ��� ������ ��� ������ ��� �������� �� � �"������ ��� ��� ����
����������� ��� ��� �� ���� ������� ������ ���������� ��������� �� ���!
��������� ��� ��������
'� �� ��� ��� �� ������� %��������� ������ ��� ����!������� ���� ���� ��
���� ������ ��������� ������ (��� ��� �� ����� ���� ������� ���� � ����
����� �� �� ������� ��� ������� �� ���� ����
) �������� ���� �� ������ �� ���� ������ ������� �� ��� ��� �� ��� �������
���������� ����� ���� ������
����� ����
����� ����������� �� �������� ������
�� ������� �� ����������� �� ������ �����
�������� ������� ����� �
������ � *++* ,��� ���� - $��� ���� ��� )������ $������� .���� �������������� $����� /012 1�3� 4�����
���� 5�667 1*68 992999
4���� 5��� ������ ��� �������� ������� ��"������7: ��! ����;�������������� >�������� �� ���� �� ���� �� �������� �� � ����������� ������ �� � ��������� ����� ������������� �� �� ���� �� �� ������ ����������� ����������� ����������� ���������������� �� ���������� ������ ����� ��� ����� �� ��� ������� 3����� ��� /������ )�� 12?? ������� ��� ����� �� � ������� ������ ��� ������ �������� )��� ���� 2+ ��������� ����>���� ������ �1� 6�/� ��� ������� ��� ���������� �� ������ �� ��� /� ������� >�"����� �� ���/� ������ ������ � ��������� �� ��� /���������� 3���������� ,��� ���� - $��� ���� ��� )������$������� .���� ���������� ���� $����� /012 ?$@� 4������ �� ������� �� ������";����������� ������� �� 5�667 1*68 99+A91�
���� �� �������� �� ������� �� ������� �������� ��� ������������� ����������� �� ����� �� ����� %��� ������ �������� '� �� ���� �� ��� ������������ ���� ��� /� ������ �� ��� ����� �� �������������������� ��������� '� ������������ ������ �� ����� ������ ���������� �� ��"������ ��� �������� �� ���������� ������������ ������ � ������
����� ���� ������ �����
,��� ���� - $��� '���� 111 >���� $������ =� ����� �, +9+8+� �$)
,����!B���� 2?2 C����� $������ $�� (��������� ) 261+8D1961� �$)
����!<= ���� C������ @��������� 6+E6� )��������
,��� ���� - $��� 5)���7 /�� ���� * ������� ���� F+*D+1� ,�� G�� 3���������� $������� 1*2?+2
,��� ���� - $��� ����� ���� ** ��������� >���� 4�� ������ 0������� ����� C2� 1�1
����� ����� �������� � ������� ��
) �������� ������ ��� ���� ��� �� ������ �� ���� ��� B������ �� ���
'$B� + 691 62EA8 9 *�� �������5'$B� + 691 28628 8 1�� �������7
������ �� 1+H1*��� /������ ����� '���������� $������� /��� ���� /���������� '�����/������ ��� ���� �� .���� B������ B������ ���� .��������� $�������� ��� �� ������� �� ����!���� ����� �������� � ������������ ���� �������� �� ��������� ����� �� ����� ��� ����� ��� ������� ��� ���� ��� ���� ��� ����� �����������
��������
������� �
� ������ ������ ��
������� �
� ���� ������ ����
� ���������� �
1�1 ��� ������� �� ���� ������� 1
1�* )� ������� 1
1�8 �� ��� �����!���� ������ ���������I A
1�6 ���� ��� ��� ������������ �� �����!���� ������I 9
1�A ����� ��� �����!���� ������ ������I 2
1�E ���� �������� �� �����!���� ������ ���� � ������� �� ���� ���I 2
1�9 ���!���� 1+
1�? ���� �� � ���� � ��� ����!����I 11
1�2 0���� ��������� �� � ������� 16
1�1+ ����� ���� ��� ��� ���� ��� � ��� �����!���� ������I 1E
� ���� ����� ������������� ���������� ��������
�� � ����� ��� �! �"
*�1 ��� ������� �� ���� ������� 19
*�* )������ �������� �������� 19
*�8 ������ �� �������� ������ *E
*�6 ��� �������� �� ���������� *?
*�A $��� �������� �� ���������� *?
*�E /�������� �����"������ ��� �����!���� ������ 88
# �� ��$�� ������ %�
����� ��� #&
8�1 )� ������� 8A
8�* ) ������ ������� ������ ��� ������ �� ������ 89
8�8 $������#� ��������J 61
8�6 )���������� �� ��� �������!����� �������� 6*
8�A )�%����� ��� � ������ ������: ���!������ �������� 6E
8�E )�%����� ��� � ������ ������: ��� =����D)������ �������� 69
8�9 4������� ������ ������� A+
8�? ������ ��� ����!���� ���H�� ��������� ������ �����������J A1
8�2 ) ����� ��� ��� �!H!� �����!����J A8
'
8�1+ ���!���� �� ��������� ������ �����������IJ AA
8�11 ��������� ��������� ��� ����!����J AE
8�1* )�� �� ����� ���������� �� ��� ��������� ������ ������ ��IJ A9
8�18 �� �� ��%��� ��� ����!����IJ A?
8�16 ��� ���!���� �������J A?
8�1A �������� ��� ���!���� ���������J E1
8�1E ��� �� ������� ������������ E*
8�19 ) B������ �������� E?
8�1? ������� ������� 9*
8�12 (������ ������ ?1
8�*+ >�������������� ?*
)������� 8�1 )������ ���� .��$���� ?8
)������� 8�* )������ ���� $!/���� ?A
( )
�� ������� ���
� ��$�� ������ *+
6�1 '����������� ?2
6�* ��������������� ?2
6�8 ���!���������� ������� 2?
6�6 B���� �������� 1*E
6�A 0������ ���������� ���� 18A
6�E (��"���� ���� 182
6�9 K$�������# ����J 168
6�? (���� ������� 16?
)������� 6�1 )������ ���� .��$���� 16?
)������� 6�* )������ ���� $!/���� 1A8
& ����� ��� ���� ������� %�
��� �� ����
������� �&"
A�1 �� �� �� ���� ������ ���� ����� �� ���� ����������I 1A9
A�* $�"������ ��� ������ ���� ����� �� ���� ���������� 1E+
A�8 )������ ������ ��� ������ �� ������ 1E8
A�6 )������ ��� ������ ������� 19+
A�A 0���� ������������� ������ 192
A�E >�������������� 1?*
)������� A�1 )������ ���� .��$���� 1?8
)������� A�* )������ ���� $!/���� 1?6
, )
�� ������� ���� ������� %�
��� �� ����
������� �*"
E�1 '����������� 1?9
E�* )������ ����� ���� �� ������� �� ������ ������� 1?9
E�8 ���!���������� ������� ��%����� ��� ������ ������� 1??
E�6 =����D������� ��� ����������J 12E
E�A ) ���������� ������ ��%����� ��� ���� 12E
E�E B���� ���� 122
E�9 0���� ������� *+*
)������� E�1 )������ ���� .��$���� *+*
)������� E�* )������ ���� $!/���� *+*
'� ��������
" ���� ������ ������� �-&
9�1 ��� ����� �� ���� ������� *+A
9�* (�������� ������ *+A
9�8 '��������� ���� ������ *11
9�6 �� 1 ������ **9
9�A B���"��������� ������� *81
)������� 9�1 )������ ���� .��$���� *6*
)������� 9�* )������ ���� $!/���� *68
* .������ ��� ��� �� ���������� �� �����/�'��
��� � �(&
?�1 B���� ���������� *6A
?�* /������ ������� *6E
?�8 >������� ������� �������!����� *62
?�6 ��������� ��������� �������!����� *A+
?�A ��������� ��������� ��������� *A1
?�E B���� ��������� �������!����� *A*
?�9 4����� ����� *AE
?�? ��������� ������� �������� ����� *A?
+ ������� ������ ������ �,�
2�1 '����������� *E1
2�* /������� ���� �� �����!����I *E8
2�8 ���!���� ��� ��� ����� �� ��� ����!��� ������ *91
2�6 ������ ��"������ ��� � �����!���� *9*
2�A $�����!��L� ������ *99
2�E 3���!����� �������� ���������� ��� ������ � ���������� *?E
)������� 2�1 /������ ������ ���� .��$���� *?2
)������� 2�* /������ ������ ���� $!/���� *2*
�- 0�
������ ��������� � ����1/�'��! �+&
1+�1 ��� ������� �� ���� ������� *2A
1+�* )� ������������ ������� *2E
1+�8 (��� ������� ��� ������� ���� ��� ������ ����!���� ����� �� ��� ������ *2?
1+�6 '� ������: ��� ���� ������ ������������ ���������� �� ����!���� 81+
1+�A ���� ��� ������ ����!���� ����� 81+
1+�E ����� �� ���� ��� ���� � ��� ��� ������ ����!���� ����� 8**
���������� #�#
��
�� ����� ##&
���2�� ����� ##+
�������� '��
����
� �� �������� �����
��� ��������� �� ��� ����� ������� �� ���� ���� ��� ���� ����� ���� ' ����� �����
' ���� ��� ������������� ��������� �� ��� �� %��� �� ����!���� ��� �����
���� ������ ���� ������������ ������� 3������ ����� ��� ������ �� ���� ���
��� �������� ��� �� �� �� � ������ �� ���� �������� �������� ���� � ������ ������� ��
����� ���
(����� ' ��������� ��� ��������� ���� ������ �� ���!������ ��� ����!���� �� �
����� �� ���������� ��� ����� ���� �� ��� ������� �� ��� ��������� ���������
$��� �� �������� ��� ��� �������� ������ ���� ������ ���� ��� �!H!�
������ �� ' ���������� ���� ��� ������������ �� (������#� 512?27 ����������
����������� �� ��� ���!���� ��������� ���� �� ������ ��� 0�� ��������
������� ���� �� ������ ���� ' ���� ����������� �� ��� �!H!� ����� �������
�� ���� �� ���������� '� �� �� ������� ' ����� ���������� '� ����� ' �������� �����
����� ������������� ������� �� �!H!� �����!���� �� �� �������� ����������
����� �� ����
$������ ' ��������� ������� ���������� ��������� ������ ���������� ��
��%����� ��� ����!���� ���� ������ �� ���������� ������ ��� ��� �� ����������
������� ���� ��� ����!���� ���� �� ������ ��������� ���� �� ������ ���������
����� � ��� ���� �� ���� ����� �� )������ ' ������ �������� �� ������ '' ��
'< ������ ������� 'B)!.��� ' ���� ���� ������� ���� ������������� ���
������ �� ����� ' �� ���������������!�������������� 5/�H/37 ���������
��� �� ��LL��� �� ���� �� �������� ���� ����� ���� ��� ���������� ��MN�� ���
���� �� �� ������� ���� �� ����������� ����� � �������� �� ������� �� �����
��� '� ���� ���������� �� ������ �� �� ���� ��� ���������� �� ��� �������� ����!
���� ����� ����� ��� ��� ���� (����� 512?E � 12?27 ���� ��������� ��
������ � ������� ���
' �������� ���� ���� ��� ����� ��� ���� ���� ���� ������ ����� ��� �����
�������� ����� ��������� ���� ���� ��� ���� ������� ��� '� ����������� �� ���
����� �� � ���� �� ���� ���������� ��� ���� ������ ����� ��� �������� ����
��� ��������� �� ������� ��� ������� �����!���� ������ ���� ��� ���!����
��������� ��� ��� � ������� �� ��������� .������ ������� ���������� ���� ����
���� ��
�� ����� �� ���� �������O ��� ������ ��� �������������� ������� ��
��
������ �� ����� �� � ���� ����������� (�� �������� ��� '= 42 5'������������
��������� �� =������������� 12227 ����������� ���������� ������ ���������
�����!���� ������� �� ��� ��"���� � ���!���� �������� ������� ��� ���� ���� ��
������� �� ��� ���� 12?+�� �������! ���� ��������� ���� ����������� ��� C
/�3 �������� $��� ���� ��� � ����� �� ��� ��� �� $������������ �� ��� /�����!
�������� '������ 5/$'7 �� *++1 ��� ����� ���� �� ��� ����� ���� ���������
��� �� ����� ��� ����� ��� �������� �� ��%����� ��� ����!���� �� �����!
����� ������ ��� ����� ���� ������ =��� � ��� ���� ����� ����� �
����������L�� �� ������� ���� ������� �������������� ������� ��� ����!
��������������� ��� ������ �������� �� /�H/3 �������� ����� ����� �� ��
������� �� ���� ������� �������� ������������� ��� �������� ����� ���� �������
���� �� ��� �� ��� ���� �� ��� ����� �������� ����� �� ������� ��� ��� ' ���� ����
�� ���� �� ������ ����� ���������� '������ ���� �� ��� �������� �������� �� ���
�������� ��������� �����
) ������� �� ��� ����� ������� ��� ����� ������� � ���� ���� �� ����� ���
������� �� ��������� 5����� ��� �������� ������ ���� ��������� �������7 ���
������� ����� � ������� ��� ���� � ������ ����������� ��� ��� �����������
������ ����� ��� ��� ������ �� ��� $)$�� ��� ������ ������� ��� ���������
�� ���������� �� ������� ��������� ������������ ��� ���� ��� ��������� �������
���� .��$���� ��� $!/����� ' �� ����� ���� ��� �� /���� ���� ��� >���
/��� ��� ���� ���� ��� ������ ��� �� � ������ ��������� �� 'B)!.���
)������ ������ ��� $��� 0����� ��� ���� ���� ��� ������� ' �� ���� ��� �������
�� ������ ���������� ��� ,���� ,���� ��� ���� ���� $)$�� )� ������������ ��
����� ���� ������ ��� � ������ /����� ���� ���� ���� ����� ' �� ���� �
���������� ������� ������ � ������� ��� ���� � ���������� ������� ' ����
���� � ������ �� ��� ���� ���� ��� ������ ��� ������ �� ���� � �� �� �� ��� ��
��� � ��� ����� ������� ���� ��������� ' ��� ��� ���������
)��� �������� ��� ��� ������������ �� ������� ���� 4������ �� ���������� ����
��� ���� �� ��� ��������� ���!�� $���/���� 5B��� ��� ���� *+++7� ���� ��� ���!
������������ ���� $���G����� )� ������ ��� ������� ' �� ����������� ������� ��
P�4� ��� ����� �������� �� ���� � ��� �� ���� ����� ���������
'� ��� ������� �������� ������ �� ��� ����� ������� 5.���� 12287 ��� ����
����� .��� �������� ���� �� ��� � ����� ���� ��������� �����! ���� �����!
������ �� ���������� ����� ������ ��� ��� ��� ��������� ���� ��� ��� ���
���������� ' ���� ���� ����� ������������ �� ��� ��� �� $)$� ��� .��$���� ���
������ ��"������ ��� ������� ������� �� ���"���� ���� ���� /������ �����!
����� �� ����������� �� ��� �� ������ ��� ��� �������� �� ��� ���!����
��������� 5������� ���� � �������������� �� ����� �� ���������Q7� B������
������� �� ��� �!H!� ������ ����������� ������ ���� �������� �� ���� �����
�������� ������ ������ ��������� ��� �������� �������� �� ���� �� ������� ��
���� ������ ���������� �� ���� �������
)� ��� ��� ���� ���� ��� ����� �������� ' ���� ������ ���� ������� ���� ��
�������� 5J7� ���� �� ������ ������ ��� �������� �� ������ ���� ��������� ���� ���
� ����
� �� ��� ����� �����
������ ����� �� ��� ��� �� ������� �������� ��� ����������� ��������� ��� ������
�� ��� ������ �� ����
'� ��� ���� ����� ��� ����� ������� ' ���� ��"����� �� ��!������� �� �������
������ �� �����!���� ������ /��� 3#)����� (����� 4LL��� 3������� ��� ���� $���
���� ,�N ��� ����������� (�������� /�������� 3���� /������ B��� >����������
3����� ���� ���� �� ������� ���������� )�� .������ ' �� ���� ������� �� ��� ��
����� ��� ����� ����� �������� ' �� ���� ����������� ������� �� )�� .����� ���
��� ������� ����������� ���� ��� ���� �� ���� ������ �� ,��� ������ ��� ���
������� ����������� �� �������� ��� �� ,��� C�������� .�� ����� 3�������
��� ���� ����� )�������%�� ��� ��� ���� ����� .��� ��� ������� �������� ��
��� ����� �������� C ������ ��� ��� ���� �� $����� /�������������� ��� �����
��������� ���� �������� ���� ����!���� �� �����!������ �������
$���� ��� ����� ������� ��� �� ������� ' ���� ���� ��� �������������� ��������
���� ��� ���� �� ���� ���� ��������� ��� �� �� � ���� ���� �� ���������� ��� ��� ��
�����!���� ������� ' �� ��������� ����������� ������� �� $��� =���� ���
C������ �������� �� .����$��������� ��� �������� �� ���� ���� �� ����������
��� ��� �� /������ ���������� �� ,��� .����� ��� ��� ����� B����� �� ���������
����� ������ ��� �������� �� ���� ���� �� ���������� �������L�� ������ �����
������ ��� �� B� $������� �� )������� ��� ���� ���������� �� ���� ����
���� $������� ��� C��L��� 5122?7 �� ���������� ���������� ���"����������
)� ���� ' ����� =���� >����� $��R� /�������� >� ������ >������ ���� ���
$���� ���� ��� ����� �������� ��� �� ���������� $����� ������ ��� �����
��������� �� �� ��������� ��� ��������� '� ��� ���� � ����
����
� �� ��� ��� �����
���� ��� ��� ��� ������� ��� ��� ���� �� ������� ��� ����� �� ��� �������� ��
������� ��� ������� ��� �� ������ �� ���� ��� �����!���� ������ ��� ������ ���
�� ������ ����� ������ ������� �� ����� �� ��������� ��� ������� ����� ������
������� ��� ���� ' ���� ���� �� � ���� ������ ������ ��� ���� �� � ��������
������� �� ���� � ������� � �������� ������������ ������ ��� ��������
���� ��� ��������� �� ������ �� ���� � ����� ������� �������� �� �����������
��� ������ ��� �� ������ �� ��� ������� ������������ ���� �� ���������� ������!
���� �� �� �� �� �����!���� ������ �� ��� ������ �� ����� �������� � ��� ����
���������� ����� �� ������������ ��� �������� ������� ' ���� ���� �� ���� ���� ��
���� �� � ������������ ������ �� ��� �������������� ������� ����� ����������
�� ���� ��� ��� ����� ���� �������� ���� ������ �� ��� ��� �� ���� ����
�����!������
0 ������� ��� ����� ��� ���� ������� �� ����� ��� ����� �� ������� ��� ���
���������� ��� ������ ���� ����������� ���� ��� ��� ���� ��� ��� ��� ������
���� ��������� ���� �� ��������� ��� ������ �� ' ���� ��� �� ���� ����� ��
������ � ���� ����� ���� ' ���� ���� ���� ���� ���� ���� �� ���� ' � ����
��� �� ������#� ������ �� ��� ���� �� ��� ��� ��� �������� �� ����� ������
��� ������ ���� ���� ���� �� ���� ����� �� ������� ���� ������ ��� �� ����� ��
�� ��� ���� ��� ������ �� ����� ��� ��� ���������� �� ���� �� ������ �� �����
'� ���������� ' ������ ��� ������ ��� �� ����� ������ ������ * ������ ��������
��� ���� �� ��� ��� �� �� ��� ��� ����� ������� ' ���� ������ ���� ��
�������� 5J7 ��� ����� ����� ��������� ���������� �� ��� ���������� �� %����� ����
����� ��� ��� ������� �� ������ �������� ������"��� �� ��� ������� ��
�����
'� ������ 1+� ' ���� ������� ������� ������� ����� ������ �������� ������!
��� �� ' �� ���� '� � ������� ���� ������� �� ���� � ������� ��� ������
��� �� ��� ��������� ���� ��������� ��������
' ���� ���� ���� ������ ���� ��������� ����� �� ������ ��� ���� (�� ������ ��
�������� ������ ��� �� ������������� �� ��� �����!���� ������ ��� ������ �� ��� ���!
���� ������� �� ��� �!%!� ����� ��� ��� ������ ���������� �� ��������� �� ��
����� � ��� ����� (������#� 512?27 ����� ��� � ��� �������� '� �����
����
� ��������� ��� ��������� ��� �� ������ �� ���� ����� ����� �� �������� ���
���������� ����� �� ������� ������� ����� )��������� ������� ' ���� ������
������� ��� ������� ���� �� ���� K��# ����� ' ���� ��������� ���� ���� �� �� �����
��� ������������� ����� ���� ���� ���� ' ���� �� ��� ����� ' �� ����� ����
���� ����������� �� �����!���� ������ ����� �������� ' ���� ���� ������ ���� K'#�
'� ���� ������ ��� ��������� �� ��� �� �������� ��� ������ �� �� ���� ��� ����
������ ���� ��������� ���������
' ���� ������L� �� ��� ������ ������� ��� ��� ���� ��������� �������� ���
���������� �������� ��� ��%�������� ' ��� �� ������� ����� ���� ��� ���!
������� �������� ��� �������������� ��� �� ������� ��������� ��� ������� '� ����
K��# ��� K���# ' ����� ���� �� ��� ��� �� ��������� ��L����� �� ' ���� ��� �����
�� �������
����� ��� ��� ��������� ������ �������� �� ��� ���� C��� ���� ����
��� ��� ���� ���%��� ��������� ���� 1++ �������� ������� ���� �� ���� �����!
������ ���� ����� ' ���� ��� ��������� ���� �� ���� ������ ' �� ��� ���� �� ����
���������� ��� ������ ���� ���������� ���������� ������� ���������� ��� ���!
��� �������� ���� ����� ������� '� ��� ����������� �� ����������� ��� ��
������� ���� �������� �� �� ��� ���������� ������ �� ������� ������� ����
��������� ������ ��� ������� � %������� ����� ����������� ��� ���� �������
�� ��� ��������� ���� �� ����������� ���� �� �����!���� ������ ����� ���
��� ��� �� ����!���� �� ���� ��� �������������� �� ���������� ������� ��� !
������� �� ����� ��� �������� ������� ��� �� �������� ��� ���� ���������� ���
��������� ��� ������� ��� ���� ���������� ���� �������� ������� ��� ���
�������
' ���� ���� ����� ��� ����� ������� �� ��� ����� ' ���� ��������� ���� '
������ �� � ������� �� ������� �� ��� ������ ' ���� ���� �� ��������� ���
������� ��������� �� �� ���� ����� ������� ��� ��� ������� �� �������� ���
���������� ��� ��� ���� ��� �������� ��� ������ C ���� �� ���� ����� ��������
��� ������ ���� ��� ��� ��� ���� ���� ������ ���� �� ����� ��������� ����
��� ��� ���� ���� ��� ������ ���� ������ ��� �������� ��� ' ������ ���� ��
����� � ��������� �������� 4LL��� ������ (� ���� >���� .��� ������ >���
=����� =����� =���� ����� 3����� ���� ��� 4��L� ��� ������� �� ���� �� >���
=�� ��� �� ��� '�������� ��� B��������� �� (��� �� �� B������ ��� )���
��������� �� >����� ���������� ��� ���� �� ����� �������
' ���� ���� �� ����� � ��������� /���� )������ ��� =����� =���� ���� ���
����� ������ �� ������ ����� ������� ' ���� ����� ������������ �� ���� ����
=����� /������� ��� ������ ���� $)$� ���� ��� B������� B� ���� (�����
4LL��� �������� 4LL��� )� ��� ������ ��� .������ C����� ��� ������� ���!
������ ' �� ���� ��� ������� �� � �� /�������
��� �������� �� ���������� ��������� �� ��� ,������ ��� �������� ������� ���
��������� �������� �� ���� ������ �� ��� ��� ��� �� .�� ��� >���������
��� ������� ������ �� ��� ����� ������ ��� ���� ���� ��� ������ E ��� ��� �� �
���� �� .�� ����#�� ��� /���� (������ �������� �� ������� ��� ��� �!%!�
����� ���� ����� �������� ����� ��� ��� �������� �� ��� ' �� ���� ������� ��
��' ����
� �� ��� ���� �����
� �������� 'B)!.4'.P ���� ��� ���������� �� ��������� ���� ���� ������ ���
�� 'B)!.4'.P ��� ��� � ��������� ,��� $�������� ��� ������ �������� ���
����� ��������� �� ��� ��� ��� ��� ������ ����� ������ ��� ���� ����� ���
����� ��� ���� ������ ��� ��������� �� ��� �� �������� ���� ��� �����
(������ ' ������ ���� �� ����� � �����
�
����������
��� ��� ����� � ��� ������
�� �������� ������� ���
����� ����� ��� ���������� �� ����� ������
������� ������� �� ������� ��������� ��� ���� ����� � ������ �� ���������
���� ��� ������ �� ������ ��������� ������� ���� ���������� ��� �������
�� �� ��� ��� ���� � ��� �� ����� ������������� ���� �� ��� ������� ��� ����
����� �� ������ ��������� �� ����� �� �� � �������� ������� � ����
��������� �� ����� ������ ��� ��� �� ��� ������� ��� ���� ����� ������� ��
���� �� � �������� ������� ������ ��� � � ����� ������� �� � ���� ��
���� ����� �� ���� ������ �� ����� �� ������� ��
��� ������ �� ��� ������� ������� � ����� �� ������ ��� ������
��������� �� ���� ������� ���� �� ��� ������� �� ���
����� ������ ��
���������� �� ����
� ����� ���
����� �����!
� ������� ��� ���� ��� ��������!
� ������� �������� ��������� ��� ����� ���� ��� �����!
� ����� �� ��� ����� �� ���������� �� ���������� ����!
� � ���� � ������� ��� ������� ������� ����� ���� �� ����� ����������
��� ���"�
#���� ��� �������� ���
����� ����� ���� ��� �� ���� ���� �� ��� �������
��� ���� ��� ������ ������ �� ������� � �� $ ��������� ��� ���� ���� �� ����
��� �
�� �� ������ ����� ����� ������ � �� ����� ��� ���
��� �� ���
�����
����� ���� ��� ���� �� � ���� ����� %��� ���������� �������& ������� ��
���������� ��������� ������� ����� �� ��� ������ ������
��� �� �������
������ ��� ����� �� '����� %()*+& ������� ��� ����� �� � ��������
����� ������� �� ����� ������ �� ,����� �� -���� �� ��� ������ ��
������ ������� ����� �� ������� �� ���� ��� � ������ �� ������ �� ���
�
Cross-over Trials in Clinical Research, Second Edition. Stephen SennCopyright 2002 John Wiley & Sons, Ltd.
Print ISBN: 0-471-49653-7
#������� .���� ��� ����� �� /�����0��� ����� ��������� �� ������ ����
���� �������
� ������������� ������� ����������� *�1 �� %����� �� ���� ����� �� ������
� ��������� ��� �� �������������&!
� ������� ������� ����������� *�1 �� %��������� ��� �� ����� �������&!
� ������������� ���������� ����������� *�1 �� %������������ ��� ��
����� ����������&�
'������ ���� ����� ���� �� ���� ��������� �� � ������ �� ������� ��
��� ���� �� � ������ �� ������� ����� ��� ����� �� ��������� �� ����
���������� .������� �� ��� ������
. � ������� ���� � ������ �� ����� �� ���� ��������� ������� � � � %��& ��� ������������ ������� ����� � � � �� �������� �� ������ 2��������� �� ��� �� ������� ������� �� ���� ������� ������� �� ���� �������������� ���� ������� �� ����� ���� ������� ��� � ���" �� ���� ��� �������� ��"���� ������������� ����� �� ����
��� %����� �� '����� ()*+ �� +*)�&
����� (�( ������0� ��� ����� �� ���� �� ���� �� ���� ��� ��� �������
�����
������ ���� ��� ��� �� ���������� ��������� ������� ��� ���� ������
����� �� � ������� �� ����� ������������ �� � ��������� ���" ��
������� ����� %'��������� ()$+& ��� ������ ���� ���� ����� %������
������& �� 3����� %()*4& �� �� ����� ����� 5��� �������� ����� �� � ����6�
��� ��� ���� �� ���� ����� ���� 3����� �� 7���� %())*�& ������� �� ()8+
�� �� � ����������� �������� �� ���������� ������� ��� ������� �������
����� ��� %9������ (�(& :����� �� ���������� �� ���� ���� �� ���� ����������� �� ������� �� � ����� �� ���������
���������
������� *�1 �� -�2��� *�1 �� -�2��� *�1 �� ,�2���
������� 2;� ���� 2;� ���� 2;�
'������ :����� #��� :����� #��� :����� #��� :����� #���
( ) *�1 1 (�� 1 8�+ 1 8�(8 ) ��* 1 (�< 1 ��4 1
���� ��� ��� ���� ��� ��������� �� ������ ���� �� �� ��� ����� �����
���������� ��� ����� ��������� ��� %���� �� �� ��� ���� �� ��� ����������
���� ���� ����� �������& �� ��� �� ���� � �������� ��� ����� ���
����������� �������" ������� �� ��� ������� %3�� '���"��� �� ;����� ())*
�� 3��� �� ,������� ())< ��� ��������� ��������&
��� ���������� ������� �� ���� ��� ����� � �� ������� ���� ������� � ����
���� ���� ������� �� ������ ���� �� � ������ �� ������ � ������ ��
��������� �� ������ �������� ����� ��� ������ �� �������� ����������
���� ��� ���� ���� ���� �� ���� ��� ���� � ��������� ����� %������� ���
����� � ���!������ �����& ����� �� ��� ��� ����� � �������
"��������� . ���
����� ����� � ��� �� ����� ������ ��� ����� ������� ��
��������� ���� ��� ������ �� ������ ��������� ������� �������� ������
���� %�� ���������� �� ���������&�
������ �� � �������� ���� ��� ��� ���
����� �� ���� �� �� �� ��� ����� ��
����� ������� ��� ����� � ������ �� ��������� ������ �� ��� �������� ����
�� ����� �� ��� ��� %�� 3������ (�( �����& ��� ��������� # �� � %��& ���
�������� '������ ��� ����� ������ # �� � �� ��� ���� ����� �� ���� 5���
�
����6 �� ��� ����� ���������� �� ���� ���������� ���� ������� ��� �����
�������� � ��� ����� ��� ��� ��� ���
����� � ����������
�������� ���
�
������ ������� �� ��� ���
����� � ��� ���
��� ���� ��� �� ��� � � ������� ��
��� ��������� ������
$������ ������ :��� ���� ��� ���� ���� ������� �� � ����� �������� ����� ���
�
���� �� ������� �� ��������� �� ��� ����� ���� ��� ����� �� �� � ���
�
����� 7�� ������� �� �������� ����� �� ������ �� � ���� ��� ������� �� �� �����
���� ��������� ��� ������������ �� ��� ������������ �� � ����� �������
������ � ��� ������� ������� ����� ���� �� �
���� �� ��� ���� ������� ������
�� � ����� ��������� ��������� �� �� ��� ��� ������� ���� ��� ������ ��
������ ��� ��������� �� ��� ������ �� ��������� �� ����
���� '������ ���
����� �� ����� �� ������ � ������ ���� ���� �� ����� ����������� ��������
�� � ��� .� ��� �� �� ��� ����� ��� ��������� ������� ��� ������ �� ��� ��� ��
����������� ������� �� ���� �� ����
��� %�� ������& ����� ���� ��� ������ �� ��
������� >� ���� ���� ����� ��� ������� � ������ ���� �������� ��������
�������������� ��� ������ �� ������ ��������� ������� ����� .������������
�� ����� ��� ��� ������ �� ������� � � ����� �� ���������� ��� ������� �� ���
�������� ������� %������� ���� ��� �� ����������� �������&� >� ���� ���� ��
��������� ��� ��������� ������� ��%������ 7�� ������� �� ���� ��� �� ����
�� ����� ������� � ������ ������� � ���
����� ������
;����� ����� �� �� ������ ���
����� ����� �� ���� ����� ��� �������
����� ��� ������� �� ��� ���� ��� ����� �� '����� ��� ����� ��
9������ (�(�
�� ������ �
��� ���� ����� �� ���� � ��� ������ ���� �� ��� ��������� �� �������� � ��
������� ��� ������� ������������ �� ������� �� ��� ��� ����� �� �� ������ ���
�� ��� �������� ��� ��� ��� �� ��� �� � ������� �� ���� ����� ���� ������ �� ���
��� �� �� ���������� �� ��� ��������� ��" �� ������� �� ��� ������ 3���
��������� �� ��� ���� �� ��� ������� � ������� �� � �������� ������ �� ���
���������� �� �������� ������ %�� ���� �� ���� ������� ���� ����� �� '�����
���� ��� ��� ��� �� �������� ����� . ������ ��� � ������"�� �� �����
�������������� ���������� ����� ������� '��� � ����� ��� ������"�� ����
������� ��������� �� ���� �� ������� ������������ �� ��������& 9������ ����
�������� ������ �� ��������� ��������� �� ��� ���� �� ��� �������� ����� ��
���
����� ����� ��� �� ���������� ��� � � ����� ����� ���� ��������� ��
����� �� ��� ���� ������� ����� �� ���������� ��� ���������� ����� �����
���� ��� ���� �� ������ �� ��� ������� ��� ��� ��� ����� �� ���� �� �� ���� ��
������� ���� � ����� �� ��� ���� � ��� ����� ��� �� ������� ���� ����
������� �� �������������� ��� ���
����� ����� ���� ��� ����������� �����
��� ���� ����� �� ���� ������� �������� ��� ����� �� � ������� ���������
������� ����� �� '����� ���� �� ������ �� ����� ���� ��� ���������
������� ��� ������� ����� ������������� %-& �� ������������� %?& �������
2;�� 7�� ��������� ����� ��� ��������� �� �� �� ������� �� ��������� ���
������ �� -�������� 2;� �� ��� ������� ���� %��� ������� �� - �� ?& ,�
������� 2;�� ��� ��������������� ������ �� ��� ����� �� �� ���� �������
�� ����� �� '����� ���� ��� ����� �� ��������� ������� ������� �������
���� �� ������� � ������� ��� ����� ������ �� �� ������� ��� �� ���
������������� ������� �� ���
����� ����� ���� ��� ��� ��� ���� ��� ��
������� ���� ����� �� ���� �� ������������ ������� ��� �� ������ ���� �� ����
�� �� ������� �� ��� ��������� ��������
:���������
��� ���� ����� �� ���� ������� ��%����� �� ���������� ����
���� ��� ����
����� ����� ����� �� �� ��� ��� ��� ��� ������� ������� ��
�� ����� � ������� ����� & -����������� 2;� ' ,�������� 2;� ( �� -�
������� 2;� ) �� ��� ���� ��� ������� ���� �� �� �� � �������
' & ' & ' & ( & ( & ) & ) & ) & ' ( ) ' ( ) ' ( )
%'����� ()48&� ��� ���� ��������� ������ ��� ������ �� ����������
������ ��� ������� ( �� 8 �������� ��� ��� ��� ������ �� ����� ���� ���
������� ������� ��� ������� �� ������� �� ���������� ��� � ����� ����
��� ��������� �� ��������� ���� ��� ������� ) � �� ������� ����� �����
���� '�
?����� ��� �������� ��� ������ ����� ����� ������ �� ��� ������ ����������
����� �� ��� ����� � �� ���� ���� ��� ��������� �� ����� �� '����� %()*+&
����� ��� ���� 5���������� � �� �� ����� �� ��� �� ����� � � ��������
����� ��� ������������� �� ������� ���� �� ������� ���� ����� ��� ���
��������� �� ������� ����6 %�� +*)& ����� ��� �� ��� ����� ��� ��� ��������
��� ������������ ��� ��� �� ��� �� ������ 7����� (�(� ��� ������ ���� ���
� ����������
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Patient Number
0
5
10
Hou
rs o
f Sle
ep
ControlL-hyoscyamine HBrL-hyoscine HBrR-hyoscine HBr
������ ��� %9������ (�(& ��� ����� �� '����� ���� #��� ���� �� ���� ��� ((������� ��� ����� ������ ��������� �� � ��������
���� ���� �� ���� ��� ��� ����� ��������� � ���� � ��� ������� ��� �������
������ ( �� (*� �� �� ������� ��� ���� ����� ��� ���� ������� ���� ���� �����
�� ���� �� ���� ��� �� ��� ����� ��� ����� ��� ��� ��� ���� �� ������� ���
��� ������ �� ��� ���� ������� ��� ������ �� ���� ������ @� ��� ����� ���
3����� �� 7���� ���� ����������� ������� ��� ������� ���� ����� �� �
��������� ������� ������� ����� �� ������� 2;�� ��� ����� � ���� ���
������������ �� ������� ��������� ��� �� ��� ��� � ������� ���� ����
��� �� ���������� ������� %�� ��"��� ��� ����� � ���� �� ������� ��
������ 3����� �� 7�����&
��� ����� ����� ������� ����� �� ��� ����������� �� ��� �� ���� ���� ���
������� � ��� ���� ������� �� ����� ������ �� ���������� >������ ��� ��
������� ������
�������� �� ������� �� ��������� ��� ������ �� ��� ���
����� � ���� ��� ��� ���� ��� �������" �� � ���� ���������� ��� ��� ���
���������� #�
��� ���������� �������� �� �� ��� �� ��� ����� ������� ��
������������ �������� ����� �� ���
����� ��� �� ����������
��� ��� ��� �
!�� ����� �������"#
>� �������� �� 3������ (�8 ���� ��� ��� ����� �� ����� ������� ��� �
���� ��
������� �� ��������� ��� ���
����� ������ 7�� ��� ����� �� �� � ���
����� ���
������� ���� �� �� �� ��������� ������� �� ��� ������ �� ��� ����� ��� �� ��
��� ��������� ������� ��� �������� ��������� ����� ��"� �� ��� ��
�������
��� ��� ��������� ����� ���������� $
��� �� �� ���� ��� ������ �� ��� ����� �� ������� ������� � 9������ (�(
������ 2��� ��� ������� �� ����� ��� ������� ���� ����� ��� ��� �� ��� ��
�������� �� ���� � �� ��� ���� ���� ����� ������ �� ��������� �� ��� �����
����� �� '����� %()*+& �������� ������� ��� ������� �� ����� ���
�������� ��������� ���� �������� � ����� �� �� ���������� ����������
%. �� ������ ��� ����� ��� � ��� ����� � ��� ����� �� ���� �� ��"� ��� ��
��� ����� ��� ��� ����� � ������ � ��� ����� ����������� ������&
��� ������ �� ��� ����� �� �� ���������� ��� ��������� ������� ��� ��������
���������� �� � ��� ����� ��"� �� � ���
����� ������
�� � ���������� �� ������ �� ����������� �������� ���� ����� ���� ����
�� ������ 9��� ������� ���� ���� ���� �
���� ��� ��������� ����� >�
���� ���� ���� � �������� !���� ������ �� �� ������ ��� ���������� ��� �������
(( ����� �� ���� ��� ���� ���� ����
��� �� ���
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Patient Number
0
3
6
Hou
rs o
f Sle
ep
L-hyoscyamine HBrL-hyoscine HBrR-hyoscine HBr
������ ��� %9������ (�(& #��� ���� �� ���� ��� ����� ������ ��������� �����
� �� ��������� ���� ��������
��������� �� �� ���������� ��� �� ��� �� ���� �������� ���� ���
-�������� 2;� ����� �� ��� ������� ����� ���� ����� (�( ��� ���� ��������
����� � ���������� ������� ���� �� ��� ����� ���� ��������� ����� �����
���� ��� ������ ������� ����� ��� ���� ��� �� ��� ��������� ���� ��� ������� +
� ���������
���� ���� ��� ��� ���� ����� ��� � ���
����� ����� ��� �� �������� �� �
�������� ����� ������ 7��� �� ������ ��� ��� ������ �� ���������� �����
������� ���� �� �� ��������� 3���� �� ������ ��� ��� �������� �� ���������
����� ���������� ���� �� �� �������� . ���
����� ����� ��� ��� ��� �� �
���������� ����� �� ��������
��� ���� ��� ��� "��"!����&� � �
!�������#
����� ��� ��������� � ���� � �������� �� ��� ���
����� ����� ����
������� �� ��� �������� ����� ������ �� � ����� ��������� ���� ���� ����
7��� ����� � ��� ������� �� ���������� ���� ��� ������� ��� ���������
����� ��������� �� ��������� ������ ��� ����� � ��������� ?������� ����
���������� ��� ������ �� �������������� �� �������� ����� ����� � ���� ���
���� �� ���� ��� ���� ����� ������������� ��� � ������� ��� ���� ��������
���� ����� ��� �� ��������� �� ���
����� ����� ��� � ��������� �������� �� �
�� �� ����� ��� ������� ��� ������ �� ����� ����������� �� ��� ���������
���� ��� ��� ������������ �� ��������� ������ '
�� � ��� ���� ���� �� ��� ������� �� ��� ��� ����� ��� ���� ���������
������
3���� ����� ��� ���� �������� �� ���������� ��� ����� ���
����� �����
���� �� � ����� ��������� ��������� @������� ��� ���� �� ����� ����� � �
�������������� ����������� ���� ��� ������� ���� �� ����� ��� ����� �� �������
���� � ������� ������ ��� ��� ������� � ���
����� ����� ��� � ���� ���