+ All Categories
Home > Documents > Cross-over Trials in Clinical Research, Second...

Cross-over Trials in Clinical Research, Second...

Date post: 25-Aug-2020
Category:
Upload: others
View: 3 times
Download: 0 times
Share this document with a friend
354
Cross-over Trials in Clinical Research Cross-over Trials in Clinical Research, Second Edition. Stephen Senn Copyright 2002 John Wiley & Sons, Ltd. Print ISBN: 0-471-49653-7
Transcript
  • ���������� ����

    � ���� ������

    Cross-over Trials in Clinical Research, Second Edition. Stephen SennCopyright 2002 John Wiley & Sons, Ltd.

    Print ISBN: 0-471-49653-7

  • ���������� �� �������

    �������� ����

    ����� ����

    ��������� ����� ������� ��

    ������ ����

    ��� �����

    ��������� ����� ���������� ��

    ������� � ������� �� �� ��������� ������������� ������ �� ����� ����� �������

    �������� ������� �� ����������� ��������� ������� ��� ������ ���� ������� ��

    �������� ������ �� ������������ ��� �����

    ���� ����� ���������� ��� ��� ������ ��������� ��������� ��� ����

    ���� �� ����!��!����� ����� ��� �� ������ ��� ��� �� ����������� ���� ��

    ����������� ������"��� �� � ���������� ��������� ����� ������ ���� �����#� �������

    ����� �����

    ��� ���� ������� ����������� ������� ��� ������������� ��� �������� �������

    ������ � ���� �� ��������� ������ ��� �������� ������������� $� %��� �����

    ������� ������� �������� ��� �������������& �������� ������� ��� ��������&

    �� ��� ��������& ��� ����� ��� ������������� ��������� ��� �� ���

    ��� ���� ���� ������� ������� �� �������� ������ ����������� ������� �������

    �� ��� � ��� ������ ��� ������ ��� �������� �� � �"������ ��� ��� ����

    ����������� ��� ��� �� ���� ������� ������ ���������� ��������� �� ���!

    ��������� ��� ��������

    '� �� ��� ��� �� ������� %��������� ������ ��� ����!������� ���� ���� ��

    ���� ������ ��������� ������ (��� ��� �� ����� ���� ������� ���� � ����

    ����� �� �� ������� ��� ������� �� ���� ����

    ) �������� ���� �� ������ �� ���� ������ ������� �� ��� ��� �� ��� �������

  • ���������� ����� ���� ������

    ����� ����

    ����� ����������� �� �������� ������

    �� ������� �� ����������� �� ������ �����

    �������� ������� ����� �

  • ������ � *++* ,��� ���� - $��� ���� ��� )������ $������� .���� �������������� $����� /012 1�3� 4�����

    ���� 5�667 1*68 992999

    4���� 5��� ������ ��� �������� ������� ��"������7: ��! ����;�������������� >�������� �� ���� �� ���� �� �������� �� � ����������� ������ �� � ��������� ����� ������������� �� �� ���� �� �� ������ ����������� ����������� ����������� ���������������� �� ���������� ������ ����� ��� ����� �� ��� ������� 3����� ��� /������ )�� 12?? ������� ��� ����� �� � ������� ������ ��� ������ �������� )��� ���� 2+ ��������� ����>���� ������ �1� 6�/� ��� ������� ��� ���������� �� ������ �� ��� /� ������� >�"����� �� ���/� ������ ������ � ��������� �� ��� /���������� 3���������� ,��� ���� - $��� ���� ��� )������$������� .���� ���������� ���� $����� /012 ?$@� 4������ �� ������� �� ������";����������� ������� �� 5�667 1*68 99+A91�

    ���� �� �������� �� ������� �� ������� �������� ��� ������������� ����������� �� ����� �� ����� %��� ������ �������� '� �� ���� �� ��� ������������ ���� ��� /� ������ �� ��� ����� �� �������������������� ��������� '� ������������ ������ �� ����� ������ ���������� �� ��"������ ��� �������� �� ���������� ������������ ������ � ������

    ����� ���� ������ �����

    ,��� ���� - $��� '���� 111 >���� $������ =� ����� �, +9+8+� �$)

    ,����!B���� 2?2 C����� $������ $�� (��������� ) 261+8D1961� �$)

    ����!<= ���� C������ @��������� 6+E6� )��������

    ,��� ���� - $��� 5)���7 /�� ���� * ������� ���� F+*D+1� ,�� G�� 3���������� $������� 1*2?+2

    ,��� ���� - $��� ����� ���� ** ��������� >���� 4�� ������ 0������� ����� C2� 1�1

    ����� ����� �������� � ������� ��

    ) �������� ������ ��� ���� ��� �� ������ �� ���� ��� B������ �� ���

    '$B� + 691 62EA8 9 *�� �������5'$B� + 691 28628 8 1�� �������7

    ������ �� 1+H1*��� /������ ����� '���������� $������� /��� ���� /���������� '�����/������ ��� ���� �� .���� B������ B������ ���� .��������� $�������� ��� �� ������� �� ����!���� ����� �������� � ������������ ���� �������� �� ��������� ����� �� ����� ��� ����� ��� ������� ��� ���� ��� ���� ��� ����� �����������

  • ��������

    ������� �

    � ������ ������ ��

    ������� �

    � ���� ������ ����

    � ���������� �

    1�1 ��� ������� �� ���� ������� 1

    1�* )� ������� 1

    1�8 �� ��� �����!���� ������ ���������I A

    1�6 ���� ��� ��� ������������ �� �����!���� ������I 9

    1�A ����� ��� �����!���� ������ ������I 2

    1�E ���� �������� �� �����!���� ������ ���� � ������� �� ���� ���I 2

    1�9 ���!���� 1+

    1�? ���� �� � ���� � ��� ����!����I 11

    1�2 0���� ��������� �� � ������� 16

    1�1+ ����� ���� ��� ��� ���� ��� � ��� �����!���� ������I 1E

    � ���� ����� ������������� ���������� ��������

    �� � ����� ��� �! �"

    *�1 ��� ������� �� ���� ������� 19

    *�* )������ �������� �������� 19

    *�8 ������ �� �������� ������ *E

    *�6 ��� �������� �� ���������� *?

    *�A $��� �������� �� ���������� *?

    *�E /�������� �����"������ ��� �����!���� ������ 88

    # �� ��$�� ������ %�

    ����� ��� #&

    8�1 )� ������� 8A

    8�* ) ������ ������� ������ ��� ������ �� ������ 89

    8�8 $������#� ��������J 61

    8�6 )���������� �� ��� �������!����� �������� 6*

    8�A )�%����� ��� � ������ ������: ���!������ �������� 6E

    8�E )�%����� ��� � ������ ������: ��� =����D)������ �������� 69

    8�9 4������� ������ ������� A+

    8�? ������ ��� ����!���� ���H�� ��������� ������ �����������J A1

    8�2 ) ����� ��� ��� �!H!� �����!����J A8

    '

  • 8�1+ ���!���� �� ��������� ������ �����������IJ AA

    8�11 ��������� ��������� ��� ����!����J AE

    8�1* )�� �� ����� ���������� �� ��� ��������� ������ ������ ��IJ A9

    8�18 �� �� ��%��� ��� ����!����IJ A?

    8�16 ��� ���!���� �������J A?

    8�1A �������� ��� ���!���� ���������J E1

    8�1E ��� �� ������� ������������ E*

    8�19 ) B������ �������� E?

    8�1? ������� ������� 9*

    8�12 (������ ������ ?1

    8�*+ >�������������� ?*

    )������� 8�1 )������ ���� .��$���� ?8

    )������� 8�* )������ ���� $!/���� ?A

    ( )

    �� ������� ���

    � ��$�� ������ *+

    6�1 '����������� ?2

    6�* ��������������� ?2

    6�8 ���!���������� ������� 2?

    6�6 B���� �������� 1*E

    6�A 0������ ���������� ���� 18A

    6�E (��"���� ���� 182

    6�9 K$�������# ����J 168

    6�? (���� ������� 16?

    )������� 6�1 )������ ���� .��$���� 16?

    )������� 6�* )������ ���� $!/���� 1A8

    & ����� ��� ���� ������� %�

    ��� �� ����

    ������� �&"

    A�1 �� �� �� ���� ������ ���� ����� �� ���� ����������I 1A9

    A�* $�"������ ��� ������ ���� ����� �� ���� ���������� 1E+

    A�8 )������ ������ ��� ������ �� ������ 1E8

    A�6 )������ ��� ������ ������� 19+

    A�A 0���� ������������� ������ 192

    A�E >�������������� 1?*

    )������� A�1 )������ ���� .��$���� 1?8

    )������� A�* )������ ���� $!/���� 1?6

    , )

    �� ������� ���� ������� %�

    ��� �� ����

    ������� �*"

    E�1 '����������� 1?9

    E�* )������ ����� ���� �� ������� �� ������ ������� 1?9

    E�8 ���!���������� ������� ��%����� ��� ������ ������� 1??

    E�6 =����D������� ��� ����������J 12E

    E�A ) ���������� ������ ��%����� ��� ���� 12E

    E�E B���� ���� 122

    E�9 0���� ������� *+*

    )������� E�1 )������ ���� .��$���� *+*

    )������� E�* )������ ���� $!/���� *+*

    '� ��������

  • " ���� ������ ������� �-&

    9�1 ��� ����� �� ���� ������� *+A

    9�* (�������� ������ *+A

    9�8 '��������� ���� ������ *11

    9�6 �� 1 ������ **9

    9�A B���"��������� ������� *81

    )������� 9�1 )������ ���� .��$���� *6*

    )������� 9�* )������ ���� $!/���� *68

    * .������ ��� ��� �� ���������� �� �����/�'��

    ��� � �(&

    ?�1 B���� ���������� *6A

    ?�* /������ ������� *6E

    ?�8 >������� ������� �������!����� *62

    ?�6 ��������� ��������� �������!����� *A+

    ?�A ��������� ��������� ��������� *A1

    ?�E B���� ��������� �������!����� *A*

    ?�9 4����� ����� *AE

    ?�? ��������� ������� �������� ����� *A?

    + ������� ������ ������ �,�

    2�1 '����������� *E1

    2�* /������� ���� �� �����!����I *E8

    2�8 ���!���� ��� ��� ����� �� ��� ����!��� ������ *91

    2�6 ������ ��"������ ��� � �����!���� *9*

    2�A $�����!��L� ������ *99

    2�E 3���!����� �������� ���������� ��� ������ � ���������� *?E

    )������� 2�1 /������ ������ ���� .��$���� *?2

    )������� 2�* /������ ������ ���� $!/���� *2*

    �- 0�

    ������ ��������� � ����1/�'��! �+&

    1+�1 ��� ������� �� ���� ������� *2A

    1+�* )� ������������ ������� *2E

    1+�8 (��� ������� ��� ������� ���� ��� ������ ����!���� ����� �� ��� ������ *2?

    1+�6 '� ������: ��� ���� ������ ������������ ���������� �� ����!���� 81+

    1+�A ���� ��� ������ ����!���� ����� 81+

    1+�E ����� �� ���� ��� ���� � ��� ��� ������ ����!���� ����� 8**

    ���������� #�#

    ��

    �� ����� ##&

    ���2�� ����� ##+

    �������� '��

  • ����

    � �� �������� �����

    ��� ��������� �� ��� ����� ������� �� ���� ���� ��� ���� ����� ���� ' ����� �����

    ' ���� ��� ������������� ��������� �� ��� �� %��� �� ����!���� ��� �����

    ���� ������ ���� ������������ ������� 3������ ����� ��� ������ �� ���� ���

    ��� �������� ��� �� �� �� � ������ �� ���� �������� �������� ���� � ������ ������� ��

    ����� ���

    (����� ' ��������� ��� ��������� ���� ������ �� ���!������ ��� ����!���� �� �

    ����� �� ���������� ��� ����� ���� �� ��� ������� �� ��� ��������� ���������

    $��� �� �������� ��� ��� �������� ������ ���� ������ ���� ��� �!H!�

    ������ �� ' ���������� ���� ��� ������������ �� (������#� 512?27 ����������

    ����������� �� ��� ���!���� ��������� ���� �� ������ ��� 0�� ��������

    ������� ���� �� ������ ���� ' ���� ����������� �� ��� �!H!� ����� �������

    �� ���� �� ���������� '� �� �� ������� ' ����� ���������� '� ����� ' �������� �����

    ����� ������������� ������� �� �!H!� �����!���� �� �� �������� ����������

    ����� �� ����

    $������ ' ��������� ������� ���������� ��������� ������ ���������� ��

    ��%����� ��� ����!���� ���� ������ �� ���������� ������ ��� ��� �� ����������

    ������� ���� ��� ����!���� ���� �� ������ ��������� ���� �� ������ ���������

    ����� � ��� ���� �� ���� ����� �� )������ ' ������ �������� �� ������ '' ��

    '< ������ ������� 'B)!.��� ' ���� ���� ������� ���� ������������� ���

    ������ �� ����� ' �� ���������������!�������������� 5/�H/37 ���������

    ��� �� ��LL��� �� ���� �� �������� ���� ����� ���� ��� ���������� ��MN�� ���

    ���� �� �� ������� ���� �� ����������� ����� � �������� �� ������� �� �����

    ��� '� ���� ���������� �� ������ �� �� ���� ��� ���������� �� ��� �������� ����!

    ���� ����� ����� ��� ��� ���� (����� 512?E � 12?27 ���� ��������� ��

    ������ � ������� ���

    ' �������� ���� ���� ��� ����� ��� ���� ���� ���� ������ ����� ��� �����

    �������� ����� ��������� ���� ���� ��� ���� ������� ��� '� ����������� �� ���

    ����� �� � ���� �� ���� ���������� ��� ���� ������ ����� ��� �������� ����

    ��� ��������� �� ������� ��� ������� �����!���� ������ ���� ��� ���!����

    ��������� ��� ��� � ������� �� ��������� .������ ������� ���������� ���� ����

    ���� ��

    �� ����� �� ���� �������O ��� ������ ��� �������������� ������� ��

    ��

  • ������ �� ����� �� � ���� ����������� (�� �������� ��� '= 42 5'������������

    ��������� �� =������������� 12227 ����������� ���������� ������ ���������

    �����!���� ������� �� ��� ��"���� � ���!���� �������� ������� ��� ���� ���� ��

    ������� �� ��� ���� 12?+�� �������! ���� ��������� ���� ����������� ��� C

    /�3 �������� $��� ���� ��� � ����� �� ��� ��� �� $������������ �� ��� /�����!

    �������� '������ 5/$'7 �� *++1 ��� ����� ���� �� ��� ����� ���� ���������

    ��� �� ����� ��� ����� ��� �������� �� ��%����� ��� ����!���� �� �����!

    ����� ������ ��� ����� ���� ������ =��� � ��� ���� ����� ����� �

    ����������L�� �� ������� ���� ������� �������������� ������� ��� ����!

    ��������������� ��� ������ �������� �� /�H/3 �������� ����� ����� �� ��

    ������� �� ���� ������� �������� ������������� ��� �������� ����� ���� �������

    ���� �� ��� �� ��� ���� �� ��� ����� �������� ����� �� ������� ��� ��� ' ���� ����

    �� ���� �� ������ ����� ���������� '������ ���� �� ��� �������� �������� �� ���

    �������� ��������� �����

    ) ������� �� ��� ����� ������� ��� ����� ������� � ���� ���� �� ����� ���

    ������� �� ��������� 5����� ��� �������� ������ ���� ��������� �������7 ���

    ������� ����� � ������� ��� ���� � ������ ����������� ��� ��� �����������

    ������ ����� ��� ��� ������ �� ��� $)$�� ��� ������ ������� ��� ���������

    �� ���������� �� ������� ��������� ������������ ��� ���� ��� ��������� �������

    ���� .��$���� ��� $!/����� ' �� ����� ���� ��� �� /���� ���� ��� >���

    /��� ��� ���� ���� ��� ������ ��� �� � ������ ��������� �� 'B)!.���

    )������ ������ ��� $��� 0����� ��� ���� ���� ��� ������� ' �� ���� ��� �������

    �� ������ ���������� ��� ,���� ,���� ��� ���� ���� $)$�� )� ������������ ��

    ����� ���� ������ ��� � ������ /����� ���� ���� ���� ����� ' �� ���� �

    ���������� ������� ������ � ������� ��� ���� � ���������� ������� ' ����

    ���� � ������ �� ��� ���� ���� ��� ������ ��� ������ �� ���� � �� �� �� ��� ��

    ��� � ��� ����� ������� ���� ��������� ' ��� ��� ���������

    )��� �������� ��� ��� ������������ �� ������� ���� 4������ �� ���������� ����

    ��� ���� �� ��� ��������� ���!�� $���/���� 5B��� ��� ���� *+++7� ���� ��� ���!

    ������������ ���� $���G����� )� ������ ��� ������� ' �� ����������� ������� ��

    P�4� ��� ����� �������� �� ���� � ��� �� ���� ����� ���������

    '� ��� ������� �������� ������ �� ��� ����� ������� 5.���� 12287 ��� ����

    ����� .��� �������� ���� �� ��� � ����� ���� ��������� �����! ���� �����!

    ������ �� ���������� ����� ������ ��� ��� ��� ��������� ���� ��� ��� ���

    ���������� ' ���� ���� ����� ������������ �� ��� ��� �� $)$� ��� .��$���� ���

    ������ ��"������ ��� ������� ������� �� ���"���� ���� ���� /������ �����!

    ����� �� ����������� �� ��� �� ������ ��� ��� �������� �� ��� ���!����

    ��������� 5������� ���� � �������������� �� ����� �� ���������Q7� B������

    ������� �� ��� �!H!� ������ ����������� ������ ���� �������� �� ���� �����

    �������� ������ ������ ��������� ��� �������� �������� �� ���� �� ������� ��

    ���� ������ ���������� �� ���� �������

    )� ��� ��� ���� ���� ��� ����� �������� ' ���� ������ ���� ������� ���� ��

    �������� 5J7� ���� �� ������ ������ ��� �������� �� ������ ���� ��������� ���� ���

    � ����

    � �� ��� ����� �����

  • ������ ����� �� ��� ��� �� ������� �������� ��� ����������� ��������� ��� ������

    �� ��� ������ �� ����

    '� ��� ���� ����� ��� ����� ������� ' ���� ��"����� �� ��!������� �� �������

    ������ �� �����!���� ������ /��� 3#)����� (����� 4LL��� 3������� ��� ���� $���

    ���� ,�N ��� ����������� (�������� /�������� 3���� /������ B��� >����������

    3����� ���� ���� �� ������� ���������� )�� .������ ' �� ���� ������� �� ��� ��

    ����� ��� ����� ����� �������� ' �� ���� ����������� ������� �� )�� .����� ���

    ��� ������� ����������� ���� ��� ���� �� ���� ������ �� ,��� ������ ��� ���

    ������� ����������� �� �������� ��� �� ,��� C�������� .�� ����� 3�������

    ��� ���� ����� )�������%�� ��� ��� ���� ����� .��� ��� ������� �������� ��

    ��� ����� �������� C ������ ��� ��� ���� �� $����� /�������������� ��� �����

    ��������� ���� �������� ���� ����!���� �� �����!������ �������

    $���� ��� ����� ������� ��� �� ������� ' ���� ���� ��� �������������� ��������

    ���� ��� ���� �� ���� ���� ��������� ��� �� �� � ���� ���� �� ���������� ��� ��� ��

    �����!���� ������� ' �� ��������� ����������� ������� �� $��� =���� ���

    C������ �������� �� .����$��������� ��� �������� �� ���� ���� �� ����������

    ��� ��� �� /������ ���������� �� ,��� .����� ��� ��� ����� B����� �� ���������

    ����� ������ ��� �������� �� ���� ���� �� ���������� �������L�� ������ �����

    ������ ��� �� B� $������� �� )������� ��� ���� ���������� �� ���� ����

    ���� $������� ��� C��L��� 5122?7 �� ���������� ���������� ���"����������

    )� ���� ' ����� =���� >����� $��R� /�������� >� ������ >������ ���� ���

    $���� ���� ��� ����� �������� ��� �� ���������� $����� ������ ��� �����

    ��������� �� �� ��������� ��� ��������� '� ��� ���� � ����

  • ����

    � �� ��� ��� �����

    ���� ��� ��� ��� ������� ��� ��� ���� �� ������� ��� ����� �� ��� �������� ��

    ������� ��� ������� ��� �� ������ �� ���� ��� �����!���� ������ ��� ������ ���

    �� ������ ����� ������ ������� �� ����� �� ��������� ��� ������� ����� ������

    ������� ��� ���� ' ���� ���� �� � ���� ������ ������ ��� ���� �� � ��������

    ������� �� ���� � ������� � �������� ������������ ������ ��� ��������

    ���� ��� ��������� �� ������ �� ���� � ����� ������� �������� �� �����������

    ��� ������ ��� �� ������ �� ��� ������� ������������ ���� �� ���������� ������!

    ���� �� �� �� �� �����!���� ������ �� ��� ������ �� ����� �������� � ��� ����

    ���������� ����� �� ������������ ��� �������� ������� ' ���� ���� �� ���� ���� ��

    ���� �� � ������������ ������ �� ��� �������������� ������� ����� ����������

    �� ���� ��� ��� ����� ���� �������� ���� ������ �� ��� ��� �� ���� ����

    �����!������

    0 ������� ��� ����� ��� ���� ������� �� ����� ��� ����� �� ������� ��� ���

    ���������� ��� ������ ���� ����������� ���� ��� ��� ���� ��� ��� ��� ������

    ���� ��������� ���� �� ��������� ��� ������ �� ' ���� ��� �� ���� ����� ��

    ������ � ���� ����� ���� ' ���� ���� ���� ���� ���� ���� �� ���� ' � ����

    ��� �� ������#� ������ �� ��� ���� �� ��� ��� ��� �������� �� ����� ������

    ��� ������ ���� ���� ���� �� ���� ����� �� ������� ���� ������ ��� �� ����� ��

    �� ��� ���� ��� ������ �� ����� ��� ��� ���������� �� ���� �� ������ �� �����

    '� ���������� ' ������ ��� ������ ��� �� ����� ������ ������ * ������ ��������

    ��� ���� �� ��� ��� �� �� ��� ��� ����� ������� ' ���� ������ ���� ��

    �������� 5J7 ��� ����� ����� ��������� ���������� �� ��� ���������� �� %����� ����

    ����� ��� ��� ������� �� ������ �������� ������"��� �� ��� ������� ��

    �����

    '� ������ 1+� ' ���� ������� ������� ������� ����� ������ �������� ������!

    ��� �� ' �� ���� '� � ������� ���� ������� �� ���� � ������� ��� ������

    ��� �� ��� ��������� ���� ��������� ��������

    ' ���� ���� ���� ������ ���� ��������� ����� �� ������ ��� ���� (�� ������ ��

    �������� ������ ��� �� ������������� �� ��� �����!���� ������ ��� ������ �� ��� ���!

    ���� ������� �� ��� �!%!� ����� ��� ��� ������ ���������� �� ��������� �� ��

    ����� � ��� ����� (������#� 512?27 ����� ��� � ��� �������� '� �����

    ����

  • � ��������� ��� ��������� ��� �� ������ �� ���� ����� ����� �� �������� ���

    ���������� ����� �� ������� ������� ����� )��������� ������� ' ���� ������

    ������� ��� ������� ���� �� ���� K��# ����� ' ���� ��������� ���� ���� �� �� �����

    ��� ������������� ����� ���� ���� ���� ' ���� �� ��� ����� ' �� ����� ����

    ���� ����������� �� �����!���� ������ ����� �������� ' ���� ���� ������ ���� K'#�

    '� ���� ������ ��� ��������� �� ��� �� �������� ��� ������ �� �� ���� ��� ����

    ������ ���� ��������� ���������

    ' ���� ������L� �� ��� ������ ������� ��� ��� ���� ��������� �������� ���

    ���������� �������� ��� ��%�������� ' ��� �� ������� ����� ���� ��� ���!

    ������� �������� ��� �������������� ��� �� ������� ��������� ��� ������� '� ����

    K��# ��� K���# ' ����� ���� �� ��� ��� �� ��������� ��L����� �� ' ���� ��� �����

    �� �������

    ����� ��� ��� ��������� ������ �������� �� ��� ���� C��� ���� ����

    ��� ��� ���� ���%��� ��������� ���� 1++ �������� ������� ���� �� ���� �����!

    ������ ���� ����� ' ���� ��� ��������� ���� �� ���� ������ ' �� ��� ���� �� ����

    ���������� ��� ������ ���� ���������� ���������� ������� ���������� ��� ���!

    ��� �������� ���� ����� ������� '� ��� ����������� �� ����������� ��� ��

    ������� ���� �������� �� �� ��� ���������� ������ �� ������� ������� ����

    ��������� ������ ��� ������� � %������� ����� ����������� ��� ���� �������

    �� ��� ��������� ���� �� ����������� ���� �� �����!���� ������ ����� ���

    ��� ��� �� ����!���� �� ���� ��� �������������� �� ���������� ������� ��� !

    ������� �� ����� ��� �������� ������� ��� �� �������� ��� ���� ���������� ���

    ��������� ��� ������� ��� ���� ���������� ���� �������� ������� ��� ���

    �������

    ' ���� ���� ����� ��� ����� ������� �� ��� ����� ' ���� ��������� ���� '

    ������ �� � ������� �� ������� �� ��� ������ ' ���� ���� �� ��������� ���

    ������� ��������� �� �� ���� ����� ������� ��� ��� ������� �� �������� ���

    ���������� ��� ��� ���� ��� �������� ��� ������ C ���� �� ���� ����� ��������

    ��� ������ ���� ��� ��� ��� ���� ���� ������ ���� �� ����� ��������� ����

    ��� ��� ���� ���� ��� ������ ���� ������ ��� �������� ��� ' ������ ���� ��

    ����� � ��������� �������� 4LL��� ������ (� ���� >���� .��� ������ >���

    =����� =����� =���� ����� 3����� ���� ��� 4��L� ��� ������� �� ���� �� >���

    =�� ��� �� ��� '�������� ��� B��������� �� (��� �� �� B������ ��� )���

    ��������� �� >����� ���������� ��� ���� �� ����� �������

    ' ���� ���� �� ����� � ��������� /���� )������ ��� =����� =���� ���� ���

    ����� ������ �� ������ ����� ������� ' ���� ����� ������������ �� ���� ����

    =����� /������� ��� ������ ���� $)$� ���� ��� B������� B� ���� (�����

    4LL��� �������� 4LL��� )� ��� ������ ��� .������ C����� ��� ������� ���!

    ������ ' �� ���� ��� ������� �� � �� /�������

    ��� �������� �� ���������� ��������� �� ��� ,������ ��� �������� ������� ���

    ��������� �������� �� ���� ������ �� ��� ��� ��� �� .�� ��� >���������

    ��� ������� ������ �� ��� ����� ������ ��� ���� ���� ��� ������ E ��� ��� �� �

    ���� �� .�� ����#�� ��� /���� (������ �������� �� ������� ��� ��� �!%!�

    ����� ���� ����� �������� ����� ��� ��� �������� �� ��� ' �� ���� ������� ��

    ��' ����

    � �� ��� ���� �����

  • � �������� 'B)!.4'.P ���� ��� ���������� �� ��������� ���� ���� ������ ���

    �� 'B)!.4'.P ��� ��� � ��������� ,��� $�������� ��� ������ �������� ���

    ����� ��������� �� ��� ��� ��� ��� ������ ����� ������ ��� ���� ����� ���

    ����� ��� ���� ������ ��� ��������� �� ��� �� �������� ���� ��� �����

    (������ ' ������ ���� �� ����� � �����

  • ����������

    ��� ��� ����� � ��� ������

    �� �������� ������� ���

    ����� ����� ��� ���������� �� ����� ������

    ������� ������� �� ������� ��������� ��� ���� ����� � ������ �� ���������

    ���� ��� ������ �� ������ ��������� ������� ���� ���������� ��� �������

    �� �� ��� ��� ���� � ��� �� ����� ������������� ���� �� ��� ������� ��� ����

    ����� �� ������ ��������� �� ����� �� �� � �������� ������� � ����

    ��������� �� ����� ������ ��� ��� �� ��� ������� ��� ���� ����� ������� ��

    ���� �� � �������� ������� ������ ��� � � ����� ������� �� � ���� ��

    ���� ����� �� ���� ������ �� ����� �� ������� ��

    ��� ������ �� ��� ������� ������� � ����� �� ������ ��� ������

    ��������� �� ���� ������� ���� �� ��� ������� �� ���

    ����� ������ ��

    ���������� �� ����

    � ����� ���

    ����� �����!

    � ������� ��� ���� ��� ��������!

    � ������� �������� ��������� ��� ����� ���� ��� �����!

    � ����� �� ��� ����� �� ���������� �� ���������� ����!

    � � ���� � ������� ��� ������� ������� ����� ���� �� ����� ����������

    ��� ���"�

    #���� ��� �������� ���

    ����� ����� ���� ��� �� ���� ���� �� ��� �������

    ��� ���� ��� ������ ������ �� ������� � �� $ ��������� ��� ���� ���� �� ����

    ��� �

    �� �� ������ ����� ����� ������ � �� ����� ��� ���

    ��� �� ���

    �����

    ����� ���� ��� ���� �� � ���� ����� %��� ���������� �������& ������� ��

    ���������� ��������� ������� ����� �� ��� ������ ������

    ��� �� �������

    ������ ��� ����� �� '����� %()*+& ������� ��� ����� �� � ��������

    ����� ������� �� ����� ������ �� ,����� �� -���� �� ��� ������ ��

    ������ ������� ����� �� ������� �� ���� ��� � ������ �� ������ �� ���

    Cross-over Trials in Clinical Research, Second Edition. Stephen SennCopyright 2002 John Wiley & Sons, Ltd.

    Print ISBN: 0-471-49653-7

  • #������� .���� ��� ����� �� /�����0��� ����� ��������� �� ������ ����

    ���� �������

    � ������������� ������� ����������� *�1 �� %����� �� ���� ����� �� ������

    � ��������� ��� �� �������������&!

    � ������� ������� ����������� *�1 �� %��������� ��� �� ����� �������&!

    � ������������� ���������� ����������� *�1 �� %������������ ��� ��

    ����� ����������&�

    '������ ���� ����� ���� �� ���� ��������� �� � ������ �� ������� ��

    ��� ���� �� � ������ �� ������� ����� ��� ����� �� ��������� �� ����

    ���������� .������� �� ��� ������

    . � ������� ���� � ������ �� ����� �� ���� ��������� ������� � � � %��& ��� ������������ ������� ����� � � � �� �������� �� ������ 2��������� �� ��� �� ������� ������� �� ���� ������� ������� �� ���� �������������� ���� ������� �� ����� ���� ������� ��� � ���" �� ���� ��� �������� ��"���� ������������� ����� �� ����

    ��� %����� �� '����� ()*+ �� +*)�&

    ����� (�( ������0� ��� ����� �� ���� �� ���� �� ���� ��� ��� �������

    �����

    ������ ���� ��� ��� �� ���������� ��������� ������� ��� ���� ������

    ����� �� � ������� �� ����� ������������ �� � ��������� ���" ��

    ������� ����� %'��������� ()$+& ��� ������ ���� ���� ����� %������

    ������& �� 3����� %()*4& �� �� ����� ����� 5��� �������� ����� �� � ����6�

    ��� ��� ���� �� ���� ����� ���� 3����� �� 7���� %())*�& ������� �� ()8+

    �� �� � ����������� �������� �� ���������� ������� ��� ������� �������

    ����� ��� %9������ (�(& :����� �� ���������� �� ���� ���� �� ���� ����������� �� ������� �� � ����� �� ���������

    ���������

    ������� *�1 �� -�2��� *�1 �� -�2��� *�1 �� ,�2���

    ������� 2;� ���� 2;� ���� 2;�

    '������ :����� #��� :����� #��� :����� #��� :����� #���

    ( ) *�1 1 (�� 1 8�+ 1 8�(8 ) ��* 1 (�< 1 ��4 1

  • ���� ��� ��� ���� ��� ��������� �� ������ ���� �� �� ��� ����� �����

    ���������� ��� ����� ��������� ��� %���� �� �� ��� ���� �� ��� ����������

    ���� ���� ����� �������& �� ��� �� ���� � �������� ��� ����� ���

    ����������� �������" ������� �� ��� ������� %3�� '���"��� �� ;����� ())*

    �� 3��� �� ,������� ())< ��� ��������� ��������&

    ��� ���������� ������� �� ���� ��� ����� � �� ������� ���� ������� � ����

    ���� ���� ������� �� ������ ���� �� � ������ �� ������ � ������ ��

    ��������� �� ������ �������� ����� ��� ������ �� �������� ����������

    ���� ��� ���� ���� ���� �� ���� ��� ���� � ��������� ����� %������� ���

    ����� � ���!������ �����& ����� �� ��� ��� ����� � �������

    "��������� . ���

    ����� ����� � ��� �� ����� ������ ��� ����� ������� ��

    ��������� ���� ��� ������ �� ������ ��������� ������� �������� ������

    ���� %�� ���������� �� ���������&�

    ������ �� � �������� ���� ��� ��� ���

    ����� �� ���� �� �� �� ��� ����� ��

    ����� ������� ��� ����� � ������ �� ��������� ������ �� ��� �������� ����

    �� ����� �� ��� ��� %�� 3������ (�( �����& ��� ��������� # �� � %��& ���

    �������� '������ ��� ����� ������ # �� � �� ��� ���� ����� �� ���� 5���

    ����6 �� ��� ����� ���������� �� ���� ���������� ���� ������� ��� �����

    �������� � ��� ����� ��� ��� ��� ���

    ����� � ����������

    �������� ���

    ������ ������� �� ��� ���

    ����� � ��� ���

    ��� ���� ��� �� ��� � � ������� ��

    ��� ��������� ������

    $������ ������ :��� ���� ��� ���� ���� ������� �� � ����� �������� ����� ���

    ���� �� ������� �� ��������� �� ��� ����� ���� ��� ����� �� �� � ���

    ����� 7�� ������� �� �������� ����� �� ������ �� � ���� ��� ������� �� �� �����

    ���� ��������� ��� ������������ �� ��� ������������ �� � ����� �������

    ������ � ��� ������� ������� ����� ���� �� �

    ���� �� ��� ���� ������� ������

    �� � ����� ��������� ��������� �� �� ��� ��� ������� ���� ��� ������ ��

    ������ ��� ��������� �� ��� ������ �� ��������� �� ����

    ���� '������ ���

    ����� �� ����� �� ������ � ������ ���� ���� �� ����� ����������� ��������

    �� � ��� .� ��� �� �� ��� ����� ��� ��������� ������� ��� ������ �� ��� ��� ��

    ����������� ������� �� ���� �� ����

    ��� %�� ������& ����� ���� ��� ������ �� ��

    ������� >� ���� ���� ����� ��� ������� � ������ ���� �������� ��������

    �������������� ��� ������ �� ������ ��������� ������� ����� .������������

    �� ����� ��� ��� ������ �� ������� � � ����� �� ���������� ��� ������� �� ���

    �������� ������� %������� ���� ��� �� ����������� �������&� >� ���� ���� ��

    ��������� ��� ��������� ������� ��%������ 7�� ������� �� ���� ��� �� ����

    �� ����� ������� � ������ ������� � ���

    ����� ������

    ;����� ����� �� �� ������ ���

    ����� ����� �� ���� ����� ��� �������

    ����� ��� ������� �� ��� ���� ��� ����� �� '����� ��� ����� ��

    9������ (�(�

    �� ������ �

  • ��� ���� ����� �� ���� � ��� ������ ���� �� ��� ��������� �� �������� � ��

    ������� ��� ������� ������������ �� ������� �� ��� ��� ����� �� �� ������ ���

    �� ��� �������� ��� ��� ��� �� ��� �� � ������� �� ���� ����� ���� ������ �� ���

    ��� �� �� ���������� �� ��� ��������� ��" �� ������� �� ��� ������ 3���

    ��������� �� ��� ���� �� ��� ������� � ������� �� � �������� ������ �� ���

    ���������� �� �������� ������ %�� ���� �� ���� ������� ���� ����� �� '�����

    ���� ��� ��� ��� �� �������� ����� . ������ ��� � ������"�� �� �����

    �������������� ���������� ����� ������� '��� � ����� ��� ������"�� ����

    ������� ��������� �� ���� �� ������� ������������ �� ��������& 9������ ����

    �������� ������ �� ��������� ��������� �� ��� ���� �� ��� �������� ����� ��

    ���

    ����� ����� ��� �� ���������� ��� � � ����� ����� ���� ��������� ��

    ����� �� ��� ���� ������� ����� �� ���������� ��� ���������� ����� �����

    ���� ��� ���� �� ������ �� ��� ������� ��� ��� ��� ����� �� ���� �� �� ���� ��

    ������� ���� � ����� �� ��� ���� � ��� ����� ��� �� ������� ���� ����

    ������� �� �������������� ��� ���

    ����� ����� ���� ��� ����������� �����

    ��� ���� ����� �� ���� ������� �������� ��� ����� �� � ������� ���������

    ������� ����� �� '����� ���� �� ������ �� ����� ���� ��� ���������

    ������� ��� ������� ����� ������������� %-& �� ������������� %?& �������

    2;�� 7�� ��������� ����� ��� ��������� �� �� �� ������� �� ��������� ���

    ������ �� -�������� 2;� �� ��� ������� ���� %��� ������� �� - �� ?& ,�

    ������� 2;�� ��� ��������������� ������ �� ��� ����� �� �� ���� �������

    �� ����� �� '����� ���� ��� ����� �� ��������� ������� ������� �������

    ���� �� ������� � ������� ��� ����� ������ �� �� ������� ��� �� ���

    ������������� ������� �� ���

    ����� ����� ���� ��� ��� ��� ���� ��� ��

    ������� ���� ����� �� ���� �� ������������ ������� ��� �� ������ ���� �� ����

    �� �� ������� �� ��� ��������� ��������

    :���������

    ��� ���� ����� �� ���� ������� ��%����� �� ���������� ����

    ���� ��� ����

    ����� ����� ����� �� �� ��� ��� ��� ��� ������� ������� ��

    �� ����� � ������� ����� & -����������� 2;� ' ,�������� 2;� ( �� -�

    ������� 2;� ) �� ��� ���� ��� ������� ���� �� �� �� � �������

    ' & ' & ' & ( & ( & ) & ) & ) & ' ( ) ' ( ) ' ( )

    %'����� ()48&� ��� ���� ��������� ������ ��� ������ �� ����������

    ������ ��� ������� ( �� 8 �������� ��� ��� ��� ������ �� ����� ���� ���

    ������� ������� ��� ������� �� ������� �� ���������� ��� � ����� ����

    ��� ��������� �� ��������� ���� ��� ������� ) � �� ������� ����� �����

    ���� '�

    ?����� ��� �������� ��� ������ ����� ����� ������ �� ��� ������ ����������

    ����� �� ��� ����� � �� ���� ���� ��� ��������� �� ����� �� '����� %()*+&

    ����� ��� ���� 5���������� � �� �� ����� �� ��� �� ����� � � ��������

    ����� ��� ������������� �� ������� ���� �� ������� ���� ����� ��� ���

    ��������� �� ������� ����6 %�� +*)& ����� ��� �� ��� ����� ��� ��� ��������

    ��� ������������ ��� ��� �� ��� �� ������ 7����� (�(� ��� ������ ���� ���

    � ����������

  • 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Patient Number

    0

    5

    10

    Hou

    rs o

    f Sle

    ep

    ControlL-hyoscyamine HBrL-hyoscine HBrR-hyoscine HBr

    ������ ��� %9������ (�(& ��� ����� �� '����� ���� #��� ���� �� ���� ��� ((������� ��� ����� ������ ��������� �� � ��������

    ���� ���� �� ���� ��� ��� ����� ��������� � ���� � ��� ������� ��� �������

    ������ ( �� (*� �� �� ������� ��� ���� ����� ��� ���� ������� ���� ���� �����

    �� ���� �� ���� ��� �� ��� ����� ��� ����� ��� ��� ��� ���� �� ������� ���

    ��� ������ �� ��� ���� ������� ��� ������ �� ���� ������ @� ��� ����� ���

    3����� �� 7���� ���� ����������� ������� ��� ������� ���� ����� �� �

    ��������� ������� ������� ����� �� ������� 2;�� ��� ����� � ���� ���

    ������������ �� ������� ��������� ��� �� ��� ��� � ������� ���� ����

    ��� �� ���������� ������� %�� ��"��� ��� ����� � ���� �� ������� ��

    ������ 3����� �� 7�����&

    ��� ����� ����� ������� ����� �� ��� ����������� �� ��� �� ���� ���� ���

    ������� � ��� ���� ������� �� ����� ������ �� ���������� >������ ��� ��

    ������� ������

    �������� �� ������� �� ��������� ��� ������ �� ��� ���

    ����� � ���� ��� ��� ���� ��� �������" �� � ���� ���������� ��� ��� ���

    ���������� #�

    ��� ���������� �������� �� �� ��� �� ��� ����� ������� ��

    ������������ �������� ����� �� ���

    ����� ��� �� ����������

    ��� ��� ��� �

    !�� ����� �������"#

    >� �������� �� 3������ (�8 ���� ��� ��� ����� �� ����� ������� ��� �

    ���� ��

    ������� �� ��������� ��� ���

    ����� ������ 7�� ��� ����� �� �� � ���

    ����� ���

    ������� ���� �� �� �� ��������� ������� �� ��� ������ �� ��� ����� ��� �� ��

    ��� ��������� ������� ��� �������� ��������� ����� ��"� �� ��� ��

    �������

    ��� ��� ��������� ����� ���������� $

  • ��� �� �� ���� ��� ������ �� ��� ����� �� ������� ������� � 9������ (�(

    ������ 2��� ��� ������� �� ����� ��� ������� ���� ����� ��� ��� �� ��� ��

    �������� �� ���� � �� ��� ���� ���� ����� ������ �� ��������� �� ��� �����

    ����� �� '����� %()*+& �������� ������� ��� ������� �� ����� ���

    �������� ��������� ���� �������� � ����� �� �� ���������� ����������

    %. �� ������ ��� ����� ��� � ��� ����� � ��� ����� �� ���� �� ��"� ��� ��

    ��� ����� ��� ��� ����� � ������ � ��� ����� ����������� ������&

    ��� ������ �� ��� ����� �� �� ���������� ��� ��������� ������� ��� ��������

    ���������� �� � ��� ����� ��"� �� � ���

    ����� ������

    �� � ���������� �� ������ �� ����������� �������� ���� ����� ���� ����

    �� ������ 9��� ������� ���� ���� ���� �

    ���� ��� ��������� ����� >�

    ���� ���� ���� � �������� !���� ������ �� �� ������ ��� ���������� ��� �������

    (( ����� �� ���� ��� ���� ���� ����

    ��� �� ���

  • 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Patient Number

    0

    3

    6

    Hou

    rs o

    f Sle

    ep

    L-hyoscyamine HBrL-hyoscine HBrR-hyoscine HBr

    ������ ��� %9������ (�(& #��� ���� �� ���� ��� ����� ������ ��������� �����

    � �� ��������� ���� ��������

    ��������� �� �� ���������� ��� �� ��� �� ���� �������� ���� ���

    -�������� 2;� ����� �� ��� ������� ����� ���� ����� (�( ��� ���� ��������

    ����� � ���������� ������� ���� �� ��� ����� ���� ��������� ����� �����

    ���� ��� ������ ������� ����� ��� ���� ��� �� ��� ��������� ���� ��� ������� +

    � ���������

    ���� ���� ��� ��� ���� ����� ��� � ���

    ����� ����� ��� �� �������� �� �

    �������� ����� ������ 7��� �� ������ ��� ��� ������ �� ���������� �����

    ������� ���� �� �� ��������� 3���� �� ������ ��� ��� �������� �� ���������

    ����� ���������� ���� �� �� �������� . ���

    ����� ����� ��� ��� ��� �� �

    ���������� ����� �� ��������

    ��� ���� ��� ��� "��"!����&� � �

    !�������#

    ����� ��� ��������� � ���� � �������� �� ��� ���

    ����� ����� ����

    ������� �� ��� �������� ����� ������ �� � ����� ��������� ���� ���� ����

    7��� ����� � ��� ������� �� ���������� ���� ��� ������� ��� ���������

    ����� ��������� �� ��������� ������ ��� ����� � ��������� ?������� ����

    ���������� ��� ������ �� �������������� �� �������� ����� ����� � ���� ���

    ���� �� ���� ��� ���� ����� ������������� ��� � ������� ��� ���� ��������

    ���� ����� ��� �� ��������� �� ���

    ����� ����� ��� � ��������� �������� �� �

    �� �� ����� ��� ������� ��� ������ �� ����� ����������� �� ��� ���������

    ���� ��� ��� ������������ �� ��������� ������ '

  • �� � ��� ���� ���� �� ��� ������� �� ��� ��� ����� ��� ���� ���������

    ������

    3���� ����� ��� ���� �������� �� ���������� ��� ����� ���

    ����� �����

    ���� �� � ����� ��������� ��������� @������� ��� ���� �� ����� ����� � �

    �������������� ����������� ���� ��� ������� ���� �� ����� ��� ����� �� �������

    ���� � ������� ������ ��� ��� ������� � ���

    ����� ����� ��� � ���� ���


Recommended