Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN

5/26/2018 Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN

1/48

GENETICA UMANIIMPORTANA EIN

MEDICINA MODERN


2/48

A. CONINUTUL GENETICII UMANE

1. GENETICA TIINA EREDITIII VARIABILITII

2. GENETICA UMAN - DISCIPLINFUNDAMENTAL, CLINIC I

MEDICO-SOCIAL.


3/48

A.CONINUTUL GENETICII UMANEGENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII

EREDITATEA proprietatea unui individ dea transmite la

urmaicaracterele personale precum i celeale speciei sale.

Se transmit informaiile pentru realizareacaracterelor. Ereditatea = proces informaional care

presupune stocarea, expresia i transmiterea

informaiei necesare pentru realizareacaracterelor unui individ. Ereditatea este o FUNCIE.


4/48


Substratul molecularal ereditii:acidul deoxi-ribonucleic (ADN)

3 funcii majore.

deineinformaiaereditar. expriminformaiaereditar. transmite informaia ereditar.


5/48


ADN deineinformaia ereditar

macropolimer de nucleotidecodificat - unitate de cod:CODON(3 nucleotide nvecinate)

AMINOACID

GENOM= totalitatea informaiei din ADN.GENA = unitatea de informaie ereditar

"o gen un caracter"MUTAIE (modificare a structurii genice)variantgenicnormalsau anormal.Mutaiile = cauze majore de boal sau

predispoziiela boal


6/48

A.CONINUTUL GENETICII UMANEGENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITIIADN deineinformaia ereditar

ADN + proteine cromosomi (= fibre decromatin)

cromosomi substratul morfologic alereditii;n celulele somatice 46 de cromosom i

(2n= numrdiploid);n celulele sexuale 23 de cromosom i

(n= numr haploid).cromosom = succesiunecaracteristic de

gene


7/48

A.CONINUTUL GENETICII UMANEGENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITIIADN expriminformaia ereditar

Transcripie + Translaie

Transcripie - copierea informaieigenetice corespunztoare unei gene moleculde ARNm(mesager):

Translaie decodificarea informaieigenetice dintr-o molecul de ARNm secvenpeptidic


8/48


VARIABILITATEA

fenomenele care produc diferenelegeneticedintre indivizii unei populaii,precum i ntre populaii diferite.

3 surse de variabilitate: Recombinrile genetice fenomene normale n

meiozifecundare.

Mutaiile genetice fenomene anormale n cursuldiviziunilor celulare; Migraiilepopulaionale


9/48


VARIABILITATEA

fiecare individ are o

structur genetic unic ispecific.


10/48

B. CONINUTUL GENETICII UMANEGENETICA UMANDISCIPLINFUNDAMENTAL CLINICI MEDICO-

SOCIAL

DISCIPLIN FUNDAMENTAL Genetica uman disciplin

fundamental studiul structur i lor ,

mecanismele i legile de baz aleereditii. Ereditatea controleaz toate

procesele vieii genetica umanbaza medicinii moderne.


11/48


SOCIALDISCIPLIN CLINIC

Genetica uman genetica medical relaia ereditate boal- importanamutaiilor

n producerea bolilor sau predispoziiei la boli. Genetica medical - specialitate distinct:

diagnosticul i ngrijireapacienilorcu boli genetice; ngrijirea famil i i lor bolnavilor prin:

sfat genetic,

diagnos t ic prenatal ,

screening neon atal

diagnost ic pres imp tomatic.

Importann asistenamedicala populaieipstrarea strii de sntate a generaiilorviitoare.


12/48


SOCIAL

DISCIPLIN MEDICO-SOCIAL

bo l i le genet ice =problem major de

sntate public: afecteaz peste 5%din nou-nscui, intereseaz orice ORGANsi orice VRSTA

boli cronicei invalidante, cheltuieli importantede asisten medical isocial

pot fi prevenite genetica comunitar.


13/48

B. OMUL EREDITATEA I MEDIUL 1. INDIVIDUALITATEA GENETIC I

BIOLOGIC.

2. DETERMINISMUL CARACTERELORFENOTIPICE.


14/48

B. OMUL EREDITATEA I MEDIULINDIVIDUALITATEA GENETIC I BIOLOGIC

INDIVIDUALITATEA GENETIC

totalitatea informaieigenetice a unui individ =GENOTIP = 2n cromosomi.

genotipul se formeazn timpul fecundrii: n crs (ovul) + n crs (spermatozoid) = 2n crs

(zigot) COMBINAIE GENETIC NOU,UNIC, CONSTANTIIREPETABIL

genotipul programul ontogenetic: succesiune de etape de dezvoltare prestabilite exact,

diferite calitativ i precis delimitate temporal


15/48

B. OMUL EREDITATEA I MEDIULINDIVIDUALITATEA GENETIC I BIOLOGIC

INDIVIDUALITATEA BIOLOGIC FENOTIP

ansamblul unic de caractere specifice,produse prin interaciunea permanent i n

proporiidiferite dintre genot ip imediu


16/48

B. OMUL EREDITATEA I MEDIULDETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

Caractere fenotipice:

ereditare (factori genetici);

multifactoriale (factori genetici + de mediu);

ecologice (factori de mediu).


17/48


CARACTERE EREDITARE

Determinate 100% de genotip;

Pot fi:de specienumai ereditare:

ex. numr specific de cromosomi barier

reproductiv;ereditare normale;

ereditare anormale.


18/48

B. OMUL EREDITATEA I MEDIULDETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICECARACTERE EREDITARE NORMALE

determinate monogenic, transmise mendelian; >30 sisteme grupale:

grupe sanguine(ABO, Rh, MN, etc.),

grupe serice(haptoglobine, transferine, .a.), grupe enzimtice(fosfataz acid, etc.), grupe t isulare(antigenele HLA);

majoritatea polimorfe >varianten populaie: pentru sistemul de grup sanguin ABO grupe A, B, AB i O;

fiecare individposed numai o anumit variantdintr-un sistem; o combinaie specificde variante unicat biologic


19/48


CARACTERE EREDITARE ANORMALE determinate de mutaii, prezente la unii indivizi BOLI GENETICE:

boli cromosomice(sindrom Down = trisomia 21 etc.), boli monogenice(hemofilia .a.), boli mitocondriale(atrofia optic Leber),

NB nu toate bolile genetice sunt ereditare

unele boli genetice pot fi influenate de mediuposibiliti de profilaxie i terapie ex. fenilcetonuria(deficit de fenilalanil-hidroxilaz) retard

mentalsever; eliminareadin alimentaie a fenilalaninei dezvoltare

intelectual normal


20/48


CARACTERE MULTIFACTORIALE

determinate de interaciunea ereditate

mediu

pot fi: normale; anormale.


21/48


CARACTERE MULTIFACTORIALE NORMALE

numeroase caractere normale: talia;

greutatea; inteligena; tensiunea arterial;

contribuia ereditar este poligenic; genotipul determin:

un procent din caracter = HERITABILITATE; limita maximde dezvoltare a caracterului; norme de reaciila factorii de mediu.


22/48


CARACTERE MULTIFACTORIALE ANORMALE

boli multifactoriale (B) tipuri:

anomaliile congenitale izolateanencefalia, DSV; bolile comune ale adultuluiHTA, DZ; boli prin mutaii somatice cancere, boli autoimune;

contribuia ereditar este poligenic au caracterfamilial, fr transmitere mendelian;

genotipul PREDISPOZIIE LA BOAL (PG); B = PG + M msuri de profilaxie:

identificarepersoanelor cu predispoziie genetic; evitareafactorilor nocivi de mediu


23/48


CARACTERE ECOLOGICEageni fizici, chimici sau biologici agresiuni boli aparentnegenet ice.

efectele agresiuni lo rexogene influenate de GENOTIP

mod specific de rspuns la agresiuni ECOGENETICA studiaz variaiile individuale determinate geneticla aciunea factorilor

externi; alergenii, alcoolul, fumatul, infeciile efecte diferite la persoane diferite

manifestarea i gravitateambolnvirilor FARMACOGENETICA studiaz diferenele genetice individualen rspunsul organismelor la

aciunea medicamentelor; medicamente oxidante la persoane cu deficiena n G6PD(asimptomatice) anemie hemolitic

factorii de mediu Fenocopii:manifestri de boal similare cu boli geneticeimportante n sfat genetic riscuri de recuren diferite (ex.,

microcefal ia).


24/48

DOGMA FUNDAMENTAL A GENETICII

GENOTIP FENOTIP

MEDIU

ADN ARNm PROTEINtransmitere transcripie translaieereditar

ADN

Descifrarea structurii ADN= singura cale pentru nelegerea naturii i funciei GENEI:

stocarea, expresia i transmiterea informaiei genetice

U.M.F IAI


25/48

-A-T-C-G-C-G-A-T-T-A-C-G-A-T-

-T-A-G-C-G-C-T-A-A-T-G-C-T-A-

n anul 1953, J.D. WATSONi F. CRICKau propus unmodelal structurii ADN:

alctuit din dou catenepolinucleotidice (A, G, T,C),

legate complementarprinbazele azotate: A-T; G-C,

nfurate ntr-o elice dubl,rsucit spre dreapta.

A). STRUCTURA

ADN

U.M.F IAI


26/48

STRUCTURA ADN

n anul 1962, JamesWatson i Francis Crickau primit premiul Nobel

Modelul structurii ADN universal valabil n lumeavie.

ADN devine nu numaiesena geneticiici i unveritabil s imbol al vieii * i al medicinii moleculare*

U.M.F IAI


27/48

1. STRUCTURA PRIMAR ISECUNDAR A ADN

1.1. STRUCTURA PRIMAR ADN este un macro-polimer

de dezoxiribonucleotide;

[P5dR1- N]n

Pentoz

D-2-dezoxiriboza

Baz azotat:

PurA, G

Pir T, C

Grup fosfat

(ac.ortofosforic)

U.M.F IAI

1 1 St t i ADN


28/48

Polimerizarea nucleotidelor: legturi

covalente (puternice) 3- 5 fosfodiester*

Se formeaz o caten(lan):- continu,- linear(neramificat!) o parte "constant" (ax) fosfo-

glucidic i o parte variabil bazele

azotate *, polaritate5 3

Aceast caten = structura PRIMAR aADN - ce deine informaia ereditarcodificat

1.1. Structura primar a ADNU.M.F IAI

1 1 St t i ADNU M F IAI


29/48

Informaia genetic codificat= secvena (ordinea)nucleotidelor determin ordinea aminoacizilorn proteine.5'-ATGCCTAGATCA - 3'

aa1- aa2-aa3- aa4

alfabet nuc leic = patru "l i tere": A, T, G, C

"cuv in te"de trei litere = triplet sau codon aminoacidATG Met

asamblate ntr-o "fraz"= o gen = unitatea de informaiegenetic; secvena nucleotide secvenaAA nprotein.

ATG TGT AAA CCAMet cis lys pro

1.1. Structura primar a ADNU.M.F IAI



30/48

Sensul de "citire"al informaiei genetice este determinat

de polaritatea 5' 3'a catenei de ADN5'-ATGCCTAGATCA - 3'

aa1- aa2 -aa3-aa4

1.1. Structura primar a ADN

Informaia NU poate fi citit corectdect ntr-un singur sens:

ROMA

U.M.F IAI



31/48

Mutaiagenei substituiaunui nucleotid

modificarea unui codon* nlocuirea unui

aminoacidmodificareastructurii i funcieiproteineisintetizate.

ATG TGT AAA CCA ATG AGT AAA CCAMet cis lys pro Met ser lys pro

1.1. Structura primar a ADNInformaia geneticU.M.F IAI

U M F IAI


32/48

1.2. STRUCTURA SECUNDAR a ADN

dou catenepolinucleotidice,

legatentre eleprinbazele azotate,

n mod complementar:

b. purin.b. pirimid. A T i G C *

cele dou catene suntstrict codeterminate.

De exemplu:5'-ACGTCAG-33'-TGCAGTC-5 *

U.M.F IAI

1 2 St t d ADNU M F IAI


33/48

Legeacomplementaritii

bazelorexplicmecanismele prin care serealizeaz funciilegenetice ale ADN: transcripia, replicarea, repararea leziunilor, recombinarea

Pentru aceste funciicatenelese pot desface parialmatrie pt sinteza unor noimolecule complementare(ARNm sau ADN).

1.2. Structura secundar a ADNU.M.F IAI

1 2 Structura secundar a ADNU M F IAI


34/48

catenele ADN suntantiparalele()

catenele ADN senfoar plectonemic dubl spiralelicoidalcoaxial - dextrogir.

Structura ADN esteperfect regulat ! ( 2 nm;pas=3,4nm)

Dou anuri laterale: mic(histone) i mare ( proteine

reglatoare) n condiii fiziologice -

molecula ADN are o marestabilitatemetabolic.

1.2. Structura secundar a ADNU.M.F IAI

U M F IAI


35/48

1.3. Denaturarea i hibridizarea ADN

n condiii experimentale(tratare termic sau chimic) ruperea(desfacerea)

legturilor de hidrogen =denaturaremonocatene *.

monocatenele de ADN rcitelentse pot reasocia pe bazacomplementaritii =

renaturaresau hibridizare.

rcire bruscmonocateneseparate

U.M.F IAI

U M F IAI


36/48

DENATURAREA I HIBRIDIZAREA ADN

MonocateneleADN separatese pot

uni, pe baz de complementaritate,cu alte monocatenedeADNsau

ARNformnd hibrizi moleculari;

HM folosii n diagnostic itratament:

hibridizarentreo monocaten de ADNnativ i o "sondde ADN (secven

de ADN obinutartificial) ce corespundeunei gene, marcat fluorescent:- hibridizarea sondei prezena

semnalului prezena genei;- absena semnal = deleia genei

U.M.F IAI

U M F IAI


37/48

B. STRUCTURA GENOMULUI

UMAN

Genomul uman(GU) =coninutul ADN celular sau

ansamblul integratal celor 25 de molecule diferite de ADN(24 n

nucleu: 22 autosomi+X+Y i 1 n mitocondrii), = 3,2 miliarde de pb GU= ungenom nuclear(complex, 99,5% ADN) + un

genom mitocondrial(simplu i mic, 0,5%).

U.M.F IAI

U M F IAI


38/48

1. PROIECTUL GENOM UMAN1990 2005)

Obiectivele majore ale PGU:

descifrarea secveneinucleotidice i structurii GU(harta genetic a omului),

ident i f icarea genelorumane(cartea vieii).

U.M.F IAI

U.M.F IAI


39/48

PROIECTUL GENOM UMAN1900 2005) februarie 2001:

schia iniial a GU, octombrie 2004:

versiunea finisat,de nalt precizie, asecvenei nucleotidiceaproape complete a GU

(2,85 miliarde de pb sau ~

99% din eucromatin).

GENOMICA STRUCTURAL

U.M.F IAIU.M.F IAI

U.M.F IAI

U.M.F IAI


40/48

GENOMIC STRUCTURAL( patru comentarii majore)

1. Numrulgenelor umaneeste surprinztor de mic(~25.000).

Reprezint mai puin de... 5 % din GU

Genele sunt distribuiteinegal ntre i ninteriorul cromozomilor

Cine face diferena dintreOM i alte specii * ? Poziia genelor n genom

Structura mai complex(modular) a genelor iproteinelor.

Modul n care lucreazgenele (mai intens, maicomplex);

U.M.F IAI

U.M.F IAI


41/48

GENOMIC STRUCTURAL

2. Genomul a doupersoane nenrudite,

din populaii diferite,aren comun 99,9%din secvenele nu-cleotidice din ADN.

Ce deosebete atunci unom de altul, fcndu-ne pefiecare dintre noi UNIC?

diferena de 0,1% (3 milpb)= POLIMORFISMINDIVIDUAL

Se spulber definitivideea raselor umane

U.M.F IAI


42/48

POLIMORFISMUL INDIVIDUAL al ADN

O,1 % din genom = 3 milioane pb.

Aceast mic parte din genom este alctuit dindiferitesecvene polimorfice de ADN:

CNP: copy number repeats = secvene maride ADN

MINISATELIII HIPERVARIABILI: secvene foarte scurte(14-65 pb), SNPs( single nucleotid polymorphism) 1 pbla fiecare 1000 pb

(n total 1,4 miliarde)

Numrul, secvenai poziiaacestor markeripolimorficisuntcaracteristice fiecrui individ

O O SU.M.F IAI


43/48

POLIMORFISMUL INDIVIDUAL al ADN

O,1 % din genom = 3 milioane pb.

Markerii genetici individuali determin(dar nc nu tim cum):

rspunsul la agresiuni (boal), predispoziia /vulnerabilitatea la boal;efectele medicamentelor (farmacogenomica)coordonarea fizic, abilitile, memoria,

creativitatea

IMPORTAN:

U.M.F IAI


44/48

GENOMIC STRUCTURAL 1900-2005)

3. Descifrarea secveneiGU i identificareagenelor nu explic: cum este structurat i

funcioneaz o fiinuman;

rolul genelor nstarea de sntate i

boal.

Ce se va ntmpla nepoca postgenomic(2006?)?

se va stabili funcia

precis a fiecrei gene(adnotare funcional) Se vor descifra relaiile

funcionaledintre gene: la nivelul trasnscripiei

(t ranscr iptom) la nivelul proteinelor

(proteom)

GENOMIC FUNCIONAL

U.M.F IAI


45/48

4. Care vor fi consecinele descifrriiGU

asupra medicinii clinice ?

...publicarea schiei GU va schimba cu siguran practicamedical n urmtoarele decenii;medicina genomicva transformaprofund medicina clinic

(Getting Ready for Gene-based Medecine H. Varmus, N.Engl.J.Med, 2002)

MEDICINA GENOMIC

U.M.F IAI


46/48

Medicina genomic molecular)

Elucidareamecanismelormoleculare ale

bolilor

O nou TAXONOMIE (clasificare a bolilor)pe subtipuri genotipice

DIAGNOSTIC MOLECULAR(presimptomatic; predispoziie genetic)

NOI INTE I METODE TERAPEUTICE

PREDICIE I PROFILAXIE PERSONALIZAT(riscul individual)

TERAPIE INDIVIDUALIZAT(farmacogenomic)

U.M.F IAI


47/48

PRECIZRI:

1. Transformrile poteniale ale practicii clinice se vorfaceTREPTAT, vor fi lente dar profunde.

2. Vom traversa o perioad de TRANZIIEce implicdou categorii de aciuni:

a) mbuntirea trainingului medical s fim pregtiis nelegem i aplicm medicina genomic.

... n stadiul actual avem nevoie de cunotine, vocabulari,

mai ales, de un conceptlarg despre ro lu l genomic i i pentru aevita RISCUL DE A NU NELEGE MEDICINA VIITOARE

(Dumont-Driscoll - 2002)

U.M.F IAI


48/48

PRECIZRI:

b) Schimbarea treptat agndirii clinicei ngrijirii

medicale(3 concepte fundamentale):

n medicina clasic pe primul plan este BOALA,

n medicina genomicimportant este BOLNAVUL

(medicina personalizat)

Se va trece de la diagnostic i tratament lapredicie i profilaxie personalizat

bazate pe susceptibilitile genetice individuale; ...pstrarea sntiiva deveni mai important dect

tratarea bolii.

MEDICINA SECOLULUI XXI VA FI:

PERSONALIZAT, PREDICTIV, PREVENTIV

Date post:	16-Oct-2015
Category:	Documents
Upload:	eusebiu-chereches
View:	24 times
Download:	0 times

Curs 1 MG Introducere Si Structura ADN

Documents