AUTHORED BY : IQBAL TAUFIQQURRACHMAN 60 C5 Immunodefisiensi Didapat Topik : Autoimun Tutor : dr. Ika Puspa Sari, M.Biomed A. Toleransi Imun Ketidak mampuan sistem imun merespon antigen akibat paparan sebelumnya pada antigen tersebut. Sistem imun akan membedakan antigen asing dan antigen diri. Di mana antigen yang menyebabkan proses toleransi disebut tollerogen. Di mana akan terjadi mekanisme toleransi yang dependen dengan idiotypic dan aktivitas T regulator. Berikut mekanisme dari toleransi imun : Jika di sentral akan terjadi mekanisme perubahan reseptor, apoptosis atau membentuk limfosit T regulator karena limfosit belum matur. Tapi jika di perifer akan mengalami anergi, apoptosis, dan supresi. 1. Toleransi Sel Limfosit T Sentral - Terjadi di organ timus - Di mana sel T masih immatur - Akan terjadi seleksi negatif di mana akan terjadi delesi atau mengalami perkembangan menjadi T regulator - Seleksi positif akan terjadi maturasi menjadi CD4 atau CD8 sementara jika seleksi negatif akan mengalami apoptosis atau menjadi sel T regulator - Jika sel T tidak mengenail kompleks MHC-antigen akan terjadi apoptosis - Selain itu, jika sel T terlalu kuat afinitasnya terhadap antigen maka akan dihancurkan tapi jika rendah akan dibentuk menjadi T regulator Gambar 6.1 Mekanisme Toleransi Limfosit
Transcript
AUTHORED BY : IQBAL TAUFIQQURRACHMAN 60
C5 Immunodefisiensi Didapat
Topik : Autoimun
Tutor : dr. Ika Puspa Sari, M.Biomed
A. Toleransi Imun
Ketidak mampuan sistem imun merespon antigen akibat
paparan sebelumnya pada antigen tersebut. Sistem imun akan
membedakan antigen asing dan antigen diri. Di mana antigen yang
menyebabkan proses toleransi disebut tollerogen. Di mana akan
terjadi mekanisme toleransi yang dependen dengan idiotypic dan
aktivitas T regulator. Berikut mekanisme dari toleransi imun :
Jika di sentral akan terjadi mekanisme perubahan reseptor,
apoptosis atau membentuk limfosit T regulator karena limfosit
belum matur. Tapi jika di perifer akan mengalami anergi,
apoptosis, dan supresi.
1. Toleransi Sel Limfosit T
Sentral
- Terjadi di organ timus
- Di mana sel T masih immatur
- Akan terjadi seleksi negatif di mana akan terjadi delesi
atau mengalami perkembangan menjadi T regulator
- Seleksi positif akan terjadi maturasi menjadi CD4 atau
CD8 sementara jika seleksi negatif akan mengalami
apoptosis atau menjadi sel T regulator
- Jika sel T tidak mengenail kompleks MHC-antigen akan
terjadi apoptosis
- Selain itu, jika sel T terlalu kuat afinitasnya terhadap
antigen maka akan dihancurkan tapi jika rendah akan
dibentuk menjadi T regulator
Gambar 6.1 Mekanisme Toleransi Limfosit
AUTHORED BY : IQBAL TAUFIQQURRACHMAN 61
C5 Immunodefisiensi Didapat
- Antigen dapat berasal dari timus maupun dari luar
timus
- Misal ada antigen dari luar timus maka akan
dipresentasikan oleh AIRE sehingga self-antigen
bertemu dengan sel T immatur sehingga terjadi
mekanisme toleransi
- Namun jika ada kerusakan pada AIRE akan
menyebabkan sel T menjadi matur dan
menghancurkan self-antigen yang padahal dibutuhkan
tubuh menyebabkan terjadinya penyakit
- Contohnya adalah protein pankreatik sehingga
menyebabkan diabetes tipe I (juvenil)
Perifer
- Menyempurnakan toleransi sel T matur
- Di mana akan terjadi beberapa reaksi sesuai dengan
sel T masing-masing :
a) Anergi
Gambar 6.3 Proses Anergi suatu
Sel T1
Gambar 6.2 Mekanisme Toleransi Sel T di Organ
Limfoid Perifer
AUTHORED BY : IQBAL TAUFIQQURRACHMAN 62
C5 Immunodefisiensi Didapat
Sel anergi tidak bereaksi terhadap antigen.
Selain itu ada zat yang disebut CTLA-4 yang
merupakan inhibitor CD28 untuk berikatan ke B7
sehingga terjadi ikatan antara sel T helper dengan
sel APC. Selain itu ada juga mekanisme blocking
dan reduksi B7. Jika mekanisme blocking terjadi,
B7 lain masih dapat berikatan ke CD28 namun jika
ada reduksi B7 maka tidak ada B7 yang bisa
berikatan ke CD28.
b) Supresi
Yang berperan adalah sel T regulator. Jika T
regulator berikatan ke antigen akan mengeluarkan
sitokin seperti TGF-beta yang mengaktivasi FoxP3
yang mendorong diferensiasi sel T imatur menjadi
sel T regulator dan menginhibisi respon sel T.
Selain itu juga mengeluarkan IL-2.
Sitokin yang diproduksi akan bersifat
imunosupresif, menurunkan kemampuan APC,
serta konsumsi IL-2 sehingga menurunkan
proliferasi dan diferensiasi sel.
c) Delesi
Akan terjadi apoptosis karena sel T memiliki
afinitas terhadap self-antigen tinggi. Delesi akan
melalui intrinsik (mitokondrial) dan ekstrinsik
(death receptor).
o Reaksi Intrinsik
Sinyal dari sel cedera (defisiensi GF, DNA
damage) Ditangkap oleh sensor Bcl-2 family
Selanjutnya adalah aktivasi efektor Bcl-2
seperti Bax dan Bak untuk memengaruhi
permeabilitas mitokondria
Hasilnya adalah pelepasan sitokrom C yang
menginisiasi kaspase 9 sehingga
mengaktivasi enzim endonuklease dan
menghancurkan sitoskeleton
o Reaksi Ekstrinsik
Gambar 6.4 Mekanisme Supresi Sel T Regulator1
AUTHORED BY : IQBAL TAUFIQQURRACHMAN 63
C5 Immunodefisiensi Didapat
Dipicu oleh TNF
TNF berikatan ke reseptor untuk inisiasi
jalur kaspase 8
Terjadi pemicuan BH-3 untuk melepaskan
sitokrom C atau mengaktivasi
endonuklease
Setelah terjadi mekanisme apoptosis, sel yang
diapoptosis harus difagosit dengan pelekatan sel
fagosit ke sel apoptosis yang memiliki penanda di
permukaannya.
Sel T regulator punya fungsi dalam stimulasi idiotype
pada Ig pada permukaan sel B
2. Toleransi Sel Limfosit B
Dapat terjadi di bone marrow di mana akan terjadi apoptosis
bila memiliki afinitas tinggi terhadap self antigen akan
mengalami apoptosis.
Sentral
Sel B belum matur kemudian sel B yang memiliki afinitas
tinggi terhadap self-antigen akan mengalami apoptosis
atau akan mengalami editing reseptor sehingga
terbentuk sel B non-self reactive. Tapi jika afinitasnya
rendah akan dibentuk menjadi sel anergi dengan
mengurangi ekspresi reseptor serta block pensinyalan.
Selanjutnya sel B anergi ini akan diinhibisi oleh inhibitor
receptor di perifer.
Perifer
Sel B sudah matur kemudian sel B yang memiliki afinitas
tinggi terhadap self-antigen akan mengalami apoptosis
Gambar 6.5 Aktivasi Jalur Apoptosis Intrinsik dan
Ekstrinsik1
Gambar 6.6 Toleransi Sel Limfosit B1
AUTHORED BY : IQBAL TAUFIQQURRACHMAN 64
C5 Immunodefisiensi Didapat
dan anergi. Jika afinitasnya rendah sel B akan dicegah
beraktivasi oleh inhibtor receptor.
B. Perkembangan Autoimun
Autoimun merupakan kegagalan dalam self-tolerance
sehingga jumlah self reactive T cell meningkat yang padahal
harusnya mengalami negative selection. Faktor yang
menyebabkan autoimun antara lain :
1. Suseptibiltias gen
2. Infeksi atau luka jaringan
3. Pengaruh hormon
4. Perubahan anatomis pada jaringan yang diakibatkan oleh
inflamasi dll
5. Faktor genetik (defek pada HLA, non-HLA, dan single gene)
Berikut beberapa macam penyakit akibat adanya autoimun
karena HLA alel :
Gambar 6.7 Perkembangan Autoimun1
AUTHORED BY : IQBAL TAUFIQQURRACHMAN 65
C5 Immunodefisiensi Didapat
Brikut penyakit autoimun akibat non-HLA alel :
Berikut penyakit yang diakibatkan single gene disorders :
Berikut mekanisme dan perkembangan dari autoimun :
Jadi dari gambar diketahui bahwa mikroba mengaktivasi sel
dendritik untuk berikatan ke sel T yang awalnya non-self -reactive
menjadi self-reactive. Selain itu karena protein mikroba cross-
linked dengan self-protein sehingga membuat self protein mirip
protein mikroba. Akhirnya akan dipresentasikan oleh MHC dan
terjadi pengaktivasian self-reactive T cell yang akhirnya
menyebbakan autoimun.
C. Mekanisme dan Tipe Autoantibodi
Autoantibodi merupakan kelompok dari antibodi serum yang
bekerja terhadap struktur fungsional sel yang mampu mengenail
asam nukleat, molekul di inti sel, atau komponen fungsional lain.
Ditemukan dalam penyakit autoimun. Beberapa macam Gambar 6.8 Mekanismel Autoimun1
AUTHORED BY : IQBAL TAUFIQQURRACHMAN 66
C5 Immunodefisiensi Didapat
autoantibodi antara lain ANA, dsDNA, SM, U1-RNP, Ribosomal P,
cardiolipin, ANCA, Rheumatoid Factor, PCNA, Ro, La, Jo-1, dan lain-
lain. Berikut mekanismenya :
1. Induksi Kematian Sel Akibat Sitotoksisitas
Dimediasi oleh sistem komplemen
Dimediasi oleh antibodi
Melalui fagositosis oleh sistem fagosit mononuklear
Berikut penjelasan lebih lanjut :
a) Kematian oleh Sistem Komplemen
Autoantibodi berikatan ke antigen membra
Aktivasi jalur klasik
Membentuk MAC (Membrane Attack Complex)
Contoh penyakitnya autoimun anemia hemolitik
b) Kematian yang Dimediasi oleh Antibodi
Kematian oleh ADCC (Antibody dependent cellular
cytotoxicity)
Contohnya penyakitnya adalah SLE
Antigen pada sel akan berikatan ke antibodi yang
menyebabkan antibodi memicu NK cell untuk melakukan
apoptosis kepada sel
Dengan cara pengeluaran perforin atau granzym
c) Fagositosis oleh Sistem Fagosit Mononuklear
Fc reseptor pada makrofag mengenali bagian PRR
(opsonisasi)
Berikatan ke antibodi
Antibodi berikatan ke sel target
Contoh penyakitnya autoimun trombositopenia
2. Autoantibodi Berikatan ke Reseptor Membran Tanpa Lisis Sel
Akan modulasi reseptor permukaan sel
Di mana autoantibodi berikatan pada reseptor asetilkolin
sehingga terjadi reduksi ekspresi reseptor nikotinik.
Menyebabkan penyakit Myasthenia Gravis.
Blokade reseptor permukaan sel
Autoantibodi berikatan ke faktor intrinsik B12 yang
menyebabkan penyakit anemia pernicious.
Stimulasi reseptor
Di mana autoantibodi berikatan ke reseptor TSH dan
aktivasi sel melalui adenilil siklase. Akan terjadi
peningkatan hormon tiroid berlebihan. Penyakit yang
diakibatkan oleh mekanisme ini disebut Grave’s disease.
3. Kerusakan yang Diemdiasi oleh Kompleks Sistem Imun
Akan terjadi pembentukan lokal dari kompleks imun
Selanjutnya akan terjadi deposisi kompleks imun yang
bersirkulasi
AUTHORED BY : IQBAL TAUFIQQURRACHMAN 67
C5 Immunodefisiensi Didapat
Sehingga terjadi pembentukan mediator inflamasi
4. Translokasi Antigen Intraseluler ke Membran Sel
Tidak terjadi bantuan MHC
Translokasi melalui cross reaction
Ada antigen yang bentuknya sama namun berbeda tempat
di mana yang satu ada di intrasel dan satu lagi di membran
antigen. Contohnya antiribosomal P protein antibodi
mampu mengenali ribosom.
Translokasi karena injury dan aktivasi
Ada beberapa antibodi yang diproduksi karena antigen
yang mengalami translokasi dan fragmentasi protein.
5. Penetrasi Autoantibodi ke Sel Hidup
Di mana ada ANCA mempenetrasi neutrofil sehingga
menyebabkan apoptosis pada sel yang masih hidup.
6. Autoantibodi Berikatan dengan Molekul Ekstrasel
Contohnya aPL berikatan ke beta-2-glikoprotein sehingga
berikatan dengan platelet. Akhirnya terjadi penghambatan
agregasi platelet. Akibatnya terjadi hemoragik.
D. Patogenesis Penyakit Autoimun
Organ Spesifik
Memengaruhi satu organ saja misalnya diabetes type 1.
Berikut macam-macam penyakit autoimun pada organ
spesifik, antara lain :
1. Diabetes Mellitus Tipe 1
- Abnormalitas imun pada DM 1 akibat kegagalan
toleransi self pada sel T spesifik terhadap antigen di sel
Langerhans pada pankreas
- Sel T berpindah ke pankreas dan berekasi terhadap sel
beta
- Di mana T helper 1 akan sekresi IFN-gamma dan TNF
sementara sel T sitotoksik akan membunuh sel beta
secara langsung
- Sehingga menyebabkan sel tidak memproduksi insulin
2. Sjorgen Syndrome
- Menyerang jaringan lakrimal dan kelenjar saliva
- Terjadi sering pada wanita
- Terjadi inflitrasi limfosit dengan banyak CD4 dan sel
plasma
3. Hashimoto’s Thyroiditis
- Menyerang kelenjar tiroid di mana ada akumulasi
limfosit pada tiroid
- Akan memicu autoimun proses
- Terjadi hypothryroidism sehingga tidak mampu
membuat hormon tiroid
AUTHORED BY : IQBAL TAUFIQQURRACHMAN 68
C5 Immunodefisiensi Didapat
4. Multiple Sclerosis
- Gangguan mielinasi pada sistem saraf pusat
- Sehingga akan mengakibatkan penyakit saraf
- Mielin dianggap sebagai antigen sehingga menginisiasi
T helper untuk mengeluarkan sitokin
- Sehingga terjadi autoimun
Non-Organ Spesifik atau Sistemik
Respon imun melawan suatu antigen yang menyerang secara
sistemik. Berikut macam-macam penyakit autoimun pada non-
organ spesifik, antara lain :
1. SLE (Systemic Lupus Erythematosus)
- Penyakit inflamasi kronik yang mengenai kulit, sendi,
ginjal, sel darah, jantung, dan paru-paru
- Akan terjadi nefritis, nekrosis, bercak kupu-kupu,
sensitif terhadap cahaya, edema, dan arthtritis
- Disebabkan oleh faktor genetik (asosiasi keluarga
(pada kembar identik homozigot akan memiliki
prevalensi tinggi), asosiasi HLA (yang terekspresi
adalah HLA-DR2 dan HLA-DR3 di mana jika salah satu
atau keduanya hilang maka tinggi risiko terkena SLE),
serta defisiensi sistem komplemen dan toleransi sel B
- Disebabkan oleh faktor lingkungan antara lain UV,
merokok, hormon seks (wanita lebih rentan), dan obat-
obatan (procainamide dan hidralazine yang memetilasi
DNA untuk ekspresi perkembangan penyakit
autoimun)
2. Rheumatoid Athritis
- Terjadi inflamasi pada sendi sinovial
- Selain itu juga ada inflitrasi sel limfosit T
- Lebih tinggi pada wanita dibanding pria
- Diakibatkan oleh faktor genetik karena ada
polimorfisme pada gen PTPN22 yang mengkode tirosin
fosfatase sehingga terjadi penghambatan aktivasi sel
T dan penurunan gen haplotype HLA-DR4
- Diakibatkan oleh faktor lingkungan dimana terdapa
anti-CCP di darah, radiasi UV dan merokok
- Manifestasinya antara lain adalah :
a) Hiperplasia dan ploriferasi sel sinovial
b) Angiogenesis
c) Meningkatnya aktivitas osteoklas
d) Terbentuknya folikel limfoid di sinovium
3. Myasthenia Gravis
- Terjadi penempelan antibodi pada nikotinik reseptor
- Tidak ada penempelan asetilkolin
- Akibatnya paralisis
4. Systemic Sclerosis
- Terjadi fibrosis pada kulit, GI, dan jaringan lainnya
AUTHORED BY : IQBAL TAUFIQQURRACHMAN 69
C5 Immunodefisiensi Didapat
- Ada dua macam yaitu diffuse scleroderma (lebih cepat)
dan limited scleroderma
- Di mana akan ada cedera pada sel endotel di arteri
kecil selanjutnya ada produksi sitokin pada sel T serta
aktivasi sel B
E. Diagnosa Penyakit Autoimun
1. Complete Blood Count (CBC)
Dalam diagnosa penyakit autoimun yang dihitung biasanya
adalah leukosit dan platelet di mana seseorang yang terkena
penyakit imun (SLE misalnya) akan mengalami
trombositopenia dan leukopenia.
2. Immunofluoroscence Assay
Dilakukan dengan mencampur serum pasien di slide kaca
dengan label fluorosens antibodi sekunder yang melawan
antibodi manusia. Digunakan pewarna ini untuk mewarnai
nukleus. Selanjutnya diamati di bawah mikroskop fluorosens.
Bisa melihat beberapa marker autoantibodi seperti ANA (Anti-
Nuclear Antibody) pada penderita SLE.
3. Flow Cytometry
Menembakkan laser ke aliran sel-sel limfosit pada sistem
fluida serta dimonitoring di komputer untuk menghitung
jumlah sel yang telah diberi tanda fluorosens. Berikut
mekanismenya :
4. Identifikasi Penanda Inflamasi
a) Menghitung laju endap darah (Eryhtrocyte Sedimentation
Rate / ESR) di mana jika ada peyakit autoimun akan tinggi
laju endap darah karena kehilangan protein plasma akibat
inflamasi sehingga eritrosit tidak dapat berinteraksi
dengan protein akibatnya terjadi sedimentasi.
b) Kadar C-Reactive Protein (CRP) yang merupakan salah
satu protein fase akut di mana akan tinggi jumlahnya saat
Gambar 6.10 Mekanisme Flow Cytometry3
Gambar 6.9 Hasil
Immunofluoroscence Assay 2
Gambar 6.11 Laju Endap Darah
AUTHORED BY : IQBAL TAUFIQQURRACHMAN 70
C5 Immunodefisiensi Didapat
terjadi inflamasi. Tingginya kadar CRP ini juga didukung
oleh Ca2+.
5. ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay)
Teknik ini akan membutuhkan ikatan antara antibodi-antigen
di mana antibodi juga berikatan ke enzim. Selanjutnya
diberikan substrat. Hasilnya adalah produk yang memberikan
warna pada mikrotiter. Ada warna yang tidak dapat dilihat
dengan mata telanjang sehingga perlu adanya bantuan
spektofotometer untuk melihat nilai absorbannya. Berikut
skema dari ELISA :
6. Pemeriksaan Komplemen
Dilakukan teknik CH50 di mana mengencerkan larutan
komplemen sampai 50% jika dapat tetap melisiskan sel darah
merah maka aktivitas komplemen masih baik namun jika tidak
maka terjadi kelainan pada sistem komplemen.
F. Penanganan Penyakit Autoimun
1. NSAIDs (Non-steroidial Anti Inflamatory Drugs)
Gambar 6.12 Skema ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent
Assay) 4
Gambar 6.13 Mekanisme Obat NSAIDs4
AUTHORED BY : IQBAL TAUFIQQURRACHMAN 71
C5 Immunodefisiensi Didapat
Bersifat non-steroid
Digunakan untuk mengganggu metabolisme prostaglandin
sehingga mengurangi inflamasi
Di mana dilakukan dengan mengganggu kerja dari
siklooksigenase
Namun ada efek sampingnya yaitu kerusakan dinding
lambung dan formasi ulcer
2. Glukokortikoid
Fungsinya sama-sama mencegah inflamasi
Namun hanya berbeda jenis dengan NSAID
Berikut mekanismenya :
Daftar Pustaka
1. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and molecular
