Dr.Drid NDr.Boutaleb A

Séminaire atelier d’ hépato-Séminaire atelier d’ hépato-gastroentérologie, février 2009gastroentérologie, février 2009

Classification des Classification des hépatites hépatites auto-immunesauto-immunes

1. Introduction2. Définition 3. Epidémiologie4. Physiopathologie5. Mode de révélation6. Moyens de diagnostic / Diagnostic différentiel7. Classification

8. Conclusion

Plan

Introduction• Les termes Lupoid hepatitis et Autoimmune / chronic active

hepatitis ont été utilisés jusqu’à la fin des années ’80

En 1993 Johnson (1). et en 1995 Ludwig j et al(2). (deux groupes internationaux) ont proposé une réévaluation de la classification des hépatites.

L’hépatite chronique active a été renommée en: ‘Hépatite Autoimmune’

• Waldenstrom J. Leber, blutproteine und nahrungseiweiss. Dtsch Z Verdau Staffwechselkr 1950;15:113–9.• Joske RA, King WE. The L.E.-cell phenomenon in active chronic viral hepatitis. Lancet1955;269(6888):477–80.• Mackay IR, Taft LI, Cowling DC. Lupoid hepatitis. Lancet 1956;2:1323–6.• Mackay IR, Weiden S, Hasker J. Autoimmune hepatitis. Ann N Y Acad Sci 1965;124(2):767–80.(1)Johnson PJ, McFarlane IG. Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology 1993;18:998– 1005(2) Ludwig J, McFarlane IG, Rakela J. International Working Party Report: Terminology of chronic hepatitis. Am J Gastroenterol 1995;90:181–189

• Inflammation non résolutive du foie d’étiologie inconnue caractérisée par la présence de lésions hépatiques typiques ‘interface hepatitis’

• Hypérgammaglobulinémie (igG) • Présence d’auto- anticorps

HAI :Définition

Code CIM K75.4

AIH = maladie du foie a progression rapide vers la cirrhose sans traitement (1) :

1.Le diagnostic d’HAI n’est pas toujours facile (absence de signe pathognomonique ) 2.Il existe des débats concernant la classification.

Intérêt de la question

(1) Czaja AJ, Davis GL, Ludwig J, et al. Autoimmune featuresas determinants of prognosis in steroid-treated chronicactive hepatitis of uncertain etiology. Gastroenterology1983;85:713–7.

Épidémiologie

• Prévalence ? 1 sur 200.000 (USA) – 20 sur 100.000 j filles +14 ans (ESP) (*)

• Prédominance féminine (4:1)• 2 pics d’age (10-30 ans et 40-50 ans)• Association HLA DR3/4 (Europe du nord)• Le type ‘sérologique’ 1 est le plus fréquent

(*)Primo, J., Merino, C., Fernandez, J., Moles, J.R., Llorca, P.,Hinojosa, J. 2004. Incidence and prevalence of autoimmunehepatitis in the area of the Hospital de Sagunto (Spain).Gastroenterol. Hepatol. 27 (4), 239–243.

• Reste encore mal connue• Le modèle d’exposition a desfacteurs environnementaux puis une activation des cellules T contre un antigène hépatique reste actuel• Prédisposition génétique multifactorielle:Chez les Européens Caucasiens HAI type 1 = HLA

DR3 = maladie a début précoce, mauvais pronostic (rechute f-te)

Avec une prédisposition DR4 = manifestations extra hépatiques, meilleure réponse aux CTC

Physiopathologie

HAI: Mode de révélation

•Une autre maladie auto immune peut précéder / révéler une HAI

2) Hépatite chronique2) Hépatite chronique

5) Cirrhose 10%5) Cirrhose 10%

3) Hépatite aigue ET2-40%4) Hépatite fulminante …rare 3) Hépatite aigue ET2-40%4) Hépatite fulminante …rare

6) Post transplantation Hep6) Post transplantation Hep

1) Asymptomatique (*) M-34%1) Asymptomatique (*) M-34%

7) Overlaps/F. Frontiéres7) Overlaps/F. Frontiéres

70%

•Expert Viewpoint May 2005, Hot Topics in Autoimmune Hepatitis, Albert J. Czaja, MD Professor of MedicineDivision of Gastroenterology and HepatologyMayo Clinic and Mayo FoundationRochester, Minnesota

Autres maladies Extra-hépatiques associées avec l’HAI :Maladies hématologiques•Autoimmune hemolytic anemia•Thrombocytopenic purpura•Pernicious anemia•Eosinophilia

Maladies endocrinologiques•Diabetes mellitus•Autoimmune thyroid disease

GI•MICI (RCUH)•Maladie Cœliaque

Autres•Proliferative glomerulonephritis•Lichen planus•Vitiligo•Nail dystrophy•Alopecia•Uveitis•Lymphadénopathies•Pleurésie / infiltrats pulmonaires

Maladies rhumatologiques•Synovitis•Rheumatoid arthritis•CREST syndrome•Systemic sclerosis•Sjögren's syndrome

- Schiff’s diseases of liver 10th - 2007- Diseases of the liver and biliary system , Sharlock-Doolie 11th – 2002- Hépatites autoimmunes :actualités , O Chazouilléres - 2003

Moyens de diagnostic (1/4)

1 Biochimique•Hypergammaglobulinemie (igG) 1,5 F la normale•Perturbations du bilan hépatique sans élévation de PAL (Alt, Ast 10f/n, hypérbilirubinémie ) •Des transaminases ,bilirubine , igG normales n’exclue pas le diagnostic (*)

2 HLA : DR3 / DR4 : intérêt pronostique (DR3= rechute après arrêt du TRT)

(*)International Autoimmune Hepatitis Group. Report: reviewof criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol1999;31:929–938

Moyens de diagnostic (2/4)

3 Immunologique

Type HAI type 1 HAI type 2 HAI type 3

Anti corps ANA,SMA Anti LKM 1 SLA/ LP

Début- age 10+ (*adulte) 2-14 30-50

Femme % 78 (*70) 89 90

Maladies A-i % 41 34 (*40) 58 (50)

Association HLA B8, DR3,DR4 B14, DR3,C4AQO ?

Progression cirrhose 45 (*25) 82 (*50) 75 (*25)

,SLA/LP

NB1: anticorps peuvent être initialement negatifs !! , refaire bilan pt. suivi.NB2 : Forme séronégative = pas d’A-Corps = HAI Type1 Séronégative.Débats 2 ou 3 ou N types, le problème : ressemblance clinique Type 1 et 3, mais SLA retrouvé dans 50 % type 1 et type 2 HAI ! Décrit (**)

(*) Y. Calmus; Marqueurs biologiques des hépatites auto-immunes, La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 5 - vol. VI - septembre-octobre 2003Wolf DC, Raghuraman UV. Autoimmune hepatitis. Available at:http://www.emedicine.com/med/topic366.htm. Accessed May 19, 2008

(**)Ma, Y., Okamoto, M., Thomas, M.G., Bogdanos, D.P., Lopes,A.R., Portmann, B., et al. 2002. Antibodies to conformational epitopes of soluble liver antigen define a severe form of autoimmune liver disease. Hepatology 35 (3), 658–664.

Moyens de diagnostic (3/4)

4 HistologiqueDe préférence, la lecture des lames doit être effectuée par un hépato- pathologiste qualifié:•La PBH est nécessaire(*),permet d’exclure d’autres causes d’hépatopathie.•Evaluation de la gravité des lésions hépatiques + réponse au TRTLésions des HAI: interface hepatitis avec infiltrat lympho-plasmocytaire portal- péri-portal ou para-septal et piecemeal necrosis, cas sévères : nécrose en pont ( porto-portal ou porto-central), formation des rosettes hépatocytaires, régénération nodulaire , prolifération des ductules biliaires

(*)International Autoimmune Hepatitis Group. Report: reviewof criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol1999;31:929–938

Non

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Moyens de diagnostic (4/4)

5 Radiologique:•Pas d’intérêt , sauf préciser l’existence d’une HTP. Diagnostic différentiel +++ :•CPRE / Cholangio IRM -Surtout chez les enfants -Exclure une CSP

6 moyens non invasifs de diagnostic de fibrose/ cirrhose semblent avoir un intérêt scientifique (non utilisé par IAIHG)

Diagnostic différentielÉliminer les

Overlaps/FfrontieresÉliminer les

Overlaps/FfrontieresPenser au bilan auto-

immunitéPenser au bilan auto-

immunitéÉliminer autre cause

d’hépatopathieÉliminer autre cause

d’hépatopathie

Penser au bilan auto-immunité

Penser au bilan auto-immunité

Éliminer lesOverlaps/Ffrontieres

Éliminer lesOverlaps/Ffrontieres

Diagnostic différentielÉliminer autre cause

d’hépatopathieÉliminer autre cause

d’hépatopathie

QuestionnaireQuestionnaire

Éliminer une hépatite aigue

Éliminer une hépatite chronique

PBH

Éliminer autre cause d’hépatopathie

Éliminer autre cause d’hépatopathie

Éliminer lesOverlaps/Ffrontieres

Éliminer lesOverlaps/Ffrontieres

Diagnostic différentielPenser au bilan auto-

immunitéPenser au bilan auto-

immunité

(*) Autoimmune liver serology: Current diagnostic and clinicalChallenges, Dimitrios P Bogdanos, Pietro Invernizzi, Ian R Mackay, Diego VerganiWorld J Gastroenterol 2008 June 7; 14(21): 3374-3387

Anticorps

ANA Non Spéc, présents : CBP, CSP, hép viral, médic, AFDL, NAFDL

SMA Non Spéc, partie réactive avec l’actine

Anti-LKM1 Cible : CYP450 , présents ds 5-10% hépatite virale C

Anti-LKM2 Causé par Ticrynafen (retiré du marché)

Anti-LKM3 Cible : UGT1A, retrouvé chez porteurs hépatite virale D

LC1 Cible : enzyme hép : formiminotransferase cyclodéaminase

pANCA Non Spéc (+++ ci autres négatifs), pANNA ++ type 1 HAI

SLA/LP (*) Cible: UGA-supressor tRNA associated protein, HCV 10%, IHA 22%

Anti ASGPR AIH1 90%, CBP 14%, HCV,HBV 7%, ASH 8%

Éliminer autre cause d’hépatopathie

Éliminer autre cause d’hépatopathie

Diagnostic différentielPenser au bilan auto-

immunitéPenser au bilan auto-

immunitéÉliminer les

Overlaps/FfrontieresÉliminer les

Overlaps/Ffrontieres

Czaja (Ann Intern Med 1996)Chazouillères O Hepatology 1998;28:296-301(*)Syndrome de chevauchement CBP-HAI Expérience Algéroise : Une série de 18 cas, Dr. Nani (AFEF/SAHGE ‘07)

Utiliser les critères De O.Chazouilléres

Dr Nani :plus utilisés, faciles.(*)

les éléments caractéristiques de 2 pathologies sont présents chez un même patient :

CBP-HAI 7% HAI-CSP 6%

Diagnostic :AGuidelines AASLD 2002 (basées sur IAIHG):critères ou score HAI+++

1. La présence de critères d’HAI2. Le diagnostic d’HAI est d’élimination3. PBH est nécessaire (interface hepatitis + pas de corrélation

AlTx/ALTx et degré Fibrose / Cirrhose)

Diagnostic :BScore HAI IAIHG ‘classique’

• Sexe masculin 0féminin + 2• M. auto-immune associée + 2• Prise de médicament oui − 4non + 1• Alcool > 60 g/j − 2< 25 g/j + 2• Marqueurs viraux neg + 3pos − 3• γ-globulines > 2 XF nle + 32-1,5 x f nle+ 21,5−1 x f nle + 1< 1 xf nle 0• Pal/ALAT ou AST < 1,5 N + 21,5−3 N 0> 3 N − 2• Auto-Ac > 1/80 + 31/80 + 21/40 + 1< 1/40 0

• Anticorps anti-mitochondries + −4• Histologie :− nécrose parcellaire + 3− infil. lympho-plasmo + 1− rosettes + 1− aucun de ces signes − 5− "signes biliaires" − 3− autres signes − 3• Autres marqueurs :− autre autoanticorps + 2− HLA DR3 ou DR4 + 1• Traitement réponse complète + 2rechute à l'arrêt + 3

Avant trtDg certain : > 15 ; probable : 10 à 15Apres trtDg certain : > 17 ; probable : 12 à 17

Diagnostic :Score HAI simplifiéScore HAI IAIHG simplifié

Autoantibodies•ANA or SMA•ANA or SMA•Antibodies to liver kidney microsome type 1•Antibodies to soluble liver antigen•Absent autoantibodies

+1:40+1:80+1:40PositiveNone

+1+2+2+20

Immunoglobulin level•Immunoglobulin G +UNL

+1.1 ULNNormal

+1+20

Histological Findings•Morphological features of AIH

CompatibleTypicalIncompatible

+1+20

Viral Disease•Absence of viral hepatitis No viral markers

Viral markers present +20

Score pré- traitement +=7 Dg certain Score pré- traitement 6 Dg probable

Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos GN, Krawitt EL, et al.Simplified diagnostic criteria for autoimmune hepatitis. HEPATOLOGY2008;48:169-176.

Score HAI IAIHG vs Score IAIHG simplifié

Performance Parameters of the Diagnostic ScoringSystems for Autoimmune HepatitisAlbert J. Czaja / Hepatology , november 2008

•Les 2 scores sont efficaces•Score simplifié plus spécifique•Un score pourra être utilisé pour compléter l’autre

Comparaison des scores

Classification: AnticorpsHistorique de l’hépatite auto-immune

•En 1987 des anticorps Anti LKM1 ont été trouvés chez des patients ANA/SMA négatifs, ces patients en général des femmes jeunes avaient des formes sévères d’HAI associés a des maladies auto-immunes, et une sous- classification en HAI Type 1 et Type 2 a été proposée

•La même année ,Manns et Al. Découvrent des nouveaux AC : SLA (actuellement renommés en SLA/LP) et propose le Type 3, mais qui n’est pas reconnu par tout le monde.

•Quelque anticorps ont parfois une corrélation avec la sévérité de la maladie + réponse au trt (anti LC1,ASGPR), mais on ne connait pas exactement à quel moment les anticorps sont la cause des HAI (MAIF) et quand ils sont la conséquence.

Classificationde l’hépatite auto-immune:

Classification IAIHG

HAI diagnostic certain

HAI diagnostic certain

HAI diagnostic probable

HAI diagnostic probable

Definition and Classification ofAutoimmune HepatitisIan G. McFarlane, D.Sc.(Med.), Ph.D.

1) Selon score

Type 1Type 1 Type 2Type 2 Type 3 ?Type 3 ?négatifnégatif

2) Selon A-corps

3) Selon HLA DR3DR3 DR4DR4

Conclusion

1. L’hépatite auto-immune est une maladie rare , mais avec une évolution vers la cirrhose + complications sans traitement.

2. Le diagnostic est basé principalement sur le score classique ou simplifié d’IAIHG, le plus important est de poser le diagnostic + choisir les patients pour un traitement + suivi.

3. La classification selon les anticorps n’a pas d’ intérêt car il n’y a pas de différence pour le choix du traitement qui reste le même.

Merci !Merci !