CITOMEGALIA CON INCLUSIONES Diagnostico en vida de un caso generalizado y mortal Drs. ARMANDO HONOR ATO, HECTOR PUMARINO y CARLOS SOTOMAYOiR Servicio de Pediatria. Hospital de Vina del Mar. La observacion de un recien nacldo que presentaba como signos cardinales: ane- mia de tipo hemolitico, purpura, ictericia, hepatoesplenomegalia y microcefalia, con- dujo, despues de descartar la incompati- bilidad sanguinea materno-fetal y la toxo- plasmosis, al diagnostico de "Enfermedad citomegalica con inclusiones" de forma generalizada. El interes de este caso reside en el he- cho de ser una enfermedad poco conoci- da, a pesar de su frecuencia, cuyo diag- nostico en vida ha sido hecho en conta- das ocasiones, segun se desprende de la revision de la bibliografia y en que ade- mas, es la primera vez que se observa en nuestro pais. For este motivo hemos con- siderado util exponer una breve resena de su historia, sinonimia, sintomatologia, etiologia, anatomia patologica y trata- miento. SINONIMIA Segun la interpretacion etiologica o morfologica que se ha dado a sus lesiones, ha sido denominada sucesivamente con los siguientes nombres: Enfermedad a ce- lulas protozoarias; Eritroblastosis fetal; Enfermedad por inclusiones citomegali- cas; Enfermedad por inclusion viral de las glandulas salivares; Infeccion genera- lizada a virus de las glandulas salivares; Citomegalia con inclusiones, que es la que hemos adoptado nosotros. HISTORIA La enfermedad citomegalica con inclu- siones, era conocida desde hace medio siglo por los patologos, pero su reconoci- miento como entidad nosologica, asi como su etiologia viral, ha sido reconocida solo recientemente. En 1904, Jesionek y Kiolemenoglou l describieron por primera vez las lesiones caracteristicas de la citomegalia con in- clusiones en las visceras de un mortinato con una aparente heredo-lues. Interpre- taron las inclusiones como protozoos (Protozoenartige Gebilden). Analoga observacion hace Ribbert el mismo ano, al encontrar inclusiones en las visceras y parotidas de otro recien nacido muerto, tambien aparentemente de here- do-lues. Otros observadores consideraron la pre- sencia de las inclusiones citomegalicas, como una citomorfosis originada en el recien nacido como respuesta a las diver- sas causas infecciosas y toxicas. En 1921, Goodpasture y Talbot 2 cita- dos por Guyton, interpretaron las lesiones citomegalicas, por analogia con otras en- fermedades que presentan cuerpos de in- clusion, especialmente en epidemias en roedores, inoculables en serie, como una virosis. En 1932, Farber y Wplbach 3 , demues- tran alteraciones citomegalicas en las pa- rotidas del 12% de los'ninos fallecidos por cualquier causa en las primeras semanas o meses. Soewadj encuentra inclusiones parotideas en el 32^ de los ninos falleci- dos en Indonesia. Lelong y Le Tan Vinh, encuentran un 12%. Han sido descritas las lesiones paroti- deas ademas en China y Canada. En Sud America, solo hemos encontra- do la description de dos casos de autopsia por Potenza y Blanke 4 de Venezuela. Mientras el hallazgo de lesiones loca- lizadas a las parotidas es frecuente, la ge- neralizacion de las mismas a las visceras, es mucho menor. Wyatt ha encontrado en revisiones sistematicas, del 1 al 2%. Solo Le Tan Vinh, ha encontrado un mayor porcentaje, de 8% en 50 autopsias.
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CITOMEGALIA CON INCLUSIONES
Diagnostico en vida de un caso generalizado y mortal
Drs. ARMANDO HONOR ATO, HECTOR PUMARINOy CARLOS SOTOMAYOiR
Servicio de Pediatria. Hospital de Vina del Mar.
La observacion de un recien nacldo quepresentaba como signos cardinales: ane-mia de tipo hemolitico, purpura, ictericia,hepatoesplenomegalia y microcefalia, con-dujo, despues de descartar la incompati-bilidad sanguinea materno-fetal y la toxo-plasmosis, al diagnostico de "Enfermedadcitomegalica con inclusiones" de formageneralizada.
El interes de este caso reside en el he-cho de ser una enfermedad poco conoci-da, a pesar de su frecuencia, cuyo diag-nostico en vida ha sido hecho en conta-das ocasiones, segun se desprende de larevision de la bibliografia y en que ade-mas, es la primera vez que se observa ennuestro pais. For este motivo hemos con-siderado util exponer una breve resenade su historia, sinonimia, sintomatologia,etiologia, anatomia patologica y trata-miento.
SINONIMIA
Segun la interpretacion etiologica omorfologica que se ha dado a sus lesiones,ha sido denominada sucesivamente conlos siguientes nombres: Enfermedad a ce-lulas protozoarias; Eritroblastosis fetal;Enfermedad por inclusiones citomegali-cas; Enfermedad por inclusion viral delas glandulas salivares; Infeccion genera-lizada a virus de las glandulas salivares;Citomegalia con inclusiones, que es laque hemos adoptado nosotros.
HISTORIA
La enfermedad citomegalica con inclu-siones, era conocida desde hace mediosiglo por los patologos, pero su reconoci-miento como entidad nosologica, asi comosu etiologia viral, ha sido reconocida solorecientemente.
En 1904, Jesionek y Kiolemenoglou l
describieron por primera vez las lesionescaracteristicas de la citomegalia con in-clusiones en las visceras de un mortinatocon una aparente heredo-lues. Interpre-taron las inclusiones como protozoos(Protozoenartige Gebilden).
Analoga observacion hace Ribbert elmismo ano, al encontrar inclusiones en lasvisceras y parotidas de otro recien nacidomuerto, tambien aparentemente de here-do-lues.
Otros observadores consideraron la pre-sencia de las inclusiones citomegalicas,como una citomorfosis originada en elrecien nacido como respuesta a las diver-sas causas infecciosas y toxicas.
En 1921, Goodpasture y Talbot 2 cita-dos por Guyton, interpretaron las lesionescitomegalicas, por analogia con otras en-fermedades que presentan cuerpos de in-clusion, especialmente en epidemias enroedores, inoculables en serie, como unavirosis.
En 1932, Farber y Wplbach 3, demues-tran alteraciones citomegalicas en las pa-rotidas del 12% de los'ninos fallecidos porcualquier causa en las primeras semanaso meses. Soewadj encuentra inclusionesparotideas en el 32^ de los ninos falleci-dos en Indonesia. Lelong y Le Tan Vinh,encuentran un 12%.
Han sido descritas las lesiones paroti-deas ademas en China y Canada.
En Sud America, solo hemos encontra-do la description de dos casos de autopsiapor Potenza y Blanke 4 de Venezuela.
Mientras el hallazgo de lesiones loca-lizadas a las parotidas es frecuente, la ge-neralizacion de las mismas a las visceras,es mucho menor. Wyatt ha encontrado enrevisiones sistematicas, del 1 al 2%. SoloLe Tan Vinh, ha encontrado un mayorporcentaje, de 8% en 50 autopsias.
CO# ItiCW$l6N£$. — DC. Armando Honorato y cols.
Ocasionalmente han sido encontradaslesiones citomegalicas en una o variasvisceras de adultos, fallecidos por distin-tas causas, especialmente neoplasicas, ennumero que alcanza a siete hasta la fecha.
En 1950 Smith M. y Vellios F., recolec-taron 69 casos de citomegalia generaliza-da en ninos, a los que agregan su expe-riencia personal de 20 casos.
El mismo ano Wyatt J. y coL 7 descri-ben, basados en publicaciones anterioresy su experiencia de seis casos, en formaminuciosa, la anatomia patologica de lacitomegalia y sugieren por primera vezla posibilidad futura de efectuar el diag-nostico, en la autopsia, sino en vida delenfermo, por el estudio del sedimentourinario, en vista de las frecuentes y ex-tensas lesiones renales. El primer diag-nostico en vida de un enfermo, fue he-cho por Fettermann G. H en 1952, por elestudio citologico del sedimento urinario.Los ocho casos siguientes diagnosticadosen vida del enfermo y que hemos encon-trado en nuestra revision bibliografica,son los siguientes: Mercer y Colls" en1953; caso de Gallagher M. 10 en 1952 enque por excepcion el diagnostico fue he-cho por examen histologico de un pulmonpoliquistico resecado; Marghileth A. n, en1955, que a su vez constituye el primercaso descrito de sobrevida de citomegaliageneralizada; Bratenhal en 1957 describeun caso en comunicacion personal a El-fresch; Birdson I2 relata en 1956 otro ca-so de sobrevida sin lesiones neurologicasa los 10 meses de edad; y por ultimo El-fresch A. J. 13 en 1957 relata tres casos,uno fallecido y dos sobrevivientes, condistinto grado de dario neurologico.
Guyton y Colls 14 en 1957, describen elprimer casp de citomegalia con corio-retinitis.
ETIOLOGIA Y PATOGENIA
Despues de haber sido atribuida la en-fermedad citomegalica con inclusiones aprotozoos, por el aspecto de las inclusio-nes, o a reacciones inflamatorias peculia-res a los tejidos del recien nacido frentea las infecciones, Talbot emitio la teoriade su origen viral.
La demostracion definitiva de la causade la enfermedad citomegalica se debe aSmith H. 1!i, quien aislo del rinon de unnino fallecido de citomegalia, y propagoen cultivo de tejidos, un virus capaz de
reproducir in vitro las alteraciones carac-teristicas de las celulas tal como se en-cuentran en las visceras de los enfermos.Estos trabajos fueron confirmados poste-riormente por Weller y Cols lli al aislar elmismo virus en una biopsia hepatica y endos muestras de orina de enfermos.
Las capas aisladas por estos y otrosautores son similares o identicas en suscaracteristicas de crecimiento, efecto ci-topatogeno .y comportamiento antigenico.Los cambios inducidos por estas cepas sonidenticos a los encontrados en los casosclinicos. Weller (loc. cit.) encontro ade-mas anticuerpos bloqueadores para el vi-rus en el suero de los enfermos y en al-gunas de sus madres. Demostro tambienanticuerpos en algunos individuos aparen-temente sanos. Rowe y Cols 17 demostra-ron anticuerpos fij adores del complemen-to frente al virus de la citomegalia en el1% de los hombres y mujeres, sobre 55anos y en menor proporcion en los masjovenes.
De las observaciones anteriores se de-duce, que en los paises estudiados, la in-feccion por el virus de la citomegalia coninclusiones, se extiende progresivamentea la mayor parte de los adultos, en loscuales determina casi de regla solo unainfeccion inaparente. En individuos aque-jados de afecciones graves, como cancer,el virus de la citomegalia puede determi-nar lesiones viscerales, ya sean localiza-das o generalizadas.
La infeccion de la mujer durante elembarazo, determina por susceptibilidadextremada del feto y un tropismo electi-vo del virus, la infeccion de las glandulassalivares.
Factores todavia desconocidos provocanen algunos fetos la generalizacion de lavirosis a los organos. o sea la enfermedadcitomegalica generalizada, que es en lamavoria de los casos mortal.
Algunos ninos empero, sobreviven conplteraciones mas o menos acentuadas delsistema nervioso central. En ocasiones lainfeccion intra-uterina no se manifiestasino hasta semanas o meses de latencia,despues del nacimiento.
CITOLOGIA
El virus de la enfermedad citomegali-ca con inclusiones produce en algunas ce-lulas de los organos en que se ha locali-zado, lesiones tan tipicas, que permitieron
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su individualizacion morfologica antes deser conocido su cuadro clinico y su natu-raleza viral. Lo fundamental en esta al-teracion citologica, a la cual, se agreganen forma inconstante, lesiones necroticase inflamatorias secundarias.
Lo que primero llama la atencion enlas celulas afectadas, es el aumento deltamario al doble o triple de lo normal (dedonde deriva el nombre citomegalia),con conservacion de la relacion nucleo-plasmatica. La segunda caracteristica esla presencia de cuerpos de inclusion, yasea en el nucleo o en el citoplasma.
El nucleo aparece ocupado en gran par-te por una voluminosa inclusion intensa-mente tenida con los colorantes nucleares,generalmente esferica, a veces en cua-drantes o irregular, que puede alcanzarhasta 15 micrones. Alrededor de la in-clusion existe una zona clara delimitadapor la membrana nuclear a la cual estanadcsados los restos de la pcromatina for-mando un circulo, aspecto designado co-mo "Ojo de pajaro".
En ocasiones se agregan a la gran in-clusion central una a tres inclusiones es-fericas adosadas a la parte interna de lamembrana nuclear y denominadas por losautores "Cuerpos polares", pero que po-drian denominarse tambien "Cuerpos sa-telites" por recordar la representaciongrafica de un satelite girando en su 6r-bita, representada por la membrana nu-clear neta.
La inclusion es generalmente homoge-nea, aunque puede presentar un centromas obscuro o resolverse en granules es-fericos de uno a dos micrones al ser ob-servado en contraste de fase o por ade-cuadas coloraciones. El citoplasma es ge-neralmente vacuolar y puede o no con-tener tambien inclusiones de pequeno ta-mano. En ocasiones se observa como unextreme compromise celular, que todaestructura nuclear esta borradas y la ce-lula aparece repleta de inclusiones semidesintegrada.
Segun Marie 18 las inclusiones dan lasreacciones citoquimicas del acido desoxi-ribonucleico en la parte central, y del aci-do ribonucleico en la periferia.
Las inclusiones citoplasmaticas no danlas reacciones del acido ribonucleico.
Las reacciones de las fosfatasas'es de-bil en las inclusiones y la reaccion de lasenterasas es negativa.
En contraste de fase, las inclusiones sedestacan en, forma neta sobre el fondonuclear.
En ocasiones es necesario hacer la di-ferenciacion con otras inclusiones quimi-cas como las del estilbadimina, las inclu-siones son basofilicas tambien, pero fal-tan las anomalias nucleares.
Igual puede decirse de los protozoosfagocitados, como toxoplasma, en quetambien faltan las anomalias nucleares,y se encuentran no en celulas glandularessino en las celulas del reticulo-endotelio.El gran tamano de las celulas citomegali-cas recuerda tambien al hall-arse • en elpulmon, las celulas gigantes de la pneu-monia de Hecht, pero aqui el nucleo esmultilobulado.
HISTOPATOLOGIA
Wyatt y cols, describen las lesiones his-tologicas insistiendo en las reacciones se-cundarias. La lesion mas rnanifiesta, escomo se ha dicho, la presencia de las ce-lulas citomegalicas con inclusiones, ennumero variable, en los distintos organoscomprometidos.
En 64 casos encontro las siguientes fre-cuencias: Aparato respiratorio 52 veces;rinones 27; higado 21; pancreas 10; ti-roides 7; suprarrenales 6; cerebro 5 y unavez' en el tubo digestive, epididimo, piel,bazo y globp ocular.
La presencia de celulas citomegalicasno esta7en relacion directa con las lesio-nes asociadas. En los pulmones se observaregiones purpuricas y pequenas zonas decondensacion. Estas zonas de condensa-cion son mas frecuentes en los casos deasociacion bacteriana, especialmente Co-queluche o Pneumocystis Carinii fcasode Le Tan Vinh). La lesion histologicadom'inante de la infiltracion linfomonoci-taria de los bronquiolos y tabiques inter-lobulillares, del tipo de la pneumonitisintersticial, csmun en las virosis. En losrecien nacidos son comunes focos de eri-tropoyesis.
En los rinones, microscopicamente losglomerulos y vasos estan generalmenteindemnes. Las lesiones se asientan casiexclusivamente en los tubulos, cuyas ce-lulas casi en el 25% pueden estar com-prometidas en grado ascendente, desdecelulas apenas aumentadas de tamano,otras haciendo eminencia en el lumen, y
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racimos de celulas tipicas, libres en elconducto, formando verdaderos cilindrosepiteliales. Estas ultimas al caer en lasvias de eliminacion, son las que se en-cuentran en la orina de los enfermos, per-mitiendo el diagnostico. El bazo se pre-senta aumentado de tamafio, congestivecon hemorragias difusas, hiperplasia lin-foidea. Las celulas citomegalicas no sonfrecuentes.
El higado aumentado de tamario, pre-senta diversos aspectos. Puede presentarsu arquitectura borrada al corte. Al mi-croscopio puede encontrarse una hepati-tis difusa necrotica, con infiltrados linfo-monocitarios alrededor de los focos de ce-lulas citomegalicas y focos de hematopo-yesis. Tambien puede observarse cuadroshistologicos de cirrosis portal incipiente,y de cirrosis biliar obstructiva. Puede ha-ber congestion sinusoidal, extravasacioneritrocitaria, bilis y pigmento de hemosi-derina extra-celular. En el intestine seban encontrado lesiones ulcerativas de lamucosa. responsables de la diarrea conmucosidades y sangre.
Sistema nervioso. Julien Marie y cols,ban descrito con particular detalle las le-siones del encefalo. Macroscopicamentepuede observarse desde la anencefalia. aveces asimetrica hasta una simple reduc-cion de tamano del encefalo o malforma-ciones diversas. La microgyria es frecuen-te. Al corte se encuentran lesiones muvcaracteristicas consistentes en focos denecrosis de un tamano desde milfmetroshasta centimetros, ya aisladas y confluen-tes. formando cavidades infructuosas. Sucontenido es blando o liquido y sus pa-redes estan infiltradas de sustancias cal-careas y situadas en las vecindades de losventriculos. Al examen histologico se ob-serva, en las zonas de microevria, que lascelulas neurales estan reducidas a una ca-pa discontinua o presentan aspecto in-maduro. En contraste con otras visceras,en el encefalo se observa al examen his-tologico intensas reacciones necroticas einflamatorias. Hay focos granulomatososen el sitio de election de las encefalitisfatales, o sea subcorticales. y sub-eoendi-marios, infiltraciones linfocitarias. focalesv perivasculares, proliferation glial, etc.Las alteraciones citomegalicas afectanprincipalmente a las celulas de la neuro-slia, pero en muchas ocasiones no es po-sible precisar la naturaleza de las celulasafectadas. En las meninges hay intensos
engrosamientos por infiltration de fibro-blastos y focos 'linfocitarios perivascula-res. La microgyria verdadera permitiriaafirmar que la infection fetal se ha hechoen el 49 o-'S9 mes de la gestacion.
Segun Marie, no es posible diferenciarmacroscopicamente ni histologicamentelas lesiones cerebrales de citomegalia yde la toxoplasmosis, como no sea por elhallazgo de las celulas caracteristicas ode los parasites respectivamente. En re-sumen puede decirse que en la enferme-dad citomegalica con inclusiones se en-cuentra ademas de las celulas caracteris-ticas, lesiones necroticas e inflamatorias,con mavor compromise de rinones, pul-mones, higado y cerebro.
SINTOMATOLOGIA Y FORMAS CLINICAS
Segun la fecha de aparicion de los sin-tomas, podria describirse una forma deladulto, una forma del nino y la formacongenita o neo-natal.
Dado que hasta la fecha, solo se ha en-lia con inclusiones. en los cadaveres decontrado lesiones viscerales de citomeca-siete adultos. seria imposible describircste cuadro clfnico.
La forma mas comun y conocida es lacongenita o neo-natal. En la citomegaliacongenita es posible diferenciar una for-ma localizada en las glandulas salivares,^i]p hasta ahora ha sido reconocida comohallazffo de autopsia y una forma de en-fermedad citomegalica generalizada, cuvoruadro clinico recien comienza a perfi-larse.
A esta nos referimos a continuacio^.Coordi^ando la smtomatologj'q de los 10casos diagnosticados in vivo hasta la fe-rha. con la reconstruccion retrosr>ectivaHe los sintom^s presentados nor los en-fprTno<= cuvo diagnostico fue hallazgo rieantopsia, diversos autores ya citados. es-
n el cuadro siguiente de la forma
La triada caracteristica esta formadapor un sin drome hematologico, un sindro-rne de hepato-esplenomegalia y un sin-drome neurologico.
Sindrome hematolnqico : Existe un pur-^•ura mas o m?nos diseminado o acentua-do. que puede llegar hasta los hematomassub-cutaneos o sub-durales, causada poruna trombopenia acentuada. Hay anemiaproffresiva en los casos fatales. con au-mento de los eritroblastos, hasta el ex-
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tremo de simular una eritroblastosis fe-tal. Hay signos de hemolisis como aumen-to de la bilirrubina indirecta, reticulocitosaumentados y resistencia globular osmo-tica disminuida. Los eritroblastos alcan-zaron a una proporcion de 336 por 100leucocitos. Los mielogramas son normaleso revelan una hiperplasia eritroblasticareaccional a la hemolisis. Es frecuenteuna leucocitosis y una linfocitosis conpresencia de linfocitos atipicos. El testde Coombs directo no revela hemo-anti-cuerpos.
Sindrome de hepato-esplenomegalia:Ambos organos pueden llegar a la crestailiaca, y en general se presentan firmesa la palpacion. Existe ictericia causada yasea por la hemolisis o por la hepatitis vi-ral difusa. Las pruebas de floculacion sonpositivas. No se ha encontrado variacionesapreciables de las proteinas, del calcio nidel fosforo.
Sindrome neurologico: Segun Julia Ma-rie (loc. cit.) este sindrome es causadopor detenciones del desarrollo, malfor-maciones y lesiones necroticas encefali-cas. El signo fisico mas frecuente es lamicrocefalia, con cabalgamiento de lassuturas y tension aumentada de las fon-tanales. Se observa reflejos exaltados,contracciones espasticas. a veces convul-siones y vomitos. La radiografia del cra-neo muestra calcificaciones intra-cerebra-les, sub-corticales. En el liquido cefaloraquideo se observa una moderada hiper-albuminosis y aumento de los leucocitos,especialmente linfocitos. Ocasionalmentese encuentra celulas con las alteracionescitomegalicas tipicas. En los casos de en-fermedad citomegalica que ha permitidola sobrevida se aprecia un variable retar-do de la actividad psiauica y trastornos dela expresion verbal. La electro-encefalo-grafia en los casos de Elfresch, ha mos-trado ausencia de actividad electrica enun hemisferio y retardo de ondas en elotro. Los tests mentales muestran altera-ciones mentales no sistematizadas, indi-cando lesion organica cerebral.
La corio-retinitis, que se considerabaausente en la citomegalia y por lo tantoun signo diferencial con la toxoplasmosis,ha sido encontrada tambien en los casosde Guyton y Mercer.
Otros sintomas: La generalizacion dela citomegalia a los diferentes organosmiede causar sintomas del aparato diges-tive, pulmones, rinones y aun de la piel.
Algunos autores han encontrado malfor-maciones del aparato digestivo, anomaliascardiacas, hernias congenitas, etc.
A pesar de la frecuencia de las lesio-nes renales, no se describe mayor trastor-no funcional que una albuminuria gene-ralmente poco acentuada.
En el examen microscopico del sedi-mento, es posible con una buena tecnica,revelar las celulas caracteristicas, aunqueen forma discontinua en el mismo caso.
Con frecuencia el sedimento especial-mente pobre en celulas de cualquier tipo.
Aunque generalmente los sintomas des-critos son apreciables al nacer el nino,a veces aparecen escalonadamente o tam-bien todo el cuadro se hace visible soloa las semanas o meses del nacimiento(forma retardada) de Le Tan Vinh.
DIAGNOSTICO CLINICO Y DE LABORATORIO
La presencia de anemia de tipo hemo-litico plantea el primer diagnostico dife-rencial con la eritroblastosis fetal por in-compatibilidad materno-fetal. La falta dehemoanticuerpos permite descartarla.
La hepato esplenomegalia conduio enel pasado a considerar la mayoria de es-tos casos como heredo-lues.
La microcefalia y la hepato-esplenome-galia conduce a la diferenciacion mas di-ficil, que es con la toxo-plasmosis, de lacual se diferencia por las reacciones ne-gativas o debiles de Sabin Feldman, laausencia de parasitos al examen directoo en inoculaciones y la presencia de ce-lulas caracteristicas. El aislamiento delvirus a partir de productos organicos esde tecnica dificil por el momento.
La demostracion de anticuerpos en elsuero de la madre y del nino, tampoco esde gran utilidad, ya que han sido encon-trados tambien en individuos aparente-mente sanos. El metodo de diagnosticomas eficaz sigue siendo el ideado porWyatt y otros autores, o sea la busquedade las celulas caracteristicas en el sedi-mento urinario, liquido cefalo raquideoy contenido gastrico.
PRONOSTICO
Durante muchos anos se considero laenfermedad citomegalica con inclusiones,como de curso fatal. Pero como ha suce-dido con otras enfermedades como la his-toplasmosis y la toxoplasmosis, la obser-
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vacion siguiente, esta revelando que setrata de una virosis de enorme difusion,bajo la forma de una enfermedad inapa-rente. (Weller y cols.; Rowe y cols., loc.cit).
Se sabe que existe ademas una formalocalizada en las glandulas sab'vares, de-mostrada solo por la necropsia de ninosfallecidos por otras causas. Y que porultimo desde el caso de Margiletch (loc.cit.) hay en observacion algunos ninosque han sobrevivido a una enfermedadcitomegalica generalizada con trastornosresiduales de diferente grado.
TRATAMIENTO
Solo en un caso fue hecho tratamientocon cortisona, sin que pueda atribuirse lasobrevida al mismo, con seguridad.
CASO CLINICO
Ficha clinica N^ 116421. Hospital de Vi-na del Mar (Chile).
Ingresa al"Departamento de Pediatriael 28 de Noviembre de 1957 un reciennacido prematuro, con un peso al nacerde 2.250 gramos que es enviado del ser-vicio de Puericultura por un cuadro pur-purico caracterizado por petequias mas omenos numerosas en el abdomen y toraxy en menor mimero en las extremidades.Ademas ictericia y hepato-esplenomegalia.
Nacido en la Maternidad del Hospitalde Vina del Mar, es el primer hijo de pa-dres jovenes y sanos. El embarazo trans-currio en forma normal, controlado en elConsultorio Externo. No acusa ningunaenfermedad intercurrente.
El parto se efectuo a los siete meses, el24 de Noviembre. Hubo sufrimiento fe-tal y el nino presento convulsiones gene-ralizadas, que fueron tratadas en formaconveniente, y dejado en observacion enla Sala de Prematures del Servicio dePuericultura.
Antes de las 24 horas es visto por elPediatra, quien constata los elementospetequiales descritos y solicita de urgen-cia, los examenes hematologicos, que die-ron el siguiente resultado:
El aumento de la bilirrubina y la pre-sencia de numerosos eritroblastos, hacenecesario investigar los grupos sangui-neos de la madre y del nino y con el ob-jeto de descartar la eritroblastosis por in-compatibilidad sanguinea A-B-O.
Los resultados son los siguientes:Nino: Factor Rh positivo. Test de
La bilirrubina medida con el metodode Malloy: Bilirrubina total 16.50 -mgr%.
Eh'minado el diagnostico de incompati-bilidad sanguinea materno fetal, el ninoes trasladado al Departamento de Pedia-tria para efectuar su estudio y trata-miento.
Ingresa al 4^ dia de nacer, con un pesode 2.020 gr., o sea una baja de 210 gr.de su peso inicial.
El examen fisico practicado en ese mo-mento, comprueba un nino de sexo fe-menino, en malas condiciones, deshidra-tado, llanto debil, con escasa capacidadde succion y deglucion. Piel fria de elas-ticidad disminuida, tinte icterico de lar>iel y los elementos petequiales ya sena-lados.
En la cabeza llama la atencion la mi-crocefalia, con una circunsferencia cra-neana de 25 cm. y cabalgamiento de lassuturas. Fontanela 2 x 2 .
Conjuntiva y mucosa bucal con tinteicterico. Corazon, tonos apagados, ritmoregular.
Abdomen depresible. Cordon umbilicalen vias de momificacion. Higado, se pal-pa el borde inferior, duro y liso a 2 cm.po^ debajo del reborde costal. Bazo. senalpa aumentado v de consistencia blan-da. Hay hipertonia generalizada.
Evolution y examenes efectuados:
Durante los primeros dias se observalos panales intensamente tenidos por laorina y las deposiciones ligeramente des-coloridas. Paulatinamente disminuye lacoloracion y al 5? dia el color de la orinay deposiciones es normal. Persiste toda-vfa la ictericia de la piel y mucosas, laque se mantiene hasta desaparecer al 12?dia. La hepato-esplenomegalia en cambio
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se acentuan. Sin embargo el estado ge-neral mejora bastante. Llora con mas in-tensidad e ingiere sus alimentos. El pesoal 14? dia es de 2.150 gr.
A los 12 dias la investigacion se orientahacia la toxoplasmosis, en vista de la he-pato-esplenomegalia y microcefalia. Deacuerdo con las normas de Neghme, seinvestiga toxoplasma en sangre, LCR porinoculacion y examen microscopico, y sesolicita al Departamento de Parasitologiala reaccion de Sabin y Feldman. Se pideradiografia de craneo y examen de fon-do de ojo.
La inoculacion de sangre en dos cuyesresulta negativa, despues de una obser-vacion de 50 dias.
La reaccion de Sabin y Feldman, cuyoresultado lue comunicado el 18-XII, dioel siguiente resultado:
Reaccion de Sabin y Feldman positivaa titulo 1.16. Reaccion de fijacion delComplemento, negativa. (Dr. Faiguen-baum).
El examen de liquido cefalo raquideo,acuso una reaccion Pandy positiva. Leu-cocitos 10 x mm;i, de los cuales eran lin-focitos 80, Monocitos 6, polinucleares 14.
No se encuentra bacterios por colora-cion de Gram. Por coloracion de May-Griinwald Giemsa, se encuentra en unaque otra celulas endotelial algunos cuer-pos redondeados basofilos, cuya natura-leza no es precisada en el primer examen,pero que pueden corresponder ya sea aprotozoos, cuya distincion no es posiblehacer siemore, como han sostenido Etche-verry y cols. 10; pigmento fagocitado o in-clusiones.
Este aspecto particular suscito en elmedico laboratorista la posibilidad de en-contrarse ante un caso de citomegalia coninclusiones, por lo cual siguiendo a Fet-terman. se practice una investigacion deorina. El analisis dio una albuminuria de0,40 gr. y en el examen microscopico seencuentran escasos globulos de pus, al-gunos cilindros eoiteliales, bacterios y lapresencia de celulas atiqicas de gran ta-mano. Examinadas en fase de contrastepodia observarse que el nucleo estabaocupado por un cuerpo muy refringente,separado de la membrana nuclear. Losexamenes por coloracion del sedimentourinario, revelaban celulas de unos 35micrones, de citonlasma vacuolar. En elnncleo se destacaba un cuerpo de inclu-sion voluminoso muy densamente tenido,separado de la membrana nuclear por un
espacio claro, que recuerda un "ojo depajaro". Estas celulas son provisoriamen-te interpretadas como celulas citomegali-cas con inclusiones. Se encontraba ade-mas una importante proporcion de celu-las renales con nucleos en picnosis o ennecrosis total.
El examen citologico del sedimentourinario, permitio pues orientar el diag-nostico hacia la "Enfermedad citomega-lica con inclusiones", de forma generali-zada, presuncion que fue apoyada por unanueva revision de la sintomatologia quecoincidia exactamente con las descripcio-nes ya citadas.
La radiografia de craneo revela: Enposicion frontal v lateral, fontanelas muvsenaradas. Calcificaciones anormales a ni-vel de la sutura frontoparietal. (Dr. H.Dishero) 20-XII-57.
El examen oftalmologico indica: O. P.I. Pumlas iguales. Fondo de ojo O. D. I.Pupilas palidas. limites visibles. Arteriasy venas de calibre conservado. No se ob-serva lesiones corioretinales que hasansosnechar toxoolasmosis. Llama la aten-nion la o^lidez del disco papilar. (Dr. Ale-jandro Uribe).
El examen citologico del sedimentourinario reioetido dos veces consecntivasrevela celulas citomegalicas con inclusio-nes tfoicas Cver figuras). El cultivo arrr>-ia edemas desarrollo de colibacilo y deproteus.
Fl 7-XII-57, se practica una nueva bili-rrubinemia oue da: Bilirrubina to^al S.P6f?r f /r . Bilirrubina directa pronta al min"-to 2.11 %T% . Bilirrubina indirecta fitmsjr %. Se investiga adem 4s contenidoqastn'ro y al examen citologioo oor co-loracion y no se encuentran celulas cito-meffalicas.
El ll-XIT-57 tiene deposiciones dispep-ticas de color verdoso, disgregadas conescasas mucosidades, cuadro que se man-tiene a pesar del tratamiento pordias, aunque sin comprometer el.general, va que aumenta de peso de 2.090gr a 2.150 ffr.
El 14-XIT-57 tienp alza termic?- a 39.59y se constate una farin^itis, la fiebre pemanMene a 39" hasta el dia siguiente pnqup baia a 38^ y persiste hasta el dia 20.
El estado general se mantiene. el pepoha ascendido a 2.210 gr. El higado $<*aorecia ahora a nivel del ombligo y P!ba7o a 5 cm. mas bajo del reborde costal,ambos de consistencia dura y lisos.
CITOMEGALIA CON INCLUSIONES. — Dr. Armando Honorato y cots. 163
A continuacion se presenta palidez pro-gresiva y nuevamente tinte icterico delas conjuntivas. Un hemograma efectua-do el dia 17-XII-57 arroja; Eritrocitos2.900.000. Hemoglobina 60%. Anisocitosismarcada. Policromasia marcada. Micro ymacrocitosis. Eritroblastos 704 x mm3.Leucocitos 17.600. Linfocitos 42%. Mono-citos 3 %. Segmentados 39 %. Bacilifor-mes 10. Juveniles 1. Mielocitos 2. Promie-locitos 1. Eosinofilos 1. Basofilos 1. Gra-nulacion patologica en la mayoria de losneutrofilos. Plaquetas 51.000.
El 20-XII-57 se observa la aparicion depequenos abscesos en la pared toraxicauno de los cuales se abre espontaneamen-te con salida de pus, y otro que se pun-Hona, se obtiene al cultivo desarrollo deMicrococcus pyogenes.
Hay ademas aumento de volumen de lanarotida izauierda, que se punciona, sinnbtener salida de pus, sino escasas celu-I^R glandulares. sin ser posible la iden-tificacion dp celulas citomegalicas por laescasez de la muestra.
El dia 23-XII-57 tiene alza termica,desmejora rapidamente el estado general,nn recibe alimentos y baia de peso. Elhisado pe aprecia a nivel de la cresta ilia-ca v el bazo a nivel del ombligo.
Se acentua el tinte icterico. Aparecendenosiciones dispepticas.
Se efectua una biopsia de parotida iz-quierda cuyo examen citologico revelaescasas celulas citomegalicas y abundan-tes celulas glandulares necrosadas. Seproduce un rapido empeoramiento del es-tado general y el nino fallece el 28-XII-57.
Tratamiento:
Se efectuo el tratamiento clasico del ni-no inmaduro, manteniendolo con calor,oxigeno y la humedad necesaria, y seefectuo tratamiento sintomatico para com-batir el sindrome purpurico en los pri-meros dias. Se coloco penicilina para evi-tar las infecciones y se dio suero gluco-sado.
Posteriormente se efectuo tratamientopor su cuadro dispeptico; penicilina, Vita-mina C, durante el cuadro febril,
En cuanto a la alimentacion, recibioEledon en los primeros dias, al 5% y pos-teriormente al 7 y 10%.
No se administro Cortisona.
ANATOMIA PATOLOGICA
Cadaver de un lactante femenino, deunos 30 dias, con deficiente desarrollo yacentuada desnutricion, que presenta des-camacion de la piel en las partes inguina-les y sacras. El ombligo esta cicatrizadoy en la region parotidea izquierda hayuna incision reciente suturada.
Cavidad craneal. El cerebro pesa 250gr. y se aprecia congestionado con los ven-triculos laterales algo dilatados, con li-quido de color rosado ligeramente turbio;en la parte posterior de estos ventriculosasi como en su parte anterior, existe in-filtracion de una sustancia amarillenta.Se aprecia ademas focos de reblandeci-miento albo, que forman pequenas cavi-dades recubiertas de una sustancia arna-rillent.a f.grasa). La calota craneal pre-senta las partes oseas cabalgando por susbordes.
Examen histoloqico de cortes de una delas zonas de reblandecimiento.
La estructura cerebral se presenta al-terada por infiltracion de numerosas ce-lulas redondas de regular tamano, con elnucleo clpro y escasa cromatina. En lavecindad de la parte reblandecida hav ma-yor infiltracion de celulas de distinto ta-mano y con granulaciones hipercromati-cas. due borran la estructura celular. Al-
sll^s present an el nucleo cona formar la figura de "Ojo de
Paiaro".Tambien se aprecia algunas celulas
grandes y monstruosas con el nucleogrande y granulaciones repartidas en todoel cuerpo celular. En los vasos mas gran-des se aprecia algunas celulas redondasgrandes, de nucleo bien tenido o de cro-matina muy densa.
Cavidad toraxica. Pulmones pesan: elizquierdo 25 gr. y el derecho 25 gr. Ta-mano regular, esponiosos de color rosado,con las bases mas obscuras. Al corte ex-primen aire. Bronquios con la mucosa sinalteraciones.
Corazon, No hay alteraciones de tipofetal.
164 CITOMEGAUA CON INCLUSIONES- — Dr. Armando Honoratv y cols.
Figura 1. — Fotografia del paciente quc muestra cabalgamiento <3e ks suturas fronto-parie-tales y los h'mites del Higado y Bazo (no sc aprecia la microcefalia por la posicion en que se
tomo la fo tog ra f i a ) ,Figura 2. — Radiografia del craneo, las flechas indi:an la localizacion de las cakificadones,
en el cliche no se aprecian bien.Figura 3. — Celula CitO'tnegilica con niicleo en "Ojo de Pajaro" en el scdimento urinario.Figura 4. — Celula Citomcgalica con Inclusion de forma semilunar, en el sedimento uri-nario. Su contorno cclular sc ha delimitado para que se compare s-u tamano con el leucocito
de la izquierda.Figura 5, — Celula Citomcgalica con gran inclusion homogcnea, aspect o mas frecuente
en la orina.Figura 6. — Celula con inclusion nuclear central , rodeada de trcs satelitcs. Frote de Rinon.Figura 7. -—- Frote de Rif ion. Celula con un cuerpo orbitario o satelite.Figura 8. — Frote de Parotida. A la derecha, celula con inclusion homogenea. A la izquierda,
celulas en necrosis total, con abundantes indusiones irregulares.
C1TOMEGALIA CON INCLUSIONES. — Dr. Armando Honorato y cols. 165
Lengua, esofago, laringe, traquea, ti-roides, timo sin alteraciones macrosco-picas.
Parotidas. La derecha tumefacta y ede-matosa con aspecto necrosado, impregna-da de liquido amarillento, turbio. La iz-quierda muy pequeiia por extraccion qui-rurgica.
Corte de parotida derecha. Estructuramuy alterada por abundantes focos de ne-crosis, limitados por ligera fibrosis. Hayescasas zonas con la estructura glandularconservada, infiltracion de numerosas ce-lulas redondas de diferente tamano, lamayoria con el nucleo muy claro, a vecesreducido solo a la membrana nuclear yque en ciertas partes dan origen a focosque reemplazan a la estructura glandular.
En algunos puntos, hay celulas muygrandes, monstruosas, con el nucleo gran-de y granuloso, que ocupa casi todo elcuerpo celular.
Algunas celulas con el nucleo con elcentro denso y bien tenido, rodeado deuna zona clara que forma la figura de un"Ojo de Pajaro". Alrededor de los focosnecrpsados hay ligera infiltracion linfoci-taria.
Bazo. Pesa 50 gr., muy aumentado detamano, firme de color violaceo. Al cortees de color roiizo, se arrastra pulpa, no seobservan los foliculos. Al examen micros-copico se observa la estructura muy bo-rrada, por la gran infiltracion de abun-dantes celulas redondas de diferentes ta-manos, de nucleo bien tenido y denso oclaro y reducido solo a la membrana nu-clear con escasa cromatina. No se apre-cian foliculos linfaticos, y solo existen es-casos linfocitos. Tampoco se diferencia lapulpa roja, apreciandose entre los elemen-tos celulares hemoglobina libre como pig-mento bih'ar de color amarillo verdoso.
Rinones. Pesan 8 gr. cada uno, peque-nos, firmes, lobulados, de color rosado.No se aprecian alteraciones al corte. Alexamen microscopico se aprecia estructu-ra conservada en general con los glome-rulos muy regulares, algo recargados deelementos celulares y exangiies. Los es-nacios capsulares estan libres. Los tubu-los presentan sus celulas con el citoplas-
ma grasoso, que a veces llega a la necro-sis. Hay numerosos tubulos llenos de ce-lulas grandes, a veces monstruosas, connucleo voluminoso de cromatina granulary repartida por todo el cuerpo celular, obien de cromatina condensada en la partecentral y rodeada de una zona clara, conel aspecto de "Ojo de Pajaro". Existenfiguras intermedias entre ambos tipos,o sea zonas de picnosis nuclear o bien lacromatina esta repartida en dos o mascorpusculos de diferentes formas. Hay in-filtracion intersticial de celulas redondasde tamano regular, con el nucleo bien te-nido y que alteran algo la estructura. Enla zona medular existen numerosos tuboscolectores muy recargados de celulasgrandes monstruosas con los nucleos enla forma descrita.
Hiqado. Pesa 140 gr. Tamano aumenta-do, firme, liso, de color pardo verdoso,oresenta al corte su dibujo muy borrado.Vesicula de tamano pequeno con algo debilis verdosa. Al examen microscopico laestructura lobulillar y trabecular estamuy alterada debido al gran edema queexiste en los espacios de Disse, que se-para las trabeculas hepaticas. Estas senresentan agrupadas en dos o mas celu-las y presentan su citonlasma algo gru-moso y aun necrotico. En numerosos he-patocitos hav abundante pigmento biliar,asi como bilis en muchos canaliculos bi-liares intercelulares. Los nucleos estanbien tem'dos, algunos hepatocitos presen-tan dos nucleos. En los sinusales se obser-van celulas £randes, redondas, con el nu-cleo bien tenido, como algunos linfocitosaue corresponden a focos de eritropoye-sis. Hay infiltracion linfocitaria en los es-nacios portales que aun se diferencian.En algunas partes se observa algunas ce-lulas ^randes con el nucleo en "Ojo dePajaro".
COMENTAHIO
Nuestro caso, corresponde tipicamentea la llamada "Enfermedad Citomegalicacon inclusiones" de forma generalizada,descrita por numerosos autores extran-jeros.
El diagnostico clfnico, en vida del en-fermo, es extraordinariamente dificil, co-mo lo comprueba el hecho de haber sidodiagnosticada hasta el presente solo ennueve casos, ya citados,
166 CITOMEGALIA CON INCLUSIONES. — Dr. Armando Honorato y cols.
En esta ocasion, el diagnostico se orien-to hacia la citomegalia con inclusiones,mientras se investigaba el toxoplasma,una vez eliminada la incompatibilidadsanguinea materno-fetal.
El hallazgo de celulas con inclusionesen el liquido cefalo raquideo de natura-leza desconocida en el primer momento,planteo la posibilidad de una citomega-lia. Ante esta sospecha se efectuaron exa-menes citologicos del sedimento urinario,siguiendo las recomendaciones de Wyatty Fettermann. Continuamos las investiga-ciones hasta eliminar por completo la to-xoplasmosis y se confirmo el diagnosticode Enfermedad citomegalica con inclusio-nes, en los diferentes examenes efectua-dos en vida del enfermo, el estudio de sucuadro clinico, y se tuvo la confirmacionposterior en los cortes histologicos de lasdiferentes visceras.
Los hallazgos clinicos que mostraba elenfsrmito, compatibles con la citomegalia,fueron especialmente: el sindrome hema-tologico, la hepato-esplenomegalia y lamicrocefalia.
El purpura fue debido en este caso auna trombopenia de 38.000 plaquetas. Elnino no nacio con anemia, sino que estase instalo proeresivamente, con caracteresde tipo hemolitico. La ictericia fue precozv desaparecio totalmente a los doce dias.La hepato-esplenomegalia estaba presen-te desde el nacimiento, y tuvo un aumen-to progresivo hasta alcanzar el nivel dela cresta iliaca.
La microcefalia era muy acentuada, concabalgamiento de las suturas fronto-parie-tales. Como signos neurologicos presentoconvulsiones al nacer y continue con hi-pertonia. No hubo corioretinitis, cuya au-sencia se daba como signo diferencial conla toxoplasmosis, hasta mie ha sido en-oontrada tambien en la Citomegalia porGuvton.
Un hecho muy interesante. y que nohemos encontrado descrito en los trabajosclinicos realizados y revisados, es la pre-sencia de un aumento de volumen de lasparotidas. Es cierto que las lesiones delas glandulas salivares figuran en las re-visiones anatomo-patologicas efectuadassistematicamente, pero en los relates cli-nicos no se menciona este signo, que anuestro modo de ver, seria un importantesintoma diferencial con la toxoplasmosis,al estar presente.
En efecto, en nuestro caso, alrededor delos 20 dias de la enfermedad, se presentoun aumento de volumen inflamatorio dela parotida izquierda, tan sobresaliente,que fue puncionada con el objeto de in-vestigar la presencia de pus, con resul-tado negative.
Posteriormente se efectuo una biopsia,con hallazgo de celulas citomegalicas.
La autopsia revelo intensas alteracionesde ambas parotidas, consistentes en mar-cada necrosis y presencia de celulas cito-megalicas.
El hecho fundamental para efectuar eldiagnostico fue el hallazgo de celulas ci-tomegalicas con inclusiones en el sedi-mento urinario y en el liquido cefalo-raquideo. Resultados negatives se obtu-vieron en el contenide gastrico y en unaprimera puncion de la parotida.
Hay due destacar el hecho, de que sien-do la Citomegalia con inclusiones, unaenfermedad relativamente frecuente, porlo menos en su forma localizada a lasglandulas salivares, no haya sido inves-tigada sistematicamente.
Nosotros proponemos, sobre todo, enesta ultima forma, la puncion o la pun-cion biopsia de las parotidas, en los casossosoechosos.
Destacamos ademas, que no hemos en-contrado ninguna descripcion de casosclinicos de Citomegalia con inclusiones enSudamerica, solo dos hallazgos de autop-sias efectuados en una ravision anatomo-patologica en Venezuela.
Creemos que seria muy fructifera estarevision en nuestro medio, para conocersu frecuencia real, hasta ahora descono-cida.
RESUMEN
Se describe el primer caso en Chile, deCitomegalia con inclusiones, cuyo diag-nostico se hace en vida.
Se trata de un recien nacido premature,que presenta microcefalia, purpura, icte-ricia y hepato-esplenomegalia.
La ictericia persiste hasta el 12? dia, encambio aumenta el tamano del bazo y delhigado hasta lle^ar a la cresta iliaca.
Se descarta el diagnostico de incompa-tibilidad sanguinea materno-fetal y latoxoplasmosis, llegandose al diagnosticode citomegalia con inclusiones al encon-trar celulas sospechosas en el liquido ce-
ClTOMEGALIA CON INCLUSIONES. — Dr. Armando Honoraio y cols. 167
falo-raquideo, lo que se confirma al exa-men del sedimento urinario, en donde seencuentran las celulas caracteristicas.
El nifio fallece a las cinco semanas delnacimiento y en la autopsia se encuentralesiones histologicas tipicas y celulas ci-tomegalicas con inclusiones en el cerebro,glandulas salivares, higado, bazo y ri-nones.
Se da importancia a la inflamacion delas parotidas, que puede ser un signo cli-nico, para el diagnostico de la enfermedad.
Se recomienda la puncion biopsia de laparotida, ademas del examen del sedi-mento urinario, para la busqueda de lascelulas citomegalicas con inclusiones, entodo caso sospechoso.
SUMMARY
CYTOMEGALIC INCLUSION DISEASE.
The first Chilean case of Cytomegalic-Inclusion Disease is reported. It was anewborn in wich microcephaly, purpura,icterus and hepato-splenomegaly werenoted at birth. The icterus subsided twoweeks later; anemia developped and thespleen and liver reached the iliac spine.Materno-fetal blood incompatibility andtoxoplasmosis were ruled out. Inclusionbearing cells were found in the spinalfluid and in several instances in the urinesediment. The infant died five weeksafter birth. Post morten examinationrevealed severe involvement of the cere-brum, salivary glands, spleen, liver and
kidneys. A typical histological pictureof Cytomegalic-Inclusion disease wasfound in all these organs.
The importance of the swelling of thesalivary glands as an aide in the clinicaldiagnosis of the Cytomegalic-Inclusiondisease is emphasized. Puncture or biopsyof the salivary glands is proposed for thesearch of the localized forms of thedisease.
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