Enrico Montanari - Medical Systems SpA · Caleidoscopio Ircano Cogato Italiano Enrico Montanari La...

CaleidoscopioItaliano

Ircano CogatoEnrico Montanari

La Sclerosi Multipla

101Direttore ResponsabileSergio Rassu

Via Rio Torbido, 40 - Genova (Italy) Tel. 010 83.401Stampato a Porto Torres 1996

ISSN 0394 3291

I. Cogato, E. Montanari La Sclerosi Multipla

II Caleidoscopio

CaleidoscopioItalianoIrcano Cogato

Enrico Montanari

La Sclerosi Multipla

Laboratorio Analisi - Settore ImmunologiaLiquorale - Ospedale CivileVia Borghesi 143036 - Fidenza (Parma)

Direttore ResponsabileSergio Rassu

Via Rio Torbido, 40 - Genova (Italy) Tel. 010 83.401Stampato a Porto Torres 1996

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1) Björklund B., Björklund V.: Proliferation marker concept with TPS as a model. A preliminary report. J. Nucl.Med. Allied. Sci 1990 Oct-Dec, VOL: 34 (4 Suppl), P: 203.

2 Jeffcoate S.L. e Hutchinson J.S.M. (Eds): The Endocrine Hypothalamus. London. Academic Press, 1978. Le citazioni bibliografiche vanno individuate nel testo, nelle tabelle e nelle legende con numeri arabi tra parentesi.

La Redazione è collegata on-line con le più importanti Banche Dati (Medline, Cancerlit, AIDS etc) e fornisce ognieventuale assistenza agli Autori.

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L’Autore della monografia cede i pieni ed esclusivi diritti sulla Sua opera alla Rivista Caleidoscopio con diritto distampare, pubblicare, dare licenza a tradurre in altre lingue in Nazioni diverse rinunciando ai diritti d’Autore.

Tutta la corrispondenza deve essere indirizzata al Direttore Responsabile al seguente indirizzo:

Dott. Sergio RassuVia Pietro Nenni, 6

07100 Sassari


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Editoriale

La sclerosi multipla, insieme alla encefalomielite acuta disseminata,alla encefalomielite acuta necrotico-emorragica ed alla mielopatiaassociata all’HTLV-I, costituiscono un gruppo di malattiecaratterizzato dal punto di vista anatomo-patologico dalla presenza diaree discrete di demielinizzazione, cioé di distruzione focale dellaguaina mielinica nel sistema nervoso centrale con rispostainfiammatoria e con un conseguente quadro neurologico di notevoleimportanza che comporta una grave invalidità. Questo gruppo dimalattie si differenziano da altre, dove è presente lademielinizzazione, quali le malattie ereditarie del metabolismo dellamielina, quelle secondarie a tossine od a infezioni opportunistichedove invece manca la risposta infiammatoria.

In questa collana abbiamo già avuto modo di affrontare alcuniaspetti di questo grosso capitolo della medicina dove ancora moltodeve essere scritto (vedi la monografia dedicata all’HTLV-I).

La sclerosi multipla è senza dubbio il quadro più diffuso di questogruppo di malattie: ha una prevalenza in Italia di 15 casi su 100.000abitanti ma raggiunge in alcune regioni quali la Sardegna e la Siciliaun valore superiore.

Come viene ben evidenziato in questo volume, la eziologia diquesta malattia non è stata definitivamente stabilita e sebbenenumerosi fattori siano stati chiamati in causa (genetici, autoimmuni,ambientali etc) non è da escludere un possibile inquadramento futurodella sclerosi multipla tra le malattie ad eziologia infettiva.

La diagnosi della sclerosi multipla rimane fondamentalmente clinicapoiché nessun sintomo e nessun esame paraclinico è sufficientementespecifico; è necessaria una attenta diagnosi differenziale che tengaconto del quadro clinico accompagnato da tutte quelle indagini che inquesta monografia vengono in modo chiaro illustrate quali l’esame

del liquido cerebro-spinale, lo studio sierologico del sangue, larisonanza magnetica e altri nuovi e promettenti quali gli studivolumetrici tridimensionali, il transfer di magnetizzazione, la riso-nanza magnetica in spettroscopia ed altri.

Gli Autori di questa monografia hanno, come nostro costume, unaesperienza diretta delle problematiche e quindi sono testimonicredibili.

Nel 1993 hanno avviato il primo Trial europeo, che si concluderà nel1996, per il trattamento con beta-Interferon dei pazienti con SclerosiMultipla nella fase relapsing-remitting. Lo studio è effettuato incollaborazione con la Clinica Neurologica dell’Università di Parma econ il Centro Sclerosi Multipla di Bologna.

Il dottor Enrico Montanari lavora presso il reparto di Neurologiadell’Ospedale di Fidenza ed è responsabile del modulo di neuroim-munologia. Si interessa prevalentemente di Sclerosi Multipla ponendoattenzione alle problematiche poste dalla malattia e dalla terapia.

Il dr. Ircano Cogato lavora presso il Laboratorio di Analisidell’Ospedale di Fidenza dove ha organizzato il Settore di diagnosticaliquorale in cui sono privilegiate le indagini biochimiche ed immuno-chimiche. Ha partecipato al lavoro del gruppo della CharcotFoundation per lo studio delle indagini liquorali per la SclerosiMultipla.

Sergio Rassu


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Introduzione

La Sclerosi Multipla è una malattia demielinizzante del Sistema NervosoCentrale caratterizzata da una disseminazione spaziale e temporale di segnineurologici. La conseguenza di tale disseminazione spaziale è il manifestarsidi sintomi a carico dei diversi sistemi funzionali in cui è organizzato ilS.N.C. coinvolgendo altri organi ed apparati.

Il substrato anatomo-patologico della Sclerosi Multipla è rappresentatodalle “placche“ di demielinizzazione che interessano la sostanza biancadegli emisferi, del tronco encefalico e del midollo. Le alterazioni riguardanola mielina, componente della guaina che avvolge i nervi e che permette latrasmissione nervosa.

Le prime notizie che possono riferirsi a questa malattia, risalgono agliinizi dell’ottocento e sono dovute alle ricerche anatomo-patologiche chehanno permesso di comprendere il legame tra alterazione anatomica emanifestazione clinica. Prima con Friedriecks (1849) e successivamente conCharcot (1865), la malattia ebbe una descrizione ampia e corretta.

Dopo la fase iniziale durante la quale la malattia è stata inquadrata nelsuo aspetto clinico, gli sforzi sono stati rivolti allo studio della patogenesi.Le ricerche si sono presentate molto complesse. Dalle numeroseosservazioni effettuate sono state proposte due ipotesi: quella virale e quellaimmunologica. L’ipotesi virale è stata avvalorata dal riscontro nel sangueperiferico, nel liquor e nel tessuto cerebrale di anticorpi specifici. Lamolteplicità dei virus individuati ha però portato ad escludere l’azionevirale come causa unica della malattia. Il riscontro di anomalie nel sistemaimmunitario, suffragato da numerosi dati di laboratorio, ottenuti sia sucampioni di sangue periferico che di liquor, ha richiamato l’attenzione deiricercatori inducendoli a considerare l’ipotesi immunologica. Tuttavia fino aquesto momento, la malattia rimane ad etiologia non definita.

Lo sviluppo della ricerca epidemiologica nella seconda metà del secolo,con la definizione di concetti, quali l’incidenza e la prevalenza, riferiti a datidi popolazioni, ha permesso di conoscere sia il numero di nuovi casi peranno per popolazione che il numero globale di casi per popolazione. Con idati ottenuti è stato allora possibile tracciare le mappe delle zone di rischio.Sono stati studiati i fenomeni migratori, le incidenze genetiche e familiari.

Un indicatore significativo della malattia è rappresentato dal rilievo nelliquor di IgG di tipo oligoclonale (bande oligoclonali). Il loro riscontro èindice di produzione locale (sintesi intratecale).

Lo sviluppo della radiologia per immagini (RMI) è l’ultima grandeinnovazione che ha trovato applicazione nelle indagini per la S.M. Permette


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infatti sia di rilevare la demielinizzazione nelle placche, sia di studiarne lanatura attraverso la spettroscopia, sia di controllarne l’evoluzione. Neemerge ancor di più la caratteristica di malattia variabile, polimorfa,imprevedibile in cui non sempre è possibile correlare i sintomi con leevidenze di laboratorio (biologiche e radiologiche).

Aspetti anatomo-patologici

Il danno a livello del S.N.C. è rappresentato dalla demielinizzazione, dallaalterazione della mielina che è la sostanza fondamentale della guaina cheriveste molti nervi. La mielina è composta da sovrapposte lamelle disostanza lipidica (Fig. 1). Viene prodotta dagli oligodendrociti, una delleclassi delle cellule nervose (nel Sistema Nervoso Periferico invece vieneprodotta dalle cellule di Schwann). La mielina è fondamentale per latrasmissione dell’impulso nervoso (Trasmissione saltatoria). Si distribuisceinfatti sul nervo formando dei manicotti interrotti da nodi (nodi di Ranvier)(Fig. 2). Se la conduzione passasse per l’asse continuo del nervo, impie-gherebbe un tempo nettamente superiore alle necessità.

Figura 1. Fibra mielinica da corpo calloso di coniglio (foto trattadaWaxman ‘ 85).


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La demielinizzazione nel S.N.C. avviene per gruppi di nervi, determinandouna alterazione concentrica (placca). La sua formazione si compone di due fasi:

1- concentrazione in un punto dei fattori umorali e cellulari dell’infiam-mazione (macrofagi, granulociti, linfociti, immunoglobuline) ed alterazionedella barriera ematoencefalica (fase flogistica);

2- processo biochimico -immunologico di alterazione della mielina.Questa avviene con due modalità: la prima con una alterazione vacuolarecontenente frammenti granulari di mielina, la seconda con alterazioni dellelamelle che circondano i nodi Ranvier. La prima è una tipica fase di degene-razione walleriana e può essere seguita da una reazione gliale (reazioneprimaria). Determina inoltre una cospicua formazione di lisosomi in cellulelontane dalla placca, come gli oligodendrociti, gli astrociti e la microglia(reazione secondaria) (Fig. 3).

Una osservazione ormai consolidata da numerosi lavori conferma lapresenza in placche sia recenti che di vecchia data di un processo riprodu-cente la mielina che viene chiamato “ rimielinizzazione “. Si compone di unafase produttiva che compare a livello dei nodi di Ranvier e da una faseproliferativa delle cellule oligodendrocitiche nel tessuto circostante. Ilfenomeno può essere lento oppure rapido.

Figura 2. Microfotografia elettronica di sezione longitudinale di nodo diRanvier da nervo ottico di ratto (foto tratta da Waxman ‘ 85).


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Epidemiologia

Un importante e valido aiuto alla comprensione della S.M. è venuto dallaepidemiologia non tanto per la parte che riguarda i fattori comuni a tutte lamalattie, quanto per gli elementi più specifici. E’ noto che lo studiodell’etiologia, sia riferito all’agente sia ai fattori che predispongono gliindividui alla acquisizione o alla resistenza alla malattia, è un elementofondamentale della epidemiologia. La proiezione su una vasta popolazionedei dati che man mano vengono raccolti, aiutano a capire l’ampiezza delfenomeno patologico e la eventuale partecipazione di fattori marginali cheperò concorrono in modo determinante allo sviluppo ed al mantenimentodella malattia. L’epidemiologia rivolge la sua attenzione agli elementi cheinfluenzano una popolazione, rendendola suscettibile o resistente all’azionedi un agente patogeno.

La elaborazione dei dati raccolti con le numerose osservazioni ha apertoun piccolo spiraglio per la conoscenza della S.M.. Importante si è dimostratolo studio della sua distribuzione geografica che va dalla zona temperata aquella freddo-umida. Fa spicco la presenza di un gradiente che vaaumentando da Sud verso Nord e la comparsa della malattia in luoghi

Figura 3. Sezione anatomo-patologica di cervello con le classiche aree didemielinizzazione nella sostanza bianca sotttocorticale: tale reperto puòessere di riscontro occasionale.


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originariamente non toccati dalla stessa, a seguito della immigrazione diindividui provenienti da zone geografiche ad elevata incidenza dellamalattia. Il riferimento geografico comprende tutte le regioni dell’Europacon una incidenza maggiore nelle regioni del Nord rispetto a quelle del Sud.Si passa infatti da una prevalenza di 30-60 casi per 100.000 abitanti ai 5-15casi per 100000 abitanti. Tale situazione si ripete anche per il Nord-America.Sia in Europa che in Nord-America sono presenti realtà con più altaincidenza della malattia (ne sono un esempio le Faroer) come pure zone incui si osserva una alta incidenza in più di un familiare come in una regionedella Finlandia. Per le regioni del Nord-Africa non si hanno purtroppo daticerti; si ha comunque una prevalenza molto bassa della malattia.

L’insieme dei dati di oltre 350 lavori epidemiologici ha permesso distendere una mappa di prevalenza della malattia legata alla latitudine e in 3zone di distribuzione:

1 - una zona ad alto rischio con prevalenza maggiore di 30 per 100.000abitanti, comprendente l’Europa del Nord, quella centrale, l’America delNord e il Canada;

2 - una zona a medio rischio con prevalenza tra 5 e 29 per 100.000 abitantialla quale appartengono il sud degli Stati Uniti e il sud dell’Europa conl’area mediterranea;

3 - una zona a bassa frequenza con prevalenza inferiore a 5 per 100.000abitanti comprendente le aree studiate dell’Asia e dell’Africa e la regione deiCaraibi (Fig. 4).

Figura 4. Mappa delle aree epidemiologiche del rischio (alto- medio -basso) per la malattia (tratta da Kurtzke ‘ 85).

Il difetto di questo modello è proprio l’essere fondato sulla prevalenza,stimata nell’arco di 30-40 anni, in tempi diversi e in realtà geografichediverse. La durata della malattia si è infatti modificata area per area inrapporto alla evoluzione dei supporti assistenziali e terapeutici.

Anche l’Italia da anni è sottoposta ad indagine epidemiologica perstabilire l’entità sia dell’incidenza che della prevalenza. In entrambi i settoritutti gli studi hanno confermato valori che collocano il nostro territorio tra learee europee di medio rischio, assimilandolo a quello del centro europa. Ivalori medi sono rappresentati dagli studi fatti nella provincia di Ferrara.Sono definiti come: incidenza 2.1/100.000; prevalenza 46/ 100.000. LaBarbagia è un’area a parte, considerata ad alto rischio come emerge dai datidi prevalenza. Per l’esame dei fattori di rischio è stata condotta una inda-gine multicentrica nel periodo 1980-85 (commissionata dalla Società Italianadi Neurologia) sull’importanza dell’immigrazione interna, del fumo e dellaattività lavorativa da cui non sono emersi dati significativi.

Notevole importanza rivestono gli studi volti ad individuare fattori dirischio. Per poter spiegare la distribuzione geografica sono stati studiati: lalunghezza del giorno, l’altitudine, le radiazioni solari, la temperatura an-nuale media, la dieta. L’ipotesi che il fattore esogeno responsabile della ma-lattia sia un virus è l’ipotesi più accreditata dai ricercatori per interpretare idati epidemiologici. Sono stati considerati più di 20 virus e recentemente an-che i retrovirus correlati con il gruppo HIV. Questa ipotesi si è dimostrataimpossibile da confermare. Lo stesso discorso va fatto per il ruolo etiologicosvolto dalle comuni malattie virali dei bambini quali il morbillo e la parotitese contratta in età scolare.

Nell’ambito degli studi epidemiologici, gli studi su processi migratoridelle diverse comunità, osservazioni effettuate in Israele, USA e Sud Africa,hanno posto in risalto che la malattia si manifesta di norma in una fascia dietà compresa fra 15-50 anni e che la presenza della malattia prima dei 15anni costituisce un evento molto raro. Inoltre se una persona si sposta dauna zona a bassa incidenza ad un’altra con alta incidenza, dopo l’età di 15anni, sembra mantenere la bassa probabilità di essere coinvolta nellaSclerosi Multipla; mentre se si sposta nei primissimi anni dopo la nascita,acquisisce la stessa probabilità di malattia della zona in cui si stabilisce.

Tutte le osservazioni non son mai state in grado di indicare un precisoagente quale causa primaria capace di indurre e supportare la S.M.; talesituazione ha indotto a pensare che nella sua genesi abbiano importanzaoltre ad una predisposizione genetica, anche l’azione di agenti ambientali edalcune peculiarità del soggetto, cioè l’età ed una anomalia nel meccanismodi omeostasi del sistema immunitario. In altri termini, si pensa che lamalattia debba la sua espressione a fattori di tipo esogeno, ad esempio comeconseguenza di una infezione virale, uniti a fattori di tipo endogeno che siesprimono sotto forma di fenomeni autoimmuni. In effetti le due com-


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ponenti della Sclerosi Multipla, esogena ed endogena, appaiono essereaspetti nosologici rilevanti della malattia.

Per avvalorare questa ipotesi etiopatogenetica le ricerche si sono allargatenel campo della biochimica, della genetica, della virologia e della immuno-logia. L’apporto di ciascuna di esse, anche se allo stato attuale non ha por-tato alla risoluzione di tutti i problemi di tipo diagnostico e terapeutico, stacontribuendo ad una migliore conoscenza della malattia e ad una piùcorretta valutazione delle sue manifestazioni.

Aspetti clinici

La diagnosi di Sclerosi Multipla è di natura clinica e si basa su unadistribuzione dei segni neurologici nel tempo e nelle diverse regioni delS.N.C.: diffusione temporale e spaziale. In relazione ad una classificazione,dai diversi autori è stata proposta una definizione in probabile, possibile edefinita (Allison 54, Mc Alpine 72, Schumache 65, Mc Donald 77, Poser 76).La “Working International Commitee “ ha stabilito che col termine diSclerosi Multipla clinicamente definita “, si deve intendere:

A - due attacchi e l’evidenza clinica di due lesioni separate;B - due attacchi con l’evidenza clinica di una sola lesione e l’evidenza di

laboratorio di un’altra e separata lesione.I due attacchi devono colpire differenti parti del S.N.C. e devono essere

separati da un periodo di almeno un mese e devono durare almeno 24 ore.Come metodo conclusivo è da considerare la presenza di due attacchi con

l’evidenza di segni relativi a due differenziazione del S.N.C. o di un attaccocon segni relativi ad un’altra zona del S.N.C.

La sintomatologia presentata più frequentemente dai pazienti con S.M. ècaratterizzata da:

disturbi della visione;diplopia;deficit della coordinazione;deficit del tronco encefalico percentuale cerebellare;spasticità;parestesia;deficit delle diverse sensibilità;alterazione vescicale e sessuale;segni focali degli emisferi cerebrali.

Le crisi più frequenti sono contraddistinte da:parestesia;

difetto visivo unilaterale;difetto piramidale unilaterale;atassia;paraparesi;vertigine;nausea e vomito;diplopia.Rimane controverso il problema della Neurite Ottica Retrobulbare (NOR)

unilaterale che appare essere un dato clinico costante delle prime fasi dellamalattia. Molti autori la considerano di fatto una malattia demielinizzanteanche perché il 40-60% di NOR evolve in Sclerosi Multipla, in considerazio-ne che in tutti i lavori presentati esistono segni di demielinizzazione alliquor e MRI fino al 90%.

La nostra esperienza conferma gli alti reperti di aree di demielinizzazionealla MRI ed al liquor in corso di NOR. L’esordio sia dei sintomi che dellecrisi è spesso ictuale e, in considerazione della giovane età e del sessofemminile predominante, deve essere esclusa la patologia vascolare: arterite,effetti della pillola anticoncezionale, vasculite da anticorpi antifosfolipidici.

In conclusione i grandi settori di interessamento clinico si possono riassumere:1 - sintomi oculari caratterizzati da disturbi della visione (calo del visus

come nella neurite ottica retrobulbare) e da disturbi della motilità oculareestrinseca o unilaterale (paralisi del IIIo, IVo, VIo) o coniugata;

2 - disturbi della sensibilità che si presentano come parestesie ad un arto,ad un lato, al tronco, alla faccia e alle regioni metameriche;

3 - disturbi della coordinazione rappresentati da dismetria ad un arto, aentrambi gli arti di un lato, o atassia e titubazione del tronco;

4 - disturbi piramidali che possono presentarsi come paraparesi,paraplegia, emiparesi, monoparesi, ma che si esprimono con deficit di forza,spasticità e clono ora di caviglia ora di rotula;

5 - disturbi sfinterici a carico della vescica con incontinenza, minzioneimperiosa.

La dominanza dei sintomi oculari ha portato ad affinare gli studi ed i testsdi neuro-oftalmologia. E’ tipico il riscontro di allargamento della macchiaceca all’esame del campo visivo; così come l’alterazione del riconoscimentodei colori al test. Compare spesso il dolore alla regione oculare e colmovimento del bulbo. Lo studio dei potenziali evocati visivi è importanteanche in una fase precoce perché studia le vie ottiche nella loro estensione.

Accanto ai disturbi sensoriali è spesso presente il segno di Lhermitte,ovvero una “ scossa “ che scende lungo la schiena alla flessione del capo. Ilrilievo di parestesie è un dato frequente per una popolazione giovane e puòessere legata ad altre patologie che devono essere indagate: ipocalcemia,neuropatia periferica, epilessia.

Si associa frequentemente la fatica che può essere isolata come sintomo ed


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è rappresentata da uno stato clinico prolungato e non riferito a sforzimuscolari. E’ un sintomo che ha trovato dignità clinica autonoma anche inaltre malattie neurologiche: atassia cerebellare, malattia del midollo (mielo-patia spondilaria compressiva e siringomielia).

La vertigine con nausea e vomito, accompagnata dal rilievo di nistagmo,può essere un unico e persistente sintomo. Vi sono poi sintomi poco fre-quenti: le crisi epilettiche vere e proprie, sia focali che generalizzate possonoessere l’espressione di una localizzazione sulle vie sottocorticali epilettogene.

Un capitolo a parte meritano i disturbi del carattere, della personalità edell’umore, intesi non quanto reazione psicologica alla malattia, ma quantoespressione delle vie che partono dalla corteccia frontale e dal lobo tempo-rale. La somministrazione di tests neuropsicologici ha accertato la presenza,come sintomo più frequente,di depressione alternata a euforia immotivata,con disturbi della sessualità e a sintomi nevrotici di fobia e ossessioni. Sonoalterati anche l’attenzione, la concentrazione e la memoria di fissazione.

Un discorso particolare meritano le alterazioni sessuali quali l’impotenza,il deficit di erezione e la caduta della libido: sono disturbi che hanno unalogica nel danno delle vie centrali e midollari in particolare.

Per una valutazione quantitativa del segno neurologico, Kurztke hamesso a punto una scala funzionale che esplora le funzioni secondo unpunteggio riportato a lato. La valutazione clinica, definita dei Sistemi Fun-zionali, interessa in ordine le seguenti funzioni: piramidali, cerebellari, deltronco encefalico, sensitiva, sfinteriche, visive, mentali, della spasticità edaltre. Ad esse viene dato un punteggio da 0 (zero) a 6 (considerando 9 comenon noto). I punteggi vengono raccolti alla fine, divisi per il numero dellefunzioni; il risultato indica uno stato clinico che Kurtzke ha riportato aparte, quale scala di Invalidità (Disability Status Scale - DSS) e Scala diInvalidità Espansa (Expanded Disability Status Scale - EDSS). In esse ildeficit delle funzioni (alterazione dei sistemi funzionali) viene coniugatoall’interessamento dell’autonomia motoria e funzionale. La metodologiaindicata da Kurtzke permette di avere un linguaggio comune per tutti iricercatori e di poter seguire ordinatamente i follow-up terapeutici.

Classificazione della sclerosi multipla

Dagli inizi degli anni 60 ad oggi, a seguito della acquisizione di nuovetecnologie strumentali di indagine, le notizie sulla S.M. hanno iniziato adaccumularsi con maggiore intensità ed a fornire notizie più precise. Allavalutazione ottenuta con i dati della sintomatologia negli anni 60, sono statiaggiunti i criteri derivati dalle indagini con i potenziali evocati durante gli


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anni 70; mentre negli anni 80 un aiuto straordinario è venuto dalla risonan-za magnetica e dallo studio liquorale.

I risultati ottenuti con le nuove indagine hanno dettato i rilievi per lastesura di un profilo continente i criteri diagnostici che definiscono la S.M.Lo schema è stato proposto da Poser et al. nel 1983 e compendia le notiziederivate dalla clinica con notizie provenienti da metodi di indagine. Sonopreviste quattro condizioni così definite:

1 - clinicamente definita: i parametri clinici di diagnosi sono sufficientialla corretta valutazione della realtà neurologica;

2 - definita in funzione dei dati di laboratorio: la positività degli esami ef-fettuati sul liquor (ricerca delle bande oligoclonali) è fondamentale nel casoin cui i soli rilievi clinici non sono sufficienti a dirimere dubbi diagnostici;

3 - clinicamente probabile: si ha quando la rilevanza clinica non ha ildovuto supporto dalla indagine strumentale e di laboratorio;

4 - probabile in relazione ai risultati di laboratorio: in questo caso ilmancato conforto della evidenza clinica ha un efficace aiuto dalla presenzadelle bande oligoclonali nel liquor.

La classificazione di Poser et al. è l’ultima in ordine di tempo ed hasostituito tutte quelle che erano state proposte in precedenza.

Il decorso della S.M. dipende dalla dinamica del processo patologico sucui agiscono numerose variabili che tendono ad allontanarlo da una situa-zione di equilibrio stazionario ed a spingerlo verso la forma progressiva. Al-le fasi di esacerbazione seguono periodi di remissione. L’intervallo di tempoche intercorre tra due ricadute non è un dato costante nella Sclerosi Multiplaperché può andare da un periodo di alcune settimane ad alcuni anni.

In relazione alla evoluzione nel tempo, si distinguono le seguenti fasi: 1 - Remitting: corrisponde allo stato di quiescenza della S.M.;2 - Relapsing: è la situazione di fase attiva della S.M.;3 - Relapsing - Remitting: si ha quando, dopo ripetuti attacchi succede un

un periodo di cessazione della virulenza degli episodi; essi però hanno ten-denza a ripetersi dopo un determinato tempo non calcolabile o definibile apriori;

4 - Remitting - Progressive: quando gli attacchi si ripetono con frequenzaravvicinata senza entrare quasi mai nello stato di defervescenza. Rappresen-ta la condizione più difficile e più impegnativa poiché corrisponde ad un co-stante peggioramento delle condizioni del paziente (Secondary progressive).

5 - Chronic - Progressive: quando un solo segno contraddistingue lo statodella malattia e progredisce ora a “ scalini “ ora lentamente ingravescente (èdi solito il caso della paraparesi) Qualche autore mette in questo capitolo laparaparesi idiopatica (Primary Progressive).


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Storia naturale e prognosi

La malattia appare polimorfa e così variabile ed imprevedibile da nonpoter essere inquadrata in uno sviluppo omogeneo. Di fronte ad una largaparte di pazienti che possono presentare una sola crisi o poche crisi, vi sonopazienti con una storia rapidamente invalidante.

Gli studi di prognosi evidenziano che il 25% dei pazienti con S.M.probabile mostra progressione in una forma definita nell’arco di 5 anni, deiquali il 21% come lenta e solo il 4% come rapida evoluzione. E’ inoltrerisaputo che il 42% dei pazienti con S.M. probabile sviluppa una progres-sione nell’arco di 15 anni, con una forma definita benigna.

Molti autori considerano importante per la prognosi il sintomo inizialedal momento che i disturbi del tronco encefalico e della coordinazione sonoi più importanti e progressivi. Sulla predittibilità della disabilità e sullamorte influiscono l’età giovane, la frequenza delle crisi in un anno e laripresa parziale dopo un deficit. Sulla aspettanza di vita sono stati fatti piùstudi i quali ritrovano una vita media di 35 anni dopo l’insorgenza dellamalattia. Le cause di morte sono rappresentate da infezioni intercorrenti.

Valutazione neurofisiologica

Secondo quanto descritto nei rilievi di patologia, la Sclerosi Multipla hacome primo e principale danno la alterazione della conduzione motoria lun-go il nervo per la perdita della mielina e della morfologia a nodi (Fig. 5). Lostudio multimodale dei Potenziali Evocati, elettrici e magnetici, permetteuna precisa definizione del danno e un controllo dell’evoluzione della malattia.

In particolare i Potenziali Evocati Visivi, del Tronco encefalico, Somato-estesici, sono entrati nella pratica clinica. La stimolazione di un organo disenso o di un nervo periferico, evoca una risposta elettrica nella corrispon-dente area sensitiva.cerebrale e interessa allo stesso tempo un certo numerodi circuiti sottocorticali. Di essi si studia l’ampiezza della risposta e la laten-za (Fig. 6).

A - Potenziali Evocati Visivi (PEV): sono ottenuti per stimolazionemonoculare (Checkboard pattern reversal) mediante schermo televisivo, conluminescenza media 70 cdm, utilizzando frequenze spaziali di 60’ e 30’ concontrasto del 50%, alla frequenza di 1.6 Hz. Si valuta l’ampiezza e la latenzadell’onda principale (P100)

B - Potenziali Evocati Acustici Troncoencefalici (BAEP): sono ottenuti perstimolazione monoaurale con clicks in rarefazione, 70 dB sopra la soglia


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Figura 5. Rappresentazione schematica delle alterazioni che interessandola mielina danno un deficit della progressione dello stimolo elettrico delnervo.

Figura 6. Rappresentazione del deficit del potenziale elettrico nei diversitipi di lesione del nervo.

uditiva, con frequenza di stimolo 10 Hz. Sono misurate le latenze delleprincipali componenti e i relativi interpicchi I - III, I - V, III - V.

C - Potenziali Evocati Somatosensoriali (SEP) con stimolazione agli artisuperiori del nervo mediano al polso, registrazione dal punto di ERB,apofisi spinosa di C6, area (C3 - C4) corticale sia con referenza cefalica (F2)che extracefalica alla spalla (S4) e agli arti inferiori per stimolazione delNervo Tibiale Posteriore al malleolo mediale, derivazione del poplite, dalleapofisi spinose di L3 - D6 - D10 e dall’area corticale specifica (C2).

Risonanza Magnetico-Nucleare

Delle tecniche radiologiche per immagini la RMI ha rapidamente sostitui-to la CT la quale difficilmente evidenzia le aree di demielinizzazione. LaRMI è una metodica che sostituisce ai raggi X le onde elettromagnetiche ri-costruendo al computer le immagini ottenute. E’ una indagine che presentafinalmente lo studio del tronco dell’encefalo e del midollo, sedi frequenti diplacche. Consta di due tempi detti T1 e T2 ognuno specifico di morfologia estudio del parenchima.

Nel 1978 Clow e Joung usarono una sequenza detta “Inversion Recovery“,altamente dipendente in T1 per mostrare un alto livello di contrasto tra lamateria grigia e quella bianca: ciò suscitò un considerevole interesse nellepotenzialità della RMI poiché si poteva disporre di una tecnica capace sia diindividuare una malattia demielinizzante, sia di permettere di seguirnel’evoluzione.

Da allora la RMI è divenuta una indagine insostituibile e si è arricchita deimezzi di contrasto paramagnetici che mostrano il danno di barriera propriodalla prima fase di formazione della placca demielinizzante. In questi ultimianni si è aggiunta anche la spettroscopia RM per esaminare i contenuti dellaplacca secondo un marcante.

Aree focali di aumentati T1 e T2 si riconoscono nella sostanza bianca sot-tocorticale, nel tronco encefalico e nel cervelletto. Caratteristiche sono poi learee nel midollo cervicale e dorsale. Possono essere singole e confluenti, li-mitate ed estese (Fig. 7, 8, 9, 10, 11). Si accompagnano ad atrofia ventricolare(dilatazione) e corticale. L’aspetto più importante della RM nella SclerosiMultipla è che essa permette la individuazione di lesioni clinicamente silenti.

L’uso delle sequenze IR con T1 breve hanno consentito la visione diplacche sui nervi ottici che solitamente sono la prima localizzazione dellamalattia. L’esecuzione seriata di RMI permette di monitorare la malattia neifollow-up terapeutici (Mc Donald 93).


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Figura 7. Mappa delle zone del S.N.C. maggiormente interessate dalprocesso di demielinizzazione: sostanza bianca sottocorticale eperiventricolare, chiasma e nervo ottico, tronco encefalico e midollospinale.

Figura 8. MRI pesata in T2: presenza di area di demielinizzazione allafunzione cortico-sottocorticale.


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Figura 9. MRI pesata in T2: presenza di aree di demielinizzazione singolee confluenti “ a rosario” nella sostanza bianca periventricolare.

Figura 10. MRI dell’encefalo con le aree di demielinizzazione nellasostanza bianca sottocorticale.


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Fattori genetici

La S.M. non appare essere una malattia genetica nel senso stretto dellaparola, in quanto non è evidente una relazione diretta tra difetto genico edespressione della malattia. In generale si parla di malattia genetica quando,ad esempio, una carenza enzimatica dipende direttamente dalla anomaliadel gene interessato. Allo stato attuale delle conoscenze, non esistono rilievisimili per la S.M.. E’ invece evidente che i pazienti esprimono con maggiorefrequenza determinati tipi di marcatori cellulari, i quali potrebberocostituire quell’insieme di fattori genetici che rappresentano la suscettibilitàdi un individuo alla malattia.

E’ difficile quantificare il contributo fornito dall’insieme dei valori che sipossono raggruppare nell’espressione “ base genetica “ in quanto non sonodefinibili con esattezza. Due termini possono aiutare a inquadrare meglio illegame tra S.M. e genetica: suscettibilità e rischio relativo. Il termine suscet-tibilità appartiene alla genetica formale dell’uomo e viene usato in riferi-mento al comportamento additivo di diversi geni. La malattia si manifeste-rebbe quando la suscettibilità supera un determinato limite definito soglia.Per rischio relativo si intende invece la probabilità di sviluppo della malattiain funzione della presenza di alcuni marcatori cellulari. La presenza dei

Figura 11. MRI con aree di demielinizzazione a “ rosario “ e conconfluenza tra di loro, tipiche della malattia.


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polimorfismi genetici dei marcatori di superficie, fa ritenere plausibile unrischio maggiore di sviluppo della S.M.

Due osservazioni in particolare hanno reso credibile un intervento difattori genetici:

1- la constatazione dell’incremento della incidenza della malattia inambito familiare, come è emerso dalle indagini sui gemelli;

2- il rilievo che nei vari gruppi etnici esistono delle differenze nellaprevalenza della S.M.

Lo studio è stato allora rivolto alle strutture coinvolte nella reazioneimmunitaria, cioè: il sistema di istocompatibilità HLA, il recettore per lecellule T, il complemento e le immunoglobuline.

Il complesso HLA (Human Leucocyte Antigens) è costituito da diversiantigeni. Le molecole che lo compongono sono suddivise in categoriedenominate “ classe I, II, III “ . Le molecole delle classi I e II appartengonoalla superfamiglia delle immunoglobuline; sono glicoproteine e si trovanosulla superficie della membrana cellulare. Gli antigeni inclusi nella classe Isono definiti come HLA-A, HLA-B, HLA-C, mentre quelli che appartengonoalla classe II sono designati con le sigle HLA-D, HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ. Gli antigeni di classe I sono distribuiti su ogni cellula presente in ognitipo di tessuto; viceversa quelli di classe II sono peculiari delle celluleimmunocompetenti, in particolare dei Linfociti B e dei Macrofagi. Lafunzione di tutti gli antigeni di classe I e II è di presentare l’antigene allespecifiche cellule immunocompetenti, i linfociti CD4 e CD8, dopo esserestato sottoposto al processo di frammentazione ed elaborazione.

Dalle varie indagini è emersa la possibilità di un legame a rischio per igruppi HLA-A3, HLA-B7, HLA-Dw1, HLA-DR2. Solamente quest’ultimosembra correlare con la possibilità di sviluppo della malattia, anzi per ilgruppo caucasico dell’Europa del nord e della parte ovest, è stato stabilital’associazione di questo aplotipo con la S.M. E’ stato calcolato che le personeche esprimono HLA-DR2 hanno un rischio relativo uguale a 4.1.

Il recettore per le cellule T è un eterodimero composto di due cateneglicoproteiche denominate alfa e beta. Ogni catena ha una sequenza diamino acidi costante ed una parte variabile. La parte costante ancora lamolecola alla membrana della cellula, mentre la parte variabile formal’alloggiamento che accoglie l’antigene. La formazione della parte variabiledelle due catene alfa e beta è dovuta al riarrangiamento di segmenti di gene;si genera in tal modo una grande diversità per effetto dell’elevato numero dicombinazioni possibili: Per il segmento alfa la porzioni geniche interessateson V e J, mentre per la catena beta sono V, D, J.

Il recettore di quasi tutti i linfociti è costituito dalle catene alfa e beta. Unapiccola percentuale di linfociti T ha il recettore composto di due catenedenominate gamma e delta. Anche in questo caso, ogni catena possiede unaporzione costante ed una variabile. La parte variabile è derivata da unriarrangiamento di un segmento di gene.

La porzione variabile del recettore sembra correlare con la suscettibilitàalla S.M. In particolare sarebbero interessate sottoregioni del locus del TcRdenominate Vβ 8.1 e Vβ 11. Contemporaneamente sarebbe anche espressoHLA-DR2. Ulteriori dati ottenuti da caucasici nord europei, tutti con HLA-DR2, esibirebbero in prevalenza il riarrangiamento genico Vβ 5.2. Aconferma dell’interessamento di questo locus, vi sono le indagini effettuatecon topi con Encefalite allergica sperimentale (vale a dire anomali chepresentano demielinizzazione e che costituiscono il modello sperimentaleper la S.M.) in cui è stata notata nel midollo spinale, l’espressione dellasottoregione Vβ 5.2 e Vβ 6.

La struttura e la funzione del complemento e delle immunoglobulinesono ben conosciute. Per quanto riferisce alla S.M., dagli studi effettuati nonè venuta una conferma definitiva di legame a rischio né per il gene per ilcomplemento, né per il gene per le immunoglobuline.

Fattori immunologici della demielinizzazione

Il processo di demielinizzazione è il risultato di una serie eventi checomprende:

1 - l’attivazione del sistema immunitario;2 - il danno della barriera ematoencefalica;3 - il passaggio nel S.N.C. delle cellule attivate; 4 - l’aggressione alla guaina mielinica e la sua distruzione.

1 - attivazione del sistema immunitario

a - processo infiammatorio Nel S.N.C. alcune aree, come il corpo calloso, zone del cervelletto e parti

del midollo spinale, sono sede di infiammazione primarie. La S.M. è unamalattia infiammatoria cronica in cui il sistema immunitario è fortementecoinvolto; riteniamo pertanto opportuno esporre a grandi linee alcuniconcetti relativi al processo infiammatorio in generale.

La possibilità di una infezione cerebrale dipende in particolare da duesituazioni:

1- da un legame che si stabilisce tra accettore e recettore (interazione che èfunzione della loro struttura);

2- dal periodo di permanenza dell’agente nelle strutture anatomiche inqualche modo collegate al Sistema Nervoso Centrale.

Il decorso delle infezioni è estremamente complesso e passa attraverso


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l’attivazione di diversi sistemi biochimici ed enzimatici e la stimolazione dicellule con funzione specifiche.

I meccanismi dell’infiammazione possono dare origine ad una immunitàcellulo-mediata che coinvolge i linfociti T e le cellule capaci di presentarel’antigene, dopo averlo processato, nel contesto del MHC di classe II. L’atti-vazione linfocitaria induce secrezione di citochine le quale sono capaci dipromuovere effetti biologici e/o di agire come fattori regolatori modulandola funzione di diverse cellule. Un esempio è dato dalla produzione di IL-1da parte delle cellule della microglia; la citochina stimola la proliferazionedelle cellule T, l’attivazione delle B e la esposizione delle molecole di adesio-ne leucocitaria ELAM-1 ed intercellulare ICAM-1 da parte delle celluledell’endotelio. L’infiammazione può instaurare una risposta mediata dacomplessi che seguono l’interazione Antigene-Anticorpo con attivazionedel complemento. Al processo infiammatorio partecipano sia i neutrofili,chenon hanno una specifica ubicazione, sia i macrofagi e cellule dell’endotelioche di norma risiedono nei tessuti, Le cellule possono rilasciare mediatori(ad es. di tipo enzimatico) in grado di potenziare un’azione specifica.

b - linfociti BI linfociti B sono i precursori delle plasmacellule. Legano l’antigene ai

recettori di membrana che sono costituiti da immunoglobuline; l’interazioneinduce l’attivazione e la proliferazione delle cellule con uguali caratteristi-che immunologiche (clone).

Le immunoglobuline di membrana si differenziano e si caratterizzanoper la porzione che serve ad ancorarle alla membrana linfocitaria, mentrequelle secrete costituiscono gli anticorpi. In condizioni di normalità al termi-ne della fase di proliferazione le cellule ritornano allo stato di quiescenza,mantenendo però la memoria dell’evento immunologico. I linfociti B hannoantigene MHC di classe II che serve per l’interazione con i linfociti T. Sonoanche presenti marcatori di membrana specifici come il recettore per iframmenti della componente C3 del complemento, la porzione Fc delleimmunoglobuline ed infine i recettori per i fattori di accrescimento e diffe-renziazione.

E’ possibile studiare i linfociti B stimolandoli con lipopolosaccaride (LPS)che induce una risposta senza la cooperazione dei linfociti T o con P-mito-gen che, al contrario, agisce richiedendo la presenza dei T helper. Si è cosìpotuto osservare che linfociti B dei pazienti con Sclerosi Multipla, se prele-vati durante la fase di acuzie della malattia, danno risposte aumentatequando sono stimolati con mitogeni; questo comportamento è apparsoessere legato al deficit di linfociti T suppressor.

c - linfociti TIl loro sviluppo procede attraverso complessi processi di maturazione.

Avviene nel timo, organo linfoide che acquista in tal modo un ruolo centrale

nella funzione immunitaria anche se non è direttamente coinvolto nellereazioni. Non tutti i linfociti T prodotti entrano nel circolo generaledistribuendosi negli organi linfoidi, ma solo quelli che hanno superato unprocesso di selezione attraverso il quale sono eliminati tutti i cloni chepotrebbero diventare autoreattivi una volta raggiunti i vari tessuti e organi.Il processo di delezione è della massima importanza ed è basilare nelcoordinamento delle attività del sistema immunitario.

Servendosi di anticorpi specifici, sono state riconosciute, sulla superficiedelle membrane delle diverse cellule, molecole dotate di particolarifunzioni. Alcune sono presenti su tutti i linfociti T, mentre altre sonopeculiari delle sottopopolazioni in cui è divisa l’intera famiglia delle celluleT. Questa suddivisione rispecchia una specializzazione funzionale acquisitadalle cellule durante la fase di maturazione.

Le cellule T svolgono una funzione regolatrice ed effettrice della rispostaimmunitaria. Per il tipo di glicoproteina presente sulla superficie dellacellula sono distinte in due sottopopolazioni principali: la prima confunzione helper-inducer con MHC di classe II in grado di produrre unanotevole quantità di linfochine e definite cellule CD4, la seconda confunzione suppressor con MHC di classe I. All’interno della sottopopolazio-ne linfocitaria CD4 sono stati individuati due sottotipi, CD4+ CD45RA+ eCD4+ CD29+, quest’ultimo presente nei bordi delle placche del SistemaNervoso Centrale. Le cellule T helper possono anche essere separate in duesottogruppi in funzione dei tipi di citochine elaborate. I linfociti CD8+hanno funzioni suppressor e killer-citotossiche. Producono scarse quantitàdi linfochine. Nelle forme cronico-progressive della Sclerosi Multipla edurante le sue fasi attive, la loro presenza è ridotta in percentuale rispetto aivalori di normalità. E’ riscontrato anche una alterazione del rapportohelper/suppressor (in aumento) nelle forme cronico-progressive e relap-sing-remitting.

Il numero dei linfociti presenti nel liquor è basso. Per poter analizzarecompiutamente le caratteristiche dei tipi linfocitari presenti ed in relazionealle ridotte aliquote di liquor disponibili,si sono dovuti affrontare problemimetodologici. Dalle risposte ottenute con induzione mitotica delle colturecellulari e dagli studi effettuati con colture miste nelle quali si trovavanoanche i linfociti B, è apparso che il comportamento anomalo doveva essereattribuito solo alla funzione suppressor dei linfociti CD8, mentre la funzio-ne citotossica si comporta in modo regolare. Sembra esistere una connessio-ne tra la comparsa di nuove aree di demielinizzazione visibili alla risonan-za Magnetica e la capacità suppresor ridotta. Tale comportamento sembracorrelare con l’attività della sottopopolazione CD4+ CD45RA+ che si riducedi numero. Siamo dunque in presenza di una carenza nel controllo dellaregolazione non dovuto a difettosa funzione effettrice, ma probabilmente abasso livello di segnale conseguente forse a ridotta presenza di uno o più


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fattori. Non è ancora chiaro il comportamento delle cellule nelle varie fasidella malattia potendo trattarsi di oscillazioni periodiche della attività dellecellule in particolare dei linfociti T.

Sia i linfociti T che B attivati, secernono antigeni solubili di classe I(sHLA). La sintesi intratecale di questi antigeni è stata osservata nelleinfezioni cerebrali da HIV e da Varicella-Zoster. Nella S.M. i livelli sHLAsono indicativi della forma attiva: valori normali si riscontrano nella fase diquiescenza mentre valori aumentati si ottengono nella fase di relapsing.

Il meccanismo di attivazione dei linfociti T dovuto ai superantigeni, starichiamando l’attenzione di molti ricercatori per un possibile ruolo di questemolecole nelle patologie che possono evolvere in processi di tipo autoimmu-nitario. Questi attivatori oligoclonali agiscono sui linfociti T CD4+ legandosialla porzione Vβ del recettore T. I linfociti T stimolati, rilasciano elevatequantità di IL-2. I superantigeni esercitano la loro azione su più cloni,attivando di conseguenza una risposta multifocale.

d - citochineLe citochine sono sostanze proteiche spesso glicosilate prodotte dalle cel-

lule del sistema immunitario. Le loro funzioni sono complesse: legandosi airecettori di membrana, regolano la durata e l’ampiezza della risposta immu-nitaria. Comprendono le interleuchine, i tumor necrosis factors, gli interfe-roni e i fattori stimolanti le colonie. Tutte le citochine hanno un ruolo dimaggiore o minore importanza nel promuovere lo sviluppo della S.M. o nelmantenerne il decorso; tratteremo quelle che sono state studiate con mag-giore intensità.

Il TNF-alfa è rilasciato dai macrofagi ed è molto attivo nella infiammazio-ne. E’ prodotto anche dalle cellule cerebrali. I pazienti con S.M. hanno siamacrofagi che astrociti positivi per il recettore del TNF-alfa. Si era sempreritenuto che Il TNF non fosse in grado di superare la barriera; recentementesi è visto invece con prove effettuate su topi, che lo si ritrova nel comparti-mento liquorale dopo una iniezione endovenosa. Comportamento analogo èmanifestato da Il-1alfa e IL-1beta Il TNF-alfa è determinante nella forma-zione della lesione e del danno di barriera. Vi è infatti una correlazione tralivello di TNF-alfa e danno di barriera nei pazienti con S.M. Le cellule dimicroglia e gli astrociti, quando coltivati in vitro, oltre a TNF-alfa elaboranoe rilasciano anche IL-1 e IL-6, sottolineando un tal modo la loro capacità arispondere alle sollecitazioni immunologiche.

Anche i livelli di IL-2, molecola prodotta sempre dai linfociti T, sonoaumentati nei pazienti con S.M. in fase attiva e correlano con i livelli riscon-trati per il TNF-alfa. IL-2 serve per la differenziazione e la proliferazionedella cellule T, ma agisce anche sulle B e sulle NK. Utile marcatore per laS.M. si è dimostrato il recettore solubile dell’IL-2. E’ un complesso mole-colare composto di due catene polipeptidiche denominate alfa e beta. I


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linfociti T devono captare il suo segnale per inviare a proliferare; IL-2R deveessere espresso sulla superficie della membrana. Normalmente nel siero illivello di IL-2R è basso; è invece aumentato significativamente nelle S.Msoprattutto durante la fase attiva rispetto alla fase di remissione.

Gli interferoni sono distinti in tre forme molecolari denominate: IFN-alfa,IFN-beta, IFN-gamma ciascuna con funzioni distinte.

IFN-gamma è una glicoproteina composta di 146 amino acidi. E’ secretodai linfociti T CD4+ attivati [che successivamente diventano CD4+ dimemoria (CD45 RO, CD58+)], ma non dalle cellule T CD4+ vergini (CD45RA, CD58-). Possiede una forte azione immunomodulante stimolando inparticolare l’espressione del recettore Fc, degli antigeni tumore-associati, lacitotossicità anticorpo-dipendente ed aumentando la citotossicità linfocitariain collaborazione con IL-2.

Vi è correlazione tra livello di IFN-gamma e processo demielinizzante:nel liquor di pazienti è stata dimostrata sia la presenza di linfociti T secer-nenti, sia l’aumento della sua concentrazione in concomitanza degli attacchi.

IFN-beta impedisce l’induzione di MHC di classe II su astrociti, macrofa-gi e cellule endoteliali, contrastando lo stimolo dell’IFN-gamma. E’ impor-tante quindi sottolineare che nelle lesioni dei pazienti con S.M. gli astrociti ele cellule di microglia producono IFN-beta e IFN-alfa, quest’ultimo prodottoanche dai macrofagi. Si stanno svolgendo in questo periodo trials terapeuticicon l’impiego di IFN-beta nel trattamento della S.M. Sembra agire dimi-nuendo la concentrazione di mRNA dell’IFN-gamma.

2 - danno di barriera

Un evento importante nella patogenesi della Sclerosi multipla è il dannodella barriera ematoencefalica, struttura anatomicamente costituita dall’epi-telio coroidale, dalle membrane dell’aracnoide e dalle cellule dell’endoteliocapillare e caratterizzata dalle “Tight junctions”. La funzione primaria dellabarriera è di fungere da filtro tra il compartimento plasmatico e quellocerebrale o liquorale, modulando lo scambio di soluti tra le due parti.

La prima osservazione fatta da Dawson nel lontano 1916 di un rapportotra presenza delle lesioni nel Sistema nervoso Centrale ed il danno di barrie-ra, ripresa successivamente da Lundsen nel 1970 è stata ora definitivamenteconfermata. A causa del danno si verificherebbe una infiltrazione linfocita-ria e l’inizio del processo autoimmunitario che porterebbe alla demielinizza-zione del nervo.

Il processo comprenderebbe una iniziale adesione delle cellule infiamma-torie all’endotelio dei vasi del Sistema Nervoso Centrale per mezzo di mole-cole espresse sulla superficie della membrana e la successiva migrazione dicellule infiammatorie in aree del cervello. La loro presenza determinerebbe


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l’inizio dell’azione demielinizzante. La comprensione del meccanismo deldanno di barriera si dimostra pertanto di vitale importanza. Studi in vitrohanno dimostrato che l’endotelio vascolare che forma la barriera emato-encefalica ha minore capacità adesiva verso i linfociti rispetto all’endoteliodi altri distretti, capacità che l’endotelio della barriera potrebbe averacquisito da fattori elaborati dagli astrociti. Il passaggio dei linfociti sarebbefacilitato dal grado di attivazione linfocitaria e dall’azione delle citochinecome IFN-gamma o il TNF-alfa, il primo favorendo l’aumento del grado diadesività, il secondo inducendo l’espressione delle molecole sulla superficiedella membrana.

L’attenzione sul possibile ruolo delle molecole di adesione, espressesull’endotelio vascolare nel processo dinamico della barriera, è statosottolineato da Huges et al. nel ‘88. Sono state studiate diverse molecole;nella patogenesi della Sclerosi Multipla oltre alla ICAM-1 sarebbero incluseMECA-235, HECA-425, VCAM-1.

Il legame tra ICAM-1 e la corrispondente molecola LFA-1 espressa sullamembrana dei linfociti, rappresenta il momento iniziale della rispostaimmunitaria. E’ il passaggio obbligato anche per le interazioni cellulari chesi svolgono nel Sistema Nervoso Centrale nei pazienti con Sclerosi Multipla.Recenti osservazioni hanno dimostrato la presenza di ICAM-1 nel siero e nelliquor di pazienti in fase attiva. Non è ancora conosciuto in modo esaurienteil processo del danno di barriera; tuttavia un ruolo importante sarebbesvolto dal TNF-alfa, sia perché vi è evidenza che il suo livello correla con ildanno di barriera durante la fase attiva della malattia, sia perché il TNF-alfaè in grado di danneggiare l’endotelio dei vasi.

3 - passaggio nel S.N.C. di cellule attivate

La barriera è una struttura dinamica. Assolve diverse funzioni, ma inparticolare mantiene un perfetto equilibrio tra il compartimento cerebrale edil compartimento plasmatico e contiene il passaggio delle cellule impedendosoprattutto l’ingresso, nel distretto cerebrale, di quelle attivate. La perditadella funzione di controllo favorisce l’infiltrazione di cellule che, attivateverso componenti della mielina, aggrediscono la guaina danneggiandola eprovocando la placca di demielinizzazione.

I linfociti B con marcatore di superficie CD5+ e CD19 si riscontrano nelLiquor di circa il 90% dei pazienti con Sclerosi Multipla rispetto al 50% deicontrolli. Sono attivi verso la mielina (80% dei casi) e la proteina basica dellamielina (60% dei casi) ed anche nei confronti di diversi virus. Si riscontraperaltro, nei pazienti con Sclerosi Multipla, una discreta diversità diattivazione tra le cellule B presenti nel liquor e quelle ematiche quasi che alivello ematico sia presente una attivazione meno specifica.

4 - aggressione alla mielina e formazione della placca

La mielina e la guaina mielinica sono le strutture bersaglio nella SclerosiMultipla. La mielina è costituita da lipidi (85%) e da proteine. Non ècostituita da lipidi esclusivi; la presenza più consistente è dovuta al lipideCerebroside. Contiene invece proteine specifiche. Le principali sono: laproteina basica della mielina (MBP), la glicoproteina associata alla mielina(MAG), la proteolipoproteina (PLP), la proteina oligodendrocitica mielinospecifica. Sono presenti anche proteine a basso peso molecolare ed un certonumero di enzimi fra cui la PKC e la acilesterasi.

Sono state studiate la proteina basica della mielina (MBP), che mostramicroeterogeneità al tracciato elettroforetico, la proteina proteolipidica,denominata anche Folch-Leiers protein, e la CNP-ase un enzima attivo versola 2’:3’-cAMP.

La MBP si trova sulla parte citoplasmatica della membrana mielinica. Pro-babilmente la sua funzione principale è di stabilizzare la guaina mielinica, inquanto per la carica positiva, interagisce con i lipidi carichi negativamente.

La MBP è formata da 169 amino acidi. Sono stati identificati tre epitopidefiniti dalla sequenza aminoacidica MBP43-88, MBP37-88, MBP89-115. Lamodificazione di amino acidi nelle regioni encefalitogene porta ad una di-versa risposta immunitaria come è stato dimostrato negli animali da labora-torio usando MBP di differente provenienza in cui si avevano differenze disingoli aminoacidi. I diversi epitopi immunodominanti possono essere iden-tificati selezionando linee linfocitarie T rispondenti a singoli epitopi e stu-diando la reattività di ogni linea cellulare. Il risultato è stato che i vari pepti-di sono capaci di rendere encefalitogeni i linfociti T in maniera molto piùefficace che non l’utilizzo della molecola intera. Cellule T autoreattive verso lamielina sono state trovate anche nei controlli sani oltre che nei pazienti con S.M.

Tutti i ricercatori concordano nell’affermare che durante le prime due set-timane della fase acuta della malattia si ha un aumento della degradazionedella proteina basica della mielina. In particolare il ritrovamento delframmento con i residui MBP43-88 sembra essere correlata con la severitàdella malattia.

Altra componente proteica specifica della mielina è la glicoproteina asso-ciata alla mielina (MAG). Si trova soprattutto nella parte periassonale piùinterna della membrana. Studi recenti inducono a ritenere che la MAG ap-partenga alla superfamiglia delle immunoglobuline come la N-CAM, mole-cola presente nel Sistema Nervoso Centrale con funzione di adesione per lacellula neurale. Anche per la MAG sono state individuate cellule T e B reattive.

La PLP è specifica della mielina del S.N.C. E’ fortemente encefalitogena;induce infatti EAE negli animali da esperimento. Nel liquor e nel sangueperiferico dei pazienti sono presenti linfociti T autoreattivi verso la PLP osuoi peptidi. In particolare la porzione PLP40-60 sembra essere più immu-


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nogena delle altre porzioni. Secondo alcuni autori, la PLP potrebbe essere iltarget primario nella patogenesi della S.M. perché i pazienti mostrano conmaggior frequenza cellule T reattive verso la PLP rispetto ad altre molecole.

Quando le cellule attivate vengono in contatto con la mielina e la guianamielinica, si innesca la reazione immunitaria che porta alla distruzione dellaguaina e alla formazione della placca. In essa si distinguono una parteperivascolare nella quale si riscontrano cellule T CD8+ citotossiche ed unbordo attivo in cui si trovano numerose cellule T CD4+ helper conplasmacellule disposte nella parte periferica.

Durante le varie fasi della S.M. è stata notata nelle placche una lievedifferenziazione riferita alla predominanza dei tipi cellulari. Ad esempio,nella parte centrale delle placche nel corso della fase attiva vi sono linfociti TCD4+, CD8 + e macrofagi Ia+; nelle forme acute e croniche si notanolinfociti T CD4+ e CD8+; mentre nelle lesioni in fase cronico-progressiva imacrofagi Ia+ sono predominanti al centro.

5 - sintesi intratecale

Il compartimento liquorale è separato dal compartimento plasmatico dal-la barriera emato-liquorale. Essa provvede a mantenere il perfetto equilibriodei vari sistemi presenti, operando un controllo attivo sulle molecole.L’omeostasi viene ottenuta tramite determinati meccanismi che comprendo-no il controllo dei processi di trasporto e le caratteristiche dinamiche dellesingole molecole. I meccanismi di trasporto vanno dalla diffusione, alla pi-nocitosi; dal passaggio per trasporto attivo a quello mediato. Il trasfe-rimento delle macromolecole dal plasma al liquor risulta essere funzione delloro peso molecolare e quindi delle loro dimensioni e della loro carica.

Un aumento della concentrazione di una sostanza nel liquor, definitoanche con il termine di disprotidemia, dipende dal verificarsi di duesituazioni:

1- danno di barriera;2- sintesi intratecale.Nel primo caso le molecole presenti nel liquor provengono dal compar-

timento plasmatico, nel secondo invece sono prodotte nel S.N.C. Le duesituazioni possono anche verificarsi contemporaneamente.

Una situazione particolare si osserva nella disprotidemia per aumentatapermeabilità di tipo selettivo; in tale situazione infatti, pur verificandosiincremento di concentrazione della proteine totali, viene sempre mantenutala restrizione legata alla dimensione molecolare. Una lieve disprotidemia ditipo selettivo può dipendere anche da variazioni individuali dipermeabilità. Nella disprotidemia dovuta a danno di barriera, si assisteinvece al passaggio generalizzato di tutte le molecole indipendentementedalle dimensioni spaziali delle stesse.

Per la presenza della barriera emato-liquorale le concentrazioni dellemolecole nel liquor differiscono da quelle del siero. Si definisce “ rapportodi concentrazione “ il risultato che si ottiene dividendo i due valori. Ognimolecola presente contemporaneamente nel liquor e nel siero possiede undeterminato rapporto di concentrazione che si mantiene costante nel tempoe si modifica a causa della sintesi della molecola interessata nel S.N.C. e/odell’alterazione della funzione della barriera. Per conoscere la integrità dellasua funzione filtrante, viene studiato il comportamento dell’Albuminaconsiderata molecola di riferimento perché non subisce modificazionidurante il trasporto e non è prodotta da alcuna cellula del S.N.C. Tuttal’Albumina del liquor proviene dal compartimento ematico. Il suo rapportodi concentrazione è 1: 230.

Per ogni sostanza si può calcolare un valore indice che consenta di valu-tare l’effettivo aumento della concentrazione proteica nel liquor per effettodella sintesi intratecale. E’ stato possibile elaborare una formula matematicaprendendo come termine di riferimento il rapporto di concentrazione del-l’albumina:

Index = Q (sostanza): Q (Albumina)

dove Q (sostanza) è il rapporto liquor/siero della molecola considerata, eQ (Albumina) è uguale a conc. Alb. liquor/ conc. Alb. siero.

Nella formula su esposta, il denominatore della frazione rappresenta lostato della barriera per cui a barriera integra, aumentando il numeratore, siha incremento dell’Index. A livello liquorale, si riscontra un aumento diconcentrazione della sostanza a seguito della sua sintesi nel S.N.C.

Nella S.M. è stata posta particolare attenzione alla determinazione dellaconcentrazione delle IgG nel liquor. Normalmente provengono dal plasmadopo il transito attraverso la barriera emato-liquorale. L’incremento delleIgG nel liquor dei pazienti con Sclerosi Multipla può essere definito intermini assoluti e in rapporto al contenuto proteico. Il rapporto di concen-trazione medio esistente tra i due compartimenti, per le IgG, è 1: 369.

Le IgG sono prodotte da cloni linfocitari attivati sequestati nel S.N.C. Viè correlazione tra concentrazione di IgG e numero di cellule anche se la concen-trazione immunoglobulinica dipende solo in parte da queste cellule infiltrate.

Per stabilire l’entità della sintesi intratecale delle IgG da alcuni ricercatorisono state proposte formule matematiche; esse sono riportate nella tabella 1.

Come si può notare, tutte le formule, eccetto quella proposta da Schuller,calcolano la concentrazione delle IgG in funzione del rapporto di concentra-zione tra i due compartimenti, liquorale e plasmatico, dell’albumina. I risul-tati sono espressi in modi diversi: la formula di Tourtellotte li riferisce allaproduzione giornaliera, quella di Reiber e di Link alla situazione presente almomento del prelievo. Queste ultime due si differenziano per le unità di


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misura adottate: per la formula di Reiber la concentrazione delle immuno-globuline è espresso in mg/dl, mentre il risultato della formula di Link è unnumero puro privo di dimensione.

Le formule proposte non sono specifiche per la Sclerosi Multipla inquanto altre patologie neurologiche comportano una reazione immunitariaa livello del Sistema Nervoso Centrale con produzione di immunoglobulineG. Quando la malattia è in fase acuta, l’indice dell’isotipo IgM è general-mente aumentato a differenza di quanto si verifica nella malattia di lungodecorso in cui i valori alti sono presenti con minore frequenza.

Le catene leggere libere kappa e lambda sono prodotte dalle plasmacellu-le e dalle cellule B attivate; sono rilasciate dalla cellula se non vengono lega-te alle catene pesanti della immunoglobulina. La prima osservazione dellapossibile presenza di catene leggere libere nel liquor di pazienti con S.M. fufatta da Iwashita et al. Un aumento della loro concentrazione è stato os-servato nel liquor di circa 80% dei pazienti. Alcuni autori hanno riscontratouna prevalenza dell’isotipo free kappa, mentre altri hanno notato maggiore

Indice di Link

IgG = [ IgG (L): IgG(S)]: [ Albumina(L): Albumina(S) ]

Formule Iperboliche di Reiber

IgG = { QIgG - 0.80* [(QAlb)2 +15 *10-6 ]1/2 + 1.8 * 10-3 } * IgG(siero)IgA = { QIgA - 0.72* [(QAlb)2 +80 *10-6 ]1/2 + 5.1 * 10-3 } * IgA(siero)IgM = { QIgM - 0.65* [(QAlb)2+150*10-6 ]1/2 + 7.5 * 10-3 } * IgM(siero)

Formula di Tourtellotte

IgG = [(IgG L- IgG S/ 369)- (Alb L- Alb S/230)*(IgG S/Alb S)*0.43]*5

Formula di Schuller

IgG = IgG L - { 30 + [(Alb L - 240)/60] * [ IgG S/ 1000 ] }

IgG extended index di Öhman

IgG = IgG(L) - IgG(S) * (QAlb)1.12 * 0.88

Tabella 1. Formule matematiche per la valutazione della sintesi intratecaledelle immunoglobuline.

frequenza di free lambda. I primi studi rivelarono a livello liquorale, unrapporto k/L anomalo in una discreta percentuale di casi e nei pazienti incui non era possibile evidenziare le bande oligoclonali, il rapporto k/L sispostava verso valori bassi. Nel siero il rapporto si mantiene sempre entro ilimiti di normalità. Un notevole incremento di valori di concentrazione dicatene leggere accompagnato da un significativo aumento dei valori di IgGe IgA si verificherebbe durante le fasi di esacerbazione della malattia.

6 - Bande Oligoclonali

Maggiori notizie riferite alla anomalia della reazione immunitaria deriva-no dalla ricerca delle bande oligoclonali. Sono bande intensamente colorateche si possono osservare nei tracciati liquorali dei pazienti con SclerosiMultipla. Tali bande sono costituite da immunoglobuline con eterogeneitàristretta aventi differenti proprietà di migrazione in campo elettrico. Latecnica migliore per la loro evidenziazione è l’isoelettrofocusing (I.E.F.), cioèla migrazione di molecole proteiche in ambiente discontinuo, seguitadall’immunoblot. Le immunoglobuline sono separate dapprima in funzionedel loro punto isoelettrico, trasferite su una membrana di nitrocellulosa cheha elevata capacità legante, e successivamente identificate utilizzando dueantisieri, il secondo coniugato con un enzima (perossidasi, fosfatasi alcalina)che agendo su uno specifico substrato colora le immunoglobuline presenti.Questa tecnica è molto sensibile e specifica. Con l’immunoblot si eliminanogli errori di interpretazione sorti con l’uso di coloranti tradizionali. Talierrori erano dovuti ad un certo numero di proteine migranti nella regionegamma, come ad esempio la cistatina C (gamma trace) il citocromo C, gliistoni, le quale potevano simulare bande mono/oligoclonali.

I tracciati che si osservano dopo I.E.F. possono essere di tipo policlonaleod oligoclonale ed in qualche caso monoclonale. L’aspetto policlonale è ca-ratteristico del liquor normale ed è indice di notevole eterogeneità (Fig. 12,tracciato 2); mentre il pattern oligoclonale è presente nel liquor dei pazienticon S.M. Un pattern oligoclonale che si differenzia da quello dovuto asintesi intratecale consiste nella presenza contemporanea di bande nel sieroe nel liquor. Il tracciato del liquor è comparato con quello sierico perrilevarne l’aspetto anomalo. Le bande oligoclonali sono state riscontrateanche in patologie del S.N.C. diverse dalla S.M.: il loro significato pertanto ècorrelato al verificarsi di un processo infettivo oppure ad una rispostaimmunitaria.

Il pattern oligoclonale è presente nel compartimento liquorale dei pa-zienti con S.M., ma non si riscontra in quello periferico; non si tratta perciòdi una attivazione generalizzata del sistema immunitario, ma riguardaesclusivamente il S.N.C. (Fig. 12, tracciati 1 e 3; Fig. 13, tracciati 1, 2, 3).


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Figura 12. Esempi di Isoelettrofocusing di campioni di liquor e di siero:tracciati 1 e 3 positivi per bande oligoclonali; tracciato 2 negativo.

Figura 13. tracciati di Isoelettrofocusing di campioni di liquor/siero:tracciati 1,2,3 positivi per bande oligoclonali; tracciato 4 le bande nel sieroe nel liquor sono dovute alla presenza di una componente monoclonale nelsiero del paziente.

1 2 3S L S L S L

1 2 3S L S L S L

4S L


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La ricerca delle bande oligoclonali ha interessato i vari isotipi delle immu-noglobuline. Le bande oligoclonali di IgG sono in numero da 2 a 20. Sonodella sottoclasse IgG1, ma possono esser presenti anche Bande Oligoclonalidovute a IgG3, IgG2, IgG4. Il pattern si mantiene costante per il singolo indi-viduo, ma è differente invece da paziente a paziente. Le immunoglobulinesono presenti anche nel parenchima cerebrale dei pazienti con SclerosiMultipla, anzi le lesioni ne posseggono elevate quantità che decresconoandando verso le aree di parenchima normale circostante la placca. Anche ilprofilo elettroforetico di queste IgG è di tipo oligoclonale ed è diverso daplacca a placca: questo fatto suggerisce l’idea che diverse placche sianoprodotte da differenti cloni cellulari con una propria risposta immunitaria.

Il tipo di IgA che si riscontra nel liquor è monomerico come quelle delsiero, mentre la forma polimerica è prevalente durante la sintesi intratecale.Il rapporto tra la forma dimerica/monomerica è importante. Le bandeoligoclonali di IgA non son evidenziabili nel liquor dei pazienti con S.M. equesto rende lo studio delle IgA di scarso valore.

Le IgM sono le prime immunoglobuline ad essere prodotte durante lastimolazione del sistema immunitario.. La loro concentrazione è molto bassanel liquor. Il riscontro di bande oligoclonali nel liquor è un segnale certo disintesi intratecale; tuttavia solo una ridotta percentuale di pazienti (30 - 58%) mostra le bande, anzi in alcuni casi esse erano presenti senza lecorrispettive di IgG.

Nel liquor dei pazienti con Sclerosi Multipla sono stati individuatianticorpi verso antigeni virali. L’indice di queste IgG specifiche, sta adindicare che questi anticorpi sono sintetizzati nel Sistema Nervoso Centralee non provengono dal plasma. Essi non giustificano completamente ilprofilo delle bande oligoclonali. Sono stati individuati elevati titolianticorpali verso un discreto numero di virus quali Herpes virus Simplex,Varicella - Zoster, Vaccinia (tutti virus a DNA), Morbillo, Parotite, Para-influenza, Influenza, Rosolia (tutti virus a RNA). Molta attenzione è stataposta alla presenza di anticorpi anti-Morbillo. Si è notato inoltre che nelliquor dei pazienti possono essere rinvenuti alti titoli anticorpali di più viruscontemporaneamente. La presenza nel liquor di anticorpi anti-glicolipidiporta a pensare che il virus, dopo la replicazione all’interno della cellulaospite, si copra di glicolipidi provenienti dalla cellula stessa, situazione chepotrebbe provocare una attivazione del sistema immunitario e quindi unattacco da parte delle due componenti, cellulare ed umorale, del sistemaimmunitario. Anticorpi antiglicolipidi sono presenti nel 40% dei pazienti, inparticolare è notato un incremento degli anticorpi anti-GM4, un gangliosidepresente nella mielina, e anticorpi anti-galattocerebroside, mentre nonsembrano notarsi valori in aumento di anti-GM1 e anti-MBP.

E’ stato invece osservato che alcuni gangliosidi (GM1, GD1a, GD1b eGQ1b) stimolano efficacemente i linfociti CD4 e CD8 che provengono dal


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liquor dei pazienti con Sclerosi Multipla mentre anticorpi anti-cerebrosidesono in grado di indurre demielinizzazione nelle colture cellulari.

Non è ancora ben chiaro in che misura e con quale intensità i diversiantigeni virali siano implicati nello sviluppo della Sclerosi Multipla; alcuniaspetti del processo di demielinizzazione sembrano spiegarsi meglio conun’azione virale che si esplicherebbe in un primo tempo attraverso unaazione a livello della cellula infettata ed in seguito alla modificazione dellecellule dedite alla immunoregolazione, al mimetismo molecolare ed infinealla induzione di molecole del sistema di compatibilità nelle cellule delSistema Nervoso Centrale.

L’immunologia del processo di demielinizzazione è quindi strettamentecollegata con i principali componenti della mielina e degli elementineuronali, i glicolipidi e le proteine, che costituiscono la struttura dellemolecole antigeniche del Sistema Nervoso Centrale. I glicolipidi piùimportanti presenti nel cervello sono i cerebrosidi, i solfatidi, che sono ilipidi componenti la mielina, e i gangliosidi che sono invece associati aineuroni e solo in piccola parte entrano nella mielina e nelle cellule della glia.Rispetto alle proteine sono meno immunogeni tanto che è stata avanzatal’ipotesi da Niedieck e Palacios, che essi non siano Antigeni completi maapteni e che necessitino di un legame con un carrier per indurre laproduzione di anticorpi.

Durante il corso del processo demielinizzante, si riscontrano nel liquor enel siero livelli elevati di proteina basica della mielina; tali valori, tuttavia,non sono specifici per la Sclerosi Multipla. I processi che induconodemielinizzazione possono essere così riassunti: una immunoreazione ditipo umorale dovuta ad anticorpi verso determinati componenti strutturalidella mielina ed una immunoreazione di tipo cellulare che mantenendo incontinuo stato di attivazione le cellule del sistema immunitario, determinain alcuni tipi di cellule una trasformazione funzionale rendendoleparticolarmente aggressive verso componenti del SNC.

Ipotesi di sviluppo della S.M.

La Sclerosi Multipla è una malattia la cui etiologia rimane ancora scono-sciuta. Tuttavia i dati della letteratura scientifica consentono di formulareuna ipotesi riguardante lo sviluppo della malattia. La dinamica del processosi ricondurrebbe a due fasi principali che si svolgerebbero in due momenti:

1- periodo della fanciullezza in cui gli eventi del processo si svolgerebberoin forma subclinica;

2- periodo adulto della persona, in cui si avrebbe la manifestazione clinicadella malattia


36 Caleidoscopio

Una infezione virale sarebbe responsabile della sensibilizzazione dellecomponenti del sistema immunitario, in particolare le cellule T, verso anti-geni della mielina. Esse manterrebbero nel tempo memoria di questo incon-tro. Nel tempo si verificherebbe una attivazione a livello della barriera ema-toencefalica con il coinvolgimento del MHC di classe II. La riattivazione del-le cellule T e la espressione di antigeni sulle cellule del SNC innescherebbeun processo capace di autoalimentarsi. I diversi momenti del processo pos-sono essere così espressi: esposizione del MHC di classi II nelle cellule delSNC, coinvolgimento delle cellule CD4 aggressive verso la mielina, forma-zione della placca con contemporanea diminuita regolazione dell’attività le-gata all’azione delle cellule CD8, tentativo di rimielinizzazione seguito dallariaccensione del processo autoreattivo a causa dello stato di attivazione siadelle cellule T che degli Antigeni cerebrali. Proprio questa azione continuarappresenterebbe l’espressione clinica della malattia nella sua fase concla-mata (Fig. 14). Non va inoltre dimenticato che alle fasi principali sono legateanche reazioni secondarie in grado di apportare danno alle strutture neuro-nali circostanti.

Figura 14. Ipotesi infiammatoria autoimmune del processo didemielinizzazione della Sclerosi Multipla: cellule T helper entrano nelSistema Nervoso Centrale superando la barriera emato-encefalica erispondono ad antigeni di MHC di classe II presenti sugli astrociti e suimacrofagi.


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Modelli Sperimentali

La storia della ricerca scientifica nella S.M. inizia nel 1933 quando Rivers,Sprunt e Beiriq causarono una encefalomielite acuta e disseminata nellascimmia dopo aver introdotto sottocute per lungo tempo una sospensionedi cervello di coniglio non patologico.

Questa importante ricerca continua fino agli anni 46-50 quando ungruppo di ricercatori (Among, Kabat, Morgen, Jervis e Koprowski; Ferrero eCazzullo) usando la tecnica dell’adiuvante di Freund produssero unaencefalomielite disseminata con uno sviluppo clinico sia acuto che sub-acuto. Infatti se si iniettano in varie specie di animali, emulsioni di cervelloomologo ed eterologo al quale è stato aggiunto un adiuvante, si provocauna reazione allergica ai costituenti della mielina e si ottengono sintomi esegni di una malattia simile alla S.M.

Questa forma di encefalite è chiamata encefalite allergica sperimentale(EAE: Experimental Allergic Encephalomyelitis).

Essa si sviluppa in tre fasi: la prima è quella della infezione primaria dovel’edema rappresenta il momento precedente della invasione corpuscolata equindi la destrutturazione della mielina nella fase successiva e da ultimo lareazione gliale isomorfa. Si ottengono così lesioni disseminate che compaio-no sia simultaneamente, ora sintomatiche ora no, sia progressivamente.

La prima fase è quella più studiata e si caratterizza per la presenza di ag-glomerati di granulociti e macrofagi fino a formare grappoli (cuffs) intornoai vasi (perivascolari) e quindi di infiltrazione del parenchima circostante.L’uso del microscopio elettronico ha permesso di riprendere la disgre-gazione della mielina che avviene nelle vicinanze dei nodi di Ranvier, la suadistruzione in frammenti, a loro volta inglobati dai macrofagi. La reazioneaspecifica gliale permette il formarsi di quella che comunemente vienedefinita “ area di demielinizzazione “ o più comunemente placca di demieli-nizzazione.

La ricerca si è dotata dal 1970 di una serie omologata di proteine encefali-togene.

La presenza nella EAE di aree di tutte e tre le fasi patologiche e quindi diuna alternanza dei sintomi e segni, permette di considerarlo il modellosperimentale più utile allo studio della S.M.. Ciò vale sia per gli studi clinicidi prognosi (epidemiologici), sia di interpretazione neuropatologica, sia perla applicazione di nuove ipotesi terapeutiche. Ad esempio alla EAE sonostati applicati tutte le ipotesi di un trigger virale. La formazione della placcain animale ha permesso lo studio spettroscopico in MRI da trasferire poi invivo.


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Bibliografia

Introduzione

Charcot J.M.: Histologie de la sclérose en plaques. Gaz. H∫p. 41 (1868): 554-556

Friederichs F.T.: Uber Hirnsklerose. Haeser Arch. ges. Med. Munchen 10(1849): 334-347.

Aspetti anatomo-patologici

Kocsis J.D., Waxman, S.G.: Demyelination: causes and nechanism of clinicalabnormality and functional recovery. Handbook of clinical Neurology.Demyelinating diseases Vol 3 (47) 29-47. Elsevier Science Publisher.

Benjamins J.A. and Smith M.E. (1984) Metabolism of myelin. In: Morrell,P.(Ed.) Myelin (2nd Edit. New York; Plenum Press).

Andrews J.M. (1972) The ultrastuctural neuropathology of multiple scle-rosis. In: Wolfgram, F., Ellison,G.W., Stevens,J.G. and Andrews J.M.(Eds). Multiple sclerosis: Immunology, virology, and ultrastructure. 23-52. - New York, Accademmic Press.

Raine C.J. (1978) Pathology of demyelination. In Waxman,S.G., Physiologyand pathobiology of axon. 283-311. New York Raven Press.

Prineas J.W. and Connecc F. (1979) Remyelinatio in multiple sclerosis. Ann.Neurol. 5, 22-31.

Epidemiologia

Kurtzke J.F., (1985) Epidemiology of multiple sclerosis. In Vinken G.J.,Bruyn G.W., Klawans H.L. (Ed.) Handbook of clinical Neurology, vol. 47,Elsevier Science Publisher. Amsterdam. 259-287.

Antel J.P., Arnason B.G.W. (1983) Genetic predisposition to enviromentalfactors. In Kelly, S.S., Rowland, L.P., Sidman, R.L.,Mathisse,S.W. (Ed.)Genetics of neurological and psychiatric disorders. Armnd, Raven Press,New York, vol 60, 255-271.

Comi G., Martinelli V., Giuliani G., et al. (1989) Incidence of multiplesclerosis in Italy. A multicenter study. In Battaglia M. (Ed.). Multiplesclerosis research. Elsevier Science Publisher, Amsterdam. 159-163.

Granieri E., Tola R., Paolino E. et al. (1985) The frequency of multiplesclerosis in Italy: a descriptive study in Ferrara. Annals of Neurology 17,80-84.


39Caleidoscopio

Rosati G., (1990) Epidemiologia della sclerosi multipla. In Rosati,G.,Granieri,E. Manuale di neuroepidemiologia Clinica. La Nuova ItaliaScientifica. Roma. 143-182.

Aspetti clinici

Kurtzke J.F., Beebe G.W., Nagler B., Auth T.L., Kurland L.T. and NefzgerM.D. (1968) Studios on natural history of multiple sclerosis. Acta Neurol.Scand., 44, 467-494.

Lhermitte F., Martean R., Gazenger J., Dordan G. and Delogge E. (1973) Thefrequency of relapse in multiple sclerosis. J. Neurol., 205, 47-59.

Mc Donald W.L. (1975) What is multiple sclerosisé Clinical criteria fordiagnosis. In Davison, A.N., Humphrey, J.H. (Ed.). Multiple Sclerosisresearch. New York, Elsevier Scientific Publishing 1-8.

Percy A.K., Nobrega F.T., Okazaki H., Glattre E. and Kurland L.T. (1971)Multiple Sclerosis in Rochester Minesota: a 60 year appraisal. Arch.Neurol., 25, 105-111.

Visscher B.R., Liu Kai-Shen, Clark V.A., Detels R.M., Malmgren R.M. andDudley J.P. (1984) Onset disability in multiple sclerosis. Acta Neurol.Scand. 70, 321-328.

Classificazione, storia naturale e prognosi

McDonald W.L., Halliday A.M. (1977) Diagnosis and classification ofmultiple sclerosis. Brit. Med. Bull. 31, 4.

McAlpine D., Lumsden L.E., Acherion L.W. et al. (1972) Multiple Sclerosis: areapraisal. Ed., Edimburg, Churchill Livingstone.

Rose A.S., Ellison G.W., Meyers L.W. et al. (1976) Criteria for the clinicalfiagnosis of multiple sclerosis. Neurology 26, 20.

Allison R.S., Millar J.H.D. (1954) Prevalence and familiar incidence ofdisseminated sclerosis. Ulster Med. J. 23 suppl. 2, 1.

Hart R.G., Sherman D.G. (1982) The diagnosis of multiple sclerosis. Jamavol. 247, n 4, 498.

Confavreux C., Aimard G. and Devic M. (!980) Cause and prognosis ofmultiple sclerosis assessed by the computerized data processing of 349patients. Brain 103, 281-300.

Hallpike J.F., Adams C.W.M. and Tourtellotte W.W. (1983 9 Multiple sclero-sis. London Chapman and Hall 147.

Herodun R.M. and Rudick R.A. (1983 9 Multiple sclerosis: the spectrum ofseverity. Arch. Neurol. 40, 531-532.

Lhermitte H., Matteau R., Garenjee J., Dardani G. and Deluche E. (1973) Thefrequency of relapse in multiple sclerosis. J. Neurol. 205, 47-49.


40 Caleidoscopio

Bradley W.E. and Whitty, C.W.M. (1968 9 Acute optic neuritis: prognosis fordevelopment of multiple sclerosis. J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry 31,10-13.

Bromen T. (1983) Further studies concerning the natural history of multuplesclerosis. In: Pedersen, E., Clausen, J., and Dadens, L. (Eds). Actualproblems and multiple sclerosis research. Copenhagen, Sadl’s forlag 74-76.

Clark V.A., Detels R. and Visscher B.R.: Factors associated with a malignantor benign course of multiple sclerosis. J.Am. Med. Ass (1982) 248, 851;249 (5); 1983 (59).

Lukes J.A., Crooks L.E., Aminofet H.J., Kaufman L., Panitch H., Mills C. andNorman D. (1983) Nuclear Magnetic imaging in multiple sclerosis. Arch.Neurol. 13, 592-601.

Alema G., Manni A. (1981) La tomografia computerizzata nella sclerosimultipla. Atti Congresso SIN, Crippa e Bergni.

Celesia G.C. (1978) Visual evoked potentials in neurological disorders. Am.M. EEG Techol. 18, 47.

Nilsson B.Y. (1978) Visual evoked potentials in multiple sclerosis: compari-son of two methods of pattern reversal. J. Neurol: Neurosurg: Psych: 41,499

Anziska B., Cracco R.Q., Cook A.W. et al. (1978) Somatosensory for fieldpotentials: studues in normal subjects and patients with multiple sclero-sis. Electr. Clin. Neurophys. 45, 602.

Clifford Rose R.E., Clarke G.P., Mayles P. (1979) Crossed acustic responsecombined with visual and somatosensory evoked responses in thediagnosis og multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psych. 42, 749.

Valutazione neurofisiologica

Aminoff M.J., Davis S.L. and Panitch H.F. (1984) Serial evoked potentialstudies in patients with definite multiple sclerosis. Arch. Neurol. 41,1197-1202.

Chiappa K.H., Harrison J.L., Brooks E.B. and Joung R.R. (1980) Brainstemauditory evoked responses in 200 patients with multiple sclerosis. Ann.Neurol. 7, 135-143.

Halliday A.M., McDonald W.I. and Mushin J. (1973) Visual evokedresponses in the diagnosis of multiple sclerosis. Br. Med. J. 4, 661-664

Green J.B., Price R. and Woodbury S.G. (1980) Short latency somatosensoryevoked potentials in multiple sclerosis: comparison with auditory andvisual evoked potentials. Arch. Neurol. 37, 630-633.

Purues S.J., Low M.D., Alloway J.G. and Reeves B. (1981) A comparison ofvisual, braistem auditory and somatosensory evoked potentials inmultiple sclerosis. Can. J. Neurol. Sci. 8, 15-19.


41Caleidoscopio

Risonanza magnetico nucleare

Joung I.R., Pallis A.S., Legg C.A., Bydder N.T., Steiner G.M. and R.E. (1981)Nuclear magnetic imaging of the brain in multiple sclerosi. Lancet ii,1063-1066.

Lukes S.A., Crooks L.E., Aminoff M.J., Kaufman L., Partich H.S., at al. (1983)nuclear magnatic imaging in multiple sclerosis. Ann.Neurol. 13, 592-601.

Runge V.M., Price A.C., Kirshner H.S., Allen J.H., Partan C.L., James A.E.(1984) Magnetic resonance imaging of multiple sclerosis: a study ofpulsar technique efficiency. Amer. J. Roentgen 143, 1015-1026.

Miller D.H., Johnson G., McDonald W.I., et al. (1986) detection of optic nervelesions in optic neuritis with magnetic resonace imaging. Lancet i, 1490-1491.

Ormerod I.E.G., duboulay E.P.C., McDonald W.I. (1986) Imaging in multiplesclerosis. McDonald W.I. and Silberberg D.N. Eds. London Butterworth.11-36.

Fattori genetici

Compston A. (1991) Gentic susceptibility to multiple sclerosis. In: W.B.Mattews (Ed.) McAlpine’s Multiple Sclerosis. Churchill Livingston,Edinburgh, London., Melbourne and New York, pp.301-319.

Ebers G.C., Bulman D.E., Sadovnick A.D., Patty D.W., Warren, S.,Hader W.,Murray T.J., Seland T.P., Duquette P., Grey T., Nelson R., Nicolle M. andBrunet D. (1986): A population-based study of multiple sclerose in twins.New Engl. J.Med. 315, 1638-1642.

Jersild C., Fog T., Hansen G.S., Thomsen M., Svejgaard A. and Dupont B.,(1973): Histocompatibility determinants in multiple sclerosis, withspecial reference to clinical course. Lancet ii, 1221-1225.

McDonald W.I. (1984) Multiple sclerosis: epidemiology and HLAassociations. Ann. NY Acad. Sci. 436,109-117.

Olerup O., Hillert J., Fredickson S., Olson T., Kam-Hansen S.,Müller E.,Carlsson B. and Wallin,J. (1989) Primarily chronic progressive andrelapsing/remitting multiple sclerosis: two immunogenetically distinctdisease entities. Proc.Natl. Sci. U.S.A. 86, 7113-7117.

Sadovnick A.D., Baird F. and Ward R.H. (1988): Multiple sclerosisi: updatedrisks for relatives. Am. J.Med.Genet. 29, 533-541.

Sadovnick A.D. and Baird P.A.,(1988) The familial nature of multiplesclerose: Age corrected empiric risks for children and siblings of patients.Neurology. 38, 990-991.


42 Caleidoscopio

Processo infiammatorio

O’Neill J.K:, Butter C., Baker D., Geshmeissner S.E., Kraal C. Butcher E.C.,and Turk J.L. (1991) Expression of vascular addressins and ICAM-1 byendothelial cells in the spinal cord during chronic relapsing experimentalallergic in the Biozzi AB/H mouse. Immunology 72, 520-525.

Cellule T e B

Allegretta M., Nicklas J.A., Sriram S., and Albertini R. (1990) T-cellsresponsive to myelin basic protein in patients with multiple sclerosis.Science 247, 718-721.

Link H., Olsson T., Sun J.B., Xiao B.G., Wang Z., Wang W.Z., S÷derstr÷m M.,H÷jeberg B., Fredrikson S. and Kostulas V. (1990) T cell repertoire inmultiuple sclerosis includes multiple myelin proteins and basic proteinpeptides. J. Neuroimmunol.Suppl 1, 71.

Sun J.B., Olsson T., Wang W.Z., Xiao B.G., Kostulas V., Fredrikson S., EkreH.P. and Link H. (1991) Autoreactive T and B cells responding to myelinproteolipid protein in multiple sclerosis and controls. Eur. J. Immunol.21, 1461-1468.

Citochine

Beck,J. Rondot P., Catinot L., Falcoff S., Kirchner H. and Wietzerbin J. (1988)Increased production of interferon gamma and tumor necrosis factorprecedes clinical manifestation in multiple sclerosis: do cytokines triggerof exacerbationsé Acta Neurol. Scand. 78, 318-323.

Hofman F.M., Hinton D.R., Johnwson K. and Merrrill J.E. (1989) Tumornecrosis factor identified in multiple sclerosis. J.Exp. Med. 170, 607-612.

Maimone D., Gregory S., Arnason B.G. and Reder A.T. (1991) Cytokinelevels in the cerebrospinal fluid and serum of patients with multiplesclerosis. J. Neuroimmunol. 32, 67-74.

Panitch H.S., Haley A.S., Hirsh R.L. and Johnson K.P. (1987) Exacerbation ofmultiple sclerosis in patients treated with gamma interferon. Lancet i,893-895.

Selmaj K., Raine C.S., Cannella B. and Brosnan C.F. (1991) Identification oflymphotoxin and tumor necrosis factor in multiple sclerosis lesions.J.Clin. Invest. 87, 949-954.

Sharief M.K. and Hentges R. (1991) Association between tumor necrosisfactor alpha and disease progression in patients with multiple sclerosis.N.Engl. J.Med. 325, 467-472.


43Caleidoscopio

Danno di barriera

Dawson J.W. (1916) The histology of disseminated sclerosis. Trans.R. Soc.Edinb. 50, 517-740.

Gay D. and Esiri M. (1991) Blood-brain barrier damage in acute multiplesclerosis plaques. An immunocytological study. Brai 114, 557-572.

Hawkins C:p:, Mackenzie F., Tofts P., Du Boulay E.P., McDonald W.I., (1991)patterns of blood-brain barrier breakdown in inflammatory demyeli-nation. Brain 114, 801-810.

Sharief M.K., Noori M.A., Ciardi M., Cirelli A. and Thompson E.J. (1993)Increased levels of circulating ICAM-1 in serum and cerebrospinal fluidof patients with active multiple sclerosis. Correlation with TNF-alfa andblood-brain barrier damage. J.Neuroimmunol., 43, 15-22.

Sobel R., Mitchell M.E. and Fondren G. (1990) Intercellular adhesionmolecule-1 (ICAM-1) in cellular immune reactions in the human centralnervous system. Am. J. Pathol. 136, 1309-1314.

Passaggio nel S.N.C. di cellule attivate

Cross A.H., Cannella B., Brosman C.F. and Raine C.S. (1990) Homing tocentral nervous system vasculature by antigen-specific lymphocytes. I.Localization of 1 4C-labeled cells during acute, chronic and relapsingexperimental allergic encephalomyelitis. LAB. iNVEST. 63, 162-170.

Hicky W.F., Hsu B.C. and Kimura H. (1991) T lymphocyte entry into thecentral nervous system. J.Neurosci. Res. 28, 254-260.

Hughes C.C.W., Male D.K. and Lantos P.L. (1988) Adhesion of lymphocytesto cerebral microvascular cells: effects of interferon-gamma, tumornecrosis factor and interleukin-1.,Immunology 64, 677-681.

Male D., Pryce G., Hughes C. and Lantos P. (1990) Lymphocyte migrationinto brain modelled in vitro: control by lymphocite activation, cytokinesand antigen. Cell. Immunol. 127, 1-11.

Wekerle H., Linington C. and Meyermann R. (1986) Cellular immunereactivity within the CNS. Trends Neurosci. 9, 271.

Raine C.S., Cannella B., Duijvestijn A.M. and Cross A.H. (1990) Homing tocentral nervous system vasculature by antigen-specific lymphocytres. II.Lymphocite/endothelialcell adhesion during the initial stages ofaytoimmune demyelination. Lab. Invest. 63, 476-489.

Aggressione alla mielina e formazione della placca

Cambi F., Lees M.B., Williams R.M. and Macklin W.B. (1983) Chronicexperimemntal allergic encephalomyelitis produced by bovine


44 Caleidoscopio

proteolipd apoprotein: immunological studies in rabbits. Ann. Neurol.13, 303.

Cannella B. , Cross A.H. and Raine C.S. (1990) Upregulation andcoexpression of adhesion molecules correlate with relapsingautoimmune demyelination in the central nervoous system. J. Exp. Med.172, 1521-1524.

Chou Y.K., Bourdette D.N., Offner H., Whithman R., Wanger Y., Hasmin,G.A. and Vandenbark A.A. (1992) Frequency of T cells specific for myelinbasic protein and proteolipid protein in blood and cerebrospinal fluid inmultiple sclerosis. J.Neuroimmunol. 38, 105-114.

Fritz R.B., Chou C.H. and McFarlin D.E. (1983) Relapsing murineexperimental allergic encephalomyelitis induced by myelin basic protein.J. Immunol. 130, 1024-1026.

Tournier-Lasserve E., Hashim G.A. and Bach,M.A. (1988) Human T-cellresponse to myelin basic protein in multiple sclerosis patients andhealthy subjects. I.Neurosci.Res. 19, 146.

Trotter J.L., Clark H.B., Collins K.G., Wegeschiede C.I., and Scarpellini I.D.(1987) Myelin proteolipid protein induced demyelinating disease in mice.J. Neurol. Sci. 79, 173-188.

Sintesi intratecale

Delpech B., Lichblau E. (1972) Etude quantitative des immunoglobulinesG e de l’albumine du liquid cephalo-rachidien. Clin. Chim. Acta 37, 15-23.

Kabat E.A., Glusman M. and Knaub V. (1948) Quantitative estimation ofthe albumin and gamma globulin in normal and pathologic cerebrospinalfluid by immunochemical methods. Am. J.Med. 4, 653-662.

Kabat E.A., Freedman D.A., Murray J.P. and Knaub V. (1950) A study ofthe cristalline albumin, gamma globulin and total protein in thecerebrospinal fluid of one hundred cases of multiple sclerosis and in otherdiseases. Am. J. Med. Sci. 219, 55-64.

Link H., Tibbling G. (1977) Principles of albumin and IgG analysis inneurological disorders. Evaluation of IgG syntesis within the centralnervous system in multiple sclerosis. J. Clin. Lab. Invest. 37, 397-401.

Reiber H. (1979) Quantitative Bestimmung der lokal im Zentralner-vensystem synthetisierten immunoglobulin G-Fraktion des Liquors. J. Clin.Chem. Clin. Biochem. 17, 587-591.

Schuller E., Sagar H.J. (1981) Local syntesis of CSF immunoglobulis.J.Neurol. Sci. 41, 361-370.

Tourtellotte W.W. (1970) On cerebrospinal fluid IgG quotients in multiplesclerosis and other diseases. A review and a new formula to estimate theamount of IgG syntetized per day by central nervous system. J. Neurol. Sci.10, 279-304.

Bande oligoclonali

Ebers G.C., Farrel M. and Kaufmann J.C. (1983) Oligoclonal bands in M.S.:Clinical pathological correlation. Neurology 33, suppl. 2, 141

Link H. (1972) Oligoclonal immunoglobulin G in multiple sclerosis brains.J.Neurol. Sci. 16, 103-114.

Sindic C.J.M., and Laterre E.C. (1991) Oligoclonal free kappa and lambdabands in the cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis andother neurological diseases: an immunoaffinity-mediated capillary blotstudy. J.Neuroimmunol. 33, 63-67.

Schuller E., Deloche G., Delasnerie N., Loridan M. (1977) Oligoclonal aspectin the CSF of the multiple sclerosis patients: a stastical and physiologicalaspect. Acta Neurol. Scand. 55, suppl. 63, 203-216.

Ipotesi di sviluppo della M.S.

Arnadottir T., Reunanen M. and Salmi A. (1982) Intrathecal synthesis ofvirus antibodies in multiple sclerosis patients. Infect. Immun. 38, 399-407.

Cook S.D. and Dowling P.C. (1980) Multiple sclerosi and viruses: anoverview. Neurology 30, 80-91.

Encefalite allergica sperimentale

Rivers T.M., Spunt D.H., Berry G.P. (1933) Observation an attemp to pro-duce acute disseminate encephalomyelitis in monkeys. J.Exp.Med. 58, 39.

Jervis G.A., Koprowsky N. (1948) Experimental allergic encephalomyelitis. J.Neuropath. Exp. Neurol. VII.

Cazzullo C.L., Ferraro A. (1949) Isoallergic encephalomyelitis produced inguinea pigs via intramuscolar and intragenitalinfectio of antigen. Arch.Path. 48, 316.

Raine C.S. (1985) Experimental allergic encephalomyelitis and experimentalallergic neuritis. Handbook of Clinical Neurology vol 3 (47):Demyelinating Disease. Elsevier S, Publisher. Chapter 16, 429-466.


45Caleidoscopio

Indice

Editoriale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 3Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 5

Aspetti anatomo-patologici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 6Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 8Aspetti clinici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 11Classificazione della sclerosi multipla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 13Storia naturale e prognosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 15Valutazione neurofisiologica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 15Risonanza magnetico Nucleare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 17Fattori genetici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 20Fattori immunologici della demielinizzazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 22

1- attivazione del sistema immunitario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 22a- processo infiammatorio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 22b- linfociti B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 23c- linfociti T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 23d- citochine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 25

2- danno di barriera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 263- passaggio nel S.N.C. di cellule attivate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 274- aggressione alla mielina e formazione della placca . . . . . . . . . . . . » 285- Sintesi intratecale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 29 6- Bande oligoclonali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 32

Ipotesi di sviluppo della sclerosi multipla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 35Modelli Sperimentali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »

Bibliografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 38Indice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . » 46


46 Caleidoscopio


47Caleidoscopio

1. Rassu S.: Principi generali di endocrinologia. Gennaio ’832. Rassu S.: L’ipotalamo endocrino. Giugno ’833. Rassu S.: L’ipofisi. Dicembre ’834. Alagna., Masala A.: La prolattina. Aprile ’845. Rassu S.: Il pancreas endocrino. Giugno ’846. Fiorini I., Nardini A.: Citomegalovirus, Herpes virus, Rubella virus (in gravidanza). Luglio ’84. 7. Rassu S.: L’obesita’. Settembre ’848. Franceschetti F., Ferraretti A.P, Bolelli G.F., Bulletti C.:Aspetti morfofunzionali dell’ovaio. Novembre ’84.9. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (1). Dicembre ’84.10. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (2) parte prima. Gennaio’85.11. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (2) parte seconda. Febbraio ’85.12. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (3) parte prima. Aprile ’85.13. Nacamulli D, Girelli M.E, Zanatta G.P, Busnardo B.: Il TSH. Giugno ’85.14. Facchinetti F. e Petraglia F.: La β−endorfina plasmatica e liquorale. Agosto ’85.15. Baccini C.: Le droghe d’abuso (1). Ottobre ’85.16. Kubasik N.P.: Il dosaggio radioimmunologico (3) parte seconda. Dicembre ’85.17. Nuti R.: Fisiologia della vitamina D: Trattamento dell’osteoporosi post-menopausale. Febbraio ’8618. Cavallaro E.: Ipnosi: una introduzione psicofisiologica. Marzo ’86.19. Fanetti G.: AIDS: trasfusione di sangue emoderivati ed emocomponenti. Maggio ’86.20. Fiorini I., Nardini A.: Toxoplasmosi, immunologia e clinica. Luglio ’86.21. Limone P.: Il feocromocitoma. Settembre ’86.22. Bulletti C., Filicori M., Bolelli G.F., Flamigni C.: Il Testicolo. Aspetti morfo-funzionali e clinici.

Novembre ’86.23. Bolcato A.: Allergia. Gennaio ’87.24. Kubasik N.P.: Il dosaggio enzimoimmunologico ed fluoroimmunologico. Febbraio ’87.25. Carani C.: Patologie sessuali endocrino-metaboliche. Marzo ’87.26. Sanna M., Carcassi R., Rassu S.: Le banche dati in medicina. Maggio ’87.27. Bulletti C., Filicori M., Bolelli G.F., Jasonni V.M., Flamigni C.: L’amenorrea. Giugno ’87.28. Zilli A., Pagni E., Piazza M.: Il paziente terminale. Luglio ’87.29. Pisani E., Montanari E., Patelli E., Trinchieri A., Mandressi A.: Patologie prostatiche. Settembre ’87.30. Cingolani M.: Manuale di ematologia e citologia ematologica. Novembre ’87.31. Kubasik N.P.: Ibridomi ed anticorpi monoclonali. Gennaio ’88.32. Andreoli C., Costa A., Di Maggio C.: Diagnostica del carcinoma mammario. Febbraio ’88.33. Jannini E.A., Moretti C., Fabbri A., Gnessi L., Isidori A.:Neuroendocrinologia dello stress. Marzo ’88.34. Guastella G., Cefalù E., Carmina M.: La fecondazione in vitro. Maggio ‘88.35. Runello F., Garofalo M.R., Sicurella C., Filetti S., Vigneri R.: Il gozzo nodulare. Giugno ’88.36. Baccini C.: Le droghe d’abuso (2). Luglio ’88.

C a l e i d o s c o p i oI t a l i a n o


48 Caleidoscopio

37. Piantino P., Pecchio F.: Markers tumorali in gastroenterologia. Novembre ’88.38. Biddau P.F., Fiori G.M., Murgia G.: Le leucemie acute infantili. Gennaio ’89.39. Sommariva D., Branchi A.: Le dislipidemie. Febbraio ‘89.40. Butturini U., Butturini A.: Aspetti medici delle radiazioni. Marzo ‘89.41. Cafiero F., Gipponi M., Paganuzzi M.: Diagnostica delle neoplasie colo-rettali. Aprile ‘89.42. Palleschi G.: Biosensori in Medicina. Maggio ‘89.43. Franciotta D.M., Melzi D’Eril G.V. e Martino G.V.: HTLV-I. Giugno ‘89.44. Fanetti G.: Emostasi: fisiopatologia e diagnostica. Luglio ‘89.45. Contu L., Arras M..: Le popolazioni e le sottopopolazioni linfocitarie. Settembre ‘89.46. Santini G.F., De Paoli P., Basaglia G.: Immunologia dell’occhio. Ottobre ‘89.47. Gargani G., Signorini L.F., Mandler F., Genchi C., Rigoli E., Faggi E. : Infezioni opportunistiche in

corso di AIDS. Gennaio ‘90.48. Banfi G., Casari E., Murone M., Bonini P. : La coriogonadotropina umana. Febbraio ‘90.49. Pozzilli P., Buzzetti R., Procaccini E., Signore E.: L’immunologia del diabete mellito. Marzo ‘90.50. Cappi F.: La trasfusione di sangue: terapia a rischio. Aprile ‘90.51. Tortoli E., Simonetti M.T.: I micobatteri. Maggio ‘90.52. Montecucco C.M., Caporali R., De Gennaro F.: Anticorpi antinucleo. Giugno ‘90. 53. Manni C., Magalini S.I. e Proietti R.: Le macchine in terapia intensiva. Luglio ‘90.54. Goracci E., Goracci G.: Gli allergo-acari. Agosto ‘90. 55. Rizzetto M.: L’epatite non A non B (tipo C). Settembre ‘90.56. Filice G., Orsolini P., Soldini L., Razzini E. e Gulminetti R.: Infezione da HIV-1:patogenesi ed

allestimento di modelli animali. Ottobre ‘90.57. La Vecchia C. Epidemiologia e prevenzione del cancro (I). Gennaio ‘91.58. La Vecchia C. Epidemiologia e prevenzione del cancro (II). Febbraio ‘91.59. Santini G.F., De Paoli P., Mucignat G., e Basaglia G., Gennari D.: Le molecole dell’adesività nelle

cellule immunocompetenti. Marzo ‘91.60. Bedarida G., Lizioli A.: La neopterina nella pratica clinica. Aprile ‘91.61. Romano L.: Valutazione dei kit immunochimici. Maggio ‘91.62. Dondero F. e Lenzi A.: L’infertilità immunologica. Giugno ‘91.63. Bologna M. Biordi L. Martinotti S.: Gli Oncogèni. Luglio ‘91.64. Filice G., Orsolini P., Soldini L., Gulminetti R., Razzini E., Zambelli A. e Scevola D.: I n f e z i o n e -

malattia da HIV in Africa. Agosto ‘91. 65. Signore A., Chianelli M., Fiore V., Pozzilli P., Andreani D.: L’immunoscintigrafia nella diagnosi delle

endocrinopatie autoimmuni. Settembre ‘91.66. Gentilomi G.A.: Sonde genetiche in microbiologia. Ottobre ‘91.67. Santini G.F. , Fornasiero S., Mucignat G., Besaglia G., Tarabini-Castellani G. L., Pascoli L.: Le sonde

di DNA e la virulenza batterica. Gennaio ‘92.68. Zilli A., Biondi T.: Il piede diabetico. Febbraio ‘92.69. Rizzetto M.: L’epatite Delta. Marzo ‘92.70. Bracco G., Dotti G., Pagliardini S., Fiorucci G.C.: Gli screening neonatali. Aprile ‘92.71. Tavani A., La Vecchia C.: Epidemiologia delle patologie cardio e cerebrovascolari. Luglio ‘92.72. Cordido F. , Peñalva A. , De la Cruz L. F. , Casanueva F. F., Dieguez C.: L’ormone della crescita.

Agosto ‘92. 73. Contu L.., Arras M.: Molecole di membrana e funzione immunologica (I). Settembre ‘92.74. Ferrara S.:Manuale di laboratorio I. Ottobre ‘92.75. Gori S.: Diagnosi di laboratorio dei patogeni opportunisti. Novembre ‘92.76. Ferrara S.: Manuale di laboratorio II. Gennaio ‘93.77. Pinna G., Veglio F., Melchio R.: Ipertensione Arteriosa. Febbraio ‘93.


49Caleidoscopio

78. Alberti M., Fiori G.M., Biddau P.: I linfomi non Hodgkin. Marzo ‘93.79. Arras M., Contu L.: Molecole di membrana e funzione immunologica (II). Aprile ‘93.80. Amin R.M., Wells K.H., Poiesz B.J.: Terapia antiretrovirale. Maggio ‘93.81. Rizzetto M.: L’epatite C. Settembre ‘93.82. Andreoni S.: Diagnostica di laboratorio delle infezioni da lieviti. Ottobre ‘93.83. Tarolo G.L., Bestetti A., Maioli C., Giovanella L.C., Castellani M.: Diagnostica con radionuclidi del

Morbo di Graves-Basedow. Novembre ‘93.84. Pinzani P., Messeri G., Pazzagli M.: Chemiluminescenza. Dicembre ‘93.85. Hernandez L.R., Osorio A.V.: Applicazioni degli esami immunologici. Gennaio 94.86. Arras M., Contu L.: Molecole di Membrana e funzione immunologica. Parte terza: I lnfociti B.

Febbraio ‘94.87. Rossetti R.: Gli streptoccocchi beta emolitici di gruppo B (SGB). Marzo ‘94.88. Rosa F., Lanfranco E., Balleari E., Massa G., Ghio R.: Marcatori biochimici del rimodellamento osseo.

Aprile ‘94.89. Fanetti G.: Il sistema ABO: dalla sierologia alla genetica molecolare. Settembre ‘94.90. Buzzetti R., Cavallo M.G., Giovannini C.: Citochine ed ormoni: Interazioni tra sistema endocrino e

sistema immunitario. Ottobre ‘94.91. Negrini R., Ghielmi S., Savio A., Vaira D., Miglioli M.: Helicobacter pylori. Novembre ‘94.92. Parazzini F.: L’epidemiologia della patologia ostetrica. Febbraio ‘95.93. Proietti A., Lanzafame P.: Il virus di Epstein-Barr. Marzo ‘95.94. Mazzarella G., Calabrese C., Mezzogiorno A., Peluso G.F., Micheli P, Romano L.: I m m u n o f l o g o s i

nell’asma bronchiale. Maggio ‘95.95. Manduchi I.: Steroidi. Giugno ‘95.96. Magalini S.I., Macaluso S., Sandroni C., Addario C.: Sindromi tossiche sostenute da principi di origine

vegetale. Luglio ‘95.97. Marin M.G., Bresciani S., Mazza C., Albertini A., Cariani E.: Le biotecnologie nella diagnosi delle

infezioni da retrovirus umani. Ottobre ‘95.98. La Vecchia C., D’avanzo B., Parazzini F., Valsecchi M.G.: Metodologia epidemiologica e sperimenta -

zione clinica. Dicembre ‘95.99. Zilli A., Biondi T., Conte M.: Diabete mellito e disfunzioni conoscitive. Gennaio ‘96.100. Zazzeroni F., Muzi P., Bologna M.: Il gene oncosoppressore p53: un guardiano del genoma. Marzo

‘96.101. Cogato I. Montanari E.: La Sclerosi Multipla. Aprile ‘96.

CaleidoscopioRivista mensile di Medicina

anno 14, numero 101

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Finito di stampare: Aprile 1996Sped. in Abb. Post. 50%

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