Evolutia substantelor medicamentoase in organism

Evolutia substantelor medicamentoase in organism si parcurgerea etapelor farmacocinetice implica 3 tipuri de procese biologice: 1. Transferul prin membranele biologice (mucoasa, endoteliu capilar, membrana celulara) in cadrul etapelor de absorbtie, difuziune si eliminare; 2. Legarea de proteinele plasmatice si tisulare in etapele de transport si distribuire; 3. Biotransformarea structurii chimice in etapa de biotransformare (metabolizare)

Transferul prin membranele biologice Membranele biologice sunt structuri biologice foarte subtiri, constituite din complexe lipoproteice, intrerupte prin pori, poseda sisteme membranare specializate si active de transport. Sunt polarizate in stare de repaus, avand concetrate pe fata externa sarcini (+) iar pe partea interna sarcini (-), controloeaza fluzul de informatii intre celula si mediul inconjurator si sufera modificari functionare adaptative. Tipuri de membrane biologice: - membrana cerlulara care separa compartimetul intracelular de compartumentul intercelular; - endoteliile capilarelor care separa compartimentul intravascular de compartimentul interstitial; - epiteliile mucoaselor care despart mediul intern al organismului de mediul extern intracavitar; - epiderma pielii care desparte mediul intern al organisumului de mediul extren Factorii care intervin la transferul prin membranele biologice sunt: - factori ce depind de substanta medicamentoasa; - factori ce depind de mambrana; - factori ce depind de mediul de pe cele 2 fete ale membranelor; Factorii ce depind de sunbstanta medicamentoasa sunt:2

-

sutructura chimica; greutatea moleculara; constanta de disociere si gradul de disociere; hiposolubiliotetea formei nedisociate; doza si concentratia;

Factorii ce depind de membrana sunt: - tipul membranei; - lipidele; - porii; - sistemele membranare active de transport; - polarizarea; - starea fiziologica sau patologica a membranei; Factorii ce depind de mediul de pe cele 2 fete ale membranelor sunt: - proteinele din mediul respectiv; - pH-ul mediului; - alte substante cu care sunsbtanta respectiva poate interactiona; - vascularizatia si debitul circulator local; Reguli generale de transfer prin membrane: - trec mai usor substantele cu greutate moleculara mai mica, mai liposolubile si nedisociate; - trec foarte usor moleculele cu un coeficionet de partie lipide/apa, foarte mare; - nu trec substantele legate de proteine, datorita masei moleculare mari(substantele cu afinitate mare pentru proteine, ce se leaga in procent mare de proteine, trec lent prin membrane, pe masura ce se elibereaza din forma legata libera); - masa moleculara reprezinta un factor important pentru transferul prin membranele biologice. De exemplu trec mai usor substantele cu masa moleculara mai mica: - difuziunea moleculelor depinde de agitatia moleculara in functie de miscarea brawniana, care este cu atat mai mare cu cat masa moleculara este mai mare. Tipuri de transfer prin membranele biologice:3

transferul pasiv: o filtrare; o difuziune simpla; - transferul specializat; o transport activ; o difuziune de schimb; o difuziune usurata; In transferul pasiv, membrana este pasiva si trecerea se face fara consum de energie. In transferul specializat, membrana este activa, intervenind cu sisteme speciale active de transport, numite purtatori sau carausi.-

Transferul pasiv Filtrarea se efectueaza la nivelul porilor membranei, pentru substantele medicamentoase hidrosolubile. Difuziunea simpla se realizeaza la nivelul complexului lipoproteic membranar, pentru substantele medicamentoase liposolubile nedisociate. Transferul specializat Transportul activ se realizeaza cu ajutorul sistemelor membranare de transport, carausii si cu consum de energie, viteza este maxima atunci cand se satureaza sistemele de transport si transportul este limitat in unitatea de timp. Trasportul activ se face contra gradientului de concentratie, adica de la concetratii mici la concentratii mari. Transportul activ permite competitia intre 2 substante care sunt transportate de acelasi caraus. Prin transportul activ trec substantele polare, disociate si ionii. De exemplu cu trasportorii aminoacizilor sunt transportate medicamente cu structura de aminoacizi ca: - acid glutamic;

4

- alfa metil-Dopa, 5-fluoro-uracil; Ionii de Na+ si K+ sunt transportati activ, prin activitatea unui sistem membranar activ, cunoscut sub denumirea de pompa Na+/K+. Ionii de Ca2+ sunt transportati activ in afara celulei, prin functia pompei de Ca2+. Difuziunea de schimb este caracterizata prin faptul ca transportorul ia substanta de pe o fata, o transfera pe cealalta fata, de pe care ia alta substanta si o transporta in sens invers. Difuziunea usurata se face cu carausi, dar in sensul gradientului de concentratie si deci nu consuma energie celulara. Absorbtia medicamentelor in organism - este prima etapa farmacocinetica, in care substantele medicamentoase administrate in forme farmaceutice, pe cai naturale sau artificiale, trec de la locul lor de administrare in sange, strabatand una sau doua membrane biologice. Formele farmaceutice sunt specifice caii de administrare si scopului terapeutic. Substantele farmaceutice administrate sunt substante active biologic si prodroguri adica substante inactive biologic, cfare sunt metabolizate la substante active medicamentose, dupa administrare. De exemplu prodrogurile: - eritromicina propionat si lactobionat care trece in eritromicina; - procainpenicilina si benzatinpenicilina care trece in Penicilina G; Efectele medicamentelor la nivelul caii de administrare pot fi : - absente; - prezente; - utile; - nocive; unele medicamente sunt utilizate pentru efectul local produs la nivelul caii de administrare, cum ar fi cazul: - antiacide; - antidiareice; - purgative, administrate pe cale orala. Exista cai de administrare care sunt abordate exculisv pentru efecte locale la nivelul caii de administrare, ca de exemplu:5

- caile oculare; - calea vaginala; - calea uretrala. Unele medicamente pot produce efecte nedorite la nivelul caii de administrare ca de exemplu: - anitibioticele administrate oral produc candidoze, dismicrobism intestinal; - antispasticele produc constipatie. Asocierile de medicamente pot genera interactiuni farmacocinetice cu repercursiuni asupra absorbtiei negative sau pozitive. In foarte multe cazuri, interactiunile medicamentoase in etapa absorbtiei au repecursiuni negative. Unele asocieri au efecte pozitive si sunt urmarite pentru efectul benefic asupra vitezei de absorbtie a unor medicamente. Exemplu : - asocierea sarurilor de fier cu vitamina C favorizeaza absorbtia fierului per os. Alegerea caii de administrare - este in functie de multiple considerente legate de bolnav si medicament si anume o starea bolnavului(constient, voma , varsaturi); - locul actiunii urmarite; - viteza instalarii efectului; - biodisponibilitatea medicamentului pe diferite cai. De retinut ca o contraindicatie majora este faptuul ca trebuie evitata calea injectabila i.m., pentru tratamentul cu anticoagulante, doarece pot sa apara accidente hemoragice la locul administrarii. Caile de administrare pot fi: - cai naturale; - cai artificiale;

6

Caile naturale sunt: 1. Caile de administrare la nivelul mucoaselor sunt: a. Calea orala(per os) sau enterala cand medicamentul este inghitit si se absoarbe prin mucoasa gastrica sau intestinala; b. Calea sublinguala medicamentul este mentinut in cavitatea bucala, sublingual, iar absorbtia are loc la nivelul mucoasei sublinguale; c. Calea intrarectala adica medicamentul este introdus in rectul inferior si se absoarbe prin mucoasa rectala; d. Calea respiratorie adica medicamentul se administreaza inhalator, iar absorbtia are loc prin mucoasele nazala sau bronsiolara si alveolara; e. Calea oculara cand medicamentul se administreaza la nivelul ochiului, in sacul conjunctival, iar absorbtia are loc prin conjunctiva sau cornee; f. Calea intravaginala medicamentul se introduce in vagin si se absoarbe prin mucoasa vaginala; g. Calea uretrala cand medicamentul se introduce in uretra si se absoarbe prin mucoasa uretrei. 2. Cai de administrare la nivelul pielii: a. Calea cutanata aplicare pe piele si absorbtie prin piele;

Caile artificale pot fi : - injectabila; - parenterala(in afara intestinului); - i.v.; - i.a.; - s.c. - i.m.; - intracardiaca. Caile de administrare pot fi utilizate pentru : 1. Actiune generala si locala; 2. Actiune generala; 3. Actiune locala.

7

Caile de administrare utilizate exclusiv pentru actiunile generale sunt: sublinguale, i.v, intracardiaca, s.c., i.m. Caile de utilizare exclusiv locala sunt : oculara, intravaginala, intrauretrala, intraarticulara, intrapleurala, intraventriculara.

Absorbtia pe cai naturale 1. Absorbtia pe cale orala numite si calea enterala. Calea orala se utilizeaza pentru: a. actiune generala sau sistemica la nivelul diferitelor tesuturi, organe si sisteme; b. pentru actiune locala sau topica la nivelul tubului digestiv, de exemplu antiacide, purgative, antidiareice, antihelmintice, antimicrobiene intestinale. Particularitatile caii orale: medicamentele sunt inghitite iar mucoasele la nivelul carora se face absorbtia sunt mucoasele gastrica si intestinala. Mucoasa gastrica are epiteliu unistratificat, glande secretoare numeroase, suprafata relativ mare(aprox. 1m2), vascularizatie bogata ph 1-3, sucul gastric contine HCl si enzime proteolitice, timpul de contact este in functie de mobilitatea gastrica si continutul alimentar. Mucoasa intestinului subtire este adaptata pentru absorbtie, reprezentand locul pricipal de absorbtie al caii oralle, are epiteliu unistratificat si suprafata foarte mare(aporx. 100m2) , ph 4,8 8,2 , sucul intestinal contine bicarbonat, timpul de contact este in functie de peristaltismul intestinal. Mucoasa intestinului gros este mai putin adaptata pentru abosrbtie, este mai groasa si prezinta pliuri, ph 7,0 7,5. Marele dezavantaj al caii orale, este acela ca medicamentul absorbit per os, dupa ce trece direct prin filtrul enzimatic intestinal, trece direct si prin filtrul enzimatic hepatic si pulmonar, sufera astfel biotransformari in functie de structura chimica, inainte de a intra in circulatia generala si de a ajunge la locul actiunii.

8

Factorii specifici ce influenteaza absorbtia si biodisponibilitatea pe cale orala sunt : 1. Factori fiziologici specifici; 2. Factori corelati cu starile fiziologice particulare(sarcina, nou nascut, varstnic); 3. Stari patologice: a. Ale caii de administrare aclorhidrie, spasm piloric, tranzit intestinal accelerat. b. Generala febra, debit sanguin local diminuat prin insuficienta cardiaca. c. Asocierile care se fac intre medicament medicament sau medicament aliment.1. Factorii fiziologici specifici sunt urmatorii factori locali:

a. Ph-urile extreme, mult diferite de ph-sanguin, favorizeaza gradul de disociere si de favorizeaza absorbtia; b. Mobilitatea gastrica si intestinala, influneteaza timpul de contact cu mucoasele absorbante; c. Timpul de golire al stomacului, este factor limitant pentru absorbtia intestinala; d. Sistemele enzimatice(amilolitice, proteolitice, lipolitice) din secretiile : salivara, gastrica, pancreatica pot degrada unele structuri chimice; e. Bacteriile intestinale pot provoca degradarea unor medicamente; 2. Stari fiziologice ce influneteaza absorbtia orala sunt: a. Starea de graviditate care este insotita de hipersecretie de suc gastric si anume o reducere cu 40% si hipomobilitate a tubului digestiv pana la 50%, cu prelungirea timpului de golire a sotmacului, de unde rezulta modificari ale absorbtiei la nivelul gastric si intestinal; b. Nou nascutul are un ph gastric neutru la nastere(ph 6 8 ) care scade progresiv pana la 2-3 ani; c. Varstnicul prezinta o reducere a secretiei gastrice acide, o intarziere a golirii stomacului si tranzitului intestinal si o reducere a sistemelor de transport activ cu reducerea procesului de absorbtie.

9

3. Stari patologice care influenteaza absorbtia orala sunt: a. Stari patologice legate de calea de administrare:

i. Aclorhidria influenteaza negativ absorbtia unor medicamente acide; ii. Spasmul sfincterului piloric intarzie evacuarea continului gastic cu intarzierea absorbtiei intestinale a medicamentelor; iii. Tranzitul intestinal accelerat(in diaree, enterocolite) reduce absorbtia intestinala prin micsorarea timpului de contract cu mucoasa intestinala; b. Stari patologice generale: i. Febra reduce aciditatea gastrica cu 1/3 si reduce mobilitatea gastrica, cu intarzierea evacuarii continutului gastric, avand consecinte negative asupra absorbtiei medicamentelor acide si bazice, la nivel gastric si intestinal; ii. Anumite boli, precum insuficienta cardiaca, pot diminua debitul sanguin local, cu diminuarea absorbtiei; iii. Asocierea medicamentelor cu alte substante medicamentoase sau cu alimente poate influenta absorbtia; 1. Medicamentele care modifica ph-gastric, modifica si absorbtia gastrica si intestinala a medicamentelor acide si bazice.De exemplu, antiacidele ca: bicarbonatul, ridica ph-ul gastric,artificial si cresc absorbtia gastrica a substantelor bazice; 2. Medicamentele ce influenteaza motilitatea gastrica, pot modifica timpul de evacuare a continutului stomacal si deci viteza absorbtiei intestinale; 3. Substantele cu proprietati adsorbante pot adsorbi o parte din substanta activa, diminuand astfel doza adsorbabila.Exemplu-caolin(antiacid, adsorbant). 4. Bauturile acide(sucurile din fructe cu ph 2,2-4,5 ,sifonul, coca-cola, cu ph 2,4-2,7 , vinul cu ph 2,3-3,8)influenteaza absorbtia substantelor bazice si stabilitatea unor substante medicamentoase instabile la ph-acid.De exemplu: ampicilina, oxacilina, penicilina V, eritromicina.Aceste medicamente se administreaza la aprox.2-3 ore dupa masa, cand ph-gastric este mai redus.

10

Alimentele : 1. Influenteaza negativ absorbtia medicamentelor pentru ca reprezinta o bariera fizica spre suprafata de absorbtie; 2. Intarzie absorbtia intestinala, prin intarzierea golirii stomacului, in functie de cantitatea alimentelor, vascozitatea, compozitia si temperatura lor; 3. Cresc absorbtia in cazul medicamentelor putin solubile exemplu: griseofulvina; 4. Scad absorbtia pentru medicamentele degradate in stomac, exemplu: penicilina. In general, daca nu exista indicatii speciale, este indicata administrarea medicamentelor pe nemancate ( adica intre mese ).Prezenta alimentelor este utila in cazul substantelor medicamentoase iritante ale mucoaselor, care se administreaza in general, dupa mese sau asociate cu lapte.De exemplu: sarurile de fier, antiinflamatoare, cafeina. Forme farmaceutice specifice caii orale: 1. Forme farmaceutice cu: a. cedare rapida, accelerata; b. cedare prelungita ( forme retard ); 2. Forme farmaceutice moderne : a. sistemele cu eliberare controlata cum este minipompa osmotica pentru calea orala, denumita OROS. Sistemul OROS este un comprimat, invelit cu un film semipermeabil, care are un orificiu riguros calibrat. Prin filtru intra apa sau alte lichide biologice, dizolvarea avand loc in interiorul comprimatului si apoi cedarea substantelor active dizolvate se face programat, prin orificiul calibrat. Exemplu:minipompe osmotice cu betablocante adrenergice ca oxprenolol, cu durata de actiune mai mare de 24 ore. b. formele cu transportori la tinta. Avantajele si dezavantajele caii orale: Avantaje: - reprezinta calea naturala, cu o autoadministrare comoda a medicamentelor; - poate fi utila mai ales pentru administrari repetate si tratament de intretinere precum si pentru medicamente cu efect retard; - poate fi locul activarii unor substante medicamentoase .11

Exemplu uleiul de ricin inactiv, este transformat prin intermediul lipazei pancreatice in acid ricinoleic, cu actiune purgativa. - substantele iritante ale mucoasei gastrice se pot administra pe stomacul plin (dupa masa ) sau in forme farmaceutice enterosolubile. - substantele cu gust sau miros neplacut se pot incorpora in forme farmaceutice orale, care demascheaza sau pot fi transformate in esteri(exemplu cloramfenicol palmitat). Dezavantaje: - Debitul actiunii medicamentelor este relativ mare si deci nu reprezinta o cale pentru urgentele medicale; - Biodisponibilitatea este mai mica decat pe cai parenterale, pentru ca absorbtia depinde de foarte multi factori si poate fi uneori incompleta si variabila; - Uneori dozele administrate per os sunt cu mult mai mari in comparatie cu calea injectabila. Ex. : neostignina se afla in produsul miostin cp 15 mg si in fiole 0,5 mg/ml.; - Este inutilizabila la bolnavii inconstienti(coma) cu stare de voma, in crize convulsive si la sugari. Calea orala nu este utilizabila pentru: - substantele medicamentoase ce nu se absorb digestiv. Ex. : streptomicina; - substantele medicamentoase inactive in mediul acid. Ex.: penicilina G; Absorbtia pe cale sublinguala Dupa locul de administrare distingem: 1. Calea sublinguala propriu-zisa; 2. Calea bucala;

12

Calea sublinguala propriu-zisa :-

-

medicamentele se administreaza sub sau per lingual, iar absorbtia se face la nivelul mucoasei sublinguale. Ea se utilizeaza actiunea generala cum ar fi nitroglicerina, isoprenalina; mucoasa sublinguala este o mucoasa subtire, bine vascularizata, care are o suprafata foarte mica(0.02 m2), iar datorita secretiei salivare permanente timpul de contact al medicamentelor cu mucoasa este foarte mic. Astfel o parte din substanta medicamentoasa este inghitita odata cu saliva, aceasta fiind absorbita prin mucoasa gastrica sau intestinala.

Forme farmaceutice specifice caii sublinguale: - solutii administrate in picaturi; - comprimate sublinguale de talie foarte mica, cu disolvare si cedare rapida, pana la 3 minute; - granule pentru medicatia homeopata; Avantajele caii sublinguale sunt: - absorbtia este rapida si latenta scurta; - reprezinta o cale de urgenta in crize(angina pectorala, astm bronsic); - ocoleste degradarea sub influenta sucurilor digestive ; - ocoleste bariera hepatica;

Calea bucala Medicamentele sunt asezate intre gingie si buze sau gingie si perete interior al obrazului si sunt absorbite la nivelul mucoasei sublinguale sau mucoasei gastrica si intestinala. Forme farmaceutice specifice caii bucale sunt: - comprimatele bucale cu dizolvare lenta, pana la 4 ore, pentru actiunea generala; - tablete de talie mare, usoare, cu dizolvare lenta pana la 1 ora.Ex.antiseptice.

13

Absorbtia pe cale rectala Se utilizeaza pentru actiune generala, la copii, bolnavi inconstienti sau cu varsaturisi pentru medicamentele degradabile sub actiunea secretiilor digestive, la bolnavi cu intoleranta gastrica. Ex.: antipiretice, analgezice, antispatice, antivomitive. Calea rectala se foloseste si pentru actiunea locala a medicamentelor. Ex.: purgative, antihemoroidale, antiseptice. Dozele de medicamente administrate rectal trebuie sa fie cu 25-30% mai mari decat cele per os. Formele farmaceutice specifice caii rectale sunt microclismele cu volum pana la 100 ml, supozitoarele. Avantajele caii rectale - ocolirea primului pasaj hepatic si intestinal; - abordabila la copii, bolnavi cu varsaturi, inconstienti in coma; Dezavantajele caii rectale - absorbtia incompleta si inegala; - aparitia eventuala a refluxului de respingere. Absorbtia pe cale respiratorie Dupa nivelul absorbtiei distingem: - Calea nazala; - Calea respiratorie propriu-zisa(pulmonara); Calea nazala este indicata pentru actiune locala in rinite, inflamatii, infectii locale. Ex.: antiseptice si chimioterapice antimicrobiene, decongestive de tip vasoconstructor (efedrina, nafazilina) si pentru actiune generala. Atentie la copii, la care, in urma unui tratament local intensiv pot aparea efecte generale datorita mucoasei care este mai subtire si mai permeabila. De exemplu, decongestivele de tip vasoconstructor, (efedrina,nafazilina) pot produce efecte sistemice stimulatoare cardio-vasculare si la nivelul SNC. O particularitate a caii nazale ar fi faptul ca secretia nazala, poate antrena si elimina substanta medicamentoasa, deci se realizeaza o absorbtie redusa.

14

Forme farmaceutice specifice caii nazale sunt: 1. Solutii apoase si uleioase administrate sub forma de instilatii, badijonaj, inhalatii; 2. Pulberi, administrate prin prizare. Calea pulmonara Se utilizeaza pentru actiunea generala si locala. Pentru actiunea generala se folosesc : - anestezice generale gazoase sau volatile(eter,cloroform) Pentru actiune locala se folosesc: - bronhodilatatoare; - expectorante din grupa mucoliticelor; - antiseptice si antibiotice administrate in bronsite, inflamatii. Absorbtia pe cale oculara Calea oculara se foloseste exclusiv pentru actiune locala.Ex.:in glaucom se folosesc - miotice, in conjuctivite antimicrobiene, in leziuni oculare anestezice locale. Nivelul absorbtiei se realizeaza la nivelul conjuctivei sau corneei. Absorbtia oculara este influentata de medicamentul ce se administreaza sau de organism. Factorii dependenti de medicament sunt: 1. Toxicitatea solutiei si anume: - solutiile izotone sunt preferabile; - solutiile hipertone sunt acceptate pentru ca sunt relativ bine tolerate; - solutiile hipotone favorizeaza permeabilitatea, dar nu sunt bine tolerate, putand produce ulceratii corneene. 2. pH pH-ul preferabil este 7,4-8. In general trebuie gasit un pH care sa satisfaca toleranta locala, stabilitatea formei farmaceutice si eficacitatea.

15

Factorii dependenti de organism sunt: 1. fiziologici; 2. patologici. 1. Factorii fiziologici a. prezenta proteinelor lacrimale si anume unele medicamente pot avea afinitate pentru aceste proteine, ceea ce duce la scaderea eficacitatii. b. secretia si scurgerea lacrimala, ce scurteaza timpul de contact cu medicamentul. c. 2. Factori patologici ce influenteaza absorbtia, sunt: - leziunile epiteliale si inflamatiile. Forme farmaceutice specifice caii oculare sunt: 1. solutii apoase(colire,oculogultae) izotone cu secretia lacrimala, cu pH 7,4-8 sterile. Colirele se administreaza prin pipetare in sucul conjuctival.Timpul de contact scurt se poate prelungi putin, prin impiedicarea scurgerii colirului prin canalul lacrimo-nazal, presand usor canalul, cateva minute, dupa aplicarea solutiei. 2. unguente oftalmice cu temperatura de topire 330C, ce reprezinta temperatura suprafetei achiului.Ele prelungesc timpul de contact pana la 24 ore. Formele farmaceutice moderne sunt: - sistemele terapeutice oftalmice(OTS) cu eliberare programata, prelungita.Ex.sistemul Ocubert cu pilocarpina.Sistemul adeziv Ocubert este un rezervor, intre doua membrane ce controleaza difuzia substantelor active, pe timp de mai multe zile; - implantele terapeutice solubile (ITS);Ex.Lacrisert contine lacrimi artificiale si substituie lacrimile in deficitul lacrimal, din boala ochiului; - lentile simple hidrofile.

16

Absorbtia pe cale cutanata Utilizarea caii se foloseste pentru actiune: a. locala in afectiuni dermatologice.Ex.medicamentele antipuriginoase, antimicrobiene, antifungice, keratoplastice si keratolitice; b. actiune reflexa cu efecte generale benefice; c. pentru actiune generala in formele moderne ITS, cu eliberare programata si prelungita. Factorii ce influenteaza absorbtia medicamentelor pe cale cutanata tin de medicamentul ce se administreaza sau de organism.Cel mai bine sunt absorbite substantele la care este preponderent caracterul lipofil. Factorii ce depind de organism sunt:1. Factori fiziologici cum ar fi:

a. grosimea stratului cornos; b. debitul sanguin cutanat (vasodilatatia creste absorbtia); c. varsta ce influenteaza grosimea pielii.Ex.:la copil permeabilitatea este crescuta.2. Factori patologici cum ar fi:

a. integritatea pielii(leziunile epidermice maresc absorbtia); b. inflamatia si arsuri ale pielii. Masajul local influenteaza absorbtia prin vasodilatatia locala si prin comprimarea foliculului pilos si expulzia sebumului, facilitand patrunderea in folicul a substantei medicamentoase. Forme farmaceutice 1. 2. 3. 4. Solutii apoase si uleioase; Emulsii; Unguente, creme, geluri; Emplastre, cataplasme. O forma speciala de administrare este galvanoionoterapia sau iontoforeza, in care absorbtia este favorizata de curentul electric.17

Forme farmaceutice moderne sunt dispozitivele terapeutice transdermice(TTS). TTS este un rezervor foarte mic, cu substanta activa, putand fi aplicat pe piele la nivelul bratului, precordial, dupa ureche, iar substanta activa este cedata controlat printr-o membrana semipermeabila. Ex. TTS cu nitroglicerina, TTS cu clonidina, TTS cu estradiol.

Absorbtia pe cai artificiale(injectabile) Caile artificiale, injectabile, numite si parenterale inafara intestinului sunt: 1. intravasculare : a. i.v.; b. intraarterial; c. intracardiac; 2. extravasculare: a. i.m.; b. s.c.; c. intraosos; d. intraseroase; e. intraarticulare; f. intrarahidian; g. intraventricular; Conditiile obligatorii, generale, pentru formele farmaceutice injectabile sunt: - sa fie sterile si apirogene; - sa fie izotone sau slab hipertone; - ph-ul egal aproximativ cu 7,4; Caile intravasculare In acest caz formele farmaceutice administrate intravascular, trebuie obligatoriu sa nu contina substante hemolitice si care precipita proteinele plasmatice. Calea intravenoasa Administrarea se face direct prin injectare, direct in sangele circulatiei sistemice venoase.18

Utilizarea caii intravenoase este indicata exclusiv pentru actiune generala: - In cazuri de urgenta. Ex. : antidot in otraviri, cardiotonice in edem pulmonar, inlocuitori de sange in hemoragii acute. - Pentru efect rapid. Ex.: anestezice generale; - Pentru volume mari pana la 500 ml, in perfuzii, pe timp de ore. Ca o particularitate a caii i.v. este viteza de administrare, factor ce determina alura curbelor concentratiilor sanguine. Astfel o injectie rapida, poate produce pe curba un pic instantaneu si consecutiv aparitia rapida a efectului. Ex.: administrarea i.v. de Ca sub forma de gluconat chiar in timpul administrarii, subiectul indica o senzatie de caldura la nivelul capului si sub limba. De aceea se recomanda ca injectarea sa se faca in minim 1 minut, timp necesar unui circuit complet al sangelui. Substantele administrate i.v.sunt exclusiv hidrosolubile si se pot administra pe aceasta cale: - Substante iritante pentru tesuturi.Ex.:aminofilina, digoxina, saruri de Ca2+; - Solutii iritante datorita pH-ului care nu este egal cu 7,4 care este pHul sangelui si al lichidului interstitial. Formele farmaceutice administrate sunt: 1. solutii apoase 2. foarte rar emulsii ulei-apa, cu particule extrem de fine.Ex.:perfuzii cu lipide; Avantajele administrarii i.v.sunt: - latenta efectului fiind scurta, calea i.v. este calea de urgenta utilizata curent. - Pot fi administrate volume mari de solutii. Dezavantajele administrarii i.v sunt: sunt posibile accidente ca trisonul si reactiile febrile datorita prezentei pirogenilor bacterieni in solutii injectabile incorect preparate si sterilizate; - declansarea unei insuficiente cardiace prin cresterea tensiunii arteriale la administrarea unor volume excesive de solutie.-

19

Calea intracardiaca: - este o cale de exceptie, utilizata de exemplu in stop cardiac. Caile extravasculare Calea intramusculara Administrarea medicamentelor se face prin injectare, direct in tesutul muscular. Fluxul sanguin crescut favorizeaza absorbtia. Ex.:absorbtia din brat este mai mare decat in fesa, este crescuta dupa masaj, la barbat este mai crescuta decat la femeie. Formele farmaceutice sunt: 1. 2. Solutii si suspensii apoase, uleioase. Solutiile trebuie sa fie izotone sau usor hipertone si cu pH-ul aproximativ 7,4.Volumul administrat este 2-20 ml. Forme de depozit cu efect retard.Ex.suspensia de benzatilpenicilina(moldamin) elibereaza lent, prin hidroliza, Penicilina G.

Calea subcutanata Administrarea medicamentelor se face prin injectare la nivelul dermului si se utilizeaza pentru actiune generala si pentru forme farmaceutice cu efect retard. Absorbtia medicamentelor pe aceasta cale este mai lenta decat calea i.m. si este o cale dureroasa, deoarece exista o inervatie senzitiva bogata. Substantele administrate s.c.sunt substante lipo si hidrosulubile si nu se administreaza pe aceasta cale substante iritante pentru tesuturi. Forme farmaceutice specifice caii s.c.sunt : 1. Solutii apoase, izotone cu pH-7,4 in volume de 0,5-2 ml.; 2. Suspensii foarte fine de substante greu solubile care se dizolva lent.Ex.:preparatele de insulina; 3. Implante subcutanate;

20

4. Forme farmaceutice moderne sunt micropompele osmotice, reancarcabile.Ex.:micropompa cu insulina, cedarea insulinei fiind controlata si reglata prin insasi nivelul glicemiei.

Distribuirea medicamentelor in organism Distributia este etapa farmacocinetica ce urmeaza dupa absorbtie si se desfasoara la nivelul tesuturilor si are 4 subetape: 1. Transportul in sange; 2. Difuziunea in tesuturi; 3. Distribuirea propriu-zisa; 4. Fixarea in tesuturi. 1.Transportul medicamentelor in sange consta in vehicularea medicamentelor in sange, de la nivelul capilarelor caii de absorbtie, pana la nivelul capilarelor tesutului de actiune si altor tesuturi . Substantele medicamentoase pot fi transportate in: - plasma plasma sub forma libera, dizolvata in plasma; forma legata de proteinele plasmatice; - in elemente figurate ale sangelui.Ex.: putine medicamente realizeaza concentratii semnificative in elemente figurate antimalaricele care se distribuie intens in hematii, petidina se distribuie in plasma si in eritrocite(mai ales la tineri). Factorii ce influenteaza legarea de proteinele plasmatice sunt: 1. Factori dependenti de medicament si anume : - structura chimica; - caracterul acid sau bazic. 2. Factori dependenti de organism specia: - stari fiziologice speciale nou-nascut, sarcina, varstnic; - stari patologice hiperproteinemia si hipoproteinemia; - pozitia verticala sau orizontala.

21

3. Asocierea medicamentelor Factorul particular ce influenteaza legarea de proteinele plasmatice este proteinemia variabila functie de: - Starea fiziologica si anume la nou-nascut, la varstnic si la gravide este scazuta albumina si scade capacitatea de legare; - Starea patologica si anume hipoalbuminemia si proteinele anormale reduc legarea: a. afectiunile hepatice cronice sunt insotite de hipoalbuminemie; b. afectiunile ginecologice, schizofrenia produc hiperalbuminemie. Consecintele legarii de proteinele plasmatice pentru farmacoterapeutica: a. Legarea de proteinele plasmatice mareste hidrosolubilitatea medicamentelor liposolubile(aspect pozitiv); b. Prin legarea de proteine, medicamentele pot capata si capacitate antigenica, provocand aparitia anticorpilor specifici si putand determina reactii alergice la repetarea administrarii lor(aspect negativ) ; c. Pentru medicamentele legate in procent mare de proteinele plasmatice,etapa de transport reprezinta o etapa limitanta, pentru etapele de distributie si eliminare. d. Substantele medicamentoase legate in procent mare, au eliminare lenta, latenta mare si durata mare de actiune.Ele au un profil farmacocinetic retard.Ex.:digitoxina, forma legala 95%, se elimina in totalitate in 1-3 saptamani, in timp ce strofantina in 1-3 zile. e. Relatiile intre doza, concentratia plasmatica, procent de legare si eficacitate au utilitate terapeutica pentru stabilirea dozei eficace, ritmului de administrare si pentru reducerea incidentei efectelor adverse.Ex.:Fenilbutazona o doza mai mare de 600mg./zi, nu creste concentratia plasmatica si eficacitatea, pentru ca o doza mai mare de 600mg./zi, depaseste capacitatea de legare a proteinelor plasmatice, iar cantitatea in exces va fi in forma libera in sange intr-un procent mai mare, va

22

difuza rapid in tesuturi, se va metaboliza si se va elimina mult mai rapid. f. In cazul medicamentelor legate in procent mare,forma legata de proteinele plasmatice constituie un depozit, o forma de stocare a medicamentelor respective in organism.Astfel, la medicamentele cu procent de legare de peste 95%, stocarea in plasma este de peste 59%. g. La asocierea unor medicamente, pot interveni interactiuni de deplasare de pe proteinele plasmatice, cu repercursiuni farmacotoxicologice. Proteinele plasmatice de care se leaga medicamentele sunt albuminele si alfa 1 acid glicoproteina(AAG).Concentratia normala a albuminelor plasmatice este 35-55g/l, iar pentru alfa 1 acid glicoproteina, concentratia este mult mai mica si anume 2-4mg/l . Proteinele cu capacitate mai mare de legare sunt albuminele si reprezinta1/2 din cantitatea de proteine plasmatice. Substantele medicamentoase care se leaga si tipurile de legaturi:1. Substante organice cu caracter acid slab, care la ph-ul plasmei

disociaza in proportie mai mare, se leaga de albumine, pe sediile cationice prin legaturi ionice.Exemplu de medicamente acide legate de albumine : antiinflamatoare tip fenilbutazona si indometacin;antimicrobiene si diuretice, peniciline. 2. Substantele bazice slabe sunt in proportie mica in forma disociata, la ph-ul plasmei si alfa acid-glicoproteina, are o pozitie de legare pentru substantele bazice.Ex. de medicamente bazice legate de alfa acidglicoproteina(AAG): - Beta adrenolitice(propranolol); - Chinidina; - Dipiridamol; - Antidepresive triclice; - Eritromicina. 3. Substantele complet nedisociate se leaga de proteine prin punti de hidrogen. Ex. Digitoxina. Aceste locuri de legare sunt mai numeroase, aproximativ 30(proteina) si competitia intre diferite medicamente pentru aceste locuri de legare este redusa.23

Procentul de legare de proteinele plasmatice este diferit in functie de structura chimica, in functie de concentratia medicamentelor in sange.Procentul de legare scade cu cresterea concentratiei medicamentelor in sange, datorita diminuarii numarului de locuri de legare disponibile. Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice este reversibila si nespecifica, echilibru intre forma libera si cea legata fiind dinamic. Echilibrul se deplaseaza in sensul desfacerii complexului, pe masura ce forma libera iese din sange. Forma libera este considerata activa din punct de vedere farmacocinetic si farmacodinamic, deoarece numai ea difuzeaza in tesuturi. Forma legata este considerata inactiva pentru ca ea nu poate sa difuzeze.Este forma de rezerva care mentine concentratia plasmatica a formei libere si influenteaza latenta si durata actiunii medicamentelor. Poate reprezenta chiar o forma de stocare a medicamentelor in organism, daca afinitatea medicamentelor pentru proteinele plasmatice este mare.Astfel, un medicament, care se afla in forma legala peste 95% se afla stocat in sange mai mult de 50%. Asocierea medicamentelor influenteaza legarea de proteinele plasmatice, determinand interactii de deplasare a medicamentelor de pe proteinele plasmatice, intrucat legarea este un fenomen nespecific si poate sa apara competitia, mai ales in cazul in care legarea se face prin legaturi ionice, numarul locurilor de legare cationice fiind limitat (1-6/albumina). La asocierea a doua medicamente cu afinitate diferita pentru proteinele plasmatice, cel cu afinitate mai mica va fi deplasat intr-un anumit procent. Medicamentele cu afinitate mare pentru proteinele plasmatice pot intra in competitie pentru proteinele plasmatice.Astfel, fenilbutazona poate deplasa de pe proteinele plasmatice chiar bilirubina, iar cresterea bilirubinei poate avea efecte neurotoxice la nou-nascut(icter). Concentratia plasmatica a medicamentelor reprezinta un parametru farmacocinetic deosebit de important si util pentru farmacografia medicamentului. Concentratiile plasmatice sunt: 1. concentratia plasmatica eficienta terapeutic; 2. concentratia plasmatica toxica.

24

1. Concentratia plasmatica eficienta terapeutic fluctueaza intre: concentratia plasmatica eficienta minim; concentratia plasmatica eficienta maxim. 2. Concentratia plasmatica stationara in platou steady state, este concentratia plasmatica atinsa in starea de echilibru, la administrarea de doze repetate, la intervale regulate de timp. In steady state , cantitatea de medicamente epurata in unitatea de timp este egala cu cantitatea absorbita. 2.Difuziunea medicamentelor in tesuturi este starea de trecere a medicamentelor din compartimentul intravascular in tesuturi si anume: 1. in compartimentul interstitial prin membrana capilara ; 2. in compartimentul intracelular prin membrana celulara. Concentratiile substantelor din cele trei compartimente hidrice sunt in echilibru dinamic. Factorii ce influenteaza difuziunea: 1.Sunt dependenti de medicament: structura chimica; greutatea moleculara; lipo si hidrosolubilitatea; concentratia plasmatica si interstitiala. 2.Factori dependenti de organism: presiunea osmotica; masa tesutului; ph-ul din compartimente; numarul si diametrul capilarelor deschise; activitatea metabolica a tesutului si gradul de oxigenare; tipul de membrana biologica. 1. Difuziunea prin membrana capilara Endoteliu capilar reprezinta o membrana lipidica, cu pori mari, cu o suprafata foarte mare, adaptat pentru schimburi de substante gazoase(O2,CO2) de substante nutritive (glucoza,acizi grasi,vitamine) si substante plastice (aminoacizi,acizi grasi,calciu).

25

Difuziunea prin endoteliu capilar se face prin toate tipurile de transfer prin membranele biologice; filtrare, difuziune simpla, transfer specializat. Factorii ce influenteaza difuziunea la nivelul peretului capilar sunt : presiunea osmotica a sangelui ; perfuzia cu sange a tesutului ; permeabilitatea capilara ; masa tesutului ; ph-ul din compartimente . Astfel : 1. In ficat si rinichi, permeabilitatea capilara este foarte mare, iar in creier este mai mica. 2. Perfuzia cu sange a tesuturilor este diferita.Ex.:plamanii, rinichii, ficatul, inima, creierul au circulatie foarte bogata si flux sanguin ridicat.De aceea, primesc majoritatea cantitati de medicament in primele minute ale administrarii i.v.; 3. In miocard, numarul capilarelor deschise este dublu fata de tesutul muscular, striat; 4. In muschiul striat in activitate, numarul capilarelor deschise pe mm.2 este de 10 ori mai mare comparativ cu muschiul striat in repaus; 5. La fat, fluxul sanguin cerebral este mai mare si in consecinta, concentratia medicamentelor in SNC este mai ridicata fata de adult . Difuziunea prin placenta Placenta are un rol de nutritie pentru fat, este o membrana lipidica cu pori mari si cu suprafata de schimb mare(12-15m2 in luna a 9-a). Ca o caracteristica este faptul ca placenta are sisteme speciale de transport de la mama la fat si nu are in sens invers. Fatul nu are mecanisme active de transport, dar nu poseda nici sisteme enzimatice. Aceasta corelatie fiziologica particulara a fatului este avantajoasa, deoarece nu pot sa apara la fat, prin metabolizare enzimatica, din medicamente nedisociate liposolubile, medicamente polare de care fatul nu se poate deparasa. Substantele medicamentoase care difuzeaza de la mama la fat sunt:

26

Substante liposolubile thiopental, hormoni estrogeni, vitamine liposolubile; 2. Substante hidrosolubile vitamine hidrosolubile; 3. Acizi slabi si baze slabe, nedisocate; 4. Imunoglobuline.1.

De la fat la mama difuzeaza substante nedisociate, liposolubile si hidrosolubile. Nu pot trece substante polare disociate, de provenienta materna sau aparute la fat in urma unei degradari neenzimatice. Acestea se concentreaza la fat putand determina efecte adverse. Un exemplu istoric il constituie talidomida, care a fost introdusa in farmacoterapie, acum aproximativ 30 ani ca tranchilizant. Fiind liposolubil a difuzat de la femeia gravida la fat unde a hidrolizat neenzimatic, la un metabolit polar care, nemai putand difuza inapoi la mama, s-a putu concentra la fat (de 20 ori mai mult decat la mama) in timp de 24 ore si astfela a putut produce efecte adverse teratogene, cum malformatii ale membrelor superioare la fat. Numeroase medicamente pot difuza prin placenta, putat provoca efecte adverse la fat. Ex.: antibiotice(cloramfenicol, tetraciclina), hormoni sexuali, anabolizante, antidiabetice orale, antiepileptice, neuroleptice, citostatice. Difuziunea prin bariera sange-lapte Are loc la nivelul glandelor mamare, in procesul lactatiei, bariera sange-lapte, fiind o membrana lipidica cu pori, bine permeabila pentru multe medicamente lipofile neionizate si limitat permeabila pentru medicamentele hidrofile, disociate si cu molecula relativ mare. Difuziunea medicamentelor in laptele matern poate avea consecinte farmacotoxicologice la sugar, putand sa aiba efecte nedorite asupra sugarului. Ex.: alcool, alcaloizi, bromuri sedative si hipnotice, purgative, antibiotice si chimioterapice (tetraciclina, cloramfenicol, antiepileptice, fenitoina, fenobarbital).

27

2. Difuziunea prin membrana celulara Este o membrana lipidica, cu porii mici si siteme specializate de transport, este polarizata electric, pH-ul intracelular este mai acid decat pH-ul interstitital si sanguin si este un factor care influeneteaza difuziunea prin membrana celulara. Fixarea medicamentelor in tesuturi Se face reversibil sau ireversibil mult mai rar. Consecintele fixarii sunt: farmacocinetice adica o eliminare lenta a medicamentelor; farmacodinamice o prelungire a duratei de actiune; farmacotoxicologice adica la administrare repetata, prin acumulare apar efecte adverse sau se prelungeste durata unei intoxicatii. Locurile de sotcare in tesuturi reprezinta in marea majoritate a cazurilor, nu rezervoare pentru o actiune sistemica continua, ci locuri de pierdere sau de toxicitate tisulara favorizand reactii adverse toxice tisulare. Aspectele fixarii sunt: 1. 2. 3.1.

Stocarea in tesutul adipos; Legarea de proteinele tisulare si plasmatice; Legarea pe substraturi receptoare.

Stocarea in tesutul adipos este posibila pentru substantele lipofile, pentru substantele foarte lipofile, tesutul gras functioneaza ca un adevarat rezervor, in care se pot acumula si elibera lent; 2. Legarea de proteinele tisulare este functie de afinitatea pentru proteinele tisulare si poate fi diferita de legarea de proteinele plasmatice.Ex.: aminoglicozide tip streptomicina, se fixeaza si depoziteaza in cortexul renal. Clorodina (antimalaric) se localizeaza in iris, provocand tulburari oculare la doze mari. In piele si par se distribuie selectiv si se fixeaza metalele toxice As, Hg. Eliminarea se produce in ani. De aceea, aceste locuri de stocare a metalelor toxice pot fi utilizate pentru cercetarea toxicologica a mortii, intrucat permit investigarea multi timp dupa deces. In acest caz se cunosc 2 cazuri istorice: a. Detectarea As in parul lui Napoleaon supa 150 ani fapt ce a ridicat intrebari privind cauza mortii;

28

b. Detectarea Hg in parul lui Mozart, fapt ce a dat o explicatie comportamentului sau maniac, dintimpul compunerii ultimei sale mari compozitii Recviemul; Legarea de proteinele plasmatice in procent mare, pentru substantele medicamentoase cu afinitate mare, este considerata o adevara stocare a medicamentelor in compartimentul sanguin, ceea ce au drept consecinta un efect terapeutic retard al medicamentelor.3.

Legarea de substraturi receptoare (farmacoreceptori sau enzime).

Receptorii sunt complexe biochimice, aflate in interiorul celulei sau pe suprafata membranei celulare, ce pot fixa substante fiziologice sau medicamente cu apartitia unei actiuni biologice sau farmacodinamice. Acumularea unui medicament intr-un tesut la nivelul receptorilor, poate fi urmata de efectul farmacologic dorit, independenta de efect, reprezentand numai o simpla stocare. Unele medicamente au afinitate mare pentru anumite sisterme enzimatice, putandu-se stoca la acest nivel. Ex.: Parasimpatomimeticele, anticolinesterazice cu structura de derivati organofosforici. Se leaga ireversibil de acetil-colinesteraza, realizand o adevarata stocare pe acest sistem enzimatic. Learea de receptori si siteme enzimatice este in functie de afinitate si tipurile de legaturi pot fi reversibile in general si ireversibile, rar. De exemplu in intoxicatia cu derivati organofosforici eliberarea moleculelor de acetilcolinesteraza se realizeaza numai prin interventia unui antidot, reactivator de colinesteraza.

29