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Fertility & Sterility Artículos Seleccionados Traducidos
Fertility & SterilityA rtículos Seleccionados Tra d u c i d o s
- 2 5 1Vol. 26- nº 3 - Mayo - Junio 2009
Nacimiento tras la vitri ficación de ovo c i t o s - 2 5 1
L ive birth after vitri fi c ation of in Vi t ro mat u red human oocy t e s
Nacimiento tras la vitri ficación de ovocitos madurados in Vi t ro
Ri-Cheng Chian, Ph.D. ,a L u cy Gilbert, M.D. ,b Ja ck Y. J. Huang, M.D. ,a E z gi Demirt a s ,M . D. ,a Hananel Holze r, M.D. ,a Alice Benjamin, M.D., c William M. Buckett, M.D. ,a Toga sTulandi, M.D. , M . H . C . M . ,a and Seang Lin Tan, M.D., M.B. A .a
a McGill Rep ro d u c t ive Centre, McGill Unive rsity Health Centre, b D ivision ofG y n e c o l ogical Oncology, and c D ep a rtment of Obstetrics and Gynecology, McGillU n ive rs i t y, Montreal, Queb e c, Canada
S u m m a ry
O b j e c t ive : To rep o rt the fi rst healthy live birth from immat u re oocytes re t ri eved in a nat u ral menstru a lcy cl e, fo l l owed by in vitro mat u ration (IVM) and cryo p re s e rvation of the oocytes by vitri fi c at i o n .
D e s i g n : Case rep o rt .
Setting: U n ive rsity-based tert i a ry medical center.
Pat i e n t ( s ) : A 27-ye a r-old woman with tubal disease and poly cystic ova ri e s .
I n t e rve n t i o n ( s ) : I m m at u re oocytes we re re t ri eved by tra n s vaginal ultrasound guided fo l l i cle aspirat i o non day 13 of her nat u ral menstrual cy cl e, mat u red in vitro and vitri fi e d. The oocytes we re thawed in asubsequent menstrual cy cl e, inseminated by intra cytoplasmic sperm injection, and the re s u l t i n ge m b ryos tra n s fe rre d.
Main Outcome Measure ( s ) : O o cyte mat u ration and surv ival rates, preg n a n cy, and live birt h .
R e s u l t ( s ) : One metaphase II and 18 ge rminal ve s i cle stage oocytes we re collected; 16 out of 18 ge r-minal ve s i cle oocytes mat u re d, and a total of 17 oocytes we re vitri fi e d. After thaw i n g, four IVM oocy-tes surv ived; three embryos we re tra n s fe rre d. The woman went on to deliver a single healthy live babyat term .
C o n clusion(s): We provide pro o f - o f - p rinciple evidence that the novel fe rtility pre s e rvation strat egy ofi m m at u re oocyte re t ri eval, IVM, and vitri fi c ation of oocytes can lead to successful preg n a n cy andh e a l t hy live birth. (Fe rtil Steril 2009; 91:372–6. 2009 by American Society for Rep ro d u c t iveM e d i c i n e. )
Key Wo rds: O o cy t e. In vitro mat u rat i o n . Vi t ri fi c ation. Ccryo p re s e rvation. Live birt h .Fe rtility pre s e rvation
2 5 2 - Vol. 26- nº 3 - Mayo - Junio 20092 5 2 - Nacimiento tras la vitri ficación de ovo c i t o s
Un cáncer inva s ivo es diagnosticado en alre d e d o rde 600000 mu j e res en Norte América cada año; el 8%están por debajo de los 40 años (1). Con los pro t o c o-los modernos de tratamientos de cáncer, el 80% so-b rev ive. Se estima que, en los próximos años seránmás de una de 250 adultas jóvenes las que sobrev iva na un cáncer de la infancia (2, 3); sin embargo la infe r-tilidad puede ser una consecuencia. Un ra n go ampliode opciones de pre s e rvación de la fe rtilidad puedenser ofrecidos a estas pacientes antes de que comien-cen el tratamiento gonadotóxico, incluido la cri o p re-s e rvación de ovocitos, embriones y tejido ov á rico y lao o fo ro p exia (4, 6).
La única estrat egia establecida de pre s e rvación dela fe rtilidad para las pacientes mu j e res sería la esti-mulación ov á rica, seguido de la aspiración y fe rt i l i z a-ción in Vi t ro (FIV) de ovocitos maduros y la cri o p re-s e rvación de los embriones resultantes (7, 8).
Sin embargo, este procedimiento re t rasa mínimode 2 a 5 semanas el tratamiento del cáncer y pro d u c ere l at ivamente niveles elevados de estradiol, lo cualpuede ser considerado inseg u ros en ciertos tipos decáncer según algunos oncólogos. Además, esta estra-
t egia no seria fehaciente para pacientes jóvenes sinp a reja masculina, o aquellas con objeciones pers o n a-les, morales o re l i giosas de la cri o p re s e rvación dee m b riones, y aquellas con tiempo inadecuado o con-t raindicación para someterse a estimulación horm o-n a l .
La cri o p re s e rvación de tejido ov á rico es una posi-ble opción para pacientes sin pareja masculina yaquellos sin tiempo y con contraindicación para esti-mulación ov á rica. Sin embargo, a pesar de los mayo-res avances que se han hecho, este procedimiento to-d avía es considerado ex p e rimental y es, en e lp re s e n t e, re l at ivamente ineficiente (9).
Una estrat egia at ra c t iva para pre s e rvación de lafe rtilidad para mu j e res sin pareja masculina es lac ri o p re s e rvación de ovocitos. La cri o p re s e rvación deovocitos que utiliza el método convencional de con-gelación lenta es considerada un procedimiento ex p e-rimental por la inconsistencia de la sobrevida y las ta-sas de embara zo y el limitado número de nacimientosc o n s eguidos (8,9).
Avances recientes en técnicas de vitri ficación hanm e j o rado marcadamente las tasas de sobrevida de
R e s u m e n
O b j e t ivo : R ep o rtar el primer nacimiento saludable de ovocitos inmaduros obtenidos en ciclo nat u ra l ,s eguido de maduración in Vi t ro (MIV) y cri o p re s e rvación para vitri ficación.
Diseño: Caso cl í n i c o .
L u ga r : C e n t ro médico unive rs i t a rio superi o r.
Pa c i e n t e ( s ) : mujer de 27 años con enfe rmedad tubaria y ova rios poliquísticos.
I n t e rvención(es): O vocitos inmaduros fueron obtenidos por aspiración folicular bajo guía ecogr á fi c aen día 13 de su ciclo menstrual nat u ral, madurados in Vi t ro y vitri ficados. En un segundo ciclo mens-t rual los ovocitos fueron descongelados, inseminados por inyección intracitoplasmática y los em-b riones resultantes fueron tra n s fe ri d o s .
P rincipales resultado(s) obtenido(s): M a d u ración de ovocitos y tasas de sobrevida, embara zo y naci-miento.
R e s u l t a d o ( s ) : F u e ron obtenidos un ovocito en estadio de metafase II y 18 en estadio de vesículas ge r-minales; madura ron 16 de18 ovocitos en estadío de vesículas ge rminales, y un total de 17 ovo c i t o sf u e ron vitri ficados. Después de desconge l a r, 4 ovocitos MIV sobrev iv i e ron, 3 embriones fueron tra n s-fe ridos. La mujer tuvo un parto de un recién nacido vivo sano de térm i n o .
C o n clusión(es): N o s o t ros ap o rtamos pru ebas que evidencian una nu eva estrat egia de pre s e rva c i ó nde la fe rtilidad que es la obtención de ovocitos inmaduros, MIV, y vitri ficación puede llevar a un em-b a ra zo exitoso y a un recién nacido sano (Fe rtil Steril(r) 2009;91:372-6. (r)2009 by Ameri c a nSociety for Rep ro d u c t ive Medicine. )
Pa l ab ras cl ave: O vocitos. Ovocitos madurados in vitro. Vi t ri ficación. Nacimiento.P re s e rvación de la fe rt i l i d a d.
ovocitos después de descongelar y las tasas de emba-ra zo conseguidas (10-14).
A veces todos los rep o rtes de embara zos y naci-mientos provenientes de ovocitos cri o p re s e rvados hand ependido del uso de go n a d o t ropinas para estimular yge n e ran el desarrollo de múltiples folículos en losova rios. Esta técnica está asociada con el ri e s go des í n d rome de hipere s t i mulación ov á rica (OHSS), me-dicación costosa, y necesita un monitoreo cercano y,p a ra pacientes con cáncer, un re t raso en su trat a m i e n-to, y otros ri e s gos potenciales en algunos casos por lae l evación de los niveles de estróge n o s .
Por lo tanto, hay una presión necesaria para desa-rrollar una opción para pre s e rvación de la fe rt i l i d a dque sea ap l i c able en pacientes mu j e res jóvenes concáncer que no necesite estimulación ov á rica, part i c i-pación de la pareja masculina, o re t rasos en el trat a-miento del cáncer.
En este trabajo, describimos el primer nacimientoexitoso seguido de la obtención de ovocitos inmadu-ros en un ciclo menstrual nat u ral, madurados in Vi t ro(MIV), y vitri ficación de los ovocitos MIV. Estoc o n s t i t u ye una estrat egia novedosa para la pre s e rva-ción de la fe rtilidad que es ap l i c able para las mu j e re sj ó venes sin pareja masculina, que re q u i e ren un trat a-miento urgente para pre s e rvación de la fe rt i l i d a d, oque necesitan evitar la estimulación horm o n a l .
CASO CLÍNICO
Una mujer de 27 años de edad con subfe rt i l i d a ds e c u n d a ria que consulta al Centro Rep ro d u c t ivo McGill. Su historia médica pasada incl u ye dos ab o rt o sespontáneos de 6 y 8 semanas, re s p e c t iva m e n t e, une m b a ra zo ectópico tubario que re q u i rió una salpin-gectomía por lap a rotomía. La paciente también teníah i p o t i roidismo y había tomado levo t i roxina. Ella fa l l óp a ra concebir nat u ralmente por 3 años y se sometió a8 ciclos de inducción de ovulación con cl o m i feno ygo n a d o t ropinas en otro luga r.
La paciente pre s e n t aba un ciclo menstrual norm a lde 24 a 28 días. El nivel de su hormona Folículo esti-mulante (FSH) en día 3 de su ciclo menstrual era de6.4 UI/L, el nivel de la hormona luteneizante (LH)e ra 9.7 UI/L, y el nivel de estradiol era de 108pmol/L. Sus estudios de ab o rto re c u rrente incluían lab atería para tro m b o filias y todo fue negat ivo.
La ecografía tra n s vaginal reve l aban la pre s e n c i ade ova rios poliquísticos. El análisis del semen re a l i-zado en su pareja mostraba recuento, motilidad, ym o r fo l ogía normal de los esperm at o zo i d e s .
Después de asesoramiento, la paciente consintió a
la participación en un trabajo clínico para evaluar lae ficacia del protocolo de Mc Gill de obtención deovocitos inmaduros, MIV, vitri ficación de los ovo c i-tos MIV, y la subsecuente descongelación para fe rt i l i-zación. El estudio fue ap robado por comité de éticaen inve s t i gación del Royal Vi c t o ria Hospital.
M a d u ración in vitro y protocolos de vitri fi c a c i ó nde ovo c i t o s
El protocolo Mc Gill de MIV y vitri ficación deovocitos se mu e s t ra en la Fi g u ra 1.
En día 2 del ciclo menstrual de la paciente, el ex a-men ecogr á fico reve l aba recuento de folículos antra-les de 36 y un grosor endometrial de 5,2 mm (15). Endía 8 de su ciclo, su recuento de folículos antrales fuede 35, el diámetro del folículo más grande midió 9,5mm, y su línea endometrial midió 8 mm. La pacienterecibió una inyección subcutánea de 10.000UI deh o rmona coriónica humana (hCG) (Pro fasi; Sero n o ,O a k v i l l e, Ontario, Canadá) en día 11 de su ciclo, y laobtención de los ovocitos fue realizada 36 horas mást a rde (16, 17). El diámetro de los folículos más gra n-des midieron 10,0 mm en el momento de la obten-ción. Los ovocitos fueron obtenidos con una aguja dea s p i ración especialmente diseñada de calibre 19 deluz simple (K-OPS-7035-RWH-ET); Cook FIV,B ri s b a n e, Queensland, Au s t ralia) bajo guía ecogr á fi c at ra n s vaginal con una presión de 85 mmHg. La aspira-ción de todos los folículos visibles fue realizado bajosedación intravenosa y anestesia local. La aspira c i ó nfue recolectada en tubos de cultivo de 10-mL (Fa l c o n ,Franklin Lakes, NJ) que contenían 2 mL de soluciónsalina al 0,9% templada con 2 UI/ml de hep a ri n a( B a x t e r, To ronto, Notario, Canadá).
Después de la obtención de ovocitos, el complejoc ú mulus ovo c i t a rio fue evaluado para madurez, y losovocitos maduros fueron vitri ficados inmediat a m e n t e.Los ovocitos inmaduros fueron cultivados en 1 mL demedio de maduración (Cooper Surgi c a l / S AG E ,Tru m bull, CT) suplementado con una concentra c i ó nfinal de 75 mUI/mL de FSH y LH a 37ºC en una at-m ó s fe ra de 5% de CO2 y 95% de aire con una alta hu-medad para maduración en cultivo. La madurez ovo-c i t a ria fue evaluada 24 horas después del cultivo deM I V, y cualquier ovocito adicional maduro fue vitri fi-cado. Los ovocitos maduros (metafase II, MII) fuero nc ri o p re s e rvados usando un método de vitri fi c a c i ó np reviamente descrito en otros luga res (5, 6). En bre-ve, los ovocitos fueron suspendidos en un medio dee q u i l i b rio que contenía 7,5% ( v / v ) g lycol etileno +7.5% ( v / v ) 1,2 -propanodiol por 5 minutos a tempera-t u ra ambiente, y luego fueron tra n s fe ridos para vitri fi-
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cación a un medio que contenía 15% (v/v) de gly c o letileno + 15% (v/v) 1,2 propanodiol 1 + 0,5 M saca-rosa a temperat u ra ambiente por 45 a 60 seg u n d o s .L u ego fueron colocados en un dispositivo de vitri fi c a-ción especialmente diseñado, el Mc Gill Cryo l e a f(Medicult, Jillinge, Denmark), y fueron sumergi d o s
i n m e d i atamente en líquido nitrogenado (LN2) para al-m a c e n a m i e n t o .
Se realizó la descongelación después de 2 mesesde almacenamiento. Pa ra desconge l a r, el Mc GillC ryoleaf fue directamente insertado en un medio ded e s c o n gelación de 1.0M sacarosa en fluido tubári c o
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Fi g u ra 1P rotocolo de Mc Gill de maduración ovo c i t a ria in vitro y vitri fi c a c i ó n
P rotocolo de Mc Gill para MIV y vitri ficación de ovo c i t o s
Día 0C i clo menstrual espon-táneo o provocado con
p ro s ge s t á ge n o s
Día 2 y día 8Estudio ecogr á fico del
recuento de folícuos an-t rales y engro s a m i e n t o
de endometri o
Día 10-14A s p i ración guiada pore c ografía tra n s vagi n a l
con aguja de 19G
Inicio del trat a m i e n t o M o n i t o reo del cicl o A s p i ración ovo c i t a ri a
Se indica 10.000 IUcuando el grosor endo-m e t rial es de 6 a 8 mm.a s p i ración de ovo c i t o s
36-40 hs. después
I d e n t i ficación de ovo c i-tos maduros e inmaduro s
MIV de ovo c i t o si n m a d u ro s
24-48 horas de cultivo enmedio para MIV (McGillC o o p e rs u rgical IVM Kit)
Vi t ri ficación de ovo c i t o sm a d u ro s
C ri o p re s e rvación de ovo-citos madurados in vivoe in vitro por el método
v i t ri ficación (McGillC ryoleaf - MediCult
Vi t ri fi c ation Kit
humano (HTF) amortiguado por HEPES por un mi-nuto a 37ºC. Los ovocitos templados fueron tra n s fe ri-dos a un medio diluido I (0,5 Msacarosa en HTFa m o rtiguado por HEPES) y a un medio diluido II(0,25 M sacarosa), re s p e c t iva m e n t e, por 3 minu t o scada uno; luego fueron lavados en un medio (HTFa m o rtiguado por HEPES que contenía 10% de albú-mina sérica humana). La sobrevida de los ovo c i t o sfue evaluada basada en la integridad de la membra n adel ovocito y de la zona pelúcida después de descon-gelar y cultiva rlos por 2 horas. Los ovocitos viabl e sf u e ron inseminados por inyección espermática intra-citoplasmática, y los zigotos fe rtilizados posteri o r-mente fueron cultivados por 2 días antes de la tra n s fe-rencia embri o n a ri a .
R E S U LTADOS
El día 5 de julio de 2005 un total de 19 ovo c i t o sf u e ron obtenidos en día 13 del ciclo menstrual nat u ra lde la paciente; un ovocito fue maduro, y los 18 re s-tantes fueron inmaduros. Seguidos de cultivo por 48h o ras, 16 ovocitos alcanzaron el estadío de MII. Untotal de 17 ovocitos fueron cri o p re s e rvados por vitri-ficación (Tabla 1). Dos meses más tard e, se le dio a lapaciente 2 mg de 17ß-estradiol micro n i z a d o( E s t ra c e,; Roberts Pharmaceutical, mississauga ,Canada) tres veces al día, empezando desde el día 1del ciclo menstrual para prep a rar el endometri o .Cuando su grosor endometrial alcanzó los 8 mm endía 11, se tomó la decisión de descongelar los ovo c i-tos vitri fi c a d o s .
Después de desconge l a r, cuat ro ovocitos MIV so-b rev iv i e ron. Después de la inseminación de esperm apor inyección intracitoplasmática, tres ovocitos fe rt i-l i z a ron, y tres embriones fueron tra n s fe ridos en día 2.El soporte lúteo después de la tra n s fe rencia embri o-n a ria fue administrada en fo rma de proge s t e rona mi-c ronizada intra muscular 50 mg una vez por día.Cinco semanas después de la tra n s fe rencia embri o n a-ria, una gestación simple fue observada por ecogra f í at ra n s vaginal. El curso del embara zo fue sin complica-ciones. La paciente fue a una cesárea electiva por pre-sentación de nalgas a las 39 semanas de gestación, tu-vo un parto de una niña sana, de 7,5-lb (3480 gra m o s )el 5 de Junio de 2006. El score de Ap gar fue 9 y 9 alm i nuto y a los 5 minutos, re s p e c t iva m e n t e. El pH delc o rdón umbilical fue 7,3. El examen por un pediat radel recién nacido no encontró evidencia de malfo rm a-ciones congénitas, y la niña continuó su desarro l l on o rm a l .
D I S C U S I Ó N
El caso rep o rtado demu e s t ra que la MIV y la vitri-ficación de ovocitos, la cual es una técnica de pre s e r-vación de la fe rtilidad mínimamente inva s iva, puederesultar en un nacimiento sano. La obtención de ovo-citos inmaduros sin precedente de estimulación ov á ri-ca con go n a d o t ropinas, cultivados por MIV, y fe rt i l i-zación de ovocitos frescos es seg u ra y una opción det ratamiento efe c t iva para una población grande demu j e res infértiles y ha alcanzado tasas de embara zoclínico de 35% (18-21); en casos selectos, se puedealcanzar una tasa de embara zo por ciclo arriba del48% (22). Esta tasa es comparable con aquella alcan-zada de los tratamientos con FIV Standard rep o rt a d o sen va rios regi s t ros nacionales (23-25). Nosotros tam-bién hemos demostrado recientemente que los beb é snacidos después de MIV no tienen incrementada lasanomalías fetales comparado con los FIV reg u l a res olos embara zos espontáneos en mu j e res fértiles (26).Las ventajas de la obtención de los ovocitos inmadu-
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Tabla 1Detalles del perfil embri o n a ri o
N ú m e ro% O b s e rva c i o n e s
O vocitos aspira d o s 1 9O vocitos metafase II 1O vocitos en estadío de vesícula ge rm i n a l 1 8O vocitos maduro s 16 (89)O vocitos cri o p re s e rva d o s 1 7O vocitos que sobrev iv i e ro n 4 ( 2 4 ) Todos los ovo c i t o s
f u e ron madura d o sin vitro
O ri gi n a rios de ovo c i t o sen estadío de vesícula ge rm i n a l 4O vocitos fe rt i l i z a d o s 3 (75)E m b riones tra n s fe ri d o s 3Resultado cl í n i c o 1 1 saco ge s t a c i o n a l
con latido card í a c op o s i t ivo (5 sem después de la t ra n s fe re n c i a )
Recién nacido vivo 1 C e s á rea electiva alas 39+1 semanas
de ge s t a c i ó nPeso al nacer 7,5 libras (3480 grs
ros sin estimulación ov á rica incl u ye evitar las go n a-d o t ropinas costosas y el SHO. La incidencia del SHOs eve ro es de 0,6% a 1,9% pero puede ser tan alto co-mo 6% en grupos de alto ri e s go como mu j e res jóve-nes con ova rios poliquísticos (27). Aunque nu m e ro-sas estrat egias han sido propuestas para predecir yevitar esta complicación que potencialmente pone enri e s go la vida, evitando la estimulación ov á rica porcompleto es el único método cert e ro para eliminar elS H O.
En el pre s e n t e, hay opciones limitadas disponibl e sp a ra pre s e rvación de la fe rtilidad para pacientes jóve-nes con cáncer, mu chas de las cuales no tienen pare j amasculina y presentan una limitación de tiempo y sed ebe considerar el efecto a largo plazo de la estimu l a-ción con go n a d o t ropinas. Un protocolo de trat a m i e n-to estándar de estimulación ov á rica supone 4 a 6 se-manas de demora en desensibilizar a la pituitari a ,s eguido de la estimulación con go n a d o t ropinas y laobtención de ovocitos (28).
Aún si un protocolo con antagonistas de GnRH esusado, habrá una demora de hasta 2 a 5 semanas, de-pendiendo en el tiempo de la pri m e ra consulta en re-lación al ciclo menstrual siguiente cuando las go n a-d o t ropinas pueden ser comenzadas en la fase fo l i c u l a rt e m p rana (28).
Por otro lado, el protocolo de MIV de ovocitos vi-t ri ficados lleva 2 a 10 días (4). Otras ra zones para de-sear evitar estimulación con go n a d o t ropinas rep e t i d a si n cl u yen el costo sustancial de las drogas y los efe c-tos a largo plazo de las dosis repetidas de go n a d o t ro-pinas en el ri e s go de desarrollar cáncer ov á rico, endo-m e t rial y de mama. (29, 30).
En resumen, la obtención de ovocitos inmaduro ssin estimulación ov á rica seguidos de MIV y vitri fi c a-ción de ovocitos -lo cual evita el incremento de ex p o-sición estrogénica, y re t rasa el tratamiento del cáncer,y la necesidad de una pareja masculina o el uso de undonante de semen- rep resenta una propuesta at ra c t ivade pre s e rvación de la fe rtilidad para pacientes jóve n e scon cáncer que re q u i e ren quimioterapia. Nosotros he-mos provisto de pru ebas que evidencian que un em-b a ra zo exitoso y un nacimiento sano puede ser alcan-zado utilizando este nu evo pro t o c o l o .
B I B L I O G R A F Í A
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Nacimiento tras la vitri ficación de ovo c i t o s - 2 5 7
The role of antimu l l e rian hormone in prediction of outcome after IVF:c o m p a rison with the antral fo l l i cle count
El papel de la hormona antimüleriana en la predicción de los resultados deF I V: comparación con el recuento de folículos antrales
Simone L. Bro e r, B. S c. ,a Ben Willem J. Mol, M.D., Ph.D. ,b D ave Hendriks, M.D., Ph.D. ,a
and Frank J. M. Broekmans, M.D., Ph.D.a
a D ep a rtment of Rep ro d u c t ive Medicine, Division of Obstetrics, Neonat o l ogy, andG y n e c o l ogy, Unive rsity Medical Center, Utre cht; and b D ep a rtment of Obstetrics andG y n e c o l ogy, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherl a n d s
S u m m a ry
O b j e c t ive: To assess the value of antimu l l e rian hormone (AMH) as a test to predict poor ova rian re s-ponse and preg n a n cy occurrence after IVF and to compare it with the perfo rmance of the antral fo l l i-cle count (AFC).
Design: A systematic rev i ew of existing literat u re and a meta-analysis we re carried out. After a com-p re h e n s ive search, studies we re included if 2 X 2 tables for outcomes poor response and preg n a n cy inIVF patients in re l ation to AMH or AFC could be constru c t e d.
Setting: Academic re fe rral center for tert i a ry care.
Patient(s): Cases indicated for IVF.
I n t e rvention(s): None.
Main Outcome Measure(s): Poor response and nonpreg n a n cy after IVF.
Result(s): A total of 13 studies we re found rep o rting on AMH and 17 on AFC. Because of heteroge-neity among studies, calculation of a summary point estimate for sensitivity and speci?city was notp o s s i bl e. Howeve r, for both tests summary re c e iver operating ch a ra c t e ristic curves for the outcomem e a s u res poor response and nonpreg n a n cy
could be estimated and compare d. The curves for the prediction of poor response indicated nosigni?cant diffe rence between the perfo rmances of AMH and AFC. For the prediction of nonpreg-n a n cy, poor perfo rmance for both AMH and AFC was fo u n d.
C o n clusion(s): In this meta-analysis it was shown that AMH has at least the same level of accura cyand clinical value for the prediction of poor response and nonpreg n a n cy as AFC. (Fe rtil Steri l ( r )2009;91:705-14. (r)2009 by American Society for Rep ro d u c t ive Medicine).
Key wo rds: A n t i mu l l e rian horm o n e. Antral fo l l i cle count. IVF. Poor re s p o n s e. Preg n a n cy.M e t a - a n a ly s i s .
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El papel de la hormona antimüleriana - 2 5 9
2 6 0 - Vol. 26- nº 3 - Mayo - Junio 2009
El incremento del nivel educacional femenino y lap a rticipación en la vida lab o ral ha resultado en uncl a ro aumento en la edad en la que las mu j e res seplantean su primer hijo en las sociedades de estilo-oeste (1). Como la fe rtilidad nat u ral comienza a de-clinar a partir de los 30 años, mu chas mu j e res por lotanto se enfrentarán a mu chos pro blemas en quedars ee m b a razadas debido a la re s e rva ov á rica disminu i d a(2-4). Se ha demostrado que las tasas de la re s e rvaov á rica declinan va ri ablemente en cada mujer hacien-do de esto un reto para solicitar exámenes que esti-men el resto de vida rep ro d u c t iva en fo rma indiv i d u a la una determinada edad (4).
La re s e rva ov á rica habla tanto de la cantidad comode la calidad del pool folicular ov á rico. El número defolículos pri m o rdiales que quedan en el ova rio a unad e t e rminada edad es en consecuencia un indicadori m p o rtante para re s e rva ov á rica y dicta de eventos re-p ro d u c t ivos como la edad de menopausia (4). Au n q u ela medida del pool de folículos pri m o rdiales es impo-s i bl e, se ha demostrado que el número de fo l í c u l o sa n t rales en el ova rio está pro p o rcionalmente re l a c i o-nado al tamaño de la re s e rva de la cual ellos fuero nre clutados (5).
Por lo tanto se cree que el recuento fo l i c u l a r
(AFC) es rep re s e n t at ivo del envejecimiento ov á ri c o(6). Desafo rtunadamente de momento se carece dem a rc a d o res que re flejen directamente calidad ovo c i-t a ria. Como consecuencia el descenso de la fe rt i l i d a drelacionado a la edad no puede ser determinado a tra-vés de un examen directo. Solo a través de medidasde cantidad de ovocitos se puede obtener info rm a c i ó na c e rca de la calidad de la re s e rva ov á rica (7,8).
La respuesta ov á rica en la hipere s t i mulación enFIV es otra fo rma en la cual se puede ex p resar la re-s e rva ov á rica cuantitat iva. Aunque una baja re s p u e s t apuede ser considerada un signo de re s e rva ov á ri c ad i s m i nuida, esto también puede deb e rse a otros fa c t o-res como bajas dosis en obesidad o ciertos polimor-fismos de re c ep t o res de FSH (9). El estudio de la ve r-d a d e ra nat u raleza de una respuesta ov á rica pobrepuede ayudar al manejo del paciente (7, 10, 11).Además, la correcta identificación de pobres re s p o n-d e d o ras, especialmente en pacientes mayo res antes decomenzar un ciclo de FIV es importante porque pue-de ayudar al correcto manejo en lo que se re fi e re adosis de go n a d o t ro finas y re ch a zo de trat a m i e n t o .Pa ra ello los exámenes de elección son el AFC y laFSH basal, como se mostró en una revisión compara-t iva (12).
2 6 0 - El papel de la hormona antimüleri a n a
R e s u m e n
O b j e t ivo s : calcular el valor de la hormona antimüleriana (AMH) como pre d i c t o ra de respuesta ov á-rica pobre y embara zos después de FIV y poder compara rla con el rendimiento del recuento de fo l í-culos antrales (AFC).
Diseño: Una revisión sistemática de la literat u ra existente y un meta-análisis fue llevado a cab o .Después de una búsqueda ex h a u s t iva, se incl u ye ron estudios si se podía construir una tabla de 2 x 2p a ra resultados de pobre respuesta y embara zos en pacientes de FIV en relación a AMH o AFC.
L u ga r : c e n t ro académico de re fe rencia para asistencia médica superi o r.
Pa c i e n t e ( s ) : casos indicados para FIV.
I n t e rve n c i ó n ( e s ) : n i n g u n a
P rincipal(es) resultado(s) obtenido(s): baja respuesta y no embara zo después de FIV.
Resultado(s): Un total de 13 estudios fueron encontrados rep o rtando sobre AMH y 17 sobre AFC.D ebido a la heterogeneidad de los estudios no fue posible el cálculo de un punto en común para lasensibilidad y especifi c i d a d. Sin embargo sí pudo ser estimada y comparada para ambos exámenes lac u rva ROC (curva de rendimiento pre d i c t ivo) para las medidas obtenidas de pobre respuesta y noe m b a ra zo. Las curvas para la predicción de pobre respuesta indicó una dife rencia no signifi c at ivae n t re el rendimiento de AMH y AFC. Pa ra la predicción de no embara zo, se encontró pobre re n d i-miento tanto en AMH como en AFC.
C o n cl u s i ó n ( e s ) : en este meta-análisis se ha mostrado que la AMH tiene el mismo nivel de precisión yvalor clínico para la predicción de baja respuesta y no embara zo que AFC. (Fe rtil Steri l _2009;91:705–14. _2009 by American Society for Rep ro d u c t ive Medicine. )
Pa l ab ras cl aves: A n t i mu l l e rian horm o n e, antral fo l l i cle count, IVF, poor re s p o n s e, preg-n a n cy, meta-analy s i s
La hormona antimüleriana (AMH), un miembrode la familia los fa c t o res tra n s fo rm a d o res de cre c i-miento ß, es producida en las células de la gra nu l o s a(13). El mayor nivel de ex p resión de AMH está pre-sente en las células de la gra nulosa de folículos pre-a n t rales y antrales pequeños hasta de 6 mm de diáme-t ro (14), mientras que esta ex p resión cesa en fo l í c u l o sc reciendo a la dominancia (15, 16). La hormona anti-m ü l l e riana apenas se detecta al nacimiento y alcanzasus va l o res máximos después de la pubert a d, luegod e c rece progre s ivamente con la edad y se vuelve in-d e t e c t able con la menopausia (17, 18). Los nive l e ss é ricos de AMH se mu e s t ran fuertemente re l a c i o n a-dos con el número de folículos antrales (19, 20) y pa-recen independientes del ciclo (21, 22). En mu ch o sestudios se la menciona como predictor de re s p u e s t aov á rica en la hipere s t i mulación (23, 24) y posibl e-mente incluso de la posibilidad de embara zo despuésde FIV (25).
El objetivo de la presente revisión fue calcular lave rd a d e ra certeza de la AMH como factor pro n ó s t i c op a ra los resultados de tratamiento de FIV/ inye c c i ó ni n t racitoplasmática (ICSI), comparado con AFC elcual se ha mostrado como el mejor predictor de pobrerespuesta después de FIV (12).
M ATERIALES Y MÉTO D O S
En la presente revisión, se seleccionaron estudiosque ab o rd a ran la evaluación de AFC y AMH comop re d i c t o res de resultados de pobre respuesta y emba-ra zo después de tratamientos de FIV o ICSI. No seu t i l i z a ron cri t e rios preseleccionados para la defi n i-ción de respuesta ov á rica pobre o embara zo. La defi-nición de respuesta ov á rica pobre incluyó cancelaciónde ciclos, número de folículos dominantes en ecogra-fía, ovocitos ex t raídos por debajo un cierto umbral, ocombinaciones de estos. La definición de embara zoi n cluyó tanto embara zo en curso como cl í n i c o .Además cualquier punto de corte o serie de puntos dec o rtes para un resultado anormal de un examen fue-ron incluidos en la revisión y análisis.
Se llevó a cabo una sistemática búsqueda enMedline utilizando las palabras claves ‘‘in vitro fertili-z at i o n ’’ o ‘‘in vitro fe rt i l i s at i o n ’’ o ‘‘ a s s i s t e d,’’ ‘‘ i n-tracy t o p l a s m at i c,’’ o ‘‘ i n t ra cy t o p l a s m i c ’’ en combinacióncon ‘‘ a n t i mu l l e rian horm o n e,’’ ‘‘ mu l l e ri a n i n hi b i t i n gs u b s t a n c e,’’ o ‘‘ mu l l e rian-inhibiting fa c t o r.’’. En lab ú s q ueda se cubrió un período incl u yendo todos losaños alrededor de 2006. Los ab s t racts de todos los es-tudios identificados fueron leídos por un inve s t i ga d o r( S. B.). Cualquier artículo que pudiera posibilitar la
evaluación para la asociación entre AMH y re s u l t a d o sde FIV en respuesta ov á rica pobre o embara zo fuep reseleccionado. En el próximo paso, dos inve s t i ga-d o res (S. B. y D.H.) han leído y evaluado cuidadosa-mente todos los artículos preseleccionados indep e n-d i e n t e m e n t e. Si se determinó que era posible lac o n s t rucción de tablas 2 x 2, donde los resultados delos exámenes fueron relacionados en un punto de cor-te para los parámetros obtenidos para pobre re s p u e s t ay/o embara zo, el estudio fue seleccionado para el re-gi s t ro y análisis. Cuando hubo cualquier desacuerd oe n t re los dos inve s t i ga d o res, la opinión de un terc e ro( F. B.) fue la defi n i t iva. Se contactaron vía corre oelectrónico los autores de los estudios en los que noexistía la posibilidad de crear una tabla 2 x 2 y se lespidió que provean los datos necesarios para crear di-cha tabla. Si se obtuvieron los datos adecuados de es-ta fo rma, se sumó el estudio a la selección. En cadaestudio selecto, se escaneó la lista para identificar es-tudios que puedan posiblemente ser incluidos en laselección y procesados como ha sido descripto.
Cada estudio seleccionado fue posteri o rmente ca-l i ficado por un inve s t i gador S. B. y D.H. en las si-guientes características cualitat ivas del estudio: 1)mu e s t reo (consecutivo vs otros); 2) colección de da-tos (pro s p e c t ivo vs. re t ro s p e c t ivo); 3) diseño del estu-dio ( cohorte vs estudio de caso y control); 4) ciego(ausente o presente); 5) sesgo de selección; 6) sesgode ve ri ficación; 7) análisis de uno o múltiples cicl o spor parejas; y 8) estimulación (antagonistas o ago n i s-tas de la GnRH ). Además se arch iva ron los datos uti-lizados de los niveles de cort e, así como también ele n s ayo utilizado para medir AMH.
Pa ra la comparación de AMH y AFC, se pusiero nal día los meta-análisis recientemente publicados (8-12) sobre la eficacia del AFC. El período a ser cu-b i e rto para la búsqueda sistemática de estudios querep o rt a ran AFC en la predicción de pobre respuesta yno embara zo después de FIV se extendió más allá ded i c i e m b re de 2006 (8, 12). La misma serie básica dep a l ab ras cl aves fue utilizada como el listado de arri-ba, en combinación con “antral fo l l i cle count” o an-t ral fo l l i cle number”. Si por esta búsqueda se encon-t ra ron nu evos estudios y juzgados como ap ro p i a d o spor pro c e s a rse acorde al procedimiento descripto, ses u m a ron a los estudios de AFC ya analizados. Si unestudio fue localizado tanto para AMH como paraAFC en las búsquedas, este estudio fue utilizado paraambos grupos de revisión.
D ebido a que esta revisión utilizó solo datos pu-blicados de la literat u ra, no re q u i rió ap robación de unt ri bunal institucional.
- 2 6 1Vol. 26- nº 3 - Mayo - Junio 2009 El papel de la hormona antimüleriana - 2 6 1
A N Á L I S I S
P ri m e ro, por cada estudio finalmente incluido cal-culamos la sensibilidad y especificidad para las tabl a sde 2 x 2. Los puntos sensibilidad y especificidad fue-ron resumidos en una curva de rendimiento pre d i c t ivoROC. La homogeneidad de los puntos sensibilidad ye s p e c i ficidad fueron examinados por las medias deltest ch i - s q u a re d. Se calculó una suma de puntos queestima la sensibilidad y especificidad y un interva l ode confianza de 95% si la homogeneidad de ambosp a r á m e t ros no podría ser re chazada. En caso de hete-rogeneidad de uno de los dos parámetros, se utilizóuna regresión logística para evaluar si las cara c t e r í s-ticas del estudio fueron asociadas con la cap a c i d a dd i s c ri m i n at o ria. Si se encontró que una de las cara c t e-rísticas del estudio tenía un impacto estadísticamentes i g n i fi c at ivo en la eficiencia del examen, se re a l i z a-ron análisis posteri o res en subgrupos de pacientes. Sino, se exploró si las dife rencias en las combinacionesde sensibilidad y especificidad fueron el resultado deluso de los dife rentes niveles umbrales. Pa ra este pro-pósito se calculó una correlación de coefi c i e n t eS p e a rman para la asociación entre sensibilidad y es-p e c i fi c i d a d.
En caso de una correlación negat iva definida co-mo un coeficiente de correlación de 0.5 o menos, seestimó una curva ROC, usando un modelo de efe c t ode regresión (26-28) y asumiendo que los estudiose ran heterogéneos por el uso de dife rentes umbra l e s .Se siguieron los mismos procedimientos para estu-dios en AFC de la búsqueda.
Se ex a m i n a ron las dife rencias estadísticamentes i g n i fi c at ivas para la curva ROC construida de AMHy AFC con una modelo de regresión lineal, similar almodelo utilizado para evaluar el impacto de las cara c-terísticas del estudio.
R E S U LTADOS
R evisión sistemática
La búsqueda sistemática en Medline produjo 742resultados de los cuales fueron selectos 24 estudiosbasados en sus ab s t racts. Pudimos realizar tablas de 2x 2 de nu eve estudios. Contactamos los autores de losdemás estudios, de los cuales 4 nos proveye ron con lai n fo rmación necesaria para construir tablas de 2 x 2.
A través de esta estrat egia de búsqueda y selec-ción, se identifi c a ron un número final de 13 estudiosque rep o rtan la capacidad de la AMH para predecir larespuesta ov á rica y/o no embara zo después de FIV y
que son considerados adecuados para la ex t racción ded atos y meta-análisis (20, 29-40). Cinco estudios re-p o rt a ron tanto baja respuesta como embara zo, un es-tudio embara zo solamente, y 7 sobre baja re s p u e s t a .Las características de los estudios incluidos están in-cluidas en la tabla 1. De esta tabla se mu e s t ra que to-dos los estudios pre s e n t a ron datos de un ciclo por pa-reja y que la mayoría utilizó un diseño de cohort ep ro s p e c t ivo. Por lo tanto la definición de baja re s-puesta fue bastante unifo rm e. Sin embargo se detecta-ron sesgos de selección en un número considerable deestudios.
Pa ra la AFC, la búsqueda sistemática y selecciónno reveló estudios adicionales elegi bles para el análi-sis. Como consecuencia un total de 17 estudios sobreAFC fueron disponibles
C e rteza de predicción de baja re s p u e s t a
La sensibilidad y especificidad de predicción debaja respuesta ov á rica calculada en cada estudio y re-p o rtada en AMH se resume en la tabla 2. La sensibili-dad varía entre 40% y 91% y la especificidad entre64% 100%. La homogeneidad entre ambos tuvo queser re chazada (valor P para el test X2 para sensibili-dad y especificidad: .04 y .001 re s p e c t ivamente). Po resta razón el cálculo de un único punto en común es-timado para sensibilidad y especificidad no tenía sen-t i d o .
El análisis de regresión logística mostró que nin-guna de las características del estudio grabadas tieneun impacto estadísticamente signifi c at ivo en el re n d i-miento rep o rtado de predicción de AMH.
Por ejemplo, si el diseño del estudio fue re t ro s p e c-t ivo o pro s p e c t ivo, no hubo influencia en la cap a c i d a dp ronóstica de la AMH como fue estimado en los estu-dios. Un gr á fico con los puntos de sensibilidad y es-p e c i ficidad en un espacio ROC se mu e s t ran en laFi g u ra 1. La correlación del coeficiente Spearman pa-ra sensibilidad y especificidad fue – 0.31, el cual fueevaluado como suficiente para estimar un resumen dec u rva ROC (Fi g. 1 ) .
C e rteza de predicción de no embara zo
Pa ra la predicción de no embara zo la sensibilidady especificidad de cada estudio se re s u m i e ron en laTabla 2. En fo rma similar a la respuesta ov á rica, lah o m ogeneidad para sensibilidad tuvo que ser re ch a-zado. Sin embargo la especificidad parece ser homo-génea (x2 test: P= .11). La sensibilidad varía entre19% y 66%, sin embargo la especificidad varía entre
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55% y 89%. Pa ra la estimación de un punto de re s u-men para la sensibilidad y especificidad se necesitóuna homogeneidad estadística para ambos paráme-t ros. Consecuentemente esta solución fue ab a n d o n a-da. Un gr á fico de puntos de sensibilidad-especifi c i-dad en una curva ROC es mostrado en la Fi g u ra 1.
La correlación del coeficiente Spearman para sen-sibilidad y especificidad fue de -0.71 para la pre d i c-ción de no embara zo, el cual se evaluó como sufi c i e n-te para estimar una curva ROC (Fi g. 1).
VALOR CLÍNICO
Basado en las curvas ROC rep resentadas en laFi g u ra 1, se calculó un ra n go de posibles ratios posi-t ivos correspondientes a dive rsos puntos de sensibili-dad y especificidad en esta curva ROC. Por cada unade estos posibles va l o res ratio la pro b abilidad en elp re examen de AMH de pobre respuesta o no embara-zo (fijado en 20% y 80% re s p e c t ivamente) fue con-ve rtido en una pro b abilidad post examen de AMH. LaTabla 3 dibuja una serie de ra n gos posibles y la pro-b abilidad de obtener un examen AMH corre s p o n d i e n-te a este ra n go de posibles ratios, así como también ala pro b abilidad post examen de pobre respuesta y no
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e m b a ra zo. A un posible ratio positivo máximo de ~8,la pro b abilidad de examen post AMH de pobre re s-puesta ap roximará a 65% si la pro b abilidad del preexamen AMH se asume tan alta como un 20%. Lap ro b abilidad de obtener un resultado de examen paraAMH con un posible ratio de ~8 es lo sufi c i e n t e m e n-te alta para considerar la AMH ser un examen cl í n i c ovalioso para predicción de pobre re s p u e s t a .
Pa ra la predicción de no embara zo, el nivel de cor-te de la AMH ex t remadamente bajo que es necesari op a ra obtener un moderado ratio posible positivo de ~5basado en una tasa pre examen de 20%, ocurre solo enun ex t remadamente limitado número de pacientes
( Tabla 3). La curva ROC no se aleja demasiado de lalínea de igualdad, indicando que la mayoría de la cur-va ROC es unifo rm at iva (ratio posible ~1).
C o m p a ración de AMH con AFC
En el análisis de los 17 estudios disponibles lasensibilidad y especificidad para AFC en la pre d i c-ción de pobre respuesta y no embara zo mu e s t ran he-t e roge i n i c i d a d. Después de ex cluir la necesidad de uns u b grupo de análisis de los análisis de las cara c t e r í s t i-cas del estudio, la correlación del coefi c i e n t eS p e a rman entre sensibilidad y especificidad para baja
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respuesta y no embara zo fue juzgada como sufi c i e n t ep a ra estimar una curva ROC (-0.63 y -0.67, re s p e c t i-vamente). Estas curvas se dibujan en la Fi g u ra 1 ymu e s t ran exactitud para la predicción de pobre re s-puesta ov á rica pero una exactitud limitada para pre-dicción de no embara zo.
La comparación de las curvas ROC estimadas pa-ra la predicción de pobre respuesta no mu e s t ran au-mento de la eficacia de AMH comparada con AFC(P=.73). La exactitud ge n e ral para predecir no emba-ra zo fue pobre para ambos exámenes. No hubo dife-rencia signifi c at iva entre las curvas ROC para pre-dicción de no embara zo entre ambos ex á m e n e s( P = . 6 7 ) .
El valor clínico esquematizado en la Tabla 3 indi-ca un rendimiento lige ramente mejor para AMH com-p a rado con AFC. En especial el trazado de la curvaROC a través del eje Y sugi e re que en mu chos casosde pobre respuesta se pueden identificar con solo unlimitado número de falsos positivos. Si se acep t a nmás falsos positivos, la sensibilidad puede ascenderhasta 70% con solo una tasa de falso positivo de 10%,y el rendimiento de este examen implicará un númerorealista de exámenes anormales.
DISCUSIÓN
P rincipales descubri m i e n t o s
Este meta-análisis resume la evidencia disponibl een la exactitud de AMH comparado con AFC en lap redicción de respuesta ov á rica pobre después de es-t i mulación para FIV. Las curvas ROC no sugi e ren unacl a ra mejor habilidad de predicción por la AMH quepor la AFC, y la dife rencia no fue estadísticamentes i g n i fi c at iva (p=.73). Esto implica que el mejor pre-dictor de pobre respuesta hoy en día, AFC (12), haobtenido la compañía de un test que pueda tener algu-nas ventajas cruciales. Este examen no necesita serrealizado en un día específico del ciclo porque los ni-veles de AMH han mostrado fluctuar lige ramente y lap redicción ex t rayendo sangre en cualquier día del ci-clo tendrá la misma exactitud (21, 36, 41). Much a sveces la ex t racción de sangre se realiza como prep a-ración de un tratamiento de FIV y por ello no seríanecesitaría una nu eva ve n o p u n c t u ra. Actualmente ladisponibilidad del ensayo de AMH puede pre s e n t a ralgunos pro blemas pero seg u ramente este sistema deexamen se conve rtirá en parte de uno de las tantas ba-
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terías de petición automáticas, con una validez dec o n t rol inherente y va riación de ensayo limitada. Enc o n t ra s t e, AFC necesita opera d o res cualificados ene c ografía quienes identifiquen, midan y cuenten losfolículos ov á ricos. Aunque los sesgos de observa d o rpueden ser limitados técnicamente (42, 43), una nu e-va fuente de sesgos puede surgir del hecho que ele c ogra fista está habilitado en el corte para el juiciodel examen y para el tratamiento de la pareja. Esta in-flación de los exámenes ha sido recientemente suge ri-da de un estudio en pacientes mayo res para FIV quie-nes fueron permitidas o re chazadas en base a estosexámenes (11). Entonces, AFC tuvo que ser llevado ac abo en la fase folicular temprana del ciclo, aunquelas va riaciones del recuento a través del ciclo puedenser muy modestas (44).
El rendimiento para la predicción de no embara zoes cl a ramente pobre para ambos AMH y AFC. Estono es una sorp resa porque tanto AMH como AFC re-p resentan solo el tamaño de cohorte de folículos consensibilidad a FSH continuamente presentes en losova rios. La respuesta a la hipere s t i mulación ov á ri c ase relacionará directamente al tamaño de esta cohort e(45). La relación entre cantidad y ovocitos y calidade m b ri o n a ria es mu cho menos cl a ra. Por ello, las posi-bilidades de embara zo después de FIV dependen demu cho más fa c t o res que solo el tamaño de cohort e,como calidad embri o n a ria, técnica de tra n s fe rencia, yre c ep t ividad endometrial (46). También en las déca-das pasadas no se han evaluado ni un examen de re-s e rva ov á rica en una serie de ciclos subsecuentes.Pa recería que solo estudiando va rios ciclos consecuti-vos se puede obtener una rep resentación de la cap a-cidad rep ro d u c t iva restante de la mu j e r. Sólo un estu-dio ha demostrado un valor pre d i c t ivo cert e ro en laobtención de embara zo en un grupo selecto de casoscon normal FSH y niveles de AFC (25). Este estudio,sin embargo, no pudo ser incluido en el presente me-ta-análisis por la falta de datos para producir una ta-bla de contingencias.
Limitaciones
Este meta-análisis contiene posibles deb i l i d a d e s .P ri m e ro, la definición de pobre respuesta en los estu-dios fue definida de dife rentes fo rmas. Las mayo r í a sde las definiciones estaban basadas en parámetros delos resultados de los tratamientos de FIV, como cicl o scancelados por crecimiento folicular limitado, núme-ro de ovocitos obtenidos, o el número de fo l í c u l o sm a d u ros en la ecografía. A pesar de la definición dep o b re respuesta, el valor de corte de pobre re s p u e s t atambién cambió a lo largo de los estudios; por ejem-
plo, el número de ovocitos obtenidos pudo va riar en-t re <4 y <7 ovocitos. Esto pudo llevar a grupos de es-tudios heterogéneos y por lo tanto a potenciales difi-cultades en obtener datos. Sin embargo, debido a quelos estudios parecían bastante homogéneos en lo quere fi e re a la calidad de las características analizadas, eld e s p l i egue a través del diagrama ROC indica que elvalor de corte y las definiciones para las va ri ables delos resultados utilizados son la causa más pro b able deestas va riaciones. Esto también se ejemplifica por elh e cho de que la curva ROC puede ser ajustada a lose s t u d i o s .
Se puede re c o rdar que el propósito de cualquierexamen de re s e rva ov á rica es la identificación de mu-j e res con re s e rva ov á rica pobre para su edad. El pre-sente mera-análisis evaluó el rendimiento de la AMHen un contexto único, independiente de la edad de lamu j e r, aunque la edad es el predictor más import a n t ep a ra los resultados de FIV (47). Por ello, antes de es-t ablecer la ap l i c abilidad defi n i t iva de AMH se necesi-tan estudios clínicos en los que se estudien el re n d i-miento de AMH en un análisis mu l t iva ri able queexplique su interacción con la edad de la mu j e r.
Fi n a l m e n t e, no existe un ensayo estándar intern a-cional para medir AMH, que posiblemente contri bu yea la discordancia a través de los estudios y por ello sehace comparaciones entre dificultades de lab o rat o ri o s(31). También, hay una moderada va ri abilidad interc i-clo e intero b s e rvador en AFC (42). Actualmente nose puede analizar sep a radamente el rol de estos fa c t o-re s .
Implicaciones para la práctica cl í n i c a
La pregunta es si la habilidad pre d i c t iva buena ei m p a rcial de AMH en lo que re fi e re a la incidencia dep o b re respuesta a la hipere s t i mulación tiene un va l o rclínico o no. Un test para re s e rva ov á rica ideal deb e-ría identificar un porcentaje substancial de casos indi-cados para FIV con una pro b abilidad prácticamentede cero de embara z a rse en una serie de ciclos de tra-tamientos debido a los efectos adve rsos de la re s e rvaov á rica disminuida. Estos casos pueden ab s t e n e rse dee n t rar al programa y la bastante alta carga de pacien-tes con solo resultados decepcionantes puede ser deeste modo prevenida. Entonces se pueden evitar altoscostos para solo resultados bajos. La predicción cer-t e ra de baja respuesta puede por lo tanto tener va l o rclínico si las pers p e c t ivas de embara zo son tan desfa-vo rables que se le pudiera negar tratamiento una pa-ciente diagnosticada de pobre re s p o n d e d o ra .
Aquí vemos dos pro blemas. Pri m e ro el hecho deque la predicción de pobre respuesta no es totalmente
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fi able y que mu j e res con exámenes falsos positivo spueden ser incorrectamente abstenidos de FIV. De lac u rva ROC en la Fi g u ra 1 se puede leer que para unn ivel deseado de sensibilidad de 70%-80% una tasasde falsos positivos de 10%-20% puede ser espera d a .Si efe c t ivamente las bajas re s p o n d e d o ras pre d i ch a stienen muy bajo pronóstico de embara zo y deb e r í a nser re chazadas de tratamiento, deberían utilizarse ni-veles de corte ex t remadamente bajos para preve n i rfalsos positivos. Esto puede implicar que solo se en-c o n t rará un pequeño porcentaje de exámenes anorm a-les mu chas pobres re s p o n d e d o ras pasarán desconoci-das.
S egundo, mu chas pobre re s p o n d e d o ras logran une m b a ra zo, aunque las posibilidades efe c t ivamente sonm e n o res que óptimas comparados con re s p o n d e d o ra sn o rmales (48). Especialmente las pobre re s p o n d e d o-ras a una edad joven tienen un pronóstico dife re n t eque pobre re s p o n d e d o ras mayo res (10). Esto es deh e cho la falta de una relación directa entre cantidaden la respuesta y calidad de los ovocitos que hace lai d e n t i ficación de muy mal pronóstico muy difícil.Además, se debería considerar el valor del peso delos falsos positivo y falsos negat ivos de las pre d i c c i o-nes. Si se pregunta a los pacientes por su opinióna c e rca de que es peor: el re ch a zo incorrecto a un tra-tamiento de FIV comparado con un FIV con re s u l t a-dos incorrectos, ellos consideran al pri m e ro mu ch opeor que el segundo, de ahí la implicancia de que losexámenes de re s e rva ov á rica disponibles tienen per seexactitud insuficiente para re chazar un FIV (49).
Ap a rte del significado pre d i c t ivo de la incidenciade embara zo después de FIV, la predicción de re s-puesta ov á rica pobre es también potencialmente im-p o rtante para el ajuste individual de las dosis de go-n a d o t ro finas antes de FIV. Los pacientes en los que see s p e ra una baja respuesta se considera que se benefi-ciarían con dosis de comienzo de 225 IU/día en ve zde 150/día (51).
De hecho el punto debe ser elevado a si hay algúnmanejo efe c t ivo y probado para pobres re s p o n d e d o-ras. Hay dos estrat egias. El primer método funcionalutilizando altas dosis de go n a d o t ropinas, y el seg u n d ométodo funcional en el pensamiento de la cre e n c i aque la sensibilidad del ova rio puede incre m e n t a rs econ la adición de medicación. Aunque se han usadoaltas dosis de go n a d o t ropinas por la gran mayoría delos autores, los resultados han sido controve rsiales yen mu chos estudios pro s p e c t ivos randomizados hanm o s t rado poco o ningún beneficio. Te rapias ady u va n-tes con hormona de crecimiento (GH) o fa c t o res libe-ra d o res de GH no han aumentado signifi c a n t e m e n t elos resultados. El uso de corticoides y óxido nítri c o
ha mostrado resultados alentadores en donantes, perofaltan estudios confi rm at o rios. Fi n a l m e n t e, ciclos na-t u rales con FIV han producido resultados que sonc o m p a rables a aquellos obtenidos con ciclos estimu-lados en ve rd a d e ras pobre re s p o n d e d o ras. Se necesi-tan estudios bien diseñados, randomizados y a gra n-des escalas para estudiar la ve rd a d e ra eficacia deestas dife rentes estrat egias de manejo (52).
Al día de hoy, la FSH basal es el examen mas co-múnmente usado para la estimación de la re s e rva ov á-rica. La exactitud y valor clínico de este examen hasido muy deb atido en un estudio reciente (6). Enc o m p a ración con AFC, la FSH basal parece infe ri o ren la predicción de pobre respuesta (12). Por ello, ba-sados en los resultados presentados, la AMH puedec o nve rt i rse en un examen para re s e rva ov á rica cuanti-t at iva que puede ser pre fe rida a la FSH basal. Ap a rt ede la inestabilidad en el ciclo de la FSH (21) compa-rado con AMH, los niveles de FSH pueden estar ele-vados por otras causas como la diszigocidad fa m i l i a ro polimorfismos de re c eptor de FSH (9, 53,54).
Basados en el actual estatus de los exámenes dere s e rva ov á rica se puede proponer que FIV puede seriniciado sin ningún examen de re s e rva ov á rica. Larespuesta en el primer ciclo puede servir como unexamen de pri m e ra línea y si este es pobre, se puedenecesitar la aplicación de un test de re s e rva ov á ri c acomo AFC o AMH. Si estos exámenes pudieran con-fi rmar la existencia de una re s e rva ov á rica pobre en-tonces el pronóstico se puede considerar pobre y sepodría re chazar futuros tratamientos (55). Si el ex a-men es normal, se puede considerar meri t o rio unaa d aptación de dosis y se justifica la continuación det rat a m i e n t o .
I nve s t i gación futura
En lo que respecta al conocimiento del pro c e s oque dicta la edad rep ro d u c t iva es todavía limitado.N o s o t ros entendemos que el número de folículos de-clina con la edad pero todavía existe una falta de co-nocimiento en como la re s e rva folicular producida enova rios fetales es agotada subsecuentemente. De estemodo no podemos explicar va riaciones indiv i d u a l e sen este proceso de reducción. Reconocemos que losovocitos pierden la competencia de producir embri o-nes viables con la edad, pero falta entender el meca-nismo detrás de este proceso. Dos décadas de inve s t i-gación en re s e rva ov á r ica no han propinado unexamen endocri n o l ó gico o image n o l ó gico ex i t o s oque haga una cl a ra dife rencia en el manejo clínico delos pacientes. Pa rece necesario identificar marc a d o-res genéticos de los procesos que regulan la cantidad
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y calidad de folículos (56) así como también estudiosl o n gitudinales en la relación entre estos marc a d o res yla ocurrencia de menopausia (57), para avanzar en elcampo de asesorar edad ov á rica y predecir potencialrep ro d u c t ivo en fo rma individual.
En resumen, el presente meta-análisis ha mostra d oque la AMH tiene por lo menos el mismo nivel de éxitoy valor clínico para predicción de baja respuesta y noe m b a ra zo que AFC. La ap l i c abilidad clínica fi n a l m e n t ed epende de la fo rma en que el resultado de un ex a m e na n o rmal puede alterar el manejo de un paciente.
B I B L I O G R A F Í A
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Vol. 26- nº 3 - Mayo - Junio 20092 7 0 -
