GİRİŞGİRİŞ

• Artan yaşla birlikte birçok kanser insidansındaki artış, uzun Artan yaşla birlikte birçok kanser insidansındaki artış, uzun

dönem KOK kullanımı ile kanser arasında ilişkiyi gündeme dönem KOK kullanımı ile kanser arasında ilişkiyi gündeme

getirmiştirgetirmiştir

OK Kullanımının Kanser Üzerine EtkileriOK Kullanımının Kanser Üzerine Etkileri

• AMAÇ:AMAÇ: Mevcut bilgiyi özetlemek ve Mevcut bilgiyi özetlemek ve klinik pratik için güncelleme klinik pratik için güncelleme

sağlamaksağlamak

OKOK Kullanımının Kanser Üzerine Etkileri Kullanımının Kanser Üzerine Etkileri

• OK kullanımında birçok faktör kanser insidansını OK kullanımında birçok faktör kanser insidansını etkilemektediretkilemektedir Gebelik sayısıGebelik sayısı EmzirmeEmzirme İlk gebelik yaşıİlk gebelik yaşı Cinsel partner sayısıCinsel partner sayısı Barier kontraseptif kullanımıBarier kontraseptif kullanımı Farklı içerikteki Farklı içerikteki OKOK formüller formüller

• OK kullanımı ve malignansi riskini değerlendirmek üzere OK kullanımı ve malignansi riskini değerlendirmek üzere prospektif kontrollü bir çalışma yürütmek oldukça zordur:prospektif kontrollü bir çalışma yürütmek oldukça zordur: Yetersiz takip süresi Yetersiz takip süresi Kişi sayısı Kişi sayısı

OK Kullanımının Kanser Üzerine EtkileriOK Kullanımının Kanser Üzerine Etkileri

• OKOK insan için insan için karsinojeniktirkarsinojeniktirInternational Agency for Research on Cancer (IARC/WHO) 1998International Agency for Research on Cancer (IARC/WHO) 1998

• OK hepatoselüler kanser OK hepatoselüler kanser riskini artırır riskini artırır IARC/WHO 1999IARC/WHO 1999

• OKOK memememe ve ve serviks kanseri serviks kanseri riskini artırırriskini artırır IARC/WHO 2007IARC/WHO 2007

• OK kolorektal kanserOK kolorektal kanser riskini ‘ riskini ‘muhtemelen’muhtemelen’ azaltır azaltır• OK’ OK’ in diğer kanserlerle ilişkisi ile ilgili kanıtlar in diğer kanserlerle ilişkisi ile ilgili kanıtlar

yetersizdir yetersizdir

Hormonal Kontrasepsiyon ve KanserHormonal Kontrasepsiyon ve Kanser

• Meme KanseriMeme Kanseri• Over KanseriOver Kanseri• Serviks KanseriServiks Kanseri• Endometrium KanseriEndometrium Kanseri• Diğer KanserlerDiğer Kanserler

OK ve MEME KANSERİOK ve MEME KANSERİ

• Tüm dünyada kadınlarda en sık görülen kanserTüm dünyada kadınlarda en sık görülen kanser• MultifaktöriyelMultifaktöriyel• Çeşitli biyolojik profile sahiptirÇeşitli biyolojik profile sahiptir• Majör risk faktörleriMajör risk faktörleri (RR > 4X):(RR > 4X):

Aile hikayesiAile hikayesi Artmış meme dansitesiArtmış meme dansitesi Atipik hiperplazi tanısıAtipik hiperplazi tanısı Torasik radyoterapiTorasik radyoterapi

• Diğer risk faktörleri Diğer risk faktörleri (RR < 2X):(RR < 2X): Endojen ve ekzojen hormonlarEndojen ve ekzojen hormonlar

Cummings et al., 2009Cummings et al., 2009

OK ve Meme KanseriOK ve Meme Kanseri• Deneysel datalar östrojenlerin meme kanserinin ortaya çıkmasında ve Deneysel datalar östrojenlerin meme kanserinin ortaya çıkmasında ve

büyümesinde rol aldığını desteklerbüyümesinde rol aldığını destekler Estrojenler kültüre edilmiş meme kanser hücrelerinde indirekt ve direkt proliferatif Estrojenler kültüre edilmiş meme kanser hücrelerinde indirekt ve direkt proliferatif

etki gösterir ve rodentlerde meme kanseri gelişimine neden olurlaretki gösterir ve rodentlerde meme kanseri gelişimine neden olurlar

• Progestinlerin rolü ise daha tartışmalıdırProgestinlerin rolü ise daha tartışmalıdır Progestinlerin hücrenin fenotipine, mikroçevreye ve türe bağlı olarak proliferatif ya da Progestinlerin hücrenin fenotipine, mikroçevreye ve türe bağlı olarak proliferatif ya da

anti-proliferatif etki gösterebilecekleri bildirilmiştir anti-proliferatif etki gösterebilecekleri bildirilmiştir Güncel in vitro elde edilen bilgiler progestinlerin myoepitelyal/basal meme Güncel in vitro elde edilen bilgiler progestinlerin myoepitelyal/basal meme

hücreleri/progenitor hücreler üzreinde proliferatif etki ortaya çıkardıklarını hücreleri/progenitor hücreler üzreinde proliferatif etki ortaya çıkardıklarını düşündürmektedir düşündürmektedir

İlk term gebelik meme dokusunun farklılaşmasını teşvik eder bu da özellikle eğer İlk term gebelik meme dokusunun farklılaşmasını teşvik eder bu da özellikle eğer erken yaşlarda olursa potansiyel karsinojenik maddelere karşı koruyucu olabilir erken yaşlarda olursa potansiyel karsinojenik maddelere karşı koruyucu olabilir

OK ler kullanıldıkları yaşa ve meme dokusunun durumuna bağlı olarak OK ler kullanıldıkları yaşa ve meme dokusunun durumuna bağlı olarak farklı etkiler ortaya çıkarabilirlerfarklı etkiler ortaya çıkarabilirler

Graham et al, 2009Graham et al, 2009Pasqalini, 2007Pasqalini, 2007Medina et al., 2007Medina et al., 2007

OK ve Meme KanseriOK ve Meme Kanseri• İki meta-analiz ve birçok gözlemsel çalışma çoğunlukla OK kullanımı İki meta-analiz ve birçok gözlemsel çalışma çoğunlukla OK kullanımı

ile meme kanseri arasında güçlü bir bağlantı göstermekte başarısız ile meme kanseri arasında güçlü bir bağlantı göstermekte başarısız olmuşturolmuştur

• The Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer metaanalizinde 25 The Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer metaanalizinde 25

ülkeden 54 çalışmaülkeden 54 çalışma Uzun süreli OK kullanımından ziyade; Uzun süreli OK kullanımından ziyade; mevcut kullanımda veya son zamanlarda mevcut kullanımda veya son zamanlarda

OK kullananlarda invaziv meme kanseri riskinde, bıraktıktan sonra 10 yıl içinde OK kullananlarda invaziv meme kanseri riskinde, bıraktıktan sonra 10 yıl içinde kaybolan küçük bir artış bildirilmiştir (RR=1.24)kaybolan küçük bir artış bildirilmiştir (RR=1.24)

10.000 kadında OK bırakılmasından sonraki 10 yıl içinde ortaya çıkan meme 10.000 kadında OK bırakılmasından sonraki 10 yıl içinde ortaya çıkan meme kanseri olgularının sayısı:kanseri olgularının sayısı:

• 16-19 16-19 yaş aralığı......yaş aralığı......0.50.5 ( %95 CI: 0.3-0.7) ( %95 CI: 0.3-0.7)• 20-24 20-24 yaş aralığı .....yaş aralığı .....1.51.5 (%95 CI: 0.7-2.3) (%95 CI: 0.7-2.3) • 25-29 25-29 yaş aralığı .....yaş aralığı .....4.74.7 (%95 CI: 2.7-6.7) (%95 CI: 2.7-6.7)

OK kullanıcılarında teşhis edilen meme kanserleri daha iyi diferansiye ve daha OK kullanıcılarında teşhis edilen meme kanserleri daha iyi diferansiye ve daha iyi prognoza sahipiyi prognoza sahip

CGHFBC, 1996CGHFBC, 1996

OK ve Meme KanseriOK ve Meme Kanseri

• Nurses’ Health StudyNurses’ Health Study 1.6 milyon kadının yıllık takibinde 3383 meme kanseri olgusu1.6 milyon kadının yıllık takibinde 3383 meme kanseri olgusu Tüm çalışma grubunda, 10 yıldan uzun süredir OK kullanmış kadınlarda, 45 Tüm çalışma grubunda, 10 yıldan uzun süredir OK kullanmış kadınlarda, 45

yaşının altındaki ya da 5 yıldan fazla KOK kullanmış olan kadınlarda risk artışı yaşının altındaki ya da 5 yıldan fazla KOK kullanmış olan kadınlarda risk artışı gözlenmedigözlenmedi

Hankinson et al., 1997Hankinson et al., 1997

• Royal College of General Practitioners’ (RCGP) StudyRoyal College of General Practitioners’ (RCGP) Study 1968-1969 arasında takip edilen 46.000 kadın1968-1969 arasında takip edilen 46.000 kadın Daimi kullanıcılarda meme kanser riskinde artma bulunmadıDaimi kullanıcılarda meme kanser riskinde artma bulunmadı

Hannaford et al., 2007Hannaford et al., 2007

• The Oxford Family Planning Association (FPA) StudyThe Oxford Family Planning Association (FPA) Study 1968-1974 yılları arasında 25-39 yaş arasındaki 17.032 kadın1968-1974 yılları arasında 25-39 yaş arasındaki 17.032 kadın RR ‘te artış gözlenmedi RR ‘te artış gözlenmedi

Vessey ve Painter, 2006Vessey ve Painter, 2006

OK ve Meme KanseriOK ve Meme Kanseri• The Women’s Contraceptive and Reproductive Experiences (Women’s The Women’s Contraceptive and Reproductive Experiences (Women’s

CARE) StudyCARE) Study RR’te herhangi bir artış gözlenmediRR’te herhangi bir artış gözlenmedi

Marchbanks et al., 2002Marchbanks et al., 2002

• The Women’s Lifestyle and Health StudyThe Women’s Lifestyle and Health Study 1991-1999 arasında 103,027 kadın Norveç ve İsveçte takip edildi1991-1999 arasında 103,027 kadın Norveç ve İsveçte takip edildi Mevcut kullanımda, son zamanlarda ve geçmiş kullanıcılarda küçük bir artış Mevcut kullanımda, son zamanlarda ve geçmiş kullanıcılarda küçük bir artış

mevcutmevcut İlk term gebelik öncesi ve 20 yaş altında RR’te artışlar OK kullanımından İlk term gebelik öncesi ve 20 yaş altında RR’te artışlar OK kullanımından

etkilenmedietkilenmediKumle et al., 2002Kumle et al., 2002

• Mayo Clinic StudyMayo Clinic Study 34 çalışmadan premenopozal meme kanseri riskini 34 çalışmadan premenopozal meme kanseri riskini

• İlk fulterm gebeliği öncesi OK kullanan multipar kadınlarda OR=1.44İlk fulterm gebeliği öncesi OK kullanan multipar kadınlarda OR=1.44 • İlk fulterm gebelik sonrası OK kullanan multipar kadınlarda OR=1.15İlk fulterm gebelik sonrası OK kullanan multipar kadınlarda OR=1.15• İlk fulterm gebelik öncesi 4 yıldan fazla OK kullananlarda OR =1.52İlk fulterm gebelik öncesi 4 yıldan fazla OK kullananlarda OR =1.52• Nullipar kadınlarda kullanım süresine bakmaksızın riskte artış yoktuNullipar kadınlarda kullanım süresine bakmaksızın riskte artış yoktu

Kahlenborn et al., 2006Kahlenborn et al., 2006

OK ve Meme KanseriOK ve Meme Kanseri• Çoğu çalışmalarda OK kullanıcılarında teşhis edilen mortalite oranları Çoğu çalışmalarda OK kullanıcılarında teşhis edilen mortalite oranları

kullanmayanlara eşit ya da daha düşükkullanmayanlara eşit ya da daha düşükdos Santos Silva and Swerdlow, 1995dos Santos Silva and Swerdlow, 1995Trivers et al., 2007Trivers et al., 2007Wingo et al., 2007Wingo et al., 2007Barnett et al., 2008Barnett et al., 2008

• OK lerin meme kanser riski üzerindeki etkisini görmek için uzun OK lerin meme kanser riski üzerindeki etkisini görmek için uzun dönem takip gerektirdiğinden çoğu bilgi ağırlıklı olarak 50 >μg EE den dönem takip gerektirdiğinden çoğu bilgi ağırlıklı olarak 50 >μg EE den daha yüksek içeren formülasyonlarla ilgilidirdaha yüksek içeren formülasyonlarla ilgilidir

• Yeni formülasyon kullanıcılarında meme kanseri için riskler farklı Yeni formülasyon kullanıcılarında meme kanseri için riskler farklı görünmemektedir fakat güçlü kanıtlar eksiktirgörünmemektedir fakat güçlü kanıtlar eksiktir

• Bir Norveç kohort çalışmasında meme kanser riski ve estrojen içeriği Bir Norveç kohort çalışmasında meme kanser riski ve estrojen içeriği arasında pozitif kolerasyon bildirilmiş ancak bu bulguyu içeren tek arasında pozitif kolerasyon bildirilmiş ancak bu bulguyu içeren tek çalışma olarak kalmıştırçalışma olarak kalmıştır

Dumeaux et al., 2003Dumeaux et al., 2003

Aile HikayesiAile Hikayesi• Birinci veya ikinci derece akrabalarında meme kanseri öyküsü bulunan Birinci veya ikinci derece akrabalarında meme kanseri öyküsü bulunan

kadınlara OK tavsiye edilmeli mi edilmemeli mi?kadınlara OK tavsiye edilmeli mi edilmemeli mi? Literatürde bu konudaki bilgiler halen çelişkili Literatürde bu konudaki bilgiler halen çelişkili Muhtemelen istatistik güç eksiği, farklı populasyonlar ve farklı aile öyküsü Muhtemelen istatistik güç eksiği, farklı populasyonlar ve farklı aile öyküsü

tanımlamalarından dolayıtanımlamalarından dolayıGaffield et al., 2009Gaffield et al., 2009

• The Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC, The Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC, 2001) meme kanser riskleri analizinde2001) meme kanser riskleri analizinde ““Birinci derece akrabalarında meme kanseri” Birinci derece akrabalarında meme kanseri” hakkındaki 52 yayınlanmış ve 2 hakkındaki 52 yayınlanmış ve 2

yayınlanmamış çalışmadan 58.209 meme kanserli kadın ve 101.986 kişilik kansersiz yayınlanmamış çalışmadan 58.209 meme kanserli kadın ve 101.986 kişilik kansersiz kadını içeren bilgiler toplandıkadını içeren bilgiler toplandı

Bir ya da daha fazla birinci derece akrabasında meme kanseri öyküsü olan 7.496 Bir ya da daha fazla birinci derece akrabasında meme kanseri öyküsü olan 7.496 (%12.9) meme kanserli ve 7.438 (%7.3) kontrol birlikte bildirildi(%12.9) meme kanserli ve 7.438 (%7.3) kontrol birlikte bildirildi

Aile hikayesi ile meme kanseri için RR yükseldi fakat OK kullanımı riski Aile hikayesi ile meme kanseri için RR yükseldi fakat OK kullanımı riski değiştirmedideğiştirmedi

Meme kanserli akrabası olan 50 yaş altındaki kadınlarda bile meme kanseri riski Meme kanserli akrabası olan 50 yaş altındaki kadınlarda bile meme kanseri riski önceki 10 yılda OK kullanıcılarıyla (RR=3.85; %95 CI: 2.41-6.13) ve hiç OK önceki 10 yılda OK kullanıcılarıyla (RR=3.85; %95 CI: 2.41-6.13) ve hiç OK kullanmayanlarla( RR=2.91 %95 CI: 2.15-3.93) aynıydıkullanmayanlarla( RR=2.91 %95 CI: 2.15-3.93) aynıydı

BRCA Mutasyonu TaşıyıcılarıBRCA Mutasyonu Taşıyıcıları• BRCA 1/2 mutasyonu taşıyan OK kulanıcılarında RR’te son çalışmalarda bilgiler BRCA 1/2 mutasyonu taşıyan OK kulanıcılarında RR’te son çalışmalarda bilgiler

çelişkiliçelişkili• Çalışmaların önemli bir kısmında OK kullanıcılarında RR’te hafif-orta artış Çalışmaların önemli bir kısmında OK kullanıcılarında RR’te hafif-orta artış

vardırvardır Gücü az çalışmalarGücü az çalışmalar

• Geniş bir çalışmada yalnızca BRCA 1’li kadınlarda genç yaşta meme ca için RR Geniş bir çalışmada yalnızca BRCA 1’li kadınlarda genç yaşta meme ca için RR artışı mevcutartışı mevcut Devamlı OK kullanıcılarında OR:Devamlı OK kullanıcılarında OR:

• 40 yaşından önce meme ca teşhisi konan BRCA 1 taşıyıcıları için 1.3840 yaşından önce meme ca teşhisi konan BRCA 1 taşıyıcıları için 1.38• 40 yaşından sonra teşhis konan BRCA 1 taşıyıcıları için 0.9640 yaşından sonra teşhis konan BRCA 1 taşıyıcıları için 0.96

Narod et al., 2002Narod et al., 2002

• Başka bir geniş çalışmadaBaşka bir geniş çalışmada İlk fulterm gebelik öncesi en az 4 yıl OK kullanmışsa artmış risk varİlk fulterm gebelik öncesi en az 4 yıl OK kullanmışsa artmış risk var Ailede riski olmayan kadınlardan RR dramatik şekilde farklı değilAilede riski olmayan kadınlardan RR dramatik şekilde farklı değil

Brother et al., 2007Brother et al., 2007

• Meme kanseri RR’i seçilmiş hastalarda hafifçe artmıştır fakat belirsizlik vardırMeme kanseri RR’i seçilmiş hastalarda hafifçe artmıştır fakat belirsizlik vardır• BRCA mutasyonu olan kadınlarda önemli ölçüde artmış olan over kanseri riski üzerinde BRCA mutasyonu olan kadınlarda önemli ölçüde artmış olan over kanseri riski üzerinde

OK’in anlamlı koruyucu etkisi fayda / risk dengesini pozitif yöne kaydırmaktadırOK’in anlamlı koruyucu etkisi fayda / risk dengesini pozitif yöne kaydırmaktadır

OK ≈ MEME KANSERİOK ≈ MEME KANSERİSONUÇ- 1SONUÇ- 1

• Çoğu çalışmada OK kullanıcılarında meme kanser riskinde artış Çoğu çalışmada OK kullanıcılarında meme kanser riskinde artış bildirilmemektedirbildirilmemektedir

• RR artışı gösterildiğinde, bu etki OK kullanımının kesildiği andan RR artışı gösterildiğinde, bu etki OK kullanımının kesildiği andan itibaren progresif olarak ortadan kalkmaktadıritibaren progresif olarak ortadan kalkmaktadır

• Genç yaşta ilk term gebelikten önce uzun süreli OK kullanımı; Genç yaşta ilk term gebelikten önce uzun süreli OK kullanımı; hormonların daha az diferansiye doku üzerindeki etkisinden hormonların daha az diferansiye doku üzerindeki etkisinden ötürü, en önemli risk faktörü gibi görünmektedirötürü, en önemli risk faktörü gibi görünmektedir

• OK kullanımına bağlı denilebilecek vaka sayısı (Oxford meta OK kullanımına bağlı denilebilecek vaka sayısı (Oxford meta analizinin relatif riski hesaplamada Fransa için uygulanırsa)analizinin relatif riski hesaplamada Fransa için uygulanırsa) Toplam meme kanserlerinin % 1’inden daha azıToplam meme kanserlerinin % 1’inden daha azı Premenopozal meme kanserlerinin % 7’siPremenopozal meme kanserlerinin % 7’si

CGHFBC, 1996CGHFBC, 1996

OK ≈ MEME KANSERİOK ≈ MEME KANSERİSONUÇ- 2SONUÇ- 2

• RR’teki artış çok düşüktür ve bu ilk jenerasyon OK RR’teki artış çok düşüktür ve bu ilk jenerasyon OK formülasyonlarını ilgi;endiriyor olabilirformülasyonlarını ilgi;endiriyor olabilir

• Tutarsız veya zayıf bağlantılar çalışma dizaynındaki farklılığa Tutarsız veya zayıf bağlantılar çalışma dizaynındaki farklılığa veya hastalığın heterojenitesine yorulabilirveya hastalığın heterojenitesine yorulabilir

• Bu çalışmaların hiçbiri meme kanser riskinde OK Bu çalışmaların hiçbiri meme kanser riskinde OK kompozisyonunun rolünü göstermemektedirkompozisyonunun rolünü göstermemektedir

• Şu an, teyid etmemekle beraber, muhtemelen BRCA 1/2 Şu an, teyid etmemekle beraber, muhtemelen BRCA 1/2 mutasyonları olan OK kullanıcılarında meme kanseri riskinde mutasyonları olan OK kullanıcılarında meme kanseri riskinde küçük artış mevcutturküçük artış mevcuttur Over kanserine karşı OK’in koruyucu etkisi düşünülürse bu etkiyi güçlü bir Over kanserine karşı OK’in koruyucu etkisi düşünülürse bu etkiyi güçlü bir

şekilde dengelerşekilde dengeler

OK ve OVER KANSERİOK ve OVER KANSERİ• OK’lerin over kanserine karşı “koruyucu etkisi“ OK’lerin over kanserine karşı “koruyucu etkisi“

1970 lerden beri tartışılmaktadır1970 lerden beri tartışılmaktadırCasagrande et al., 1979Casagrande et al., 1979

• Over kanserinin risk grubu ve koruyucu faktörlerini Over kanserinin risk grubu ve koruyucu faktörlerini değerlendiren bir çok epidemiyolojik retrospektif değerlendiren bir çok epidemiyolojik retrospektif ve prospektif çalışma mevcutturve prospektif çalışma mevcuttur

• OK kullanıcılarında over kanserinde belirgin risk OK kullanıcılarında over kanserinde belirgin risk düşüşü gösterilmiştir düşüşü gösterilmiştir

Winer et al.,2009Winer et al.,2009

• Önceki meta analizlerin sonuçlarını da doğrulayan, Önceki meta analizlerin sonuçlarını da doğrulayan, 45 ayrı çalışmanın datalarına dayandırılarak 45 ayrı çalışmanın datalarına dayandırılarak hazırlanan 23257 vaka ve 87303 kontrolün hazırlanan 23257 vaka ve 87303 kontrolün değerlendirildiği en geniş çaplı meta analizdeğerlendirildiği en geniş çaplı meta analiz

• OK kullanıcılarında over kanseri RR’ininOK kullanıcılarında over kanseri RR’ininKOK kullanımının her 5 yılında %20 azaldığı KOK kullanımının her 5 yılında %20 azaldığı saptanmıştır saptanmıştır

Beral et al., 2008Beral et al., 2008

• Oxford FPA prospective kohort çalışmasındaOxford FPA prospective kohort çalışmasında 1968 ve 1974 yıllarından 2004 e kadar 17.000 kadın1968 ve 1974 yıllarından 2004 e kadar 17.000 kadın RR de belirgin azalma (RR de belirgin azalma (RR=0.5)RR=0.5)

• 813 over kanserli ve 992 sağlıklı kadın değerlendirildiği bir çalışmada813 over kanserli ve 992 sağlıklı kadın değerlendirildiği bir çalışmada En az 1 yıllık OK kullanımından sonra over kanseri riskinde anlamlı şekilde En az 1 yıllık OK kullanımından sonra over kanseri riskinde anlamlı şekilde

azalma (OR=0.47)azalma (OR=0.47) Her yıl OR’da %5 azalmaHer yıl OR’da %5 azalma

Lurie et al., 2008Lurie et al., 2008• RCGP OK Çalışmasında:RCGP OK Çalışmasında:

Over kanser riskinde azalma oranı OK kullanım süresiyle ilişkiliOver kanser riskinde azalma oranı OK kullanım süresiyle ilişkili >97 ay OK kullanlar için RR 0.38>97 ay OK kullanlar için RR 0.38 Tüm kullanıcılar için 0.54 Tüm kullanıcılar için 0.54

Hannaford et al., 2007Hannaford et al., 2007

OK’in OVER KANSERINE KARŞI KORUYUCU OK’in OVER KANSERINE KARŞI KORUYUCU ETKİ MEKANİZMALARIETKİ MEKANİZMALARI

• Devamlı ovulasyon hipotezi Devamlı ovulasyon hipotezi Ovulasyonda yüzey epitelinin tekrarlayan travması sonucu DNA hasarı ve bu hasarın yenilenme ve Ovulasyonda yüzey epitelinin tekrarlayan travması sonucu DNA hasarı ve bu hasarın yenilenme ve

tamirindeki aksaklıklar sonucutamirindeki aksaklıklar sonucuFathalla, 1971Fathalla, 1971

• Gonadotropin hipoteziGonadotropin hipotezi

Over yüzey epitelinin yüksek Gn seviyelerine maruz kalması sonucu malign transformasyonuOver yüzey epitelinin yüksek Gn seviyelerine maruz kalması sonucu malign transformasyonuCramer and Welch ,1983Cramer and Welch ,1983

OK’in Gn inhibisyonu yaparak koruyucu etki yapması ve over kanseri insidansının menopozda hızla OK’in Gn inhibisyonu yaparak koruyucu etki yapması ve over kanseri insidansının menopozda hızla artması artması

Postmenapoz dönemde ise Gn seviyelerinin düşüşüne neden olan HRT over kanseri riskini artırıyor Postmenapoz dönemde ise Gn seviyelerinin düşüşüne neden olan HRT over kanseri riskini artırıyor Spona et al., 1996 / Anderson et al.; 2003 / Beral et al.; 2007Spona et al., 1996 / Anderson et al.; 2003 / Beral et al.; 2007

OK’in OVER KANSERINE KARŞI KORUYUCU OK’in OVER KANSERINE KARŞI KORUYUCU ETKİ MEKANİZMALARI ETKİ MEKANİZMALARI

• Hormonal hipotezHormonal hipotez Progesteronun; p53 gen ekspresyonunu artırırken, koyun over epitel Progesteronun; p53 gen ekspresyonunu artırırken, koyun over epitel

hücre kültürlerinde proliferasyonu inhibe ettiğihücre kültürlerinde proliferasyonu inhibe ettiğiMurdoch ve Van kirk ,2002Murdoch ve Van kirk ,2002

Normal ve malign insan over epitel hücrelerinde apoptozisi indüklediği Normal ve malign insan over epitel hücrelerinde apoptozisi indüklediği belirtilmiştir belirtilmiştir

Bu et al., 1997 / Syed and Ho, 2003Bu et al., 1997 / Syed and Ho, 2003 Levonorgestrel maymun over yüzey epitelinde apoptozisi indüklerLevonorgestrel maymun over yüzey epitelinde apoptozisi indükler

Rodriguez et al., 1998Rodriguez et al., 1998

Gebelikteki yüksek progesteron değerleri ya da OK’teki progesteronun Gebelikteki yüksek progesteron değerleri ya da OK’teki progesteronun over kanserine karşı koruyucu etkisini desteklerover kanserine karşı koruyucu etkisini destekler

KULLANIM SÜRESİ - KORUYUCULUK İLİŞKİSİKULLANIM SÜRESİ - KORUYUCULUK İLİŞKİSİ

• OK’in koruyucu etkisi, kesildikten 10 yıl sonra azalırOK’in koruyucu etkisi, kesildikten 10 yıl sonra azalır• Ancak 20 yıl hatta 30 yıl sonrasında bile koruyucu etki belirtilmiştirAncak 20 yıl hatta 30 yıl sonrasında bile koruyucu etki belirtilmiştir

5-9 yıl OK kulllananlarda RR......... %485-9 yıl OK kulllananlarda RR......... %48 10-19 yıl OK kulllananlarda RR......%3810-19 yıl OK kulllananlarda RR......%38 20-29 yıl OK kulllananlarda RR......%31 azalmaktadır20-29 yıl OK kulllananlarda RR......%31 azalmaktadır

Moorman et al., 2008 / Beral et al. , 2008 / Lurie Moorman et al., 2008 / Beral et al. , 2008 / Lurie et al., 2008et al., 2008

• Koruma süresini belirlemenin en önemli yolu, OK Koruma süresini belirlemenin en önemli yolu, OK kullanım suresini belirlemektirkullanım suresini belirlemektir

• İlk ve son kullanım yaşı daha az önem teşkil ederİlk ve son kullanım yaşı daha az önem teşkil ederTworoger et al., 2007 / Beral et al., 2008 / Lurie et al., 2008 / Moorman et al., Tworoger et al., 2007 / Beral et al., 2008 / Lurie et al., 2008 / Moorman et al.,

20082008

OK OK –– OVER KANSERİ HİSTOLOJİSİ OVER KANSERİ HİSTOLOJİSİ

• Müsinöz invazif kanserde OK’in koruyuculuğu diğer Müsinöz invazif kanserde OK’in koruyuculuğu diğer histolojik tiplere göre daha azhistolojik tiplere göre daha az

Risch et al., 1996 / Tung et al., 2003 / Soegaard et al., 2007Risch et al., 1996 / Tung et al., 2003 / Soegaard et al., 2007

Endometrioid ve seröz kanserlerde her 5 yıllık OK Endometrioid ve seröz kanserlerde her 5 yıllık OK kullanımında %20 den fazla risk azalması varken musinöz kullanımında %20 den fazla risk azalması varken musinöz kanserlerde bu oran %12 kanserlerde bu oran %12

• OK nın daha erken yaşta görülen OK nın daha erken yaşta görülen borderline tümör borderline tümör riski üzerindeki koruyucu etkisiyle ilgili datalar daha riski üzerindeki koruyucu etkisiyle ilgili datalar daha karmaşıkkarmaşık RR de belirgin azalma izlenmeyen ve pozitif bulgular RR de belirgin azalma izlenmeyen ve pozitif bulgular

gösteren çalışmalar bulunmakla birlikte belirgin sonuçlar gösteren çalışmalar bulunmakla birlikte belirgin sonuçlar için vaka sayısı yetersizdiriçin vaka sayısı yetersizdir

Riman et al., 2001/ Kumle et al., 2004/ Huusom et Riman et al., 2001/ Kumle et al., 2004/ Huusom et al., 2006al., 2006

OK İÇERİKLERİOK İÇERİKLERİ

• OK ve over kanseri ilişkisi üzerine 50-70 yaş OK ve over kanseri ilişkisi üzerine 50-70 yaş kadınlar arasında yapılan metaanalizde kadınlar arasında yapılan metaanalizde Over kanserli hastaların %20’sinin son 10 yıldır Over kanserli hastaların %20’sinin son 10 yıldır

yüksek hormonal dozları içeren eski tip KOK kullandığı yüksek hormonal dozları içeren eski tip KOK kullandığı belirlenmiştirbelirlenmiştir Beral et al., 2008Beral et al., 2008

• >50 μgr EE ya da mestranol ile daha düşük >50 μgr EE ya da mestranol ile daha düşük dozların karşılaştırıldığı çalışmalar mevcuttur ve dozların karşılaştırıldığı çalışmalar mevcuttur ve koruyucu etkinin <35 μg dozlarda bile geçerli olduğu koruyucu etkinin <35 μg dozlarda bile geçerli olduğu gösterilmiştirgösterilmiştir

Rosenblatt et al., 1992 / Rosenberg et al.,1994Rosenblatt et al., 1992 / Rosenberg et al.,1994Ness et al.,2000 / Sanderson et al., 2000 / Lurie et al., 2007Ness et al.,2000 / Sanderson et al., 2000 / Lurie et al., 2007

BRCA MUTASYON TAŞIYICILARI ve OKBRCA MUTASYON TAŞIYICILARI ve OK

• Bu gruptaki kadınlar OK nın koruyucu etkisi için çok önemli bir hedefBu gruptaki kadınlar OK nın koruyucu etkisi için çok önemli bir hedef• 1998 den beri bu konuda 6 çalışma1998 den beri bu konuda 6 çalışma

Narod et al., 2002 / Mcguire et al., 2004 Narod et al., 2002 / Mcguire et al., 2004 Whittemore et al., 2004 / McLaughlin et al., 2007 / Antoniou et al., 2009Whittemore et al., 2004 / McLaughlin et al., 2007 / Antoniou et al., 2009

• Bu çalışmalardan sadece birinde koruyucu etkiyi gösterilmediBu çalışmalardan sadece birinde koruyucu etkiyi gösterilmedi Modan et al., 2001Modan et al., 2001

• Normal populasyon kontrol (2043 BRCA1 ve 380 BRCA2) ve Normal populasyon kontrol (2043 BRCA1 ve 380 BRCA2) ve mutasyon taşıyıcıları (670 BRCA1,128 BRCA 2) için yapılan en büyük mutasyon taşıyıcıları (670 BRCA1,128 BRCA 2) için yapılan en büyük çalışmada çalışmada mutasyon taşıyıcıları için koruyucu etki gösterildi mutasyon taşıyıcıları için koruyucu etki gösterildi (OR=0.53) (OR=0.53) McLaughlin et al., 2007 McLaughlin et al., 2007

• Aile hikayesi bulunan ve gebelik planlayan ya da Aile hikayesi bulunan ve gebelik planlayan ya da profilaktik salpingo-ooferektomiyi kabul etmeyen kadınlarda profilaktik salpingo-ooferektomiyi kabul etmeyen kadınlarda OK’in koruyucu etkisi teyid edildiOK’in koruyucu etkisi teyid edildi

OK ve OVER KANSERİ - SONUÇOK ve OVER KANSERİ - SONUÇ• OK kullanımı over kanseri üzerinde koruyucu etkiye sahiptir ve OK kullanımı over kanseri üzerinde koruyucu etkiye sahiptir ve

bu koruyuculuk kullanım süresine bağlıdırbu koruyuculuk kullanım süresine bağlıdır

• Mekanizma net olmamakla birlikte ovulasyon inhibisyonu, Mekanizma net olmamakla birlikte ovulasyon inhibisyonu, gonadotropin supresyonu ve progestinin direkt etkisinin önemli gonadotropin supresyonu ve progestinin direkt etkisinin önemli rol oynadığı düşünülmektedirrol oynadığı düşünülmektedir

• RR deki azalma birkaç 10 yıl boyunca devam eder ancak RR deki azalma birkaç 10 yıl boyunca devam eder ancak postmenopozal kadınlarda etki azalırpostmenopozal kadınlarda etki azalır

• Koruyucu etki müsinöz tümörler hariç tüm histolojik tiplere Koruyucu etki müsinöz tümörler hariç tüm histolojik tiplere yöneliktiryöneliktir

• Koruyucu etki <35 mcg dozlarda bile geçerlidirKoruyucu etki <35 mcg dozlarda bile geçerlidir

• Son çalışmalar BRCA 1 ve BRCA 2 mutasyon taşıyıcılarında da Son çalışmalar BRCA 1 ve BRCA 2 mutasyon taşıyıcılarında da koruyuculuğun olduğunu ortaya çıkarmıştırkoruyuculuğun olduğunu ortaya çıkarmıştır

OK ve ENDOMETRİUM KANSERİOK ve ENDOMETRİUM KANSERİ

• Yeni tanıların %80-85’ını Yeni tanıların %80-85’ını östrojen ilişkili tip 1 östrojen ilişkili tip 1 (endometrioid)(endometrioid)

• Geri kalanı Geri kalanı östrojen ilişkili olmayan tip 2 östrojen ilişkili olmayan tip 2 (non-endometrioid) (non-endometrioid) (papiller seröz ,clear cell vb)(papiller seröz ,clear cell vb)

ACS 2006ACS 2006

OK ve ENDOMETRİUM KANSERİOK ve ENDOMETRİUM KANSERİ

• Histoloji bazında biyolojik temel, endometrial Histoloji bazında biyolojik temel, endometrial hücre bölünmesini ;hücre bölünmesini ; Östrojenlerin uyarmasıÖstrojenlerin uyarması Progestinlerin bloke etmesidirProgestinlerin bloke etmesidir

• Glandüler epitelyal sekresyon aktivitesini arttırarakGlandüler epitelyal sekresyon aktivitesini arttırarak• Stromal fibroblastların desidual transformasyonunu Stromal fibroblastların desidual transformasyonunu

uyararakuyararak• Differansiye olmuş hücrelin daha fazla prolifere Differansiye olmuş hücrelin daha fazla prolifere

olmasını engelleyip kanamayla birlikte dökülmesini olmasını engelleyip kanamayla birlikte dökülmesini sağlarlarsağlarlar

(implantasyon gerçekleşmemişse)(implantasyon gerçekleşmemişse)

OK ve ENDOMETRİUM KANSERİOK ve ENDOMETRİUM KANSERİ• OK kullanılırken görülen histolojik değişiklikler ;OK kullanılırken görülen histolojik değişiklikler ;

Değişik proliferatif, sekretuar ve atrofik paternleriDeğişik proliferatif, sekretuar ve atrofik paternleri Gland-stroma oranındaGland-stroma oranında Stromal faktörlerde (örn. çokm potent büyüme faktörleri)Stromal faktörlerde (örn. çokm potent büyüme faktörleri) Dokunun mimarisinde (kribriform ve/veya papiller yapılar)Dokunun mimarisinde (kribriform ve/veya papiller yapılar) Glandüler selülaritedeGlandüler selülaritede SitoplazmadaSitoplazmada Mitotik aktivitedeMitotik aktivitede Tümör anjiogenezindeki değişiklikleri ve Tümör anjiogenezindeki değişiklikleri ve Sitolojik atipide artma-azalmaları içerirSitolojik atipide artma-azalmaları içerir

• Tüm bu etkiler OK kullanımının endometrium kanseri Tüm bu etkiler OK kullanımının endometrium kanseri riskini neden ve nasıl azalttığını açıklayabilir riskini neden ve nasıl azalttığını açıklayabilir Porman et al 2003 / Amant et al 2005 / Wheeler et al 2007Porman et al 2003 / Amant et al 2005 / Wheeler et al 2007

Progestin etkileri

OK KULLANANLARDA RİSKOK KULLANANLARDA RİSK

OK ve ENDOMETRİUM KANSERİ - SONUÇOK ve ENDOMETRİUM KANSERİ - SONUÇ

OK ve SERVİKS KANSERİOK ve SERVİKS KANSERİ

• IARC, 1985-1993 yılları arasında 10 ülkede yapılan geniş vaka-IARC, 1985-1993 yılları arasında 10 ülkede yapılan geniş vaka-kontrol çalışmasından (2000 vaka, 2000 kontrol) iki rapor yayınladıkontrol çalışmasından (2000 vaka, 2000 kontrol) iki rapor yayınladı

• Paritenin etkisiParitenin etkisi;; >5 çocuk doğuran kadınlarda hiç doğurmamış kadınlara kıyasla 3 kat artmış >5 çocuk doğuran kadınlarda hiç doğurmamış kadınlara kıyasla 3 kat artmış

riskriskMunoz et al, 2002Munoz et al, 2002

• OKS’nin etkisi;OKS’nin etkisi; HPV enfeksiyonu geçiren ve >5 yıl OKS kullanan kadınlarda hiç HPV enfeksiyonu geçiren ve >5 yıl OKS kullanan kadınlarda hiç

kullanmayanlara göre 3 kat artmış risk izlendikullanmayanlara göre 3 kat artmış risk izlendiMoreno et al, 2002Moreno et al, 2002

OK ve SERVİKS KANSERİOK ve SERVİKS KANSERİ• Sistematik bir derlemede uzun süreli OK kullanımı ile serviks Sistematik bir derlemede uzun süreli OK kullanımı ile serviks

kanseri arasındaki ilişki ortaya konulmuştur kanseri arasındaki ilişki ortaya konulmuştur Smith et al, 2003Smith et al, 2003

• 2005’te 2005’te International Agency for Research on Cancer International Agency for Research on Cancer (IARC/WHO) OK’i insan serviksi için ‘(IARC/WHO) OK’i insan serviksi için ‘karsinojenik’karsinojenik’ olarak olarak sınıflandırmıştırsınıflandırmıştır

• Klinik, in vitro ve hayvan çalışmalarında Klinik, in vitro ve hayvan çalışmalarında östrojen ve östrojen ve progesteronun bazı HPV genlerinin ekspresyonunu arttırması progesteronun bazı HPV genlerinin ekspresyonunu arttırması ileile insan serviksindeki hücre proliferasyonu arasındaki ilişki insan serviksindeki hücre proliferasyonu arasındaki ilişki gösterilmiştirgösterilmiştir

Cogliano et al 2005Cogliano et al 2005

OK ve SERVİKS KANSERİOK ve SERVİKS KANSERİ• OK kullanan kadınların HPV maruziyeti diğer bariyer kontraseptif yöntemlerini OK kullanan kadınların HPV maruziyeti diğer bariyer kontraseptif yöntemlerini

kullananlara veya hiç cinsel ilişkiye girmemiş kadınlara göre daha yüksek kullananlara veya hiç cinsel ilişkiye girmemiş kadınlara göre daha yüksek

• 2006’da Oxford FPA çalışmasında; 2006’da Oxford FPA çalışmasında; OK’in serviks kanseri üzerindeki kötü etkilerinin ilaç kesildikten yıllar sonra bile kalıcı OK’in serviks kanseri üzerindeki kötü etkilerinin ilaç kesildikten yıllar sonra bile kalıcı

olabileceği öne sürülmüştürolabileceği öne sürülmüştürVessey and Painter 2006Vessey and Painter 2006

• OKS kullananlarda invazif servikal kanser gelişme riskinin kullanım süresinin OKS kullananlarda invazif servikal kanser gelişme riskinin kullanım süresinin artmasına bağlı olarak arttığı gösterilmiştirartmasına bağlı olarak arttığı gösterilmiştir

• Kullanım kesildikten sonra riskin azaldığı ve 10 yıl sonra hiç kullanmamış Kullanım kesildikten sonra riskin azaldığı ve 10 yıl sonra hiç kullanmamış olanların değerine düşmektedirolanların değerine düşmektedir

The International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical CancerThe International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer

OK ve SERVİKS KANSERİ - SONUÇOK ve SERVİKS KANSERİ - SONUÇ• Serviks kanserine HPV enfeksiyonu neden olurServiks kanserine HPV enfeksiyonu neden olur• Uzun süreli (>5 yıl) OK kullanımı ile serviks kanseri arasında, Uzun süreli (>5 yıl) OK kullanımı ile serviks kanseri arasında,

nedensel veya başlatıcı olup olmadığı bilinmemekle beraber, nedensel veya başlatıcı olup olmadığı bilinmemekle beraber, çalışmalarda bir ilişki gösterilmiştirçalışmalarda bir ilişki gösterilmiştir

• Bu ilişki OK kullanımının bırakılması ile kesilir ve son kullanımdan Bu ilişki OK kullanımının bırakılması ile kesilir ve son kullanımdan 10 yıl sonra çok zayıftır 10 yıl sonra çok zayıftır

• Sonuç olarak uzun dönem OK kullanıcıları servikal kanser Sonuç olarak uzun dönem OK kullanıcıları servikal kanser taraması için hedef olmalıdırlar taraması için hedef olmalıdırlar

• Geliştirilmiş tarama programları ve adölesanların HPV Geliştirilmiş tarama programları ve adölesanların HPV enfeksiyonuna karşı aşılanmaları serviks kanser kontrolündeenfeksiyonuna karşı aşılanmaları serviks kanser kontrolünde yeni yeni bir durumdurbir durumdur ve ve hastalık korkusu OK kullanmamak için bir neden hastalık korkusu OK kullanmamak için bir neden olmamalıdırolmamalıdır

HEPATOSELLÜLER KARSİNOMHEPATOSELLÜLER KARSİNOM

KOLOREKTAL KANSERKOLOREKTAL KANSER

• Epidemiyolojik meta-analizde;Epidemiyolojik meta-analizde; 8 vaka-kontrollü çalışmadan saptanan......RR 0.818 vaka-kontrollü çalışmadan saptanan......RR 0.81 4 kohort çalışmadan saptanan..................RR 0.844 kohort çalışmadan saptanan..................RR 0.84 Tüm çalışmalardan saptanan.................RR 0.82Tüm çalışmalardan saptanan.................RR 0.82 OK kullanım süresi ile riskte değişim saptanmadıOK kullanım süresi ile riskte değişim saptanmadı Kolon ve rektal kanserler için sonuçlar benzerdirKolon ve rektal kanserler için sonuçlar benzerdir

Fernanadez et Fernanadez et al, 2001al, 2001

KOLOREKTAL KANSERKOLOREKTAL KANSER

• RCGP Oral Kontrasepsiyon çalışmasında ;RCGP Oral Kontrasepsiyon çalışmasında ;146 kanser vakası146 kanser vakası RR tüm OK kullanıcıları için 0.84 idi.RR tüm OK kullanıcıları için 0.84 idi. Eski kullanıcılarda RR 0.86 iken yeni kullanıcılarda 0.38 Eski kullanıcılarda RR 0.86 iken yeni kullanıcılarda 0.38

Hannaford and Hannaford and Elliott, 2005Elliott, 2005

• 38 yıllık takipleri içeren bir çalışmada 323 kolorektal kanser 38 yıllık takipleri içeren bir çalışmada 323 kolorektal kanser

vakasında RR tüm OK kullanıcıları için 0.72 vakasında RR tüm OK kullanıcıları için 0.72 Hannaford et al,2007Hannaford et al,2007

KOLOREKTAL KANSERKOLOREKTAL KANSER

• Vaka kontrollü bir ABD çalışmasında;Vaka kontrollü bir ABD çalışmasında; 1772 kolon kanserli, 366 rektal kanserli hasta ile 4297 1772 kolon kanserli, 366 rektal kanserli hasta ile 4297

kişi kontrol grubukişi kontrol grubu Tüm OK kullanıcıları için RR 0.89 Tüm OK kullanıcıları için RR 0.89 Kolon kanseri (RR:88) ile rektal kanser (RR:87) arasında Kolon kanseri (RR:88) ile rektal kanser (RR:87) arasında

fark yokfark yokKolon kanseri için değil ancak rektal kanser ile yeni OK Kolon kanseri için değil ancak rektal kanser ile yeni OK

kullanımları arasında güçlü ters ilişkiyi gösteren sonuçlar kullanımları arasında güçlü ters ilişkiyi gösteren sonuçlar mevcutmevcut

Nichols et al. Nichols et al. 20052005

KOLOREKTAL KANSERKOLOREKTAL KANSER

• 11 yıllık takiplerin yapıldığı bir çalışmada 11 yıllık takiplerin yapıldığı bir çalışmada (Women’s Health study);(Women’s Health study);267 kolorektal kanserli hasta267 kolorektal kanserli hastaTüm OK kullanımları için RR 0.67Tüm OK kullanımları için RR 0.67Kullanım süresi ile risk arasında ancak küçük bir ilişki Kullanım süresi ile risk arasında ancak küçük bir ilişki

gösterilebilmiştirgösterilebilmiştir Lin et al, 2007Lin et al, 2007

Kolorektal KanserlerKolorektal Kanserler

• Meme kanseri görüntüleme (screening) programı Meme kanseri görüntüleme (screening) programı dahilinde yapılan bir Kanada kohort çalışmasında;dahilinde yapılan bir Kanada kohort çalışmasında; Ortalama 16.4 yıl takipler sonucunda 1142 insidental Ortalama 16.4 yıl takipler sonucunda 1142 insidental

kolorektal kanserikolorektal kanseri Tüm OK kullanıcıları için RR 0.83Tüm OK kullanıcıları için RR 0.83 OK kullanım süresi ile risk arasında anlamlı ilişki OK kullanım süresi ile risk arasında anlamlı ilişki

saptanamadısaptanamadı Kabat et al,2008Kabat et al,2008

Kolorektal KanserlerKolorektal Kanserler

• Yalnızca çok az sayıda yayın yakın zamanda kullanımın etkisi ile ilgili Yalnızca çok az sayıda yayın yakın zamanda kullanımın etkisi ile ilgili bilgi içermektedirbilgi içermektedir

• Bu yayınlar, yakın zamanda OK kullanan kadınlarda olası koruyucu Bu yayınlar, yakın zamanda OK kullanan kadınlarda olası koruyucu etkinin daha güçlü olduğunu bildirmektediretkinin daha güçlü olduğunu bildirmektedir

Fernandez et al.1998Fernandez et al.1998

Beral et al.1999Beral et al.1999 Levi et al. 2003Levi et al. 2003 Nichols et al 2005Nichols et al 2005 Hannaford et al. 2007Hannaford et al. 2007

• Oral kontraseptiflerin olası etkileri ile kullanılan OK tipi Oral kontraseptiflerin olası etkileri ile kullanılan OK tipi arasındaki ilişki için yeterli bilgi mevcut değildirarasındaki ilişki için yeterli bilgi mevcut değildir

OK ve AKCİĞER KANSERİOK ve AKCİĞER KANSERİ

• Almanya’da yapılan 811 akciğer kanserli kadın ile Almanya’da yapılan 811 akciğer kanserli kadın ile 922 kadından oluşan kontrol grubunun dahil edildiği 922 kadından oluşan kontrol grubunun dahil edildiği çalışmada tüm çalışmada tüm OK kullanıcıları için azalmış OK kullanıcıları için azalmış akciğer kanseri riski saptanmıştır (RR=0.69)akciğer kanseri riski saptanmıştır (RR=0.69)

• Çalışmada kullanım süresi , ilk kullanım yaşı ve Çalışmada kullanım süresi , ilk kullanım yaşı ve takvim yılının ilişki üzerine etkisi gösterilmemiştirtakvim yılının ilişki üzerine etkisi gösterilmemiştir

Kreuzer et al.2003Kreuzer et al.2003

OK ve AKCİĞER KANSERİOK ve AKCİĞER KANSERİ

• Oxford FPA kohort çalışmasında saptanan RR değerleri 30 Oxford FPA kohort çalışmasında saptanan RR değerleri 30 yıllık takiplerde anlamlı yüksek bulunmadıyıllık takiplerde anlamlı yüksek bulunmadı

Vessey et al. 2003Vessey et al. 2003

• RCGP kohort çalışmasında 35 yıllık takiplerinde RR 1.05RCGP kohort çalışmasında 35 yıllık takiplerinde RR 1.05

Hannaford et al.2007Hannaford et al.2007

• Yapılan çalışmalarda OK kullanımı ile akciğer kanseri riski Yapılan çalışmalarda OK kullanımı ile akciğer kanseri riski arasındaki ilişki için yeterli delil mevcut değilarasındaki ilişki için yeterli delil mevcut değil

• Aralarında güçlü bir ilişki olduğunu söylemek mümkün Aralarında güçlü bir ilişki olduğunu söylemek mümkün görünmemektedirgörünmemektedir

OK ve DİĞER KANSERLEROK ve DİĞER KANSERLER

• OK kullanımı ve OK kullanımı ve kutanöz malign melanom kutanöz malign melanom arasındaki arasındaki ilişkinin araştırıldığı en az 4 kohort, 18 vaka kontrollü ilişkinin araştırıldığı en az 4 kohort, 18 vaka kontrollü çalışma mevcutçalışma mevcut

• Tutarlı ilişki gösterilememiştir ve vaka kontrollü çalışmaların Tutarlı ilişki gösterilememiştir ve vaka kontrollü çalışmaların analizinde toplam RR 1.0analizinde toplam RR 1.0

OK ve DİĞER KANSERLEROK ve DİĞER KANSERLER• 13 vaka kontrollü çalışmanın orijinal verilerinin yeniden 13 vaka kontrollü çalışmanın orijinal verilerinin yeniden

analiz edildiği analiz edildiği tiroid kanseri tiroid kanseri ile ilgili yayınile ilgili yayın• Halen OK kullanıcıları için toplam RR 1.5 ve ilaç Halen OK kullanıcıları için toplam RR 1.5 ve ilaç

kullanımının kesilmesinden 10 yıl sonrası için RR 1.1 kullanımının kesilmesinden 10 yıl sonrası için RR 1.1 olarak saptandıolarak saptandı..

La Vecchia et al.1999La Vecchia et al.1999

• Yeniden revize edilen 6 çalışmanın birinde daha düşük Yeniden revize edilen 6 çalışmanın birinde daha düşük birinde daha yüksek dört tanesinde de yakın değerler birinde daha yüksek dört tanesinde de yakın değerler saptandısaptandı

IARC: 2007IARC: 2007

OK ve DİĞER KANSERLEROK ve DİĞER KANSERLER

• OK kullanımı ile OK kullanımı ile ösefagus, mide, pankreas, safra kesesi, ösefagus, mide, pankreas, safra kesesi, renal hücreli kanser, nöroblastom ve lenfomalarrenal hücreli kanser, nöroblastom ve lenfomalar gibi farklı gibi farklı kanser tipleri arasındaki ilişkinin araştırıldığı az sayıda yayın kanser tipleri arasındaki ilişkinin araştırıldığı az sayıda yayın mevcutturmevcuttur

• Hiçbirinde ilişkiyi gösteren yeterli bilgi sağlanamamıştır.Hiçbirinde ilişkiyi gösteren yeterli bilgi sağlanamamıştır. IARC 2007IARC 2007

• Yalnızca iki çalışmada OK ile Yalnızca iki çalışmada OK ile gestasyonel trofoblastik gestasyonel trofoblastik hastalık hastalık arasında direkt ilişki bulunmuşturarasında direkt ilişki bulunmuştur RR 1.8 RR 1.8 Palmer et al.1999Palmer et al.1999 RR 1.5 RR 1.5 Parazzini et al. 2002Parazzini et al. 2002

OK ve DİĞER KANSERLER OK ve DİĞER KANSERLER –– SONUÇ 1 SONUÇ 1

• Geçmişteki değil ancak halen kullanılmakta olan oral Geçmişteki değil ancak halen kullanılmakta olan oral kontraseptiflerde kontraseptiflerde benign karaciğer tümörleri için artmış risk benign karaciğer tümörleri için artmış risk ve karaciğer kanseri için orta derecede artmış risk ve karaciğer kanseri için orta derecede artmış risk mevcutturmevcuttur

• OK kullanımı ve akciğer kanseri arasında ilişki gösteren delil OK kullanımı ve akciğer kanseri arasında ilişki gösteren delil mevcut değildirmevcut değildir

• Diğer gastrointestinal tümorler, kutanöz malign melanom, tiroid Diğer gastrointestinal tümorler, kutanöz malign melanom, tiroid kanseri ve diğer pek çok neoplazm araştırılmıştır.kanseri ve diğer pek çok neoplazm araştırılmıştır.Hiçbirinde Hiçbirinde ilişkiyi gösteren yeterli bilgi sağlanamamıştırilişkiyi gösteren yeterli bilgi sağlanamamıştır..

IARC, 2007IARC, 2007

OK ve DİĞER KANSERLER OK ve DİĞER KANSERLER –– SONUÇ 2 SONUÇ 2

• Kolorektal kanseri için veriler OK kullanımının yararlı etkileri Kolorektal kanseri için veriler OK kullanımının yararlı etkileri olduğunu düşündürmektedirolduğunu düşündürmektedir

• Ancak OK kullanım süresi ya da son kullanım zamanı ile Ancak OK kullanım süresi ya da son kullanım zamanı ile risk arasındaki ilişki saptanamamıştırrisk arasındaki ilişki saptanamamıştır

.. La Vecchia et al 2001La Vecchia et al 2001

IARC,2007IARC,2007