How to avoid the inappropriate use of antibioticsin upper respiratory tract infections? A positionstatement from an expert panel�
Otávio Bejzman Piltchera, Eduardo Macoto Kosugib, Eulalia Sakanoc, Olavo Miond,José Ricardo Gurgel Testab, Fabrizio Ricci Romanoe,f, Marco Cesar Jorge Santosg,Renata Cantisani Di Francescod, Edson Ibrahim Mitreh,Thiago Freire Pinto Bezerra i, Renato Roithmannj, Francini Greco Paduak,l,Fabiana Cardoso Pereira Valeram, José Faibes Lubianca Neton,Leonardo Conrado Barbosa Sáo, Shirley Shizue Nagata Pignatarib,Melissa Ameloti Gomes Avelinop,q, Juliana Alves de Souza Caixetar,Wilma Terezinha Anselmo-Limam e Edwin Tamashirom,∗
a Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Faculdade de Medicina (FAMED), Departamento de Oftalmologia eOtorrinolaringologia, Porto Alegre, RS, Brasilb Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), Escola Paulista de Medicina (EPM), Departamento de Otorrinolaringologia eCirurgia de Cabeca e Pescoco, São Paulo, SP, Brasilc Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Departamento de Otorrinolaringologia e Oftalmologia, Campinas, SP, Brasild Universidade de São Paulo (USP), Faculdade de Medicina (FM), Disciplina de Otorrinolaringologia, São Paulo, SP, Brasile Universidade de São Paulo (USP), Faculdade de Medicina (FM), Otorrinolaringologia, São Paulo, SP, Brasilf Hospital Infantil Sabará, Otorrinolaringologia, São Paulo, SP, Brasilg Hospital Paranaense de Otorrinolaringologia (IPO), Instituto Paranaense de Otorrinolaringologia, Curitiba, PR, Brasilh Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, São Paulo, SP, Brasili Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Departamento de Cirurgia, Divisão de Otorrinolaringologia, Recife, PE, Brasilj Universidade Luterana do Brasil, Faculdade de Medicina, Porto Alegre, RS, Brasilk Universidade de São Paulo (USP), Faculdade de Medicina (FM), São Paulo, SP, Brasill Hospital Albert Einstein, São Paulo, SP, Brasilm Universidade de São Paulo (USP), Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP), Departamento de Oftalmologia,Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeca e Pescoco, Ribeirão Preto, SP, Brasiln Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Hospital da Crianca Santo Antônio, Servico de OtorrinolaringologiaPediátrica, Porto Alegre, RS, Brasilo Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), Faculdade de Ciências Médicas, Disciplina de Otorrinolaringologia, Rio deJaneiro, RJ, Brasil
DOI se refere ao artigo: https://doi.org/10.1016/j.bjorl.2018.02.001
� Como citar este artigo: Piltcher OB, Kosugi EM, Sakano E, Mion O, Testa JR, Romano FR, et al. How to avoid the inappropriate use of
antibiotics in upper respiratory tract infections? A position statement from an expert panel. Braz J Otorhinolaryngol. 2018;84:265---79.∗ Autor para correspondência.
E-mail: [email protected] (E. Tamashiro).A revisão por pares é da responsabilidade da Associacão Brasileira de Otorrinolaringologia e Cirurgia Cérvico-Facial.
p Universidade Federal de Goiás (UFG), Goiânia, GO, Brasilq Pontifícia Universidade Católica de Goiás (PUC-GO), Goiânia, GO, Brasilr Centro Universitário de Anápolis, Anápolis, GO, Brasil
Recebido em 4 de dezembro de 2017; aceito em 1 de fevereiro de 2018Disponível na Internet em 19 de abril de 2018
KEYWORDSUpper respiratorytract infections;Antibiotic;Microbial drugresistance;Acute rhinosinusitis;Acute otitis media
PALAVRAS-CHAVEInfeccões do tratorespiratório superior;Antibióticos;Resistênciabacteriana a drogas;Rinossinusite aguda;Otite média aguda
Como evitar o uso inadequado de antibióticos nas infeccões de vias aéreassuperiores? Posicão de um painel de especialistas
ResumoIntroducão: A resistência bacteriana a antibióticos nos processos infecciosos é um fato cres-cente nos últimos anos, especialmente devido ao seu uso inapropriado. Ao longo dos anosvem se tornando um grave problema de saúde pública devido ao prolongamento do tempode internacão, elevacão dos custos de tratamento e aumento da mortalidade relacionada àsdoencas infecciosas. Quase a metade das prescricões de antibióticos em unidades de prontoatendimento é destinada ao tratamento de alguma infeccão de vias aéreas superiores, especi-almente rinossinusites, otite média aguda supurada e faringotonsilites agudas, sendo que umasignificativa parcela dessas prescricões é inapropriada. Nesse contexto, os otorrinolaringologis-tas têm um papel fundamental na orientacão de pacientes e colegas não especialistas, para ouso adequado e racional de antibióticos frente a essas situacões clínicas.Objetivos: Realizar uma revisão das atuais recomendacões de utilizacão de antibióticos nasotites médias, rinossinusites e faringotonsilites agudas adaptadas à realidade nacional.Método: Revisão na base PubMed das principais recomendacões internacionais de tratamentosdas infeccões de vias aéreas superiores, seguido de discussão com um painel de especialistas.Resultados: Os antibióticos devem ser utilizados de maneira criteriosa nas infeccões agudas devias aéreas superiores não complicadas, a depender da gravidade da apresentacão clínica e dospotenciais riscos associados de complicacões supurativas e não supurativas.Conclusões: Constantes revisões a respeito do tratamento das principais infeccões agudas sãonecessárias para que sejam tomadas medidas coletivas no uso racional e apropriado de antibió-ticos. Somente com orientacão
e transformacões no comportamento de médicos e pacientes
A resistência bacteriana a antibióticos nos processos infecci-osos é um fato crescente nos últimos anos e tem se tornadoum grave problema de saúde pública.1
Em outubro de 2017, a Organizacão Mundial de Saúde(OMS) afirmou que a resistência bacteriana a antibióticos éum dos principais problemas de saúde no mundo, pois pro-longa o tempo de internacão, eleva os custos de tratamentoe, ainda mais grave, aumenta consideravelmente a morta-lidade relacionada às doencas infecciosas.2 De acordo coma OMS, o uso inadequado de antibióticos é considerado oprincipal motivo para a geracão de resistência bacterianaa antibióticos. Em países desenvolvidos como os EUA e oCanadá, estima-se que 30 a 50% das prescricões de antibió-ticos sejam inapropriadas.3---5 Além disso, cerca de 50% dototal de prescricões de antibióticos é para o tratamento dealguma infeccão de vias aéreas superiores, especialmenterinossinusites, otite média aguda supurada e faringotonsiliteaguda.4 Nesse contexto, o papel do otorrinolaringologista éfundamental na tarefa de orientar pacientes e colegas nãoespecialistas para o uso adequado e racional de antibióticosparticularmente nessas condicões clínicas.3,6,7 É necessá-ria uma ampla revisão das indicacões e formas de uso deantibióticos para as mais diversas condicões infecciosas,com acões coletivas baseadas em evidências. Nessa direcão,vários países têm adotado políticas públicas para diminuirconsideravelmente a prescricão indevida de antibióticos. Emum desses exemplos foi lancado em 2015 o Plano de AcãoNacional para combater bactérias resistentes a antibióti-cos nos EUA, com o intuito de diminuir em 50% a prescricãoinadequada de antibióticos até 2020.4
O presente documento é o reflexo da preocupacãoda Associacão Brasileira de Otorrinolaringologia e CirurgiaCérvico-Facial (ABORL-CCF) de orientar adequadamente osmédicos sobre a prescricão adequada de antibióticos nasotites médias agudas, rinossinusites agudas e faringotonsi-lites agudas e semear transformacões no comportamentodos médicos e dos pacientes para que haja a quebra deparadigma de que toda infeccão de vias aéreas superioresdeva ser tratada com antibióticos, o que minimizará porconsequência os efeitos de seu uso inapropriado.
Otite média aguda
A otite media aguda (OMA) é uma doenca comum na pri-meira infância (com pico de incidência entre seis meses edois anos), mas que também afeta criancas maiores e, menoscomumente, adolescentes e adultos.
Para o diagnóstico, deve-se levar em conta que a hipere-mia, a diminuicão de translucidez da membrana timpânica
ou a presenca de líquido retro timpânico isoladamente,sem abaulamento ou otorreia, não são sinais que distin-guem OMA. Abaulamento da membrana timpânica é o sinal
d
d
by/4.0/).
ais fidedigno.8 A OMA causada por pneumococo está maisssociada a alteracões importantes da membrana timpânicaprincipalmente abaulamento), febre e otalgia, enquanto aausada pelo H. influenzae está mais associada a sintomasculares (conjuntivite purulenta).9
Bactérias patogênicas são isoladas em cerca de 70%os casos de OMA, inclusive o Haemophilus influenzae,
Streptococcus pneumoniae e a Moraxella catarrhalis. Oneumococo, antes o mais prevalente, foi suplantado pelo. influenzae na maioria dos países que implantaram aacinacão em massa da populacão, como, por exemplo, osUA.10 Embora não tenhamos dados nacionais de cultura deecrecão de orelha média em casos de OMA, recente estudorasileiro demonstrou o aumento do isolamento de H. influ-nzae não tipável e reducão do S. pneumoniae na rinofaringee criancas imunizadas com a vacina conjugada antipneumo-ócica 10-valente, sugeriu que o processo que ocorreu nosUA após a introducão da vacinacão em massa possa ocorrerambém no Brasil.11
Em cerca de 30% das culturas de orelha média, ou nãoe isolam germes bacterianos ou se isolam vírus, como influ-nza, parainfluenza, rinovírus e vírus sincicial respiratório,
que reforca o importante papel dos vírus na etiologia dasMAs.
Nos EUA, a prescricão de antibióticos para tratamento deMA na infância é mais frequente do que para qualquer outraoenca infecciosa. Estima-se que mais de 80% dos casos diag-osticados sejam imediatamente tratados com antibióticosa maioria dos países, salvo em raras excecões, como naolanda (31,2% dos casos).12,13
A história natural das OMAs não graves demonstra que cura dessa afeccão ocorre independentemente do uso dentibióticos. Felizmente, os casos não graves representam arande maioria dos pacientes que procuram os consultóriosediátricos ou unidades de pronto-atendimento. Emboraaja realmente um benefício adicional em se usar um anti-iótico para resolucão do quadro de OMA, esse benefício
modesto, incrementa em apenas 12 a 14% a taxa deesolucão quando comparado ao placebo (92-94% com usoe ATB vs. 80% sem uso de ATB). Dessa forma, é preciso tra-ar sete a nove criancas com OMA para se obter o benefíciodicional do antibiótico em uma delas.14
Recente metanálise que avaliou a reducão de dor peloso de antibiótico na OMA, com o uso de uma escala ana-ógica, não demonstrou reducão significativa em relacão aolacebo nas primeiras 24 horas, apenas com efeito benéficoembora clinicamente pouco relevante) a partir do 2◦ diae tratamento. Para avaliacão específica de reducão de dor,
número necessário de tratamento (NNT) mais favorávelcorre no fim de 10 a 12 dias de tratamento, quando chega
sete (NNT = 20 entre 2◦ e 3◦ dia; NNT = 16 entre 4◦ e 7◦
ia).15
Os antibióticos apresentam efeito benéfico na melhoriaa efusão até seis semanas após o término do tratamento, na
revencão de recorrência precoce da OMA e no surgimentoe perfuracões, mas todos são clinicamente modestos. Nontanto, o uso de antibióticos não previne complicacõesais graves, nem a presenca de efusão ou recorrên-
ias tardias (após três meses). Por outro lado, efeitosdversos como vômitos, diarreia e rash cutâneo são sig-ificativamente mais frequentes em criancas que usamntibióticos.15
Em dois estudos que fizeram cultura por puncão antes epós o tratamento, forma mais acurada de se diagnosticar evaliar cura bacteriológica,16 3 a 7% nos pacientes que apre-entaram negativacão da cultura entre o 3◦ e o 7◦ dia tiveramalha de resposta ao antibiótico. Por outro lado, naquelesue mantiveram cultura positiva, a taxa de falha foi de 37
38%. Isso significa que 62-63% dos pacientes tiveram curalínica, mesmo com manutencão da cultura positiva entre o◦ e o 7◦ dia.16,17
Muito do criticismo às evidências do pequeno efeito dosntibióticos se baseia na possibilidade do erro diagnósticoo incluir criancas nos ensaios-clínicos sem a doenca ou semMA bacteriana. O diagnóstico de certeza da OMA se baseiaa otoscopia, que em criancas pequenas pode ser extrema-ente difícil.12
ratamento
uso de analgésicos e antitérmicos deve ser imediato,á que os antibióticos demoram até 48 horas para aliviar
quadro de febre e otalgia. Dentre os analgésicos maisomumente usados estão a dipirona, o acetaminofeno (para-
etamol) e o ibuprofeno.
Em virtude de maior benefício de uso de antibióticos emlgumas ocasiões, a Academia Americana de Pediatria reco-enda o uso de antibióticos nas seguintes situacões:18,19
demc
Tabela 1 Antibióticos recomendados no tratamento da otite méd
Tratamento inicial com antibióticosno momento do diagnóstico ou após observacão
Tratamento deprimeira linha
Tratamento opcional
Amoxicilina(45---90 mg/kg/dia)
Cefuroxima (30mg/kg/dia)(Em reacão alérgica àpenicilina não tipo I)
Ou
Amoxicilina---clavulanatoa
(45-90 mg/kg/diade amoxicilina com 6,4mg/kg/dia de clavulanato)
Claritromicina (15mg/Kg peso/dia)(Em reacão alérgicaà penicilina tipo I)Ceftriaxona(50 mg/kg/dia IM ou IV po1 a 3 dias)
a Pode ser considerado em pacientes que receberam amoxicilina nos 3b Procurar um otorrinolaringologista para timpanocentese/drenagem
Piltcher OB et al.
Criancas menores de seis meses; Criancas maiores de seis meses com doenca grave (otalgia
moderada ou intensa, por mais de 48 horas, ou tempera-tura ≥ 39 ◦C);
OMA bilateral (NNT = 5); Presenca de otorreia (NNT = 3).
Diante dos casos que demandam tratamento com anti-ióticos, esses devem cobrir as bactérias mais comumentenvolvidas. O tratamento recomendado para casos nãoomplicados é a amoxicilina (45 mg/Kg/dia dividida emuas ou três doses), pode ser associada a inibidores deeta-lactamase em casos de pacientes com comorbidadesgravantes ou suspeita/confirmacão de infeccões resisten-es (ex: cultura que comprove resistência, mau resultadonterior a esse fármaco, uso de antibióticos recentes)tabela 1).18,20,21
A Academia Americana de Pediatria recomenda o uso deoses de 90 mg/Kg/dia de amoxicilina, associada ou não aolavulanato de potássio.18 No entanto, a resistência inter-ediária do pneumococo em nosso meio ainda é pequena,
ão se justifica essa medida como primeira opcão no Brasil.22
Em relacão à duracão do tratamento, ainda permanece andicacão do uso de pelo menos 10 dias, especialmente paraqueles pacientes mais graves, com as características deisco que indicam a necessidade do tratamento com antibió-ico (exemplo: bilateralidade e otorreia).23 Estudos iniciaisté apontavam certo otimismo em relacão a tratamentosais curtos (cinco a sete dias), com as potenciais vantagense produzirem menos efeitos colaterais gastrointestinais e
iminuírem o surgimento de cepas resistentes. No entanto,studos recentes têm demonstrado superioridade no trata-ento por 10 dias em relacão a tratamentos mais curtos,
om a mesma incidência de efeitos adversos.23
ia aguda22
Tratamento com antibiótico após 48 a 72 horas da falhado tratamento inicial
Ceftriaxona 3 dias,ou Clindamicina(30---40 mg/kg/dia)com ou semcefalosporina desegunda ou terceirageracãoVancomicina IV
OuCeftriaxona(50 mg/kg/dia IMou IV por 3 dias)
Clindamicina maiscefalosporina desegunda ou terceirageracão
rConsultar especialista
Timpanocenteseb
0 dias anteriores ou que apresentam síndrome otite-conjuntivite./coleta de secrecão para cultura e antibiograma.
cdatftd
R
R
Antibiotic use in upper respiratory tract infections
Para os pacientes com alergia a penicilinas sem gra-vidade, podem ser usadas cefalosporinas de segunda outerceira geracão, clindamicina e macrolídeos, especial-mente a claritromicina. Azitromicina e cefaclor não devemser usados pelo alto índice de resistência que apresentam.Sulfas devem ser evitadas devido à baixa eficácia terapêu-tica em criancas.24
Para adultos, a recomendacão de antibioticoterapia ésemelhante às opcões usadas em rinossinusites agudas bac-terianas (tabela 2).
As complicacões das OMAs podem incluir ruptura damembrana timpânica, mastoidites, meningites, abscessos
subperiosteais, abscessos intracranianos, abscessos subdu-rais, tromboses de seios durais, labirintites, petrosites,paralisias faciais e sepse. É importante ressaltar que ouso precoce de antibiótico não previne a ocorrência de
edof
Tabela 2 Tratamento indicado pelo Expert Opinion da Academianão complicada e extrapolada para tratamento de otite média bac
Principais opcõesde antibióticos
Dose eposologia
Temtrat
Amoxicilina 500 mg, 3 x/dia 7-14
Amoxicilina 875 mg, 2 x/dia 7-14
Amoxicilina-Clavulanato 500 mg/125 mg, 3 x/dia
7-14
Amoxicilina-Clavulanato 875mg/125 mg,2 x/dia
7-14
Axetil Cefuroxima 250-500 mg,2x/dia
7-14
Opcão em alérgicos a�-lactâmicos
Dose eposologia
Temtrat
Claritromicina 500 mg, 2 x/dia 7-14
Levofloxacino 500 mg, 1 x/dia 5-7
269
omplicacões supurativas, tem-se em vista que a maioriaas pessoas que apresentam complicacões estava em uso delgum tipo de antibiótico. Nas complicacões, a timpanocen-ese (com ou sem insercão de tubo de ventilacão) deve sereita sempre que possível, a fim de aspirar secrecões e cole-ar material para cultura. A figura 1 sintetiza o fluxogramae tratamento de pacientes com OMA.
inossinusites agudas
inossinusite aguda (RSA) é a inflamacão da mucosa do nariz
dos seios paranasais que se apresenta geralmente comois ou mais dos seguintes sintomas, como rinorreia e/oubstrucão nasal (é obrigatória a presenca de um deles), doracial e alteracões do olfato. Nos pacientes pediátricos, a
Brasileira de Rinologia para o tratamento de RSA bacterianateriana em adultos
po deamentoa
Consideracões
dias Antibiótico preferencial em pacientessem suspeita ou confirmacão deresistência bacteriana, sem uso deantibiótico prévio nos últimos 30 diaspara o mesmo quadro.
dias Antibiótico preferencial em pacientessem suspeita ou confirmacão deresistência bacteriana, sem uso deantibiótico prévio nos últimos 30 diaspara o mesmo quadro.
dias Indicado para bactérias produtorasde �-lactamase. Diarreia ocorreem 1-10% casos
dias Indicado para bactérias produtorasde �-lactamase. Diarreia ocorreem 1-10% casos
dias Espectro de acão semelhante ao deamoxicilina-clavulanato. Opcão emcasos de reacões alérgicas nãoanafiláticas a penicilinas. Evidênciasde inducão aumentada de resistênciabacteriana em relacãoàs penicilinas.25
po deamentoa
Consideracões
dias Considerar resistência elevada.Contraindicacão para usoconcomitante de estatinas
dias A Food and Drug Administrationdetermina que a prescricão defluorquinolonas a pacientes com RSAbacteriana deve ocorrer apenasquando não houver outras opcões detratamento com antibiótico, pois osriscos superam os benefícios nessescasos.b
7-14 dias Conduta de excecão propostapor alguns especialistas a partirde conhecimento microbiológico,sem evidência clínica comprovada.Considerar efeitos gastrointestinaisexacerbados.
Amoxicilina em dosesaltas + Clavulanato
2000 mgAmx/125 mgClav, 2 x/dia
7-14 dias Conduta de excecão propostapor alguns especialistas a partirde conhecimento microbiológico,sem evidência clínica comprovada.Considerar efeitos gastrointestinaisexacerbados.
Levofloxacino 750 mg, 1 x/dia 5-7 dias A Food and Drug Administrationdetermina que a prescricão defluorquinolonas a pacientes com RSAbacteriana deve ocorrer apenasquando não houver outras opcões detratamento com antibiótico, pois osriscos superam os benefícios nessescasos.b
infeccão por anaeróbios ou S. aureus.Tomar com 300 mL de água por riscode lesão esofágica. Precaucão: riscode pseudocolite membranosa ediarreia por clostridium difficile.
a Existe uma tendência de se usar antibioticoterapia por menos tempo com mesma eficácia, a fim de minimizar efeitos colaterais egeracão de resistência bacteriana.
b ade
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•
Deve ser considerado individualmente, de acordo com a gravidc Ausência de resposta ou pioria clínica após 48-72 horas de trat
osse é um sintoma bastante frequente, mais comum do ques alteracões de olfato (tabela 3).26
As diretrizes americanas para rinossinusites (2015) res-altam que a rinorreia purulenta é o sintoma mais fidedignoara o diagnóstico. Assim, consideram para o diagnósticoe RSA a presenca de dois ou mais sintomas, é obrigatória aresenca de rinorreia purulenta, associada à congestão nasal/ou dor facial.27
iral ou bacteriana?
s quadros de RSA geralmente se iniciam como uma infeccãoe causa viral. A maioria desses casos apresenta resolucãospontânea dentro de sete a 10 dias, há clara melhoria apósinco dias de evolucão. Somente em 0,5 a 2% dos casos
á evolucão para RSA bacteriana no adulto e de 5-13% narianca.28
Segundo as diretrizes americanas para rinossinusites2015), devemos considerar o diagnóstico de RSA bacteri-
•
••
da doenca.to.
na quando os sintomas cardinais persistirem por mais de 10ias, sem evidência de melhoria em curto prazo, ou aindauando pioram após um período de melhoria inicial, o que
chamado de dupla-pioria (figura 2).27
Já segundo as diretrizes brasileiras (2015) e europeiasara rinossinusites (EPOS 2012 --- European Position Papern Rhinosinusitis and Nasal Polyps), os quadros que não senquadram claramente como virais (duracão até 10 dias,om evidente melhoria após o 5◦ dia) são chamados de pós-virais. Dentre os quadros pós-virais, o diagnóstico de RSAacteriana deve ser considerado nos pacientes com sintomasor mais de 10 dias e que apresentem pelo menos três doseguintes critérios (figuras 3 e 4):26,29
Otoscopia: MT opaca, retraída ou normaldifferenciar OMS: presença de efusão semhiperemia ou abaulamento da membrana
timpânica
Encaminharao ORL
Observar por24 a 48 horas
Bom estadogeral, unilateral,sem toxemia e
T <39º C
Mau estadogeral, bilateral,com toxemia ou
T> 39º C
Antibiótico
Figura 1 Fluxograma do diagnóstico e
Tabela 3 Sintomas cardinais da rinossinusite
Sintomas principais Sintomas associados
su
T
Oatamp
ctisz
Rinorreia Dor facialObstrucão nasal Alteracão de olfatotosse (criancas)
• Aumento nos valores de marcadores inflamatórios (VHS,PCR) (na prática raramente são solicitados exames desangue para o diagnóstico diferencial das rinossinusitesagudas).
Sinais de alerta
As complicacões das RSA são extremamente raras. Ocor-rem quando a infeccão se estende além dos limites dos
seios paranasais. Estima-se que ocorra 1 complicacão a cada12.000 episódios de RSA em criancas, e 1 complicacão paracada 32.000 episódios em adultos, necessitando obrigato-riamente o uso de antibióticos nessas situacões.30 Alguns
Ecst
BACTERIANA
VIRAL
Sin
tom
as
0 5 7 10 Tempo (dias)
Figura 2 Evolucão das rinossinusites agudas bacterianas após um
nusites, 2015).
tratamento da otite média aguda.
inais de alerta devem ser observados, que apontam parama possível presenca de complicacão de RSA (tabela 4).
ratamento
tratamento sintomático é extremamente importante para melhoria da qualidade de vida, pode ser instituído emodos os casos de RSA. A medicacão deve ser escolhida decordo com os sintomas mais intensos do paciente. Dessaaneira, o médico deve personalizar o tratamento para cadaaciente atendido, evitar o uso de ‘‘receitas-padrão’’.
Analgésicos, anti-inflamatórios não esteroidais e des-ongestionantes tópicos ou sistêmicos são boas opcõeserapêuticas, pois abordam sintomas que trazem grandencômodo, como dor, mal-estar e obstrucão nasal. O alíviointomático produzido por esses medicamentos pode redu-ir a necessidade de uso de antibióticos para tais situacões.
ntretanto, tais medicamentos devem ser usados com par-imônia, pois os AINEs e os descongestionantes tópicos eistêmicos estão associadas a uma alta taxa de efeitos cola-erais significativos.27
BACTERIANA
VIRALSin
tom
as
0 5 7 10 Tempo (dias)
quadro viral (adaptado das diretrizes americanas para rinossi-
272 Piltcher OB et al.
Rinossinusite aguda viral
Rinossinusite agudapós-viral
Rinossinusite aguda bacteriana
Figura 3 Representatividade das rinossinusites agudas virais que evoluem para rinossinusites agudas pós-virais, ou eventualmenterinossinusites agudas bacterianas, segundo o EPOS (2012).
RSA pós-viral
RSA bacteriana
Manutenção ap ós 10 dias
Dias de doen ça
Inte
nsid
ade
dos
sint
omas
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
FE
notddmsfi
R
P
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C
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Tabela 4 Sinais de alerta para complicacões de RSA
Alteracões orbitáriasAlteracões visuaisDor frontal intenseAbaulamento frontalSinais de meningite
ae
ddJt
R
C
NmAeaEsscca
dpm
igura 4 Evolucão das rinossinusites agudas (modificada doPOS 2012).
Lavagens nasais com soro fisiológico ou solucão hipertô-ica são recomendadas no tratamento das RSA, sejam viraisu bacterianas, pois contribuem para a diminuicão dos sin-omas e resolucão mais rápida do quadro. Atualmente, háados conflitantes sobre o uso da solucão hipertônica, aléme ser mais incômoda ao paciente, pode causar ardor eenor aderência ao tratamento. Assim, lavagens nasais com
olucões isotônicas têm sido mais recomendadas para essem.30,31
inossinusite aguda viral
elargonium sidoides
as RSA virais, podemos usar medicacões com efeito anti-iral, como o Pelargonium sidoides. Esse fitomedicamentoumenta a resposta imunológica frente à infeccão, o queiminui a reproducão viral. Idealmente, ele deve ser usadoas primeiras 48 horas da instalacão do quadro viral. Paci-ntes em uso de anticoagulantes devem evitar seu uso.29
orticosteroides (CE) tópicos
s CE tópicos apresentam alto efeito anti-inflamatório
ocal, com baixo índice de efeitos colaterais. Auxiliam naiminuicão do edema da mucosa nasal, melhoram os sinto-as obstrutivos e contribuem para a patência dos óstios derenagem sinusais. Também reduzem a producão de muco e
A
Pb
Sinais neurológicos focaisRebaixamento do nível de consciência
inflamacão neurogênica, diminuem sintomas como espirros prurido.
As diretrizes europeias (EPOS 2012) recomendam o usoos CE tópicos nas RSA pós-virais e bacterianas, em doseobrada, com vistas aos efeitos benéficos citados acima.29
á as diretrizes americanas (2015) consideram o uso dos CEópicos até nas RSA virais.29
inossinusite aguda bacteriana
orticosteroides tópicos
os casos de RSA bacteriana, o uso de CE tópicos é reco-endado pelos efeitos anti-inflamatórios já descritos acima.lém disso, existe evidência de que o uso de CE tópico tenhaficácia similar ao uso de antibiótico isolado nas RSA bacteri-nas mais leves, o que poderia poupar o uso de antibióticos.ssa prática deve ser estimulada para se evitar o uso abu-ivo de antibióticos nas situacões mais brandas. De modoemelhante às rinossinusites pós-virais, doses dobradas deorticosteroides tópicos tendem a produzir efeitos benéfi-os mais significativos, embora o benefício de tratamentoinda seja modesto.27,29
Em pacientes com sintomas intensos, especialmenteor, corticosteroides orais podem ser prescritos por curtoeríodo.29 É importante salientar que corticosteroides sistê-icos de depósito (intramusculares) não são recomendados.
ntibióticos
ara os pacientes que preenchem os critérios de RSAacteriana (0,5 a 2% do total de RSA viral), o uso de anti-
Antibiotic use in upper respiratory tract infections 273
Tabela 5 Perfil nacional de sensibilidade a antibióticos segundo alguns agentes isolados
Claritromicina (15mg/Kgpeso/dia)Sulfametoxazol--Trimetoprim(Em reacão alérgicaà penicilina tipo I)
Ceftriaxona(50 mg/kg/dia IM ou IVpor 3 dias)
Clindamicina maiscefalosporina de segundaou terceira geracão
Ceftriaxona(50mg/kg/dia IM ou IVpor 1 a 3 dias)
Consultar especialista
a ram
gcfln
soc
••
•••
Pode ser considerado como uma opcão em criancas que recebebacteriana à amoxicilina.
bióticos pode ser recomendado. Segundo o EPOS, casosleves podem ser inicialmente tratados apenas com medidasrecomendadas para a RSA pós-viral e reavaliados em 48-72horas, enquanto que em casos mais graves devem receberantibioticoterapia.29
Segundo as diretrizes americanas, o médico pode optarentre usar imediatamente um antibiótico para a RSA bac-teriana ou fazer um tratamento inicial da RSA bacterianacom ‘‘prescricão adiada’’ de antibiótico (watchful waiting).Nesse caso, o paciente iniciaria o tratamento com CE tópicoe lavagem nasal com soro fisiológico, receberia a prescricãopara o antibiótico, mas seria orientado a aguardar para ini-ciar seu uso (prescricão wait and see). O antibiótico deve seriniciado se não houver melhoria em sete dias ou se houverpioria a qualquer momento. Importante ressaltar que essaconduta deve ser usada apenas nos casos que preenchamcritérios de RSA bacteriana, não deve ser usada nos casosvirais ou ainda de dúvida diagnóstica.
As bactérias mais implicadas nas RSA bacterianas são: S.pneumoniae, H influenzae e M. catarrhalis. Dados nacionaisde sensibilidade bacteriana a antibióticos são apresentadosna tabela 5.
F
As
amoxicilina nos últimos 30 dias ou em áreas com alta resistência
Baseada no perfil de sensibilidade nacional dessesermes, a recomendacão de escolha da medicacão antimi-robiana se encontra nas tabelas 2 e 6. A figura 5 ilustra umuxograma para avaliacão racional do uso de antibióticosas mais diversas apresentacões de RSA.
As diretrizes brasileiras e o EPOS 2012 classificam essaituacão como RSA pós-viral, são considerados bacterianoss quadros pós-virais que preencherem três dos seguintesritérios:
Pioria após fase inicial mais branda; Rinorreia predominantemente unilateral e/ou gota pós-
-nasal francamente purulenta; Dor severa local, principalmente unilateral; Febre acima de 38 ◦C; Aumento de marcadores inflamatórios (VHS, PCR).
aringotonsilite aguda
faringotonsilite aguda é uma doenca caracterizada porinais e sintomas relacionados à inflamacão da faringe e das
274 Piltcher OB et al.
F dose
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igura 5 Fluxograma de avaliacão de acordo com a presencatiológico e seu tratamento.
struturas do anel linfático de Waldeyer, pode estar asso-iada a uma grande variedade de sintomas regionais e/ouistêmicos.
A maioria das faringotonsilites é causada por vírus (emais 70% casos), geralmente com presenca de odinofagiaifusa e branda, febre baixa ou ausência de febre, tosse,ouquidão, congestão nasal, rinorreia, presenca de lesõeslceradas ou vesiculares na mucosa oral, evolucão insidiosa,ntre outros.32,33
Já os quadros bacterianos, que correspondem a umaenor porcentagem em todas as faixas etárias (menos de
0% dos casos), geralmente se apresentam com odinofa-ia mais intensa, febre alta (> 38,5 ◦C), gânglios linfáticosaiores do que 1 cm, edema e exsudato tonsilar e farín-
eo, petéquia palatal, rash escalatiniforme, dor abdominalsolada e início abrupto dos sintomas. Dentre os principaisgentes bacterianos envolvidos nas faringotonsilites agudas,estaca-se o S. pyogenes (estreptococo beta-hemolítico dorupo A de Lancefield), pela sua alta prevalência na faixatária entre 3-15 anos (até 2/3 casos), formas mais invasi-as com repercussão sistêmica e, especialmente, pelo seu
isco de desenvolver febre reumática.
Em virtude da relevância no tratamento, a diferenciacãoos quadros de faringotonsilites agudas causadas por S.yogenes assume importante papel. Para determinacão eti-
ups
sinais e sintomas, a fim de se elucidar o provável diagnóstico
lógica, a identificacão microbiana por cultura de orofaringeinda é considerada o teste padrão-ouro (com sensibilidadentre 60-90% e especificidade entre 65-95%). Em virtudeos custos não desprezíveis para sua feitura, assim como aemora para o resultado (48-72 horas), tais fatores limitam
seu uso de rotina nos casos de faringotonsilites agudas.m exame opcional é o teste rápido de deteccão de antí-enos estreptocócicos, com sensibilidade e especificidadeemelhantes aos da cultura.33,34 Embora traga uma grandeantagem quanto ao tempo do resultado (cerca de 15 minu-os), esse teste ainda apresenta custo relativamente alto,
que impossibilita a aplicacão desse teste de rotina emervicos públicos. Além disso, resultados positivos nessesestes não permitem diferenciar a causa etiológica em car-eadores crônicos de S. pyogenes.
Na prática diária, outros métodos clínicos validados eeprodutíveis nas diferentes faixas etárias têm sido usadosara identificar a probabilidade infeccão por S. pyogenes.m deles é o escore clínico de Centor modificado (McIsaac),ue inclui características de história e exame físico (tabela).
Embora o escore de Centor modificado seja um dos maissados mundialmente, ainda carece de boa sensibilidadeara deteccão, com valor preditivo positivo moderado. Ape-ar dessas limitacões, as duas extremidades de pontuacão (≤
Antibiotic use in upper respiratory tract infections 275
Tabela 7 Probabilidade de faringotonsilite por S. pyogenessegundo critérios de Centor modificado (McIsaac)33
Idade 3-14 anos +1Idade 15-44 anos 0Idade ≥ 45 anos -1
Escore total Probabilidade de S. pyogenes
≤ 0 pontos ∼2,5%1 ponto ∼6-7%2 pontos ∼15%3 pontos ∼30-35%
Tratamento
Existe uma grande variabilidade de recomendacão deconduta entre os diversos consensos internacionais, espe-cialmente quanto ao tratamento das formas bacterianas.35
Há décadas, acreditava-se que o uso de antibiótico seriabenéfico para todas as formas bacterianas a fim de se abrevi-arem os sintomas de odinofagia e febre. Entretanto, mesmoas faringotonsilites bacterianas, a maioria delas (90% casos)tem resolucão completa e espontânea dentro de sete dias.
Estudos de metanálise recente têm demonstrado que ouso de antibióticos para os casos bacterianos realmenteabrevia a duracão de dor e reduz de maneira significativa emmais de 2/3 casos o risco de desenvolvimento de febre reu-mática (RR = 0,22; IC 95% = 0,02---2,08). Da mesma maneira,reduz a chance de desenvolvimento de OMA (RR = 0,30;IC 95% = 0,15---0,58), RSA bacteriana (RR = 0,48; IC 95% =0,08---2,76) e de abscesso peritonsilar (RR = 0,15; IC 95% =0,05--- 0,47) quando comparado com o placebo. Entretanto, amelhoria da dor promovida pelo antibiótico é muito discreta,em torno de 16 horas apenas, de modo que o NNT é muitoalto, não justifica seu uso como finalidade primária genera-lizada no controle da dor ou na prevencão de complicacõessupurativas.36,37 Dessa forma, apesar de certas divergênciasentre diferentes recomendacões internacionais, existemdiversas evidências que recomendam o tratamento sistemá-tico de todas as faringotonsilites causadas por S. pyogenes,em virtude da boa relacão de custo-benefício na prevencãoprimária de febre reumática.
Assim, nem todo quadro de faringotonsilite bacterianadeve ser tratado com antibióticos, exceto nos quadros maisgraves ou nos casos de etiologia por S. pyogenes. Vale res-saltar que o tratamento em relacão à prevencão de febrereumática não precisa ser no início do quadro (seguranca deaté nove dias para o início do tratamento), o que permite aomédico que acompanhe a evolucão dos sintomas do seu paci-ente sem decisões precipitadas, ou até que saiam resultadosde exames solicitados para concluir o diagnóstico e introdu-zir o antibiótico. A tabela 8 resume as principais condicões
Tabela 8 Indicacões de uso de antibióticos em faringoton-silites bacterianas
Infeccões causadas por S. pyogenes em regiões nas quais orisco de febre reumática é elevado
Presenca de abscesso peritonsilar, parafaríngeo ouretrofaríngeo
Dor muito intensaMau estado geral ou toxemiaPresenca de sinais de choque sépticoPresenca de dispneia ou estridorSinais de desidratacãoGraves comorbidades, como diabetes descompensado e
imunossupressãoPacientes sem melhoria ou pioria enquanto em uso de
sintomáticosAlgumas faringotonsilites causadas por agentes incomuns,
≥ 4 pontos ∼50-60%
1 ou ≥ 4 pontos) têm servido como discriminadores de baixaprobabilidade e alta probabilidade de infeccão por S. pyoge-nes, respectivamente. Dessa forma, em pacientes com baixapossibilidade de infeccão estreptocócica (pontuacão total ≤1 no escore de Centor modificado), assim como nos quadrosclínicos mais prováveis (pontuacão ≥ 4 no escore de Centormodificado), não haveria a necessidade de rotineiramenteusar o teste.34 Já pacientes com moderada probabilidadede infeccão estreptocócica (pontuacão total 2-3 no escorede Centor modificado) idealmente deveriam ser submetidosà cultura ou ao teste rápido de deteccão de antígeno paradirecionamento de tratamento.
É importante ressaltar que o Critério de Centor Modi-ficado contempla apenas cinco características clínicas dasinfeccões causadas por S. pyogenes, não inclui outrascaracterísticas importantes, como presenca de petéquia nopalato, aparecimento súbito dos sintomas, ausência de úlce-ras ou vesículas orais, presenca de cefaleia, ausência dediarreia, náuseas e vômitos, entre outros achados. Assim,mais importante do que se avaliar apenas a pontuacãofinal do escore de Centor modificado, é preciso conside-rar o quadro clínico global para que possamos melhorar asensibilidade e a especificidade do diagnóstico clínico dasfaringotonsilites causadas por S. pyogenes.
Outros testes como hemograma e dosagem de proteínaC reativa (PCR) não são específicos para distinguir umainfeccão causada por S. pyogenes das demais infeccões.Entretanto, quadros virais habitualmente cursam com linfo-citose e níveis baixos de PCR, enquanto quadros bacterianospodem cursar com neutrofilia e níveis de PCR mais eleva-dos. Da mesma maneira, determinacão de nível sérico deantiestreptolisina O (ASLO) não é útil para o diagnóstico dainfeccão aguda, pois a deteccão no soro ocorre apenas a
partir da primeira semana de infeccão, atinge o pico entrea 4a e a 6a semana, pode manter-se elevada por meses apósa infeccão.
como C. diphtheriae, N. gonorrhoeae ou Francisellatularensis
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76
línicas nas quais está indicado o uso de antibióticos emaringotonsilites bacterianas.
Em relacão ao uso de antibióticos direcionados para S.yogenes, a fenoximetilpenicilina (penicilina V) ou a peni-ilina benzatina são consideradas as drogas de escolha.38
utra boa opcão terapêutica, considerada por algumas dire-rizes como droga de primeira escolha, é a amoxicilina naose de 50 mg/kg/dia dividida em três doses VO, por 10ias. Devemos lembrar que o tratamento com essa drogaor sete dias pode não ser efetivo na prevencão primária deebre reumática, por não erradicar o S. pyogenes da orofa-inge. Em caso de alergias a penicilinas, pode ser usada alaritromicina ou eritromicina.39,40 Em caso de falha tera-êutica com penicilinas naturais e/ou sintéticas, podem-sesar cefalosporinas de primeira geracão ou clindamicina. Emlgumas faringotonsilites bacterianas com apresentacão nãoaracterística de S. pyogenes, deve-se aventar a possibili-ade de outras bactérias, como estreptococos dos grupos C e, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, S. aureus, Neisseriaonorrhoeae, Fusobacterium nucleatum + Borrelia vincentiiangina de Plaut-Vincent). Nessas situacões, quando houver
necessidade de uso de antibióticos, devem-se usar aquelesue tenham bom espectro de cobertura para esses agentes,omo amoxicilina, amoxicilina-clavulanato ou cefalospori-as de terceira geracão (tabela 9). A figura 6 resume olgoritmo de tratamento das faringontonsilites agudas.
iscussão
uso abusivo e indiscriminado de antibióticos em escalalobal tem levado a uma crescente preocupacão de todoss setores da área saúde. Estamos na iminência de vivenciarma nova era na qual infeccões banais não mais poderão serratadas com antibióticos.41
A fim de reverter esse processo, a OMS tem adotado umantensa campanha de orientacão para diminuir o risco deesistência a antibióticos e vários países têm aplicado dire-rizes, campanhas e até políticas de saúde pública com ontuito de diminuir a prescricão indevida de antibióticos,nclusive o Brasil, onde os antibióticos a partir de 2011 pas-aram a ser vendidos apenas diante de prescricão médica.ssas medidas foram responsáveis por reducão imediata sig-ificativa da venda de antibióticos no país, mas já em marcoe 2012 os registros indicavam índices de venda de antibióti-os semelhantes aos prévios às Regulacões (em torno de 8,7ilhões de caixas apenas no referido mês).42,43 Outras medi-as têm sido tomadas pelo governo federal, como orientacão
populacão pela própria Agência Nacional de Vigilânciaanitária (Anvisa). No entanto, essas medidas são modestas
têm apresentado impacto limitado nacionalmente.No Brasil, também não existem estudos que registrem o
onsumo de antibióticos anualmente, muito menos o diag-óstico que levou o médico a prescrever tal medicamento. Adentificacão dos fatores pelos quais os médicos prescrevems antibióticos inadequadamente é o primeiro passo parama adequada intervencão.4,44---48
Em primeiro lugar, o uso indiscriminado de antibióticosstá relacionado aos próprios profissionais de saúde e, emegundo plano, aos pacientes.45 Preocupa que a maioria des-es protagonistas não demonstra ter conhecimento dessa
edgs
Piltcher OB et al.
mportante ameaca e dramática realidade do uso abusivoe antibióticos.
Entre os principais motivos relacionados ao médico pres-ritor estão: anos de prática, o desconhecimento técnico doanejo de quadros infecciosos, a complacência com diretri-
es e normativas e, especialmente, o medo --- seja de perder paciente ou de que apresente alguma complicacão (queabidamente não seria prevenida pelo uso de antibiótico).
Mesmo em países desenvolvidos, como nos EUA e noanadá, estima-se que 30-50% dos antibióticos prescritosstão em desacordo com as recomendacões internacionais.o Brasil e na América Latina como um todo não exis-em dados a respeito do uso inadequado de antibióticos.o entanto, acredita-se que a realidade da América Latinaeja semelhante à da Europa Oriental, onde a quantidadee antibióticos prescrita é ainda mais alarmante.49 Comoais achados não se restringem a países em desenvolvimentou subdesenvolvidos, acredita-se que aspectos comporta-entais sejam ainda mais determinantes do que o nível
ultural da sociedade.50 De forma geral, há um consenso deue se trata de contexto complexo no qual aspectos ligadoso histórico de formacão dos profissionais e aos hábitos derescricão são muito importantes e de difícil modificacão.51
ssas conclusões são condizentes com uma sociedade naual a cultura do medo, da prática de uma medicina defen-iva contra processos jurídicos e mesmo da expectativa deura mais rápida com o uso de algum medicamento supera
conhecimento científico.Em um dos exemplos mais bem-sucedidos internacional-
ente de campanha para o uso racional de antibióticos, auécia conseguiu reduzir o número de prescricões de algumntibiótico associadas a uma consulta ambulatorial para 318
cada 1.000 habitantes em 2016.52 Esse número representama diferenca de quase 40% a menos de prescricão de anti-ióticos em relacão aos números dos EUA. Ainda na Suécia,
número de prescricões de antibiótico para otite médiaguda diminuiu em 50% de 2000 a 2005 e manteve reducõesraduais até os dias atuais. Cabe salientar que não há regis-ros nesse país de aumento de complicacões supurativas,omo a mastoidite.53 Isso demonstra que uma das barreirasencidas para que essa campanha tivesse sucesso foi o con-encimento dos médicos e pacientes de que a não prescricãoe antibióticos para a maioria dos casos de OMA não estáelacionada com o aumento de complicacões supurativas.ssa reducão em prescricão foi alcancada na Suécia gracas antervencões sobre prescricões consideradas inapropriadas,eja com medidas educativas aos médicos e aos pacientes,ducacão continuada aos médicos, apoio para diagnósticoápido e para tomada de decisões clínicas, além de conven-er os médicos a prescreverem antibióticos para ‘‘caso hajaioria dos sintomas’’, a chamada delayed prescription.4,54
Por fim, a orientacão à populacão em geral tem sidoonsiderada chave, para que eles solicitem antibióticos ape-as quando realmente sintam necessidade. Nesse sentido,
prática de delayed prescription, na qual o médico pres-reve o medicamento para ‘‘caso o paciente realmenteiore dos sintomas’’, tem diminuído o número de compra dentibiótico.47,48 No entanto, para isso, os pacientes devemstar bem orientados sobre quais as repercussões negativas
o uso do antibiótico, seja para ele ou para a populacão emeral. Por exemplo, a orientacão de que o risco de apre-entar consequências negativas pelo uso de antibiótico é
Antibiotic use in upper respiratory tract infections 277
Tabela 9 Principais antibióticos usados em faringotonsilites bacterianas
Antibiótico Dose e posologia Tempo detratamento
Observacões
Indicacões para suspeita ou confirmacão de S. pyogenes
Clindamicina Criancas: 20-40 mg/Kg peso/dia, VO ou EV, 8/8 horasAdultos: 300-600 mg/dose, VO ou EV, 8/8 horas
10-14 dias
Clindamicina+Ceftriaxona
Clindamicina, EV ou VO, 8/8 horas:Criancas 20-40 mg/Kg peso/dia ouAdultos: 300-600mg/dose+Ceftriaxona, EV ou IM, 1x ao dia.Criancas: 50-80 mg/Kg peso/dia
10-14 dias
ou Adultos 1-2 g/dia
278 Piltcher OB et al.
Faringotonsilite aguda
BacterianaViral
Sintomáticos
Não sugestivos des.pyogenes
Negativo
Sem reavaliaçã o
Positivo
Possibilidade reavaliação 48-72h
Moderamente sugestivode s.pyogenes
Altamento sugestivode s. pyogenes ou
confirmado por culturaOutras bactérias Abscesso
Cultura outeste rápido
Penicilinanatural ouamoxicilina
Pioranão melhora
comorbidadesinfecespecificas
Drenagem]considerarinternação
Amx/clav;clinda+ceftriaxxona;
clindamicina
de p
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eimtm
C
ERppO
R
1
1
1
1
1
1
1
Figura 6 Fluxograma de tratamento
uito maior do que a chance de ocorrerem complicacõesas infeccões de vias aéreas superiores bacterianas. Isola-amente, sem contextualizacão e educacão, essa medidapresenta pouca repercussão positiva.
Devemos urgentemente reduzir os alarmantes níveis derescricão desnecessária de antibióticos para infeccões deias aéreas superiores (50%), pois essa prática tem impac-os negativos para o próprio paciente (acentua chances defeitos colaterais), para o sistema de saúde (aumenta osustos das nossas prescricões) e para a populacão em geralaumenta consideravelmente a resistência aos antibióticos).
Precisamos, mais do que nunca, reverter essa história, para isso precisamos que TODOS (médicos, pacientes,ndústria farmacêutica, governo, sistemas de saúde etc.)odifiquem suas atitudes e comportamentos, com o obje-
ivo comum de praticarmos uma medicina mais precisa eais consciente para a nossa populacão.
onflitos de interesse
duardo Macoto Kosugi: palestrante (Sanofi, Libbs); Fabrizioicci Romano: Conselho Consultivo (Farmoquímica e Mylan);alestrante (Takeda, Abbott e Glenmark); Edson I. Mitre:alestrante (Sanofi); Edwin Tamashiro: palestrante (Abbott).s outros autores declaram não haver conflitos de interesse.
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