Infection par les virus des Hépatites virales B et C :

épidémiologie, diagnostic et traitement

L. Andréoletti PU-PHL. Andréoletti PU-PH

Laboratoire de Virologie, Hôpital Robert Debré, Laboratoire de Virologie, Hôpital Robert Debré,

CHU de ReimsCHU de Reims

2008-20092008-2009

Les hépatites virales

A B C Delta E

Virus VHA VHB VHC VHD VHE

Génome ARN ADN ARN ARN ARN

Transmission Orofécale PARENTÉRALESEXUELLE

ORALE

ParentéraleSexuelle

ParentéraleSexuelle

Orofécale

Incubation(Semaines)

2-6 4-28[24s]

4-12 4-12 3-6

Hépatite chronique

- + ++ ++ -

Maladies infectieuse et tropicales. E.Pilly2002.Chap78(01).P: 383

Hépatite virale C

Conférence de consensus pour le traitement de l ’hépatite CConférence de consensus pour le traitement de l ’hépatite C

Février 2002 , Paris

«  3 raisons majeures »«  3 raisons majeures »

- Nombre d ’Hépatite chronique C plus élevé

-Nombre absolu de cirrhoses et de CHC en augmentation

-Modification des modes de contamination

Le virus de l’hépatite CLe virus de l’hépatite C

- Identifié en 1989 (choo et al. , Science)

-Flaviridiae, genre hepacivirus

- Petit virus enveloppé (55 à 65 nm)

- Génome: ARN+ (10Kb)

Agent étiologique majeur des Hépatites non A – non BAgent étiologique majeur des Hépatites non A – non B

Epidémiologie

Epidémiologie de l’infection par le VHCEpidémiologie de l’infection par le VHC

- 170 millions dans le monde.

En France : Prévalence 1,1 à 1,2 %:

600 000 personnes infectées par le VHC dont 200 000 qui ignorent leur état.

   5000 nouvelles contaminations par an en France 70 % liées à la toxicomanie

Conférence de Consensus VHC, Février 2002 Paris

Prévalence de l’Hépatite Virale C en France

Meffre et al. EASL 2006 ; INVS2005

Source: Sentinel Counties, CDC

Hépatite C : Source de l’infection

Sexuelle 15%

Autre 1%*

inconnue 10%

Usage Drogue IV 60%

Transfusion 10%(Avant screening)

* Nosocomial; iatrogénique; périnatal

Source: Centers for Disease Control and Prevention 2003http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/slideset/index.htm

Professionnelle 4%

« Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d’AMM de l’AFSSAPS »

Dépistage et séroprévalence du VHC et VIH chez les Usagers de Drogue en France

M Jauffret-Roustide et al. Estimation de la séroprévalence du VIH et du VHC et profils des usagers de drogues en France. BEH : 5 septembre 2006/ n 0 33

VHC = 59,8% VIH = 10,8% VIH/ VHC = 10,2% UD VIH+ presque tous VHC+

VHC : TransmissionVHC : Transmission

La transmission se fait par voie parentérale :

  · La transfusion était la 1ère cause de contamination avant 1991

· Antécédents de toxicomanie IV ou nasale : la 1ère cause depuis 1991 (génotype 3)

· Transmission nosocomiale : hémodialyse, endoscopies, actes chirurgicaux, soins dentaires…

20 % des cas

· Conduite à risque : tatouage, « piercing », acupuncture … 25 à 50 % de cas dits sporadiques (non documentés)

Conférence de Consensus VHC, Février 2002 Paris

Epidémiologie de l’infection par le VHCEpidémiologie de l’infection par le VHC

- Le risque de transmission suite à un AES est de 3 %

- La transmission sexuelle est faible  - Risque de transmission materno-fœtale (2-10 %). - L'hépatite C est l'une des principales causes de transplantation hépatique

- 25 % des patients VIH + sont infectés par le VHC 

L'hépatite C tue 2000 personnes par an en FranceConférence de Consensus VHC, Février 2002 Paris

Pourquoi dépister le virus C ?

Evolution naturelle de l'hépatite C

Castera L et al. Hépatites virales chroniques B et C. La revue du praticien 2001 ; 51 : 1247-57EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris, 26-28 February 1999. Consensus statement J

Hepatol 1999 ; 30 : 956-61Hépatites virales, dépistage, prévention, traitement, Editions INSERM

CONTAGECONTAGE

GUERISONSPONTANE

CIRRHOSE

DECOMPENSATION HEPATIQUEHEPATOCARCINOME

15 % 85 %

20% en 10 à 20 ans

3 à 5 %

HommesVIH+VHB+

Age>40 ansAlcool>50g/j

HEPATITE CHRONIQUE

HEPATITE AIGUEasymptomatique (80% des cas)

INCUBATION4 à 12S

Hépatites virales C et B Mortalité en France

Mortalité attribué au VHC et VHB Enquête 2001

2 646

1 3271 497

475

1 006765

279 147

0

1 000

2 000

3 000

Hépatite C Hépatite B

Total Cirrhose Cirrhose + CHC VIH

P.Marcelin ; J Hepatol 2008

VHC: diagnostic cliniqueVHC: diagnostic clinique

-         Hépatite aiguë:  

Incubation = 7 semaines  

Souvent asymptomatique :

90% des hépatites C aiguës sont anictériques.

la phase symptomatique : 2 à 12 semaines. hépatites fulminantes: exceptionnelles.

- Hépatite chronique :

Asymptomatique. L'évolution dépend de l'âge, du sexe,du statut immunitaire, de la consommation d'alcool…

    cryoglobuline mixte (36-54% des VHC +)

+ glomérulonéphrite

    périartérite noueuse (vascularites)

    thyroïdites

    lymphopathies (lymphomes non hodgkinien)

    purpura thrombopénique idiopathique,

    syndrome de Goujerot-Sjögren

VHC : manifestations extra-hépatiquesVHC : manifestations extra-hépatiques

Conférence de Consensus VHC, Février 2002 Paris

Chez qui dépister le VHC ?

Dépistage VHC ++ Recommandations ANAES 2001

• Risque quantifié et élevé (prévalence > 2 %)

• Transfusion ou greffe antérieures à 1992

• Toxicomanie IV ou nasale récente ou ancienne

• Enfants de mère VHC+

• Patients hémodialysés

• Patients VIH+

• ATCD de chirurgie "lourde" avant 1992

• Dépistage systématique en cas d’AES (prof. de santé)

Dépistage de l'hépatite C. Population à dépister et modalités du dépistage. Recommandations du comité d'experts (janvier 2001) - ANAES

« Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d’AMM de l’AFSSAPS »

Comment dépister l’hépatite C ?

Diagnostic biologique d ’une infection par le virus de l ’hépatite CDiagnostic biologique d ’une infection par le virus de l ’hépatite C

Contage

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 semaines

fenêtre sérologique

ARN VHC

ALAT

Ac VHC

Diagnostic direct

AgRT-PCR

Diagnostic indirectELISARIBA

Quels examens demander?

Dosage des transaminases

Sérologie hépatite C (recherche d’Ac anti VHC - test Elisa)

patient asthénique et/ou appartenant à une population à risque :

1.L’hépatite C: du dépistage au traitement. Questions et réponses. Document à l’usage des patients édité par le CFES. novembre 2001. P 122.Hépatite C.Dépistage,clinique,prise en charge et conseils aux patients. document à l’usage des professionnels de santé .Août 2001. P 16

(1) EASL International Consensus conference on Hepatitis C. J Hepatol 1999;Suppl 1:3-8(2) Conférence de consensus – Traitement de l’hépatite C, 27, 28 février 2002. http://www.anaes.fr

Arbre décisionnelsuite à un dépistage du VHC

* Réalisé par 2 prélèvements successifs analysés par 2 réactifs différents**Recherche d'ARN VHC par PCR qualitative pour confirmation

Pas d'infection VHC(sauf immunodéprimés**)

Infection chronique VHCGénotype

Charge virale

DEPISTAGE Test ELISA Anti-VHC *

Avant traitement

Guérison probable(répétition ARN-VHC et

ALAT à 6 mois ou 1 an pour confirmation)

PCR qualitative (ARN VHC)

PositifNégatif

PositifNégatif

Quels examens complémentaires prescrire

en cas de PCR qualitative positive ?

Génotypage du VHC

PCR VHC quantitative : quantification de la charge virale si génotype 1

Dosage des ALAT

Bilan hépatique complet et hémostase (TP)

NFS, plaquettes

Echographie abdominale (signes indirects de cirrhose)

Recherche d’une co-morbidité (VHB, VIH,…)

.Conférence de consensus des 27 et 28 février 2002.gasrœnterol clin Biol. 2002: B 306- 307

Evaluation de la fibrose Hépatique

Ponction Biopsie Hépatique

Permet d’établir le bilan lésionnel et identifier les patients qui pourront bénéficier d'un traitement (1)

Risque minime Douleur modérée (20%) (2)

(épaule droite +) (3)

Complications sévères rares : 0.57 % (2)

(1) Conférence de consensus – Traitement de l’hépatite C, 27, 28 février 2002. http://www.anaes.fr (2) Cadranel JF. Practices of Liver Biopsy in France: results of a prospective nationwide survey. Hepatology

2000 ; 32 : 477-81. Etudes sur 2 084 biopsies.(3) Degos, Biopsy and laparoscopy. Oxford Textbook of Hepatology, pp 541-544

PBH non indispensable si décision de traiter déjà prise

• Si objectif d'éradication virale, indépendamment de l'atteinte hépatique :

Génotype 2/3 sans co-morbidités

(efficacité du traitement ++)

• Si diagnostic de cirrhose évident

Conférence de consensus – Traitement de l’hépatite C, 27, 28 février 2002 . http://www.anaes.fr

Elastométrie impulsionnelle : FibroScan®*

Limites Obésité Enfants Stéatose

Renseigne sur degré de fibrose : Renseigne sur degré de fibrose :

Performance diagnostique : 80 à 97%Performance diagnostique : 80 à 97%

Surveillance de la progression de la fibrose au stade de cirrhoseSurveillance de la progression de la fibrose au stade de cirrhose

* Validée par HAS 2007

FIBROTEST® Index fibrose hépatique

- α 2 macroglobuline- Haptoglobine- Apolipoprotéine A1- Bilirubine totale- GT

ACTITEST®Index activité nécrotico inflammatoire hépatique

5 marqueurs précédents+ ALAT( SGPT)

Ajustés à l’âge et au sexe

Evaluation de la Fibrose par des Tests biologiques : fibrotest®, actitest® *

* Validés par HAS 2007

Recommandations HAS 2007

Fibrotest® et FibroScan® Évaluation des lésions hépatiques Diagnostic cirrhose

Dans hépatite C chronique - non traitée - sans comorbidité (co-infection, ou consommation excessive d'alcool ou autre maladie du foie)

Traitement de l’hépatite virale C

Indication de Traitement :Patients Génotype 1

Stade de fibrose

Grade d’activité (nécrose)

Nulle Minime Modérée Sévère

Pas de fibrose F0 A0 A1 A2 A3

Fibrose portale F1 A0 A1 A2 A3

Quelques septa F2 A0 A1 A2 A3

Nombreux septa

F3 A0 A1 A2 A3

Cirrhose F4 A0 A1 A2 A3

Conf consensus traitement de l’Hépatite C ; Paris 2002

Traitement non recommandé Surveillance renforcée grâce aux marqueurs non invasifs

Traitement indiqué

Indication de Traitement :Patients Génotype 2/3

Traitement peut être proposé sans évaluation préalable de la sévérité de la maladie hépatique

Conf consensus traitement de l’Hépatite C ; Paris 2002

Bilan Pré-Thérapeutique (1)

Bilan biologique– NFS plaquettes– Glucose, créatinine– TSH, anticorps antithyroïdiens– Ferritine– Génotype, Charge virale

Evaluation psychiatrique– Diagnostic psychiatrique : dépression, psychose, autre– Traitement antidépresseur ?– Périodicité du suivi psychiatrique à déterminer

RCP ViraféronPeg et Pegasys

Bilan pré thérapeutique (2)

Evaluation addictive/substitution– Traitement de substitution– Adaptation des doses– Stabilisation des conduites

Evaluation alcoolisation– Peut nécessiter adaptation de la substitution ou

traitement antidépresseur

Si antécédent cardio-vasculaire, réévaluation

Evaluation sociale

RCP ViraféronPeg et Pegasys

• Bithérapie PEG IFN (alpha 2a ou 2b) + Ribavirine

• Durée du traitement selon génotype : 2, 3 24 semaines / 1, 4 48 semaines.

• Pour le génotype 1 : • faible charge virale préthérapeutique et ARN

indétectable à 1 mois 24 semaines• la réponse virale précoce (à 12 semaines) guide

la poursuite du traitement

TRAITEMENT DE L’HEPATITE VIRALE C

Mise en route du traitement

Seuls les patients ayant un ARN VHC détectable dans le sang doivent être traités

Conf consensus traitement de l’Hépatite C ; Paris 2002

Thérapeutique VHC : Résultats selon Génotype

Manns M. et al. Lancet. 2001

48%

88%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

% S

VR

Genotype 1(n=122)

Genotype 2/3(n=58)

Rép

onse

viro

logi

que

prol

ongé

e*

Peg Inf a2b 1,5 µg/Kg/S + Ribavirine 800 mg/J

Recherche de Contre Indication au traitement de l’hépatite virale C

● Diagnostic biologique de grossesse● ECG chez les patients de plus de 40 ans ou en

cas de cardiopathie connue● examen ophtalmologique à la recherche d’une

xérophtalmie en cas de symptomatologie évocatrice

● avis psychiatrique : indispensable en cas d’antécédents de manifestations psychiatriques.

Guide de l’hépatite C ; HAS 2006

Existe t-il un vaccin contre l'hépatite C ?

Il n'y a pas actuellement de vaccin.

http://www.snfge.asso.fr/02-connaitre-maladie/0f-foie-et-voie/faq/foie_hepatite-virale-aigue.htm#18

Conclusion

Toxicomanes : vivier du virus de l’hépatite C 

Dépistage ++ du VHC chez UD

Traitements efficaces surtout si prise en charge pluridisciplinaire

TSO = « première accroche » dans le processus de soins des UD

Rôle et compétence de chaque acteur primordial et équipe pluridisciplinaire pour que le patient se situe dans le système de soin…

Hépatite virale B

Les hépatites virales

A B C Delta E

Virus VHA VHB VHC VHD VHE

Génome ARN ADN ARN ARN ARN

Transmission Orofécale PARENTÉRALESEXUELLE

ORALE

ParentéraleSexuelle

ParentéraleSexuelle

Orofécale

Incubation(Semaines)

2-6 4-28[24s]

4-12 4-12 3-6

Hépatite chronique

- + ++ ++ -

Maladies infectieuse et tropicales. E.Pilly2002.Chap78(01).P: 383

Virus de l’Hépatite B (VHB)

Le virion (= forme circulante infectieuse) comporte : – Une enveloppe lipoprotidique portant les AG de surface AgHBs – Une nucléocapside centrale (core) qui :– - porte les AG AgHBc et AgHBe– - protège le génome du virus : ADN + ADN polymérase*

* Qui permet la réplication virale* Qui permet la réplication virale

Virus à ADNVirus à ADNFamille : Famille : HepadnaviridaeHepadnaviridae

Épidémiologie Modes de transmission

• Transmission nosocomiale Transfusions, hémodialyses, …

• Adolescents et adultes jeunes/comportements à risque- Toxicomanies : usagers des drogues IV, sniff- Rapports sexuels non protégés, partenaires multiples

• Transmission périnatale +++

• Enfant-enfant +++

C Eugène. Les hépatites virales. 2ème édition Masson; 2004

Prévention : vaccination de tous les enfants (nourrissons +) et des groupes à risque

Source: InVS, enquête de prévalence 2003-2004

Prévalence de l'AgHBs selon l'âge et le sexe

0%

1%

2%

3%

4%

5%

6%

18-29 ans 30-39 ans 40-49 ans 50-59 ans 60-69 ans 70-80 ans

Hommes Femmes

I IC à 95%

Prévalence du portage de l'AgHBs en 2004:distribution géographique

0,80%

[0,28-2,31]0,20%

[0,06-0,70]

0,48%

[0,18-1,31]

0,52%

[0,23-1,19]

1,12%

[0,76-1,66]

Source : enquête de prévalence InVS, CNAMTS, 2003-2004

Impact de la vaccination :diminution des hépatites B professionnelles

à l’Assistance Publique de Paris de 1984 à 2004

Source: Service central de médecine du travail AP-HP

0

10

20

30

40

50

1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004

Années

Nb

d'h

ép

ati

tes

B

Source : MMWR 2005, 54:RR16

Incidence des hépatites B aigues, par années et groupes d’âge, USA, 1990-2004

Inci

den

ce p

ou

r 10

0 00

0 h

abit

ants

Distribution géographique de la prévalence du portage de l’Ag HBs

Source : OMS 1996, département de l’immunisation, des vaccins et de la Biologie

Prévalence dans le monde : 350 M porteurs chroniques

Prévalence en France: 300 000 porteurs chroniques (AgHBs+)=> 0,68%

Incidence en France: 2000 à 3000 nouveaux cas hépatite aiguë /an

Hépatites virales C et B Mortalité en France

Mortalité attribué au VHC et VHB Enquête 2001

2 646

1 3271 497

475

1 006765

279 147

0

1 000

2 000

3 000

Hépatite C Hépatite B

Total Cirrhose Cirrhose + CHC VIH

P.Marcelin ; J Hepatol 2008

Hépatite B

France, faible endémie

par an :

– 1000DC

– 15 à 20 transplantations

– 2005 : 628 Hep aigues

Incidence

– 1/100 000 hab (DO 2005)

Taux de prévalence de portage chronique

– 0,65 %

– Soit près de 280 821

– Enquète INVS 2003-2004

Déclaration obligatoire des cas aigus reprise en 2003

Hépatite virale B aigüe résolutive

Infection Chronique par VHB

Marqueurs sérologiques VHB

Traitement de l’infection par le VHBhépatite B chronique

l’interféron alpha recombinant ou l’interféron couplé à une molécule de polyéthylène glycol. 5 millions d’unités internationales intramusculairesou sous cutanées, 3 fois par semaine pour la forme standard ou 180 μg/semaine pour laforme pégylée durant 6 à 12 mois.

Les effets secondaires sont notables, en particulier syndromepseudogrippal, neutropénie et plus rarement état dépressif potentiellement dangereux (suicide) ouun dysfonctionnement thyroïdien. Les résultats sont inconstants.

Les analogues de nucléosides sont également efficaces mais doivent être administrés pendant unedurée plus longue.

La 3TC a donné des résultats encourageants, avec peu d’effets secondaires maisl’émergence de mutants résistants (incidence d’environ 15 % par année de traitement

L’adéfovir, sous sa forme dipivoxyl, possède une efficacité comparable à la 3TC mais est associé à une moindre sélection de virus résistants (incidence de l’ordre de 29 % après 5 ans de traitement).

Un nouvel analogue nucléosidique, l’entécavir, est maintenant disponible avec l’avantage d’être très actif et de ne sélectionner que rarement des formes résistantes.

D’autres analogues nucléosidiques sont en cours d’évaluation et une multithérapie est envisagée, comme pour le HIV.

Le traitement de l’hépatite fulminante est la transplantation de foie en urgenceLe traitement de l’hépatite fulminante est la transplantation de foie en urgence

Prévention1. On écarte systématiquement les candidats donneurs de sang porteurs d’antigène HBs etmême d’anticorps HBc dans le sang, par dépistage systématique. Même chose pour lesdons d’organe, de moelle, de sperme.

2. Il existe des globulines spéciales à titre élevé d’anticorps HBs préparées à partir de donneurssélectionnés. Elles ont deux indications :

1. une indication d’urgence en cas de contamination précise d’un sujet non vacciné à partirde produit sanguin provenant de sujet infecté. Qu’il s’agisse de piqûre avec du matérielsouillé de sang, d’ingestion ou même de projection dans l’oeil ou sur le visage. Il y aurgence à injecter ces globulines spéciales qu’on se procure au Centre de Transfusionle plus proche. Simultanément, on commence une vaccination.2. la protection de la greffe de foie pour éviter la reprise de l’hépatite B.Ces globulines sont en revanche contre-indiquées au cours des hépatites aiguës car dans lesformes graves on a pu observer des complexes ag-ac dans le sang, les parois vasculaires, lesglomérules.

3. Une troisième série de mesures préventives concerne la façon de travailler du personnelà risque.

— Il ne faut pas recapuchonner les aiguilles mais les transférer dans une boîte « anti-pique »à parois dures.— En cas d’écorchure au niveau des doigts il faut mettre au minimum un pansement .— Port de gants lors de la manipulation de prélèvements contaminés et les prises de sang.

4. Lutte contre les MST : éducation sexuelle, fidélité, usage de préservatifs

5. Lutte contre la drogue, avec fournitures de seringues individuelles

6. Le vaccin contre l’hépatite B

Vaccins du calendrier : l’hépatite B

Données de la DO 03/2003 et 03/2004 :145 Déclarations d’hépatites aiguësFacteurs de risques : +++

Dans 21 cas ( 14,5%) : Dans 21 cas ( 14,5%) : Voyage en pays d’endémieVoyage en pays d’endémie

Antona et al, BEH 2005

Faut-il se faire vacciner contre l'hépatite B ?

La vaccination contre le virus B est efficace et sans danger scientifiquement démontré.

Elle est actuellement proposée avant 7 ans et doit être faite dans tous les groupes à risque (obligatoire dans les professions de santé).

La vaccination comporte une injection de vaccin à 0, 1 et 6 mois à une dose adaptée à l'âge.

Des rappels tous les 5 à 10 ans sont recommandés.

Elle est contre-indiquée en cas de sclérose en plaque et de réaction allergique après la première injection.

http://www.snfge.asso.fr/02-connaitre-maladie/0f-foie-et-voie/faq/foie_hepatite-virale-aigue.htm#18