JOURNAL READING

Fish oil (n-3 fatty acids) in drug resistant epilepsy: a randomised placebo-controlled

crossover study

Okka Prima Adhiharta01.211.6480

JUDUL Fish oil (n-3 fatty acids) in drug resistant epilepsy: a randomised placebo-controlled

crossover study

Penulis :

-Christopher M DeGiorgio

-Patrick R Miller

-Ronald Harper

-Jeffrey Gornbein

-Lara Schrader

-Jason Soss

-Sheba Meymandi

ABSTRAK

• Infeksi pada luka bakar dapat memperpanjang fase inflamasi dan memperlama proses

Latar Belakang

Asam lemak n-3 menghambat eksitabilitas neuran dan mengurangi kejang

pada hewan percobaan. Minyak ikan dosis tinggi telah diketahui dalam 2

penelitian secara random pada epilepsy resisten obat yang memberikan hasil

negative. Kami melakukan percobaan fase II secara random dengan kontrol

silang dari pemberian minyak ikan dengan dosis rendah dan dosis tinggi pada

epilepsy resisten obat untuk mengetahui yang mana dari kedua dosis

tersebut yang dapat memberi efek mengurangi kejang atau meningkatkan

kesehatan jantung dan pembuluh darah.

Metode

Percobaan dengan kontrol placebo secara random dari minyak ikan dosis

tinggi dan rendah dengan placebo (minyak jagung, asam linoleat) pada 24

pasien dengan epilepsy resisten obat selama tiga periode dengan rancangan

tukar silang selama 42 minggu, dengan tiga periode pengobatan selama 10

minggu dan dua periode pembersihan selama 6 minggu. Seluruh peserta di

randomisasi dengan double blind, untuk menerima plasebo, dosis rendah,

dosis tinggi, dalam pola yang berbeda. Hasil primer yang diharapkan yaitu

perubahan total dari frekuensi kejang.

Hasil

Minyak ikan dosis rendah ( 3 kapsul / hari, 1080 mg, asam eicosapentatonic

dan asam docosahexaenoic) berpengaruh terhadap penurunan frekuensi

kejang sebanyak 33,6 % dibandingkan dengan plasebo. Minyak ikan dosis

rendah juga berpengaruh terhadap penurunan tekanan darah yang sedang

namun signifikan. Minyak ikan dosis tinggi tidak memiliki perbedaan dengan

pemberian plasebo dalam mengurangi kejang maupun meningkatkan resiko

jantung dan pembuluh darah.

Intepretasi

Dalam percobaan fase II secara random dengan kontrol silang, minyak ikan

dosis rendah efektif dalam menurunkan kejang dibandingkan dengan

plasebo. Besarnya peningkatan tersebut hampir sama dengan obat anti

epilepsy saat ini yang sedang dicoba pada epilepsy resisten obat. Hasil ini

mengindikasi bahwa minyak ikan dosis rendah dapat mengurangi kejang dan

meningkatkan kesehatan seseorang dengan epilepsi. Penelitian ini

membuktikan bahwa minyak ikan dosis rendah berpengaruh terhadap

epilepsi resisten obat

PENDAHULUAN

Epilepsi resisten obat merupakan penyakit yang serius, hal ini didefinisikan

sebagai kegagalan pasien dengan epilepsi untuk merespon 2 atau lebih obat

antiepilepsi dalam dosis teraupetik. Pilihan penatalaksanaan meliputi

pemberian obat antiepilepsi baru diikuti dengan kemungkinan pembedahan

epilepsi, modulasi saraf atau terapi diit ( diit ketogenik atau modifikasi diet

atkins).

PENDAHULUAN

Minyak ikan mengandung asam lemak w-3 ( asam lemak n-3), hal ini menjadi

menarik karena minyak ikan dapat juga meningkatkan kesehatan jantung,

menurunkan kematian mendadak karena jantung setelah infark miokard dan

menunda onset kejang pada kejang akut model pentylenetetrazole. Asam

lemak n-3 terutama asam lemak docosahecanoic (DHA), dapat melewati

sawar darah otak dan menjadi lapisan membrane lemak sele. Asam lemak n-

3 dipercaya dapat memodifikasi kanal kalsium dan sodium, mengurangi

eksitabilitas membrane di saraf dan miosit jantung.

PENDAHULUAN

Percobaan secara random minyak ikan dosis tinggi telah

dilakukan dan menghasilkan hasil yang menjanjikan namun

belum dapat ditarik kesimpulan. Penelitian ini bertujuan untuk

mengevaluasi minyak ikan dosis tinggi dan dosis rendah pada

percobaan fase II secara random dengan kontrol plasebo secara

silang pada pasien epilepsi dengan resisten obat.

DESIGN DAN METODE

Rancangan penelitian ini adalah prospektif, random, 3 periode

percobaan silang dengan dua dosis minyak ikan : minyak ikan

dosis rendah, dosis tinggi, atau plasebo, dalam peserta dengan

kejang onset parsial resisten obat (simple partial, kompleks

parsial atau kejang tonik-klonik sekunder).

Subjek penelitian : 24 pasien dengan epilepsy resisten obat

DESIGN DAN METODE

DESIGN DAN METODE

KRITERIA INKLUSI

pria atau wanita, umur 18 – 70 tahun, riwayat resisten obat dengan onset

parsial atau kejang tonik klonik yang didefinisikan oleh ILAE : spesifik, riwayat

yang mendapat epilepsi parsial atau lokalisata, dan EEG dan atau MRI otak

yang menunjukan adanya epilepsi parsial atau lokalisata; tiga atau lebih

simpel parsial, kompleks parsial atau kejang tonik klonik dalam satu bulan

selama minimal dua bulan dalam masa penelitian, dalam pemberian

setidaknya tiga obat antiepilepsi dalam dosis teraupetik atau dalam

pemberian terapi tunggal, atau setidaknya satu percobaan dari pemberian

obat antiepilepsi dalam dosis teraupetik .

DESIGN DAN METODE

KRITERIA EKSLUSI

pengobatan signifikan dan progresif, problem jantung atau kesehatan

lainnya, alergi pada produk ikan atau minyak ikan ; riwayat gangguan

koagulasi ; riwayat kejang non epilepsi ; konsumsi minyak ikan dalam 30 hari

sebelum masa penelitian ; perubahan obat antiepilepsi dalam 30 hari atau

kurang sebelum penelitian ; pengobatan dengan warfarin atau aspirin ;

respon buruk terhadap terapi ; penyalahgunaan alcohol dan obat obatan ;

kejang yang tak terukur sebagai akibat dari kejang cluster, atau pengawasan

yang tidak baik apabila pasien tidak dapat mengukur kejangnya.

RANDOMISASI

Peserta di randomisasi dalam empat kelompok yang kemudian disilangkan

dalam dosis rendah, dosis tinggi dan plasebo. Seluruh peserta dirandomisasi

setelah memenuhi kriteria inklusi pada pertemuan I dan masuk pada 10

minggu pertama periode pengobatan. Tiap permulaan penelitian diikuti

dengan periode pembersihan selama 6 minggu dan kembali lagi pada

periode pengobatan selama 10 minggu lalu dilanjutkan 6 minggu periode

pembersihan dan kemudian periode pengobatan akhir selama 10 minggu.

Peserta dirandomisasi menjadi 6 kemungkinan kelompok. Durasi

keseluruhan penelitian yaitu selama 42 minggu.

ANALISIS STATISTIK

Kejang didapatkan dari kalender kejang penderita dan dihitung kejang per

hari untuk periode pengobatan, kemudian dihitung sebagai kejang perbulan,

dimana satu bulan didefinisikan selama 28 hari. Pengukuran berulang untuk

model rancangan silang digunakan untuk mengukur nilai atau rata rata

kejang. Model ini termasuk efek terapi (Terapi 1, 2, atau 3) efek periode

(A,B,C) dan terapi X interaksi periode (non-paralel) dan dilakukan juga untuk

non independent (korelasi) dari observasi berulang dari pasien yang sama

RANCANGAN PENELITIAN

Keluaran sekunder (Mean Arterial Pressure (MAP), nadi, skala

kejang Chalfont, pengukuran HRV (termasuk RMSSD, SDNN,

SDANN), lipid, C reaktif protein), pengukuran yang

mengindikasikan terdapat eror untuk keluaran sekunder yang di

konfirmasi dengan distribusi Gausian (normal). Selain itu

pengukuran berulang dengan ANOVA digunakan untuk

mengukur rata rata dan menhitung nilai p untuk keluaran.

RANCANGAN PENELITIAN

Data dari keluaran utama, total frekuensi kejang, dirubah

menjadi distribusi binomial negative. Selain itu pengukuran

berulang dengan model binomial negative digunakan untuk

membandingkan nilai frekuensi kejang menggunakan nilai

maksimum untuk menghitung nilai p.

HASIL

Karakteristik peserta :

Rata rata umur yaitu 33 tahun, SD 10,33. Enambelas peserta

yaitu perempuan dan delapan peserta yaitu pria. Empat puluh

enam peserta di lakukan skrining untuk penelitian; 25 yang

memenuhi kriteria kemudian didaftarkan. Dua puluh empat

peserta menerima setidaknya satu dosis medikasi

HASIL

Presentasi perubahan frekuensi kejang :

Rata rata frekuensi kejang selama terapi minyak ikan dosis rendah yaitu

12,18 (SE 2,72) berbanding 17,67 kejang per bulan (SE 4,56) untuk minyak

ikan dosis tinggi dan 18,34 kejang per bulan (SE4,28) untuk plasebo.

Perbedaan frekuensi kejang antara minyak ikan dosis rendah dan plasebo

yaitu -33,6%, p=0,02. Frekuensi kejang pada minyak ikan dosis tinggi

hampir sama dengan plasebo, tidak ada perbedaan yang signifikan antara

dosis tinggi dan plasebo, p=0,82. Minyak ikan dosis rendah berhubungan

dengan penurunan sebesar 31% pada frekuensi kejang dibandingkan

dengan minyak ikan dosis tinggi (borderline signifikan, p=0,05)

HASIL

HASIL

Untuk minyak ikan dosis rendah, 5/20 (25%) mengalami penurunan kejang

sebanyak 50% dibandingkan dengan plasebo. Tiga dari 20 (15%) yang

menerima minyak ikan dosis tinggi, mengalami penurunan kejang sebanyak

50% dibandingkan dengan plasebo. Dua peserta mendapatkan periode bebas

kejang selama terapi dengan minyak ikan dosis rendah (2/20, 10%). Tidak

ada peserta yang mendapatkan bebas kejang selama terapi dengan plasebo

atau minyak ikan dosis tinggi ( semua dibandingkan , p=0,22-0,48, tes Fisher).

HASIL

DISKUSI

Penemuan yang utama yaitu minyak ikan dosis rendah ( 3

kapsul/ hari, 1080 mg EPA+DHA) berhubungan dengan

pengurangan frekuensi kejang hingga – 33,6% dibandingkan

dengan plasebo. Minyak ikan dosis rendah berhubungan dengan

nilai responder hingga 25% dan bebas kejang sebanyak 10%.

Meskipun skala percobaan disini masih perlu konfirmasi,

besarnya efek dari frekuensi kejang sama dengan banyak

peneltian random obat anti epilepsi.

DISKUSIMinyak ikan dosis rendah juga berhubungan dengan penurunan

tekanan darah, namun hasil ini signifikan hanya bila

dibandingkan dengan minyak ikan dosis tinggi. Penurunan

tekanan darah mengindikasikan bahwa minyak ikan dosis

rendah memiliki efek positif pada jantung dan pembuluh darah

pada pasien dengan epilepsi resisten obat secara kohort,

beberapa hasil yang penting, yaitu data yang menyebutkan

bahwa kematian karena infark miokard secara signifikan lebih

tinggi pada pasien dengan epilepsi.

DISKUSIPada tahun 2005, Yuen dkk. Pertama kali melaporkan penelitian random

dengan plasebo terkontrol dari minyak ikan untuk epilepsi pada 58 peserta

dengan epilepsi, dimana 1700 mg EPA+DHA diberikan setiap hari. Tidak ada

efek samping atau interaksi obat antiepilepsi yang dilaporkan. Awalnya,

terdapat penurunan kejang yang besar dan signifikan dari peserta hingga

lebih dari 50% pada periode enam minggu pertama pengobatan, namun

melewati minggu ke 12 periode pengobatan tidak ada perbedaan yang

signifikan antara peserta yang menerima terapi dengan kelompok kontrol.

Perbedaan antar kelompok dalam frekuensi kejang saat awal membuat sulit

untuk mengetahui kebenaran dari perbedaan ini, fenomena yang sering

terjadi pada penelitian klinis epilepsi.

DISKUSIPada tahun 2008, Broomfield dkk. melaporkan penelitian secara random

dengan kelompok kontrol pada 21 peserta dengan epilepsi resisten obat

dengan dosis minyak ikan yang lebih tinggi (2200 mg/ hari EPA+DHA). Selama

pengobatan periode akut, suplemen minyak ikan berkaitan dengan

pningkatan sebanyak 6 % dibandingkan dengan penurunan sebanyak 12%

dari plasebo. Namun, setelah kesimpulan selama 12 minggu, pengobatan

jangka panjang dikatikan dengan penurunan yang signifikan dari kejang,

dengan 5/19 peserta mengalami penurunan kejang sebanyak 50%, banyak

dari mereka (4/5) yang secara random menerima plasebo.

DISKUSIMinyak ikan aman dan ditoleransi dengan baik, Badan Obat dan Makanan

(FDA) Amerika merancang dosis minyak ikan 3g/hari sebagai dosis aman

(GRAS). Kurangnya efek dari minyak ikan dosis tinggi sejalan dengan

beberapa penelitian pada hewan coba. Pemberian dosis tinggi asam lemak n-

3 (DHA, 600 mg/kg) diberikan pada kejang eksaserbasi. Perbedaan mencolok

dengan dosis yang lebih renfah dari DHA (<400 mg/kg), yang dapat

mempercepat efek antikonvulsan. Sama dengan tikus, yang secara genetic

resisten pada kejang, mendapatkan peningkatan yang signifikan ketika

menerima minyak ikan dosis tinggi (1000 mg/kg EPA, 700 mg/kg DHA).

Penulis berhipotesis bahwa peningkatan penerimaan asam lemak n-3 dosis

tinggi dapat secara parsial mengurangi terlalu banyak asam lemak yang tidak

terseterifikasi (contoh, asam arachidonat)

KETERBATASAN

Penting bahwa hasil dari penelitian ini dikonfirmasi dengan

penelitian skala yang lebih besar. Keterbatasan meliputi

pemberian dengan durasi yang pendek; peserta hanya diberikan

tiap terapi untuk 10 minggu. Masih belum diketahui bahwa

peningkatan dalam hal kejang pada kelompok dosis rendah ini

melewati batas waktu. Kedua, dengan rancangan silang, pra

perlakuan tidak berhubungan dengan penelitian.

KESIMPULAN

Sebagai kesimpulan, kami melaporkan bahwa minyak ikan dosis rendah (3

kapsul per hari dengan total 1080 mg EPA+DHA) berhubungan dengan

penurunan frekuensi kejang sebanyak 33,6% dibandingkan dengan plasebo

pada penelitian kohort pasien dengan epilepsi resisten obat, dan penurunan

ringan namun signfikan dari tekanan darah. Penelitian random dengan

kontrol pada skala yang lebih besar tentang minyak ikan diperlukan untuk

mengkonfirmasi hasil dari penelitian ini. Minyak ikan dosis rendah

merupakan intervensi yang aman dan murah yang dapat mengurangi kejang

dan meningkatkan kesehatan jantung dan pembuluh darah pada pasien

dengan epilepsi.

CRITICAL APPRAISALNo Bagian Jurnal Critical Appraisal

1 Judul terdiri dari 12 kata 15 kata (tidak sesuai)“Fish oil (n-3 fatty acids) in drug resistant epilepsy: a randomised placebo-controlled crossover study”

2. Abstrak 1. Jumlah kata tidak sesuai (266) >250 kata (tidak sesuai)

2. Sesuai, terdiri dari 5 struktur : Background, Objective, Method, Results, Conclusion. Isinya sudah informatif terhadap isi jurnal.

CRITICAL APPRAISAL

3 Pendahuluan 1. terdiri dari 1 paragraf dengan menggambarkan latar belakang dan tujuan penelitian

4 Metode – Design, tempat dan waktu penelitian dijelaskan : prospektif

– Kriteria inklusi dan eksklusi dicantumkan – Instrumen penelitian dijelaskan– Menggunakan uji statistik

CRITICAL APPRAISAL

5 Hasil – Disebutkan karakteristik subjek, – Kronologi pemilihan subjek dijelaskan, siklus

menstruasi sebelumnya – Menggunakan uji statistik – Tabel disajikan dan mudah dicerna

6 Diskusi Dicantumkan, dan menjelaskan hasil yang dipadukan dengan literatur yang ada

7 Jenis Penelitian Prospektif, randomised placebo-controlled crossover study

8 Daftar pustaka ada9 POPULATION (P) 24 pasien dengan epilepsy resisten obat usia 18-70

tahun

CRITICAL APPRAISAL10 INTERVENTION (I) Intervensi yang dilakukan merupakan intervensi farmativ

yang berasal dari tumbuhan alam, kapsul minya ikan. Setiap kapsul minyak ikan mengandung 216 mg eicsapentanoic (EPA) dan 144 mg DHA, dengan total 360 mg asam lemak n-3 perkapsul.Kelompok dosis rendah menerima total dosis asam lemak n-3 = 1080 mg/hari ( tiga kapsul minyak ikan per hari) dan dosis tinggi menerima total dosis asam lemak n-3 = 2160 mg/hari. Plasebo merupakan kapsul dengan rupa, rasa, dan bau yang sama yang mengandung minyak jagung ( tidak ada EPA atau DHA),yang setara dengan tiga kapsul minyak jagung dua kali sehari.

11 COMPARATION (C) Melihat keefektifan perbandingan antara minyak ikan dosis rendah, minyak ikan dosis tinggi dan

12 OUTCOME (O) minyak ikan dosis rendah efektif dalam menurunkan kejang dibandingkan dengan plasebo.

ALHAMDULILLAHIROBBIL’ALAMIN