Le problematiche oculistiche,
come intervenire
Paola Michieletto
IRCCS “Eugenio Medea”
Polo di Conegliano e Pieve di Soligo (TV)
OR.S.A. Organizzazione Sindrome di Angelman
XV Congresso Nazionale. Trevi (PG), 8-10 ottobre 2010
Caratteristiche cliniche dell’AS
• Determinate dallo
Scientific Advisory Committee of the US
Angelman syndrome Foundation
Williams et al.
Angelman syndrome 2005: updated consensus
for diagnostic criteria.
Am J Med Genet A 2006; 140: 413-8.
Clinical features of AS
A. Consistent features (100%)
• Developmental delay, functionally severe.
• Movement or balance disorder, usually ataxia of gait, and/or
tremulous movement of the limbs. Movement disorder can
be mild. May not seem as frank ataxia but can be forward
lurching, unsteadiness, clumsiness, or quick, jerky motions.
• Behavioural uniqueness: any combination of frequent
laughter/smiling; apparent happy demeanor; easily excitable
personality, often with uplifted hand-flapping movements, or
waving movements; hypermotoric behaviour.
• Speech impairment, none or minimal use of words; receptive
and non-verbal communication skills higher than verbal ones.
Clinical features of AS
B. Frequent features (more than 80%)
• Delayed, disproportionate growth in head circumference,
usually resulting in microcephaly (< _2 SD of normal OFC) by
age 2 years. Microcephaly is more pronounced in those with
15q11.2-q13 deletions.
• Seizures, onset usually < 3 years of age. Seizure severity
usually decreased with age but the seizure disorder lasts
throughout adulthood.
• Abnormal EEG, with a characteristic pattern of large
amplitude slow-spike waves. The EEG abnormalities can occur
in the first 2 years of life and can precede clinical features, and
are often not correlated to clinical seizure events.
Clinical features of AS
C. Associated features (20-80%)
• Flat occiput
• Occipital groove
• Protruding tongue
• Tongue thrusting, suck/swallowing
disorders
• Feeding problems and/or truncal
hypotonia during infancy
• Prognathia
• Wide mouth, wide-spaced teeth
• Frequent drooling
• Excessive chewing/mouthing
behaviours
• Strabismus
• Hypopigmented skin, light hair
and eye colour compared to
family, seen only in deletion
cases.
• Hyperactive lower extremity deep
tendon reflexes
• Uplifted, flexed arm position
especially during ambulation
• Wide-based gait with pronated or
valgus-positioned ankles
• Increased sensitivity to heat
• Abnormal sleep-wake cycles and
diminished need for sleep
• Attraction to/fascination with water;
fascination with crinkly items such as
certain papers and plastics
• Abnormal food-related behaviours
• Obesity (in the older child)
• Scoliosis
• Constipation
Genetica della Sindrome di Angelman
• Nell’87% dei casi con diagnosi clinica di Sindrome di Angelman si
è in grado di identificare una mancata espressione del gene
UBE3A dovuta a:
1. nel 70% dei casi a microdelezione del locus 15q11-q13 ereditato
dalla madre (la medesima alterazione ereditata dal padre porta
alla Sindrome di Prader -Willi). Altri geni possono essere coinvolti
nella delezione: ad esempio il gene ATP10C causa obesità, il
gene P ipopigmentazione.
2. nel 10% dei casi a mutazioni del gene UBE3A .
3. nel 3% dei casi a disomia uniparentale (entrambe le copie del
cromosoma 15 sono ereditate dal padre).
4. nel 3% dei casi a mutazioni o delezioni del centro di imprinting.
5. nel 13 % dei casi non è possibile fare una diagnosi genetica.
Genetica dell’albinismo oculocutaneo
• OCA1: gene TYR tyrosinase, chromosome locus
11q14-q21 (40% dei casi)
• OCA2: gene P, chromosome locus 15q11.2-q12 (50%
dei casi). La forma più comune di albinismo
oculocutaneo (OCA), tirosinasi positivo. Autosomico
recessivo. Quadro clinico di minor gravità rispetto
all’OCA1; pigmentazione che aumenta con l’età.
• Altre 13 cause genetiche rare, nessuna sul
cromosoma 15, tra cui il locus Xp22.3 responsabile
dell’albinismo oculare, X-linked.
Genetica dell’albinismo nella
Sindrome di Angelman
• Nella Sindrome di Angelman, per avere
l’albinismo oculocutaneo OCA2, essendo una
malattia autosomica recessiva, oltre alla
delezione nel locus 15q11.2-q13 è necessaria
una mutazione del gene P dell’altro cromosoma,
trasmessa da un genitore portatore.
• Sono stati descritti alcuni casi in letteratura, non
ne abbiamo riscontrati nella nostra casistica.
Caratteristiche oculari dell’albinismo• Ridotta acuità visiva (DVM [delayed visual maturation], errori
refrattivi, abbagliamento, nistagmo)
• Nistagmo (inizia dopo parecchie settimane dalla nascita, con forma
pendolare di grande ampiezza; talvolta con oscillazione del capo che risolve
dopo alcuni anni)
• Transilluminazione dell’iride
• Ipoplasia maculare (assenza della fossetta foveolare, ridotta
pigmentazione foveale, ridotte luteina e zeaxantina maculari, talora vasi
retinici che attraversano la macula)
• Chiasma ottico anomalo (la maggior parte delle fibre incrociano nel
chiasma)
• Ipopigmentazione del fundus di grado variabile (con ERG
molto ampio e di latenze ridotte)
• Strabismo (sia esotropia, più spesso, che exotropia)
Albinismo
Transilluminazione dell’iride Ipoplasia maculare, ipopigmentazione del fundus
Normale pigmentazione del fundus
Regione maculare normale
Chiasma ottico anomalo
(in tutte le forme di albinismo)
Incrociamento delle fibre temporali
Nistagmo
• NIS: infantile nystagmus syndrome (CN): corrispondente alle forme motorie o sensoriali del nistagmo congenito.
• FMNS: fusion maldevelopment nystagmus syndrome (LMLN)
• Nystagmus blockage syndrome (NBS)
• Spasmus nutans syndrome (SNS)
• Secondario a perdita visiva (acquisito)
• Altre forme (congenite o acquisite): seesaw (anche congenito o da perdita visiva); periodic alternating (anche congenito, può presentarsi nell’albinismo, o da perdita visiva): periodi di nistagmo a scosse in una direzione seguiti da intervalli di quiete seguiti da periodi di nistagmo a scosse nell’altra direzione (osservazione per almeno 3 minuti).
INS: caratteristiche cliniche
• Presente dall’infanzia
• Di solito coniugato, orizzontale; componenti torsionali o verticali
minori; uniplanare
• Forme d’onda pendolare o a velocità crescente, interrotte da
periodi di foveazione (<100 ms) durante i quali gli occhi appaiono
fermi e fissi sull’oggetto di interesse
• Soppresso in convergenza o alla chiusura degli occhi (al buio)
• Accentuato dall’attenzione visiva o dall’eccitazione
• Spesso minimo con occhi in una particolare posizione orbitaria
(null zone), PAC
• Accompagnato da oscillazioni del capo, talvolta da nistagmo
latente
INS: nistagmo congenito
Con visione normale o associato a patologia bilaterale della via visiva anteriore, può anche scomparire o ridursi dopo intervento precoce bilaterale di cataratta congenita; può presentare talvolta oscillopsia, dipende dalla foveazione.
•Reversed optokinetic nystagmus (OKN) and inverted pursuit: With an OKN drum, quick phases beat in the same direction as the drum rotation. Velocity signals may be processed incorrectly with an inversion of sign, leading to wrongly directed smooth pursuit commands.
Null zone
PAC
Ipopigmentazione e Sindrome di
Angelman
• Le caratteristiche cliniche dei soggetti
ipopigmentati segnalati in letteratura e
riscontrate nella nostra casistica sono quelle
dell’albinismo? NO. Non c’è l’ipoplasia
maculare, il nistagmo è raramente presente e
non ha le caratteristiche descritte, lo
strabismo è quasi sempre un’exotropia.
• Quindi nella sindrome di Angelman esiste
un’ipopigmentazione oculocutanea (e non
albinismo): è legata alla delezione del gene P ?
Genetica dell’ipopigmentazione• I genitori portatori di mutazione del gene P hanno
normale attività tirosinasica e pigmentazione.
• Sia nella Sindrome di Angelman che nella Prader-Willi
l’ipopigmentazione della pelle, capelli ed occhi
avviene in presenza di una delezione del gene P. Ma
in questi casi l’attività tirosinasica è ridotta !
• Deve esistere almeno un altro gene responsabile
dell’ipopigmentazione all’interno del locus deleto,
con azione sulla tirosinasi.
• Sia in letteratura che nella nostra casistica esistono
casi di ipopigmentazione non solo in casi di delezione
ma anche nelle altre classi genetiche.
Nostra casistica:26 delezioni, 3 mutazioni e 5 disomie.
• Nel 32% dei casi vi è ipopigmentazione completa:
iride, coroide, capelli e cute. Presente in tutte le
classi genetiche.
• Nel 9% dei casi ipopigmentazione solo coroideale,
presente in tutte le classi genetiche.
• 12% dei casi ipopigmentazione solo dell’iride, solo
nel gruppo della delezione.
• Ipopigmentazione nel 53% dei casi: 54% delle
delezioni, 40% delle disomie e 66% delle mutazioni.
• Nessun caso che corrisponda alle caratteristiche
cliniche dell’albinismo oculocutaneo.
Sindrome di Angelman: Ipopigmentazione
• L’ipopigmentazione a livello oculare è di vario livello,
può determinare (diversamente dall’albinismo) solo la
fotofobia, con deficit visivo legato anche ai difetti
refrattivi.
• Presenza di nistagmo o strabismo non legata
all’ipopigmentazione.
Ipopigmentazione ed albinismo:
trattamento
• Fotofobia e abbagliamento:
Lenti con filtri ambrati con uno spettro di trasmissione del
17% a livello dei 560nm, per diminuire la fotofobia e
migliorare la qualità della visione, lenti a contatto per aniridia.
• Difetti refrattivi:
Correzione precoce dei difetti refrattivi più ambliopigeni;
correzione ottica dello strabismo.
• Nistagmo:
Correzione della posizione anomala del capo tramite
intervento chirurgico (Kestenbaum)
• Strabismo: eventuale correzione chirurgica.
Filtri spettrali
Spettro per pazienti albini
Sindrome di Angelman: Ametropie
(vizi di refrazione o difetti di vista)
• Miopia
• Ipermetropia
• Astigmatismo
Emmetropia, ipermetropia, miopia
Miopia• MIOPIA: Il fuoco delle immagini all’infinito è davanti alla
retina. E’ l’ametropia meno ambliopigena poiché permette sempre la visione per vicino.
• Comportamento di un bambino miope:
• è costretto ad avvicinarsi per vedere bene, tanto più quanto più è elevata la miopia;
• maggior interesse per le attività da vicino (disegno) che per quelle all’aria aperta.
• Classificazione della miopia:
• Semplice: fino a 3 diottrie; senza alterazioni retiniche;
• Moderata: fino a 10 diottrie; talvolta con alterazioni retiniche;
• Degenerativa: oltre le 10 diottrie; importanti alterazioni retiniche.
Ipermetropia• IPERMETROPIA: Il fuoco delle immagini all’infinito è dietro alla
retina. Il potere accomodativo del cristallino permette il compenso dell’ipermetropia, la cui entità è valutabile solo in cicloplegia.
• Comportamento di un bambino ipermetrope:
Ipermetropie da 2 a 6 D: intervento continuo dell’accomodazione con sintomatologia astenopeica: bruciore, stanchezza visiva, dolore retrobulbare, cefalea dopo applicazione, iperemia congiuntivale, ammiccamenti frequenti, blefarite. Il bambino preferisce attività all’aria aperta, svogliato nei compiti.
• Ipermetropie elevate (>6 D): visione sempre sfocata con possibile insorgenza di ambliopia anche bilaterale.
• Correggere con occhiale se necessario dalle 2 alle 6 D, sempre sopra le 6 D.
Astigmatismo• ASTIGMATISMO: la genesi dell’astigmatismo risiede in una
anomala conformazione delle cornea (cornea astigmatica o torica). Ogni punto oggetto sarà rappresentato a livello retinico da un segmento di lunghezza proporzionale all’entità dell’astigmatismo. Tutti gli astigmatismi si modificano poco nel tempo.
• Comportamento di un bambino astigmatico:
• Astigmatismi fino a 2 diottrie fanno stringere le palpebre per vedere più nitido (come la miopia), a volte scatenano blefariti o cefalee.
• Astigmatismi elevati fanno avvicinare il bambino agli oggetti per vederli più grandi, spesso assumendo posizioni viziate.
• Astigmatismi composti dipendono anche dal difetto refrattivo sferico.
Astigmatismo corneale
Astigmatismo
Astigmatismo misto
Astigmatismo
• Difetto più ambliopigeno
• Correggere totalmente il difetto
• Si corregge con occhiale
Anisometropia
• differenza del potere refrattivo dei due occhi.
• lieve: fino a 3 D;
• moderata: fino a 7 D;
• forte: >7 D.
• determina aniseiconia
• L’anisometropia è la causa più frequente di
ambliopia funzionale monolaterale. Viene
preferito per la visione nitida l’occhio meno
ametrope.
Difetti refrattivi: nostra casistica• Ametropie (≥1 D in cicloplegia) nel 97% dei casi (44%
ametropie elevate):
– 9% miopia elevata; presente solo nel gruppo
delezione; ma un caso di miopia iniziale nel gruppo
mutazione.
– 79% ipermetropia, elevata (≥3 D) nel 21% dei casi;
presente in tutte le classi genetiche e in tutti i casi
dei gruppi mutazione e UPD.
– 94% astigmatismo, elevato (≥2.5 D) nel 38% dei
casi; presente in tutte le classi genetiche. Nessun
caso di cheratocono.
– 6% anisometropia, solo nella classe delezione.
Difetti refrattivi: nostra casistica
• I nostri risultati differiscono notevolmente da quelli
riportati dalla letteratura : i vari autori riportano
infatti una frequenza < al 30 % di difetti refrattivi con
una prevalenza di ipermetropia.
• Viene riportata solo sporadicamente una refrazione
miopica non elevata.
• Le ametropie non sono elencate tra le caratteristiche
cliniche della Sindrome di Angelman, neanche tra le
caratteristiche associate (20-80%) [Williams et al.,
2006]
Difetti refrattivi: terapia
• Valutazione esatta dell’ametropia in cicloplegia;
valutazione delle condizioni del paziente e
dell’aggancio visivo.
• Correzione delle ametropie elevate, tramite occhiale,
soprattutto dell’astigmatismo.
• La correzione dipende dal tipo di difetto visivo
(astigmatismo misto) e dalla distanza della
stimolazione visiva utilizzata nel percorso
riabilitativo.
• Prescrizione personalizzata in caso di strabismo
associato.
Sindrome di Angelman: strabismo
Esotropia dell’occhio destro Exotropia dell’occhio destro
Strabismo
Esotropia alternante
Ipotropia dell’occhio destro
Alterazioni della motilità oculare:
nostra casistica
• 76% dei casi presenta strabismo manifesto o
intermittente:
– 9% dei casi esotropia manifesta
– 3% dei casi esotropia intermittente
– 45% dei casi exotropia manifesta
– 15% dei casi exotropia intermittente
– 12% dei casi strabismo verticale, in 3 casi associato
ad exotropia .
• 9% nistagmo.
Alterazioni della motilità oculare:
nostra casistica
• I nostri dati anche si discostano da quanto riportato
dalla letteratura dove lo strabismo manifesto viene
riportato in una frequenza globale del 27-44%
(exotropia + esotropia), contro il 76% della nostra
casistica così distribuita: 80% nella delezione, 40%
nella disomia, 100% del gruppo delle mutazioni.
• Nella nostra casistica emerge che l’exotropia
(manifesta o intermittente) è la forma più frequente
di strabismo.
Alterazioni della motilità oculare:
terapia
• Prescrizione ottica: totale nelle esotropie,
personalizzata nelle exotropie.
• Terapia chirurgica: più precoce nelle esotropie
(per incrementare il campo visivo).
• Terapia chirurgica del nistagmo in presenza di
una posizione di blocco.
Sindrome di Angelman.
Come intervenire ?
1. Valutazione capacità visive, campo visivo, miglior
distanza di stimolazione, presenza di nistagmo e di
PAC.
2. Prescrizione di lenti, solo in caso di ametropie
elevate, per la distanza di stimolazione. Valutarne la
necessità nei casi di astigmatismo misto.
3. Correzione dello strabismo tramite prescrizione
ottica; se necessario con chirurgia precoce in caso di
esotropia (per aumentare l’ampiezza del campo
visivo), più tardiva nelle exotropie. Eventuale
chirurgia del nistagmo in tutte le forme di torcicollo
da blocco.
Conclusione• E’ noto che la severità delle disabilità intellettuali è in
relazione alle patologie oculari e ai difetti refrattivi
presenti nelle patologie genetiche sindromiche (ad
esempio Sindrome di Down). Le disabilità dipendono
anche dal difetto visivo.
• Perciò una valutazione oculistica accurata ed un
precoce trattamento clinico e/o chirurgico delle
alterazioni oculari sono necessari anche nella AS.
• La riabilitazione visiva deve essere precocemente
integrata nel programma riabilitativo per migliorare
l’interazione verbale e l’adattamento sociale e per
avere effetti positivi sui problemi attentivi e cognitivi.
Valutazione oculare: nostra casistica
• L’oculista pediatrico esperto, in grado di interagire con
pazienti di tale complessità, deve perciò essere coinvolto
sempre nel team diagnostico al fine di evidenziare le
alterazioni oculari ed instaurare, dove necessario,
precocemente il trattamento come parte del piano
riabilitativo globale.
• Non è escluso infatti che le differenze riscontrate tra la nostra
casistica ed i dati di letteratura siano dovute ad una
valutazione oculistica troppo superficiale.
• Proponiamo di inserire i difetti refrattivi elevati (44%) tra le
caratteristiche cliniche associate della SA (20-80%), assieme
all’ipopigmentazione (53%, che non è presente solo nelle
delezioni) ed allo strabismo (76%).
Grazie
OR.S.A. Organizzazione Sindrome di Angelman
XV Congresso Nazionale. Trevi (PG), 8-10 ottobre 2010