Thesis for doctoral degree (Ph.D.)2008
Riskfaktorer förmalnutrition
vid esofaguscancerkirurgi
Lena Martin
Thesis for doctoral degree (Ph.D.) 2008
Lena Martin
Riskfaktorer för m
alnu
trition vid esofagu
scancerkiru
rgi
Enheten för esofagus- och ventrikelforskning Institutionen för molekylär medicin och kirurgi
Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige
RISKFAKTORER FÖR MALNUTRITION VID
ESOFAGUSCANCERKIRURGI
Risk factors for malnutrition after oesophageal cancer surgery
Lena Martin
Stockholm 2008
Alla tidigare publicerade artiklar återges med tillstånd av respektive förlag. Publicerad av Karolinska Institutet. © Lena Martin, 2008 [email protected] ISBN 978-91-7409-156-4
2008
Gårdsvägen 4, 169 70 Solna
Printed by
”Explicit de Coquina Quae est optima Medicina”
INNEHÅLL
Abstract (english) ...............................................................................................7 Översättningar och förkortningar .......................................................................9 Ingående arbeten...............................................................................................11 Överblick över avhandlingen ...........................................................................13 Inledning...........................................................................................................15 Bakgrund ..........................................................................................................17
Esofagus och dess funktion.......................................................................17 Esofaguscancer..........................................................................................18
Epidemiologi ...................................................................................18 Riskfaktorer .....................................................................................18 Symtom ...........................................................................................18
Esofaguscancerkirurgi...............................................................................18 Preoperativ vårdprocess...................................................................19 Esofagusresektion............................................................................19 Postoperativa komplikationer..........................................................20 Postoperativa symtom .....................................................................21
Viktförlust .................................................................................................22 Anorexi ............................................................................................23 Kakexi .............................................................................................23 Sarkopeni.........................................................................................24 Malnutrition.....................................................................................24
Avhandlingens syfte .........................................................................................27 Metod ...............................................................................................................29
Design .......................................................................................................29 Datainsamling ...........................................................................................29
Svenska esofagus- och cardiacancerregistret, SECC ......................29 Statistiska metoder ....................................................................................31
Deskriptiv analys (delarbete I) ........................................................31 Mann-Whitney U test (delarbete I)..................................................31 Multinomial logistisk regression (delarbete II) ...............................32 Hypotesprövning (delarbete III) ......................................................32 Logistisk regression (delarbete III och IV)......................................33 Trendtest (delarbete III)...................................................................33 Justeringar för confounders .............................................................33
Resultat.............................................................................................................35 Patienter.....................................................................................................35 Delarbete I.................................................................................................36 Delarbete II................................................................................................37 Delarbete III ..............................................................................................38 Delarbete IV..............................................................................................39
Diskussion ........................................................................................................41 Metodologiska överväganden ...................................................................41
Validitet ...........................................................................................41
Systematiska fel .............................................................................. 41 Slumpfel.......................................................................................... 44
Tolkningar och avhandlingens betydelse ................................................ 44 Delarbete I....................................................................................... 45 Delarbete II ..................................................................................... 46 Delarbete III .................................................................................... 47 Delarbete IV.................................................................................... 48 Nutrition i vårdkedjan för esofaguscancerpatienten ....................... 50
Slutsatser.......................................................................................................... 53 Framtidsutsikter ............................................................................................... 55 Populärvetenskaplig sammanfattning.............................................................. 57 Tillkännagivanden ........................................................................................... 61 Referenser ........................................................................................................ 63
7
ABSTRACT (ENGLISH)
Background: For those suffering from oesophageal cancer the food related situation is
changed for all time to come. Dysphagia, pain while eating and weight reduction are
the most common symptoms of oesophageal cancer. Unintentional prediagnostic
weight loss affects nearly 80 % of the patients. The operation is one of the most
demanding and traumatic surgical procedures, often involving surgery in the abdomen,
chest and neck. The anatomic changes results in eating difficulties postoperatively. The
principal aim of this thesis was therefore to clarify the weight development that occurs
after oesophageal cancer surgery and to identify causes to and interventions against
malnutrition.
Methods: The Swedish Esophageal and Cardia Cancer register (SECC) was used for
all four nationwide and population-based studies of this thesis. Nearly all patients
requiring surgery for oesophageal or cardia cancer in Sweden during the period April
2001 through 2005 were included. Comprehensive data about patient and tumour
characteristics, surgical procedures and complications were collected prospectively and
evaluated uniformly according to a study protocol. Patients responded to a written
study-specific questionnaire concerning body height and weight and a health-related
quality of life questionnaire (EORTC QLQ-C30) with an oesophageal-specific module
(EORTC QLQ-OES18) 6 months and 3 years after surgery. As the four studies were
done in different time periods the number of patients differed and the 3 year follow-up
was only used in the fourth study.
Results: Study I revealed a substantial level of weight loss 6 months postoperatively.
Every fifth patient lost at least 20 % of their preoperative body weight. Appetite loss,
eating difficulties and pain while eating were significantly associated with weight loss
of at least 20 %, while nausea or vomiting, dysphagia or reflux were not.
Study II indicated a decreased risk of weight loss for patients with a jejunostomy
compared to those without. Compared to the group without jejunostomy, patients with
jejunostomy were seemingly less often discharged to other care homes than their own
home, while the length of stay at hospital was longer.
8
Study III identified an about 2-fold increased risk of postoperative weight loss among
patients having neoadjuvant treatment and of female sex. Preoperative weight loss was
associated with a decreased risk. Age, tumour stage and location, type of oesophageal
substitute, suture technique and postoperative complications did not influence weight
loss.
According to Study IV, patients did not regain the loss of weight within 3 years of
surgery. Overweight patients had a particularly increased risk of weight loss. The
weight loss did not differ between long-term survivors and those who died within 3
years of surgery.
Conclusions: Oesophageal cancer surgery is often followed by malnutrition and linked
with appetite loss, eating difficulties and pain while eating. Jejunostomy might decrease
the risk of malnutrition, while neoadjuvant therapy and female sex increase this risk.
The weight loss seems to persist long after the surgery.
9
ÖVERSÄTTNINGAR OCH FÖRKORTNINGAR
Abdominell Hör samman med buk, bukhåla Anastomosläckage Läckage i skarven mellan substitut och övre kvarvarande
esofagus Anestesi Smärtfrihet, bedövning
Barretts esofagus Metaplasi av slemhinnan från skivepitel till cylinderepitel i matstrupens nedre del
Binära variabler Dikotoma, icke numeriska. Två möjliga värden; ex ja/nej
Cardia Övre magmunnen
Cervikal Hör samman med hals
Colon Tjocktarm
Confounder Störfaktor
Dilatera Vidga
Dissektion Kirurgiskt delande av vävnad
EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer
ESPEN European Society for Clinical Nutrition and Metabolism
Esofagus Matstrupe
Fatigue Trötthet/utmattning
Histopatologisk Mikroskopiska förändringar i sjuk vävnad
Insomnia Insomningssvårigheter
Jejunostomi Näringskateter som sätts i tunntarmen under operation
Jejunum Övre delen av tunntarmen
Malnutrition Felnäring, under- eller övernäring, se beskrivning sid 24
Neoadjuvant terapi Onkologisk tilläggsbehandling före operation
Peer review Utvärdering av kollegor
Pre-, peri-,
postoperativt
Före, under och efter kirurgi
Prospektiv Fortlöpande
QLQ-OES 18 Quality of life Questionnaire-Oesophageal 18
QLQ-C30 Quality of life Questionnaire-Core 30
Reflux Återflöde av vätska från magsäck till matstrupe
SECC Svenska esofagus och cardiacancerregistret
Transhiatal metod Esofaguskirurgi, utan thorakotomi, via bukhåla och hals
10
Transthorakal metod Typ av esofaguskirurgi, med thorakotomi, se beskrivning sid 19
Tremor Darra, skälva
Vagotomi Dela vagusnerven
Ventrikel Magsäck
Jag har valt att använda de ord som vanligast förekommer i forskningssammanhang
eller klinisk verksamhet, vilket innebär att det ibland förekommer engelska eller
latinska ord i texten.
11
INGÅENDE ARBETEN
I. Martin L, Lagergren J, Lindblad M, Rouvelas I, Viklund P.
Malnutrition after oesophageal cancer surgery in Sweden.
Br J Surg 2007;94(12): 1496-500.
II. Martin L, Lagergren J, Jia C, Lindblad M, Rouvelas I, Viklund P.
The influence of needle catheter jejunostomy on weight development after
oesophageal cancer surgery in a population based study.
Eur J Surg Oncol 2007;33(6):713-7.
III. Martin L, Jia C, Rouvelas I, Lagergren P.
Risk factors for malnutrition after oesophageal and cardia cancer surgery.
Br J Surg 2008; 95(11):1362-8.
IV. Martin L, Lagergren P.
Long-term weight development after oesophageal cancer surgery.
Insänt till tidsskrift.
De publicerade artiklarna återges med tillstånd av John Wiley & Sons Ltd (artikel I
och III) samt av Elevier Ltd (artikel II).
12
13
ÖVERBLICK ÖVER AVHANDLINGEN
Delarbete I. II. III. IV. Målsättning Kartlägga
viktutveckling och identifiera nutritionsproblem som korrelerar med viktnedgång
Klargöra om jejunostomi påverkar viktutveckling, vårdtid eller vårdbehov
Identifiera riskfaktorer för postoperativ malnutrition ur ett 6 -månadersperspektiv
Kartlägga viktutvecklingen samt identifiera riskfaktorer för viktnedgång ur ett 3-årsperspektiv
Data källa Svenska Esofagus och Cardiacancerregistret, (SECC)
Population Kurativt opererade esofaguscancerpatienter i Sverige
Design Nationella, populationsbaserade och prospektiva kohortstudier
Patienter 230 patienter opererade april 2001 - april 2005, uppföljda 6 månader - oktober 2005
340 patienter opererade april 2001 - december 2005, uppföljda 6 månader - juli 2006
203 patienter opererade april 2001- december 2004, uppföljda 3 år - januari 2008
Utfall Viktförlust
Statistiska analyser
Mann-Whitney signifikanstest
Multinomial logistisk regressionsanalys
Logistisk regression t- test Fishers exakta test Chi2
Logistisk regression
Resultat 20 % förlorade mer än 20 % av den vikt de hade vid operationen. Aptitförlust, ätsvårigheter och smärtor vid måltid var förknippat med sådan postoperativ viktförlust
Patienter med jejunostomi hade 42 % minskad risk för viktförlust och skrevs i större utsträckning ut till hemmet, men hade en längre vårdtid. Resultaten var inte statistiskt signifikanta.
Neoadjuvant terapi och kvinnligt kön ökade risken för malnutrition, medan preoperativ viktförlust tycktes minska risken för postoperativ viktförlust.
Överviktiga patienter hade en ökad risk för viktförlust efter kirurgi. Viktutvecklingen skiljde sig inte vid sex månader mellan de som överlevde tre år och de som dog inom tre år efter kirurgi.
14
15
INLEDNING
För den som drabbas av esofaguscancer är matsituationen för all framtid påverkad.
Många patienter söker läkare först i ett sent skede av sjukdomen, då passagen i
matstrupen till 80-90 % är hindrad av tumöröverväxt, och patienterna kan beskriva att
maten ”bara vänder och kommer upp”. Dysfagi, smärtor i samband med matintag och
viktnedgång är de vanligaste symtomen. Sjukdomen har en dålig prognos med en
generell överlevnad på 5-15 %. Efter behandling med kirurgi är den
populationsbaserade femårsöverlevnaden 31 % i Sverige.1
Kurativt syftande operation är synnerligen avancerad behandling vid esofaguscancer,2
ibland föregående av kemoterapi och ibland även strålbehandling. En operation innebär
stora anatomiska förändringar oavsett vilken operationsmetod som används och
patienterna har ofta problem med aptitnedsättning i efterförloppet.3 Med förbättrad
kirurgisk teknik och framsteg inom den perioperativa vården, inte minst intensivvården,
har den operativa mortaliteten sjunkit till under 5 % vid större centra,4 men problem
med nedsatt livskvalitet, viktnedgång och malnutrition är betydande.
Delarbetena i denna avhandling beskriver viktutveckling efter esofaguscancerkirurgi i
ett förhållandevis stort och oselekterat patientmaterial. Informationen är hämtad ur en
nationell svensk databas för forskning om esofaguscancerkirurgi, det Svenska
esofagus- och cardiacancerregistret (SECC). SECC beskriver precis hur situationen såg
ut för den patientgrupp som opererats mellan 2001 - 2005 eftersom i princip alla
patienter som opererats kurativt för esofaguscancer i Sverige är prospektivt
inkluderade. Med avhandlingen har jag velat belysa den oselekterade viktutvecklingen
vid esofaguscancerkirurgi, påvisa riskfaktorer och finna möjliga skyddande åtgärder.
Bakgrunden inleds med en översiktlig introduktion om esofaguscancer och den
kirurgiska behandling som syftar till att bota patienten. Eftervården för denna
patientgrupp kan vara svår, inte minst nutritionsproblematiken. Därför följer ett avsnitt
om viktutveckling och malnutrition som inte sällan är en följd av sjukdomsförloppet
och viktigt att uppmärksamma i det postoperativa förloppet.
16
17
Putz / Pabst: Sobotta, Atlas der Anatomie des Menschen, 22nd edition © 2006 Elsevier GmbH, Urban & Fischer Verlag, München
BAKGRUND
Esofagus och dess funktion Esofagus är en tubformad muskel som
förbinder svalget med magsäcken och den
består av ett inre lager av cirkulär
muskulatur och ett yttre lager av
längsgående muskulatur. Övre tredjedelen
av esofagus är tvärstrimmig medan nedre
tredjedelen består av glatt muskel. Den
mellersta delen består av båda
muskeltyperna. Cervikala esofagus är
belägen bakom trachea alldeles framför
kotpelaren. I thorax ligger esofagus nära
såväl aorta som trachea och framförallt
vänster huvudbronk. Allt ligger väldigt
trångt och såväl arcus aortae som vänster
huvudbronk ger en synlig intryckning mot
esofagus. Övergången mellan esofagus och
ventrikeln är försedd med en sfinkter (LES,
lower esophageal sphincter), en ringformad
muskel som kan dra ihop öppningen mellan
esofagus och ventrikeln. Utanför esofagus
finns även diafragmaskänklarna som bidrar
till stängningen av nedre esofagus.
Sväljningen brukar indelas i tre faser; den
orala, faryngala och slutligen den esofagala fasen, där den sistnämnda är autonom, det
vill säga utlöses av esofagus självt.5 Denna förmåga kan till viss del försämras av
åldrande.6
18
Esofaguscancer Epidemiologi
Esofaguscancer domineras till 90 % av carcinom och då specifikt skivepitelcancer eller
adenocarcinom. I mer sällsynta fall kan andra typer av maligniteter, till exempel
småcellig cancer, myelom, lymfom eller gastrointestinala stomacellstumörer (GIST)
utvecklas från esofagus.2 Esofaguscancer är den åttonde vanligaste cancersjukdomen i
världen. Den är förhållandevis vanlig i t ex Kina och nordöstra Sydamerika, men är mer
sällsynt i bland annat Europa och Nordamerika. Generellt sett är sjukdomen
mansdominerad. I Östeuropa är förhållandet 7:1, medan det i Asien är en mer
könsneutral skillnad i incidens.7 Sedan 90- talet ökar adenocarcinom i de flesta av
västvärldens industriländer.8 Ökningen är stor i södra Europa (30 %) medan den är låg
eller obefintlig i Östeuropa. I Sverige diagnostiseras 400 nya fall per år, varav 300 är
män.9 Antalet nya fall av skivepitelcancer är oförändrad eller till och med minskande.
Riskfaktorer
De dominerande riskfaktorerna för skivepitelcancer är alkohol och tobak, speciellt i
kombination.10 För adenocarcinom är bilden en annan där övervikt,11 gastroesofagal
reflux12,13 och Barretts esofagus14 ses som avgörande riskfaktorer för sjukdomsdebut
där den ökande incidensen av övervikt i världen möjligen förklarar den kraftiga
ökningen av antalet nya fall. De geografiska skillnaderna kan delvis bero på sociala
beteenden av betydelse för uppkomst av sjukdomen.
Symtom
Det är först då tumören upptar ca 80 - 90 % av esofagus utrymme15 som patienten
börjar få svårt att svälja fast föda, men ändå upplevs dysfagi oftast som ett första
symtom (74 %). Dysfagi kan relativt snabbt utvecklas till ett tillstånd där patienten inte
ens kan svälja dryck eller egen saliv.16 Även viktförlust (57 %) förekommer vid
diagnos17, 18 som en följd av dysfagi, anorexi och cancerkakexi. Smärtor i samband med
måltid, reflux och andnöd är andra förekommande symtom.2
Esofaguscancerkirurgi En radikal esofagusresektion är den enda etablerade behandling för bot, trots hög
mortalitet och morbiditet.19 Det är fortfarande oklart om neoadjuvant terapi skulle vara
fördelaktigt för överlevnaden vid esofaguscancerkirurgi.20-23 Endast var fjärde patient
kan genomgå en kurativt syftande operation i Sverige och av dessa botas endast 31 %.1
19
Tumörstadium är den helt avgörande prognostiska faktorn. Femårsöverlevnad vid
stadium 0 är 95 %, men 50 % av patienterna har stadium III vid diagnos vilket innebär
en generell femårsöverlevnad på endast 10-15 %.2
Preoperativ vårdprocess
När diagnosen är fastställd startar oftast en rigorös utredning för att se om patienten är
stark nog att klara av den avancerade kirurgin. Kardiovaskulär funktion, lungfunktion,
nutritionsstatus och inte minst fysisk prestationsförmåga bör utredas.24 Även om
kirurgen som regel har huvudansvaret för utredningen kommer patienten träffa många
andra professioner i det multidisciplinära teamet; onkologen diskuterar eventuell
onkologisk kompletterande behandling, anestesiologen beslutar om analgetika och
narkos inför och under operation, det vill säga behandling av smärta,
nutritionsproblematiken diskuteras med dietist, sjukgymnast undersöker den fysiska
konditionen, kurator finns för de patienter som har svårt att hantera denna livskris, för
att nämna några. För att patienten ska klara av denna omfattande vårdprocess har en
kontaktsjuksköterska visat sig vara ett värdefullt stöd.25
Esofagusresektion
Transthorakal och transhiatal dissektion av esofagustumören är de alternativa
kirurgiska tekniker som används.2 Den transthorakala tekniken är mer omfattande och
ger större möjlighet till bra lymfkörtelutrymning, medan den transhiatala innebär en
mindre belastning för patienten postoperativt främst avseende andningsproblematik.
Båda teknikerna är dock likvärdiga vad beträffar postoperativa komplikationer26 och
långtidsöverlevnad.4,27 Det är främst den transthorakala tekniken som används i Sverige
(83%) (tabell 1). Oavsett teknik används magsäcken vanligen som ersättningsorgan för
esofagus och sys då till ett tubformat rör. Ibland används colon eller jejunum istället för
ventrikeln. Fördelen med att använda ventrikeln som substitut är dess elasticitet och
längd samt att det endast krävs en anastomos.28 Den genomsnittliga operationstiden är
6,5 timmar (ej publicerade data SECC, 609 pt).
Transthorakal esofagusresektion
Denna typ av kirurgi är uppdelad i två till tre sessioner, en abdominell, en thorakal och
ibland en kompletterande cervikal operation till vänster på halsen. Den abdominella
proceduren innebär att man öppnar buken och frilägger ventrikeln och sparar viktiga
artärer för blodcirkulationen till ventrikeltuben samt avlägsnar berörda lymfkörtlar.
20
Ventrikeln tubuleras antingen i bukoperationen eller senare under det thorakala
ingreppet. Sedan sys buken igen och patienten vänds i sidoläge för en vanligen
högersidig thorakotomi. Man går då oftast in under 4:e eller 5:e revbenet och frilägger
esofagus ”bakifrån”. Ytterligare körtelutrymning görs varefter kvarvarande esofagus
sys ihop med ventrikeltuben långt upp i thorax alternativt att ventrikeltuben dras upp till
halsen via ett vänstersidigt halssnitt och skarven konstrueras på denna nivå. Sistnämnda
sker framför allt vid högt belägna esofagustumörer.29 Anastomosen, det vill säga
skarven mellan esofagusresten och ersättningsorgan kan sys för hand eller med maskin
och beroende på var tumören sitter och vilken typ av operation som görs, så kan den
hamna på olika plats.30
Postoperativa komplikationer
Tack vare bland annat ett förbättrat perioperativt omhändertagande har mortaliteten
efter operation reducerats, men antalet postoperativa komplikationer är 25 - 50 %.31,32
Lungkomplikationer svarar för en stor del av den postoperativa mortaliteten26,33,34 och
är vanligare efter den transthorakala operationen.35 Anastomosläckage, det vill säga
läckage i skarven mellan esofagusrest och ersättningsorgan, förekommer i fem till tio
procent av fallen och kan bland annat leda till inflammationer och smärtor och i värsta
fall med en dödlig utgång.35 Atkins et al har visat att lungkomplikationerna delvis beror
på tyst aspiration som en följd av nedsatt sväljfunktion.34 Förutom att många
komplikationer ökar risken för postoperativ mortalitet finns en rad komplikationer som
på lång sikt eller kanske livslångt också avsevärt påverkar livskvaliteten.3,36-38 (tabell 1)
I vilken omfattning de olika postoperativa komplikationerna uppstår är väldigt
varierande i litteraturen och mortalitet tycks påverkas av i vilken omfattning kirurgen
opererar.32,39,40 Var och en av dessa postoperativa komplikationer innebär ett
stresstillstånd för patienten som leder till en förändrad hormonbild och en frisättning av
cytokiner (inflammatoriska mediatorer).
21
Tabell 1. Postoperativa komplikationer efter esofaguscancerkirurgi 34
Anastomosläckage Läckage från skarv mellan esofagus och ersättningsorgan
Anastomostriktur Förträngning vid skarv mellan esofagus och
ersättningsorgan
Blödningar Inre eller gastrointestinala blödningar
Chylothorax Lymfvätska läcker ut i lungsäcken
Djup ventrombos Blodpropp i ven
Hjärtarytmier Hjärtat slår i otakt
Nekrotiserad ventrikeltub Vävnadsdöd i ersättningsorgan, pga dålig blodtillförsel
Pneumoni Lunginflammation
Sårinfektioner Ytliga eller inre
Sepsis Blodförgiftning
Postoperativa symtom
Fatigue, aptitlöshet, och andningsbesvär är dominerande symtom efter operation,
liksom diarré som är en följd av vagotomin. Ätproblem, hosta, reflux och esofagala
smärtor vid måltid är andra vanliga, mer esofagusspecifika problem.3
Dysfagi
Strikturer (ärrbildning med förträngning) kan uppstå i anastomosen,15,30 ofta ungefär tre
månader efter operation.41 Det leder till dysfagi och kan av patienten tolkas som återfall
i sjukdom, med mycket oro. Vanligtvis brukar dessa strikturer dilateras (vidgas)
endoskopiskt med varierande resulat.42
Dumping
Huvudorsaken till dumping efter esofagektomi tros vara magsäckens minskade
reservoarfunktion, oavsett storlek eller placering. Dumping kan delas in i tidig och sen
dumping beroende på när symtom uppstår efter måltid. Prevalensen varierar i
litteraturen mellan 4-68 %.42,43 Kvinnor kan eventuellt ha en ökad risk för dumping.44
Tidig dumping inträder inom en timme efter måltid och kännetecknas av svettningar,
hjärtklappning, flushing, yrsel, svimning, illamående, kramper och diarré. Det kan inte
endast förklaras av snabb passage med påföljande odigererad (ej nedbruten) föda,
eftersom många patienter snarare har en långsam ventrikeltömning. Tarmhormoner kan
vara involverade.43 Sen dumping märks en till tre timmar efter måltid och är mer
systemiskt till sin karaktär med symtom som tremor, svettningar,
22
koncentrationsstörningar och sömnighet. Denna typ sägs vara en följd av de
cirkulatoriska störningar som uppstår i den förändrade magsäcken och som skapar en
hypoglykemi. Vanligast är tidig dumping, medan en del har båda varianterna och
endast ett fåtal får problem med sen dumping.43
Långsam ventrikeltömning vid ventrikelsubstitut
En långsam ventrikeltömning innebär att patienten upplever en tidig mättnad vid måltid
och en svårighet att äta den mängd mat som motsvarar energibehovet.45 Det uppstår hos
ungefär 50 % av patienterna.46 Det kan bero på minskad muskelspänning (gastrisk
atoni) i ventrikeln med påverkad motilitet (rörelseförmåga) och en krampaktig
förträngning vid pylorus som ibland kan uppstå som ett resultat av att man tvingas dela
vagalnerven, så kallad vagotomi.47 Ett negativt tryckförhållande (motsatt det positiva
tryckförhållande som fanns i buken)46 och att hiatus sitter för tätt mot ventikeltuben är
ytterligare förklaringar. Vidden på ventrikeltuben har diskuterats, liksom läget på, men
ingen av dessa faktorer tycks påverka dess funktion.30 Vissa kirurger vidgar nedre
magmunnen, gör en så kallad pyloroplastik, för att minska problemet, men resultatet
diskuteras.47 Den tubulerade ventrikeln kan också vrida sig (volvulus) och orsaka en
långsam ventrikeltömning.
Ghrelin är ett hormon i ventrikel vars uppgift är att reglera vikten genom aptitkontroll
och metabola reaktioner. Om ventrikeln används som substitut sker, åtminstone
teoretiskt, en tillfälligt reducerad produktion av Ghrelin varvid aptiten minskar, vilket
också är styrkt i studier.48,49 Ventrikelfunktionen förbättras över tid.45
Viktförlust I samband med att en cancersjukdom utvecklats startar en kaskad av händelser
(anorexi, dysfagi, kakexi, oro) som var och en eller i samspel ökar risken för en
ofrivillig viktnedgång och risken att utveckla en malnutrition (Figur 1).
23
Protein-Energi- Malnutrition
Hypermetabolism Inflammatoriskt svar Insulinresistens
Kroniskt tillstånd Cancer AIDS KOL
Akut händelseSepsis Feber Kirurgi Trauma Onkologisk behandling
Dåligt matintag
GI dysfunktion Förvärrad infektion Försämrad sårläkning Fysisk svaghet Muskelnedbrytning
Kakexi
Förlängd vårdtid
Anorexi Depression Dysfagi Smärta Malabsorbtion Fysisk immobilisering
Sarkopeni
Figur 1. Malnutritionens onda cirkel. Modifierad bild med tillstånd av Professor C Pichard.50
Anorexi
Anorexi är ett tillstånd av aptitlöshet och tidig mättnad som i sig leder till ofrivillig
viktnedgång, men som inte ensamt kan förklara den förlust av muskelmassa som ses i
samband med cancer. Anorexin påverkas av tumörens storlek och är således mer
uttalad i slutskedet av en cancersjukdom.51 Mycket tyder på att canceranorexi uppstår
av en oförmåga i hypotalamus att svara på perifera signaler som indikerar energibrist.52
Studier har visat att det feedback system som normalt reglerar energiintag i förhållande
till energibehov är satt ur spel vid cancersjukdom,53 varför en ökad vilometabolism,
som ofta ses vid cancersjukdom inte automatiskt leder till ett ökat intag.
Kakexi
Kakexi är ett svårdefinierat tillstånd av ofrivillig förlust av fettfri massa (FFM) och
kroppscellmassa (BCM) som inte liknar den vid anorexi.54 BCM är den del av FFM
som består av muskler, inre organ och immunsystem.55 Kakexin orsakas av katabolism
(en nedbrytningsprocess) och leder till förändringar i kroppssammansättningen men
innebär inte nödvändigtvis viktnedgång.52,56 Den kännetecknas främst av närvaron av
ett akut immunsvar där cytokiner tros vara involverade.56-58 Även hormoner påverkar
24
hela metabolismen under pågående tumörsjukdom, och insulinresistens har diskuterats
som en bidragande orsak till viktnedgången.59,60 Helt nyligen har en grupp forskare och
kliniker föreslagit dessa diagnoskriterier för kakexi (tabell 2);
Tabell 2. Diagnostiska kriterier för kakexi hos vuxna 60
Viktförlust samt tre av någon av följande;
minskad muskelstyrka
fatigue
anorexi
låg FFMI
onormala biomarkörer
– förhöjda inflammatoriska
markörer
– anemi
– lågt s-albumin
5 % under 12 månader i kombination med sjukdom
fysisk o/e mental trötthet på grund av ansträngning
matintag (20 kcal/kg/d alt 70% av normalt intag) alt. aptit
FFM (kg)/längd (m)2.
CRP > 5.0 mg/l, IL - 6 > 4.0 pg/ml
< 12 g/dl
< 3.2 g/dl
Ett stort kirurgiskt ingrepp framkallar en frisättning av stresshormoner och cytokiner
som återigen orsakar en katabolism av såväl fett, protein som glukos, med påföljande
kakexi.61
Sarkopeni
Åldrandet är associerat med en nedbrytning av muskelmassa, sarkopeni, delvis
förklarat av en minskad mängd testosteron men kan också vara en följd av en
åldersrelaterad låggradig inflammatorisk process.58 Processen startar redan vid 40 - 50
års ålder hos friska individer.62
Malnutrition
Malnutrition kan sägas inkludera såväl anorexi, kakexi som sarkopeni. Malnutrition
beskrivs allt oftare som ett näringstillstånd där ett bristande eller obalanserat intag av
energi, protein eller andra näringsämnen orsakar skador på vävnad och kroppsform63
eller påverkar metabolismen så att vi förlorar kroppsmassa och får försämrade
funktioner.64 En alldeles färsk definition har Soeters et al givit; ”Malnutrition är ett
subakut eller kroniskt tillstånd av över- eller undernäring i varierande grad och i
kombination med en inflammatorisk aktivitet och som lett till en förändrad
kroppssammansättning och försämrade funktioner” (fritt översatt).65 Definitionen
innebär att man tagit hänsyn till fyra viktiga faktorer; 1) näringsbalans, 2)
25
kroppssammansättning, 3) inflammatorisk aktivitet och 4) muskelmassa, immunförsvar
och kognitiv funktion. Beroende på en åtminstone tidigare oklar definition varierar
uppgifter om prevalens av malnutrition på sjukhus, men anses ligga mellan 20 - 50 %66
och tenderar att förvärras under vårdtiden.67 Risken för malnutrition ökar även med
åldern.68,69
En viktförlust på mindre än 10 % verkar inte påverka fysiologiska funktioner så att det
är av klinisk relevans, men det är mycket viktigt att förhindra en ytterligare minskning
eftersom 20 % viktnedgång ger allvarliga konsekvenser med protein- och energi
malnutrition och försämrade fysiologiska funktioner.70 ESPEN guidelines anger att 10 -
15 % viktförlust inom sex månader försätter patienten i ett allvarligt nutritionstillstånd
som riskerar att förvärra utfall efter exempelvis kirurgi.63 Det är nödvändigt att utreda
orsaken till den sjukdomsrelaterade undernäringen eftersom valet av terapi kan se olika
ut. Finns det en samtidig inflammationsreaktion minskar eller uteblir effekten av
nutritionsbehandling, varför den oftast måste ske parallellt med antiinflammatorisk
behandling. Detta kallas inom cancervården för multimodal terapi.
Det finns en mängd screenings- och nutritionsbedömningsmallar runt om på våra
sjukhus, varav några har validerats och erkänts internationellt och alla har viktförlust
med som en parameter, bland andra; Subjective Global Assessment (SGA),71
Nutritional Risk Index (NRI),72 Nutritionsal Risk Screening (NRS-2002),73
Malnutrition Universal Screening Tool (MUST),74 och Mini Nutritional Assessment
(MNA).50,75,76 ESPEN rekommenderar MUST, NRS-2002 och MNA för screening av
undernäring på vårdinrättningar i Europa.77
26
27
AVHANDLINGENS SYFTE
Med intentionen att kartlägga viktutveckling efter esofaguscancerkirurgi och finna
orsaker till och åtgärder mot malnutrition var de specifika syftena i denna avhandling
att:
I. Kartlägga viktutveckling efter esofaguscancerkirurgi och att identifiera
nutritionsproblem som korrelerar med viktnedgång.
II. Klargöra om jejunostomi inverkar på viktutveckling och hemgång efter
esofaguscanceroperation.
III. Identifiera riskfaktorer för malnutrition efter esofaguscancerkirurgi, ur ett sex
månaders perspektiv.
IV. Kartlägga viktutvecklingen på tre års sikt samt att klargöra om de riskfaktorer
som har inverkan på viktutvecklingen 6 månader efter kirurgin kvarstår efter 3 år,
och avgöra om återfall i sjukdomen påverkar viktutvecklingen.
28
29
METOD
Design De delarbeten som beskrivs i denna avhandling baseras på så gott som samtliga
patienter (90 %) som diagnostiserades och opererades för esofaguscancer i Sverige
under perioden 2001 - 2005. Därmed har vi använt oss av en nationell,
populationsbaserad kohort som studiedesign. Materialet är prospektivt insamlat, dvs vid
tidpunkt för insamling och bedömning av olika exponeringar visste vi ingenting om
outcome (utfallet), det vill säga viktutvecklingen. Kohortstudier anses vara arketypen
för all epidemiologisk forskning,78 vilket möjligen ska tolkas som att den är
okomplicerad och en av de ursprungliga designerna.
Datainsamling Svenska esofagus- och cardiacancerregistret, SECC
Under åren 1995-1997 genomfördes en nationell svensk fall-kontrollstudie av orsaker
till esofagus- och cardiacancer.13 Inom ramen för studien skapades ett nätverk av läkare
som på olika sätt var involverade i omhändertagandet av dessa patienter och som sedan
utgjorde grunden för fortsatt samverkan. SECC registret startade 2001 som en resurs
för klinisk forskning och för kvalitetsförbättring vid kirurgisk behandling av patienter
med esofaguscancer. Alla patienter som på grund av cancer genomgick
esofagusresektion i Sverige under åren 2001 – 2005 registrerades. Av 179 kliniker
representerande allmän kirurgi, thoraxkirurgi, öron- näsa- halskirurgi, onkologi samt
patologi anslöt sig 174 (97 %). Till varje klinik fanns en läkare och ofta även annan
kontaktperson knuten. När registrets koordinator och centrala administratör fått
histopatologisk bekräftelse om en esofaguscancerpatient via patologavdelning togs
kontakt med berörd klinik och kontaktperson. Därefter inhämtades information via
operationsberättelser, undersökningssvar och andra journalhandlingar. Denna
dokumentation har sedan noga granskats utifrån ett fördefinierat studieprotokoll, där
detaljerade uppgifter om diagnos, tumör, operationen, kirurgteknisk information samt
postoperativ vårdkonsumtion insamlats. Studieprotokollet är gemensamt framtaget av
några av Sveriges främsta esofaguscancerkirurger. SECC registret samarbetar även
med de sex regionala onkologiska centra som en kontroll för att man fångat upp alla
30
operabla esofaguscancerfall. Varje patient som inkluderats har givit sitt samtycke till att
delta.
Uppföljning
Sex månader samt tre år efter operation fick varje patient hemsänt en studiespecifik
enkät där de fick uppge längd, normalvikt som vuxen, vikt vid operation, samt vikt vid
det aktuella uppföljningstillfället. Vid dessa tillfällen fick de även besvara en validerad
livskvalitetsenkät; EORTC QLQ-C30 samt den tillhörande sjukdomsspecifika enkäten
för esofagus QLQ-OES18 (se detaljer nedan). En påminnelse skickades ut vid behov.
EORTC QLQ-C30 och QLQ-OES18
De enkäter som används i SECC är utarbetade och validerade av en europeisk
cancerorganisation (The European Organisation for Research and Treatment of Cancer,
EORTC). Den allmänna delen, EORTC QLQ-C30, är en cancerspecifik
livskvalitetsenkät som utvecklades 1987 för att mäta hälsorelaterad livskvalitet hos
cancerpatienter i kliniska prövningar. Enkäten är under ständig utveckling och består
idag av 30 frågor som tillsammans utgör fem funktionsskalor (fysisk-, arbete/fritids-,
kognitiv-, emotionell- och social funktion), tre symtomskalor (fatigue, smärta,
illamående och kräkningar) och en skala om allmän hälsa och livskvalitet. Dessutom
ingår sex singelfrågor (andningsproblem, aptitlöshet, sömnsvårigheter, förstoppning
och diarré samt en fråga om ekonomiska konsekvenser av sjukdomen). Denna enkät
har i SECC kompletterats med den esofaguscancerspecifika modulen QLQ-OES18 som
likt den förra är uppdelad i symtomskalor (ätproblem, reflux, esofageal smärta, och
dysfagi) samt sex singelfrågor (hosta, muntorrhet, smak, ”sätta i halsen”, talsvårigheter
och svårighet att svälja saliv). Alla frågorna i båda enkäterna har fyra svarsalternativ
(1.”inte alls”, 2.”lite”, 3.”en hel del” eller 4.”mycket”) förutom de frågor som ingår i
skalan om allmän hälsa och livskvalitet, vilka besvaras på en sjugradig skala (från
”mycket dåligt” till ”utmärkt”). Svaren räknas om enligt EORTCs scoring manual79 till
en noll till 100 skala där höga poäng motsvarar god funktion, hälsa och livskvalitet
medan höga poäng på symtomfrågorna motsvarar hög symtomatologi. Instrumentet har
visat sig ha god reliabilitet och validitet.80, 81
Databasens kvalitet
SECC är nationsövergripande, har detaljerat och prospektivt insamlat material. Varje
handling är objektivt granskad utifrån ett fördefinierat studieprotokoll. Tack vare
31
koordinatorns nära samarbete med kontaktpersonerna i registret samt vid behov
upprepade påminnelser (tre stycken) på enkäterna har man lyckats få en hög
deltagarfrekvens. Detta tillsammans gör att registret håller en god kvalitet och validitet.
De viktförändringar som studerats baseras på självrapporterade viktuppgifter. Då
självrapporterade uppgifter som lämnas i efterhand kan medföra minnesfel
(missklassifikation), det vill säga att patienten inte helt korrekt minns den vikt de hade
vid operationen, validerades den självrapporterade vikten vid tid för operation med den
vikt som fanns registrerad i anestesijournalen. Denna valideringsstudie gjordes i
delarbete I och totalt 104 patienter utvärderades, det vill säga i de fall det fanns uppgift
om både journalvikt och självrapporterad vikt. Korrelationskoefficienten blev 0,77,
vilket indikerar god korrelation mellan patientens ihågkomna och anestesipersonalens
registrerade uppgift om vikt vid operationen.
Statistiska metoder Deskriptiv analys (delarbete I)
För att beskriva viktutvecklingen i populationen gjorde vi en omvänd kumulativ tabell
där vi visar viktförändring (mätt i BMI) mellan tid för operation och sex månader
efteråt.
Mann-Whitney U test (delarbete I)
Subjektivt upplevda nutritionsproblem sex månader efter operationen studerades för att
se om de var associerade med postoperativ viktutveckling. Sex symtom som ansågs
relatera till nutritionsproblem valdes ut (illamående/kräkningar, aptitlöshet, dysfagi,
ätsvårigheter, reflux och smärta vid måltid), se tabell 3. Enligt tidigare litteratur har en
poängskillnad på minst 10 poäng mellan grupper eller över tid på EORTC’s noll till
100 skala visat sig vara kliniskt relevant, det vill säga att skillnaden är märkbar för
patienten.82-84 I de fall en kliniskt relevant skillnad sågs mellan grupperna, användes
Mann-Whitney U test för att undersöka om poängskillnaden även var statistiskt
signifikant. Det är en icke-parametrisk metod som används när man inte har en
normalfördelning på forskningsmaterialet.85 Nivå för statistisk signifikans avseende de
studerade livskvalitetsparametrarna sattes till 5 % (p<0.05).
32
Tabell 3. Nutritionsrelaterade frågor ur EORTCs livskvalitetsenkäter
QLQ-C30
Illamående/kräkningar Har du känt dig illamående?
Har du kräkts?
Aptitlöshet Har du haft dålig aptit?
QLQ-OES18
Dysfagi Har du kunnat äta fast föda?
Har du kunnat äta mosad mat?
Har du kunnat dricka?
Ätsvårigheter Har du haft svårt att njuta av måltiderna?
Har du känt dig mätt alltför snabbt?
Har du haft problem att äta?
Har du haft svårt att äta inför andra människor?
Har du haft problem med smaksinnet?
Smärtor vid måltid Har du haft ont när du ätit?
Har du haft smärtor i bröstet?
Har du haft ont i magen?
Reflux
Har du haft sur mage eller halsbränna?
Har du haft besvär med sura uppstötningar eller galla i munnen?
Multinomial logistisk regression (delarbete II)
Multinomial logistisk regression användes för att beräkna relativ risk i form av odds
ratio (OR) med 95 % konfidensintervall (KI). Denna typ av logistisk regression
användes eftersom utfallet hade fler än två kategorier, det vill säga viktförlust (stabil
eller ökad vikt, 1 – 4 %, 5 – 9 %, 10 – 14 %, 15 – 19 %, 20 %) samt vårdtid
(<15, 15 - 29, 30 vårddagar).
Hypotesprövning (delarbete III)
I delarbete III (Tabell 1) användes Chi2 test för att ta reda på om fördelningen av
individer skiljde sig mer än förväntat från varandra och om det var statistiskt
signifikanta skillnader (p<0.05). Om de förväntade frekvenserna är för små blir testet
33
inte tillförlitligt, därför användes Fishers exakta test i de fall frekvensen av individer var
färre än fem i de olika grupperna.
Logistisk regression (delarbete III och IV)
I delarbete III och IV användes logistisk regressionsanalys för att beräkna relativ risk av
viktförlust på 15 %, uttryckt i OR med 95 % KI. Logistisk regression används
vanligen vid analys av binära utfallsvariabler, och används med framgång då man vill
kontrollera för potentiella störfaktorer. Analyserna justerades i tre olika modeller; en
”crude model” utan justeringar, en ”basic model” med justering för ålder, kön och
tumörstadium vilka var de störfaktorer som ansågs vara mest potenta, och slutligen en
”multivariabel model” där det kompletterades med ytterligare confounders
(störfaktorer) (se nedan).
Trendtest (delarbete III)
Den logistiska regressionsanalysen i studie III kompletterades med trendtest för de
variabler som hade fler än två kategorier (preoperativ viktnedgång, ålder, tumörstadium
och komplikationer) genom att introducera kontinuerliga skalor i modellen (Tabell 2
och 3).
Justeringar för confounders
Confounders är faktorer som är associerade med både exponering och utfall och kan
därför orsaka bias (systematiska fel) vid tolkning av resultatet86 I studie II-IV justerades
för flertalet olika potentiella confounders vilka kategoriserades i nominalskalor enligt
nedan:
Delarbete II; ålder (< 60, 60-69, 70-78 och 79), kön, tumörstadium (I, II, III och
IV), histologisk typ av cancer (adenocarcinom i cardia, adenocarcinom i esofagus och
skivepitelcancer), tumörens lokalisation (cardia, nedre esofagus mellersta esofagus,
övre esofagus), typ av kirurgi (transhiatal-, transthorakal resektion), komplikationer (0,
1-2, >2), neoadjuvant terapi (ja, nej), typ av resektion (esofagusresektion,
cardiaresektion, total gastrektomi, esofagusresektion och total gastrektomi), typ av
sjukhus (universitetssjukhus, icke universitetssjukhus).
34
Delarbete III; ålder (< 60, 60-69, 70), kön, tumörstadium (0-I, II, III, IV), histologisk
typ av cancer (adenocarcinom inklusive dysplasi, skivepitelcancer), tumörens
lokalisation (nedre esofagus och cardia, övre och mittersta esofagus), typ av kirurgi
(transhiatal-, transthorakal resektion), komplikationer (0, 1-2, >2), komorbiditet (0, 1-2,
>2), neoadjuvant terapi (nej, ja), BMI vid operation (<20, 20-24, 25), justering gjordes
för preoperativ viktnedgång mätt i BMI (<10 %, 10-14 %, 15 %) vid analys av
neoadjuvant terapi, NCJ (nej, ja). Kirurgtekniska komplikationer analyserades som en
separat variabel.
Delarbete IV; ålder (< 60, 60- 69, 70), kön, tumörstadium (0-I, II, III, IV), histologisk
typ av cancer (adenocarcinom inklusive dysplasi, skivepitelcancer), tumörens
lokalisation (nedre esofagus och cardia, övre och mittersta esofagus), typ av kirurgi
(transhiatal-, transthorakal resektion), komplikationer (0, 1-2, >2), komorbiditet (0, 1-2,
>2), neoadjuvant terapi (nej, ja), BMI vid operation (<25, 25), justering gjordes för
preoperativ viktnedgång mätt i kg (<10 %, 10 %) vid analys av neoadjuvant terapi,
NCJ (nej, ja).
35
RESULTAT
Patienter Data från samtliga patienter i SECC registret som i kurativt syfte är makro- och
mikroskopiskt radikalt opererade för esofaguscancer i Sverige under 2001 - 2005 finns
presenterade i tabell 4. Medelåldern vid operation var 66,5 år och mer än 40 % av
patienterna var 70 år eller äldre. Den manliga dominansen var drygt 5:1.
Adenocarcinom var den helt övervägande histologiska typen. Nästan 40 % av
patienterna hade tumörstadium III vid diagnos och över hälften av tumörerna var
lokaliserad i nedre esofagus eller cardia.
Tabell 4. Tumör- och patientkaraktäristika ur SECC registret, 520 patienter
Totala gruppen Antal patienter (%) Ålder < 60 60 - 69 70
119 (22,9) 179 (34,4) 222 (42,7)
Kön Män Kvinnor
424 (81,5) 96 (18,5)
Histologi Adenocarcinom inklusive dysplasi Skivepitelcancer
398 (76,5) 122 (23,5)
Tumörstadium 0-I II III IV Uppgift saknas
111 (21,4) 171 (32,9) 198 (38,1) 30 ( 5,8) 10 ( 1,9)
Tumörens lokalisation Övre och mellersta esofagus Nedre esofagus och cardia Uppgift saknas
237 (45,6) 282 (54,2) 1 ( 0,2)
Neoadjuvant terapi Nej Ja
467 (89,8) 53 (10,2)
Typ av kirurgi Transthorakal Transhiatal
432 (83,1) 88 (16,9)
Komplikationer Ingen 1-2 > 2 Uppgift saknas
265 (51,0) 187 (36,0) 67 (12,9) 1 ( 0,2)
Jejunostomi Nej Ja
294 (56,5) 226 (43,5)
36
Endast 10 % av patienterna erhöll någon form av onkologisk förbehandling. Nära
hälften av alla patienter hade minst en komplikation (49 %) efter kirurgin och 43 % av
patienterna erhöll jejunostomi i samband med kirurgi. Antalet patienter skiljer sig något
mellan de olika studierna beroende på inklusionstid och inklusionskriterier.
Delarbete I
“Malnutrition after oesophageal cancer surgery in Sweden”
I denna studie var målsättningen att analysera viktutvecklingen för patienter som
genomgår esofaguscancerkirurgi i en stor oselekterad kohort. Inklusionstid var april
2001 till och med oktober 2004, samt uppföljning fram till och med april 2005. Totalt
inkluderades 233 patienter för analys.
BMI vid operation och sex månader efteråt jämfördes. Viktutvecklingen
kategoriserades som stabil eller ökad vikt, 1 - 4 %, 5 - 9 %, 10 - 14 %, 15 - 19 %
och 20 % viktnedgång. Vi ville också klarlägga om specifika nutritionsproblem
påverkade en eventuell viktnedgång. Tabell 5 visar hur viktutvecklingen såg ut
beroende på BMI vid operation, kategoriserat som BMI < 20, 20 - 24, 25. Här
presenteras endast de patienter som förlorat minst 10 % av sin vikt mellan operation
och sex månader senare. Nästan två tredjedelar (64 %) av alla patienterna förlorade 10
% eller mer av den vikt de hade vid operation. Hälften av patienterna var överviktiga
(BMI 25) vid tid för operation och 82 % av dessa förlorade minst 10 % av vikt mätt i
BMI. Totalt sett hade mer än var fjärde överviktig patient förlorat minst 20 % av BMI
sex månader efter operation.
Tabell 5. Förändrat BMI, vid operation och sex månader senare
BMI vid operation BMI förändringar
< 20 20 - 24 25
Antal patienter (%)
Total 226 (100) 31 (14) 81 (36) 114 (50)
10 % nedgång 144 (64) 6 (19) 45 (56) 93 (82)
15 % nedgång 88 (39) 3 (10) 22 (27) 63 (55)
20 % nedgång 46 (20) 3 (10) 11 (14) 32 (28)
37
Figur 2 visar sambandet mellan nutritionsrelaterade symtom och viktförlust. Patienter
med stabil eller ökad vikt var referensgrupp. Patienter med minst 20 % viktförlust
angav både kliniskt och statistiskt signifikant mer problem med aptitlöshet (poängtalens
medelvärdeskillnad var 26; p = 0,002), ätsvårigheter (poängtalens medelvärdeskillnad
var 18; p < 0,002) och smärtor vid måltid (poängtalens medelvärdeskillnad var 12; p =
0,044) jämfört med patienter som ej minskat sitt BMI. Det var en kliniskt relevant
skillnad (11 poäng) i upplevda symtom av illamående/kräkningar för den grupp som
förlorat minst 20 % i vikt jämfört med referensgruppen, men denna skillnad var inte
statistiskt signifikant. Poäng för gastroesofageal reflux och dysfagi visade ingen
skillnad i upplevda symtom mellan de olika viktgrupperna.
Symtom relaterat till viktförlust
0
10
20
30
40
50
60
0 1 2 3 4 5 6 7
Symtom
Illamående /kräkningar MS Aptitlöshet MS Dysfagi MS Ätsvårigheter MS Reflux MS Smärta vid måltid MS
Stabil/ 1 - 4 % 5 - 9 % 10 - 14 % 15 - 19 % 20 % ökad vikt viktförlust viktförlust viktförlust viktförlust viktförlust
Poän
g
Figur 2. Nutritionsrelaterade symtom, presenterade som medelvärden, hämtade ur EORTCs QLQ-C30 och QLQ-OES18, i relation till viktutvecklngskategorier sex månader efter esofaguscancerkirurgi. Delarbete II “The influence of needle catheter jejunostomy on weight development after
oesophageal cancer surgery in a population-based study”
I denna studie analyserades om de patienter som hade en jejunostomi hade en bättre
viktutveckling än de utan jejunostomi, samt om vårdtiden eller vårdbehov vid
utskrivning påverkades på något sätt. Studietiden sträckte sig från april 2001 till och
med oktober 2004 med uppföljning sex månader postoperativt, fram till maj 2005.
Totalt inkluderades 233 patienter för slutliga analyser. Nära hälften (48 %) av
38
patienterna erhöll en jejunostomi under operation. Patienter som fick en jejunostomi
hade 42 % minskad risk för viktnedgång, men resultatet var inte statistiskt signifikant
(OR 0,58; 95 % KI 0,25-1,39). Den postoperativa vårdtiden för var 18 dagar och
därutöver låg patienterna på intensivvårdsavdelning i genomsnitt 4,5 dagar. Patienter
med jejunostomi hade i större utsträckning en vårdtid på minst 30 dagar, men resultatet
var inte statistiskt signifikant (OR 1,30; 95 % KI 0,37 - 4,62).
174 (75 %) av patienterna kunde skrivas ut till hemmet efter vårdtiden och övriga var
hänvisade till konvalescenshem, geriatriska avdelningar, rehabiliteringshem eller andra
vårdinrättningar. De patienter som fått jejunostomi kunde i antytt större utsträckning
åka till det egna hemmet efter utskrivning, men inte heller det visade statistisk
signifikans (OR 0,62; 95 % KI 0,28 – 1,38).
Delarbete III “Risk factors for malnutrition after oesophageal and cardia cancer surgery”
I denna studie klarlades hur olika faktorer påverkade viktnedgång och därmed risken
för malnutrition efter esofaguscancerkirurgi. Ur SECC registret (2001 - 2005)
inkluderades de patienter som svarat på sexmånadersuppföljningen fram till juli 2006,
totalt 340 patienter. Patienter som fått neoadjuvant terapi hade en ökad risk att förlora
mer än 15 % av sin vikt fram till sex månader postoperativt (OR 2,41; 95 % KI 1,01 -
5,77) jämfört med patienter som inte behandlats med neoadjuvant terapi. Kvinnor hade
en högre risk än män för sådan viktnedgång (OR 2,14; 95 % KI 1,07 - 4,28).
Kirurgtekniska faktorer (typ av operation, val av substitut, om skarvar var handsydda
eller maskinsydda och antal kirurgtekniska komplikationer) och ålder påverkade
däremot inte viktutvecklingen. Inte heller tumörens läge, storlek eller histologiska typ
verkade ha någon betydelse. En preoperativ viktförlust på minst 15 % minskade
däremot risken för ytterligare viktförlust efter kirurgi (OR 0,13; 95 % KI 0,03 - 0,65)
(tabell 6).
39
Tabell 6. Faktorer som påverkar viktförlust på minst 15 % efter esofaguscancer- operation, 340 patienter
Multivariabel modell† Odds ratio P‡ P§
Preoperativ viktförlust (%) < 10 (referens) 10–14 15
1,00 0,51 (0,17 - 1,57) 0,13 (0,03 - 0,65)
0,013
0,006
Kön Män (referens) Kvinnor
1,00 2,14 (1,07 - 4,28)
0,032
Neoadjuvant terapi Nej (referens) Ja
1,00 2,41 (1,01 - 5,77)¥
0,048
Värden i parentes är 95 % konfidensintervall. † Multivariabel modell inkluderar ålder, kön, tumörstadium, histologisk typ, tumörlokalisation, typ av kirurgi, komplikationer, komorbiditet, neoadjuvant terapi, preoperativt BMI och jejunostomi. ¥ multivariabel modell förutom att justering var gjord för preoperativ viktförlust istället för BMI. ‡ Logistisk regressionsanalys, § test för trend.
Delarbete IV “Long-term weight development after oesophageal cancer surgery”
I studie IV ville vi kartlägga om resultaten från studie III kvarstod vid analys efter tre
år, det vill säga om de faktorer som visat sig påverka viktutvecklingen vid sex månader
hade samma inverkan på vikten efter tre år (kön, neoadjuvant terapi och preoperativ
viktförlust). Dessutom studerades om BMI vid operation hade betydelse för
viktutvecklingen samt om patienter som avled inom tre år hade sämre viktutveckling
sex månader efter operationen jämfört med patienter som överlevde.
I denna analys inkluderades alla patienter ur SECC registret som opererats mellan april
2001 till och med december 2004 och som överlevt minst tre år samt svarat på
sexmånaders- och/eller treårsenkäten. Uppföljningen pågick fram till och med januari
2008. Totalt hade 203 patienter överlevt minst tre år. Av dessa var det 176 patienter
som inkluderades i analys av sexmånadersuppföljningen och 136 patienter vars
viktutveckling analyserades efter treårsuppföljningen.
I den sekundära frågeställningen om mortalitet föregås av en större viktförändring,
jämfördes viktförlust vid sex månader mellan dem som dog någon gång mellan sex
månader och tre år med dem som överlevde i minst tre år. Till denna analys
inkluderades de 359 patienter som svarat på uppföljningsenkäten vid sex månader. Det
var förutbestämt att minst 15 % viktförlust skulle vara utfallsvariabel. Tabell 6
40
beskriver viktutvecklingen för hela gruppen av patienter som svarat på sexmånaders-
eller treårsenkäten (203 patienter).
Tabell 7. Viktuppgifter ur SECC registret baserat på de 203 patienter som överlevt minst tre år efter esofaguscancerkirurgi BMI vid operation, medelvärde 25,7 (13,6 till 44.2)
Genomsnittlig viktförlust, totalt 10,8 kg (+17 till -39)
Genomsnittlig preoperativ viktförlust 1,5 kg (+28 till -30)
En genomsnittlig viktnedgång före operation var 1,5 kg medan den postoperativa
viktförlusten var 10,8 kg (13 %). Tre år efter operation var risken för viktförlust lika
mellan könen. Ett BMI på minst 25 visade sig ge en 5-faldigt ökad risk för viktförlust
både sex månader (4,90; 95 % KI 2,27-10,59) och tre år (OR 4,60; 95 % KI 1,80-11,78)
efter operation jämfört med BMI < 25. På grund av bristande statistiskt underlag gick
det inte att genomföra någon riskanalys för neoadjuvant terapi (endast 6,4 % av
patienterna som överlevt tre år erhållit någon form av preoperativ onkologisk
behandling). En preoperativ viktförlust visade sig möjligen kunna minska risken för
postoperativ viktförlust vid sex månader och vid tre år, men det var inte statistiskt
signifikanta resultat. Det var ingen skillnad i viktförlust vid sex månader, då de
patienter som överlevt minst tre år jämfördes med dem som inte gjorde det.
41
DISKUSSION
Metodologiska överväganden ”Det finns de facto två metoder: vetenskap och tyckande; den förra föder kunskap, den
senare okunskap” (Hippokrates). Till all forskning hör metodologiska styrkor och
svagheter, så även i de studier som presenteras i denna avhandling. Tillförlitligheten
hos en studie påverkas av hur man tagit hänsyn till den aktuella frågeställningen, dess
upplägg och genomförande. Epidemiologisk forskning brukar delas upp i två
huvudtyper; experimentell (där den vanligaste typen är randomiserad prövning) och
observationell. Randomiserade studier anses ge de säkraste beskeden, om de är
välgjorda, men de är inte anpassade att besvara alla frågeställningar och är inte alltid
etiskt försvarbara eller ekonomiskt genomförbara. Observationella studier brukar
indelas i två huvudtyper; fall-kontroll studier och kohortstudier.78
Data till avhandlingen är hämtat via en populationsbaserad kohortdesign, vilket ger oss
en möjlighet att generalisera våra resultat och minskar risken för selektionsbias. Genom
att materialet är prospektivt insamlat undviks risken för systematiska fel vid
granskningen av exponeringsdata, eftersom det vid tiden för datainsamling saknades
information om utfallet.
Validitet
En studies interna validitet handlar om hur väl resultatet överensstämmer med
sanningen för den studerade populationen, och om det kan finnas brister i studiens
upplägg som kan leda till inkorrekta slutsatser. Med den studiedesign vi valt kan främst
två typer av felkällor uppstå; slumpfel och systematiska fel, vilka beskrivs i detalj
nedan. Dessa huvudtyper av fel kan leda till att den interna validiteten påverkas så att vi
antingen överskattar eller underskattar det verkliga förhållandet mellan exponeringen
och utfallet (viktnedgång). Med bristande intern validitet är även den externa
validiteten (generaliserbarheten) bristande. Detta innebär att studiens interna validitet
först bör konstateras innan generaliserbarheten av studiens resultat kan diskuteras.
Systematiska fel
De systematiska felen påverkas inte av studiens storlek. Det är främst bra studiedesign som kan minska dess omfattning.
42
Selektionsbias
Genom att SECC registrets koordinator informerades om alla nydiagnostiserade
patienter via patologavdelningar, före operationen, minskar risken för selektionsbias.
Varje bortfall ger dock upphov till risk för selektionsbias. I detta projekt fanns det ett
visst bortfall, vilket främst hade tre orsaker: 1) I uppstartsfasen av SECC registret var
registreringen av patienter inte komplett då det tog viss tid att få optimal registrering
från de berörda klinikerna 2) Några kliniker valde att avstå från att delta 3) Några
patienter hann avlida mellan registrering och operation, eller innan uppföljning. Dock
överensstämmer det totala antalet inkluderade och opererade patienter ganska väl med
uppgifter från det Svenska Cancerregistret och Patientregistret.1 Endast ca 25 % av alla
patienter med esofaguscancer genomgår en kurativt syftande operation i Sverige.
Vidare medverkade de allra flesta (97 %) kliniker som är involverade i diagnos eller
behandling av esofaguscancer i landet i projektet. Sammantaget registrerades 90 % av
alla patienter som opererats under inklusionstiden vilket måste anses som en mycket
hög inklusionsfrekvens. Med avseende på inläggning av jejunostomi efter
esofaguscancerkirurgi kan man tänka sig att det finns varierande rutiner bland kirurger
eller sjukhus, vilket ger en viss risk för selektion. Vi fann dessutom i delarbete I en
tendens till att det lades fler jejunostomier hos de underviktiga (BMI <20).
Informationsbias
Då data samlades in organiserat och prospektivt minskar risken för informationsbias.78
Alla medicinska journaler samlades in via registrets koordinator och granskades strikt
utifrån ett fördefinierat studieprotokoll av ett fåtal personer inom SECC registrets
sekretariat vilket minskar risken för informationsbias. Om data istället hade varit
självrapporterade det vill säga att varje enskild kirurg hade fyllt i studieprotokollet,
hade det inneburit stor risk för att information utelämnats eller missats. Ur en dietists
perspektiv hade det varit önskvärt med information om matintag, val av sondmat, i
vilken utsträckning jejunostomierna verkligen använts och hur de använts, men sådana
detaljerade uppgifter om nutrition har inte efterfrågats i SECC registret. Vi vet
dessutom att dokumentation om nutrition är mycket bristfällig inom vården, inte minst i
Sverige,87 vilket skulle försvåra eller omöjliggöra en insamling av sådana data med
rimlig tillförlitlighet.
43
Vid varje uppföljning fick patienterna i en enkät självrapportera sin vikt vid operation
och normalvikt som vuxen, vilket kan skapa en viss risk för missklassifikation. För att
undersöka graden av missklassifikation gjordes dock en valideringsstudie (se
Metoddelen, Validering av självrapporterad vikt (delarbete I)) som visade att det fanns
en god korrelation (kappa 0,77) mellan patientens självrapporterade och ihågkomna
rapport om sin vikt sex månader tidigare och vikt tagen och dokumenterad av
anestesipersonal i patientjournalen.
Confounding och effektmodifiering
En confounder är en faktor som är associerad med både exponeringen och utfallet
(viktnedgång) och ligger inte i den kausala kedjan. Förutsatt att information om en
potentiell confounder finns insamlat, kan man ta hänsyn till denna typ av felkälla
genom justering i statistiska analysmetoder. Eftersom valet av confounders är viktigare
än statistiska metoder86 är de i dessa studier framtagna i samråd med statistiker och
kirurger specialiserade på just esofaguscancer. Vissa av de faktorer vi justerat för är
inte direkt associerade med exponering (ex ålder - jejunostomi) men kan ändå påverka
effekterna av ett samband och kallas då effektmodifierare. Vi har inte justerat för ex
minskat matintag, eftersom det ansågs vara i den kausala kedjan mellan potentiell
riskfaktor och utfall, dvs exponering (ex neoadjuvant terapi) påverkar matintag så att
vårt utfall (viktförändring) förändras. I samtliga delarbeten justerades för histologisk
typ av cancer (adenocarcinom respektive skivepitelcancer). Genom denna justering
kunde vi indirekt justera för effekter av alkohol och rökning, eftersom de är de starkaste
riskfaktorerna för skivepitelcancer i esofagus. Genom att endast inkludera patienter
som är mikroskopiskt och makroskopiskt radikalt opererade minskar risken för att
tumörrecidiv och därmed risken för att cancerkakexi skulle påverka viktutvecklingen.
Tidpunkt för uppföljning
Tidpunkt för uppföljning vid sex månader och tre år var noga genomtänkt; 1) de mest
akuta postoperativa problemen har lagt sig,88 2) de allra flesta recidiv efter operation för
denna tumörsjukdom har visat sig uppkomma mellan ett och två år89 och dessutom 3)
skiljer sig inte treårsöverlevnaden nämnvärt från fem år.90 Såväl sex månader som tre år
är därför relativt stabila perioder postoperativt. Detta minskar risken för att eventuella
tumörrecidiv stör symtombilden i delarbete I, eller att eventuell cancerkakexi skulle
påverka viktutvecklingen i delarbetena I - IV. Detta resonemang stärks av resultat i
delarbete III där tumörstadium inte visade sig vara en riskfaktor för viktförlust (sämre
44
tumörstadium ger en ökad risk för recidiv), och i delarbete IV, där vi fann att risken för
viktförlust på mer än 15 % vid sex månader inte skiljde sig mellan gruppen som
överlevde tre år och de som dog mellan sex månader och tre år.
Slumpfel
Felaktiga resultat kan bero på slumpen och är den andra typen av fel som kan uppstå i
observationell forskning. Slumpfel är beroende av studiens storlek (power), men även
”multipel testing” brukar nämnas som orsak till slumpfel. Även här är naturligtvis bra
studiedesign en förutsättning, och att strikt följa ett fördefinierat studieprotokoll.
Typ I fel
Ett typ I fel uppstår då man finner en statistiskt signifikant skillnad mellan exponering
och sjukdom, trots att det egentligen inte finns något samband, det vill säga ett falskt
positivt resultat. Som en del i studiedesignen till samtliga arbeten i denna avhandling
har vi diskuterat oss fram till ett begränsat antal hypoteser och val av statistiska
metoder och sedan skrivit studieprotokoll som vi strikt följt vid analysering av data. I
delarbete I hade vi enligt studieprotokollet bestämt oss för att endast analysera de
symtom som vi ansåg relatera till nutrition och i de fall poängskillnaden var 10 eller
mer, dvs vi testade för statistisk signifikans endast i de fall vi fann en kliniskt relevant
skillnad. På dessa sätt har vi minskat risken för ”multipel testing”.
Typ II fel
Denna typ av slumpfel uppstår då man inte finner någon statistisk signifikans men där
det i verkligheten finns ett samband mellan exponering och utfall, det vill säga ett falskt
negativt resultat. Vanligtvis beror det på bristande statistisk power, för små studier.
Trots att vår population var stor var det endast 112 av 233 patienter som i delarbete I
fick en jejunostomi, och då vi delade upp dessa i kategorier beroende på graden av
viktförlust blev det sämre statistisk power. Även om vi fann en 42 % minskad risk för
viktförlust kunde vi inte påvisa att skillnaden var statistisk signifikant.
Tolkningar och avhandlingens betydelse ”He who cannot take part in the friendly meal is half cut off from the society of man”.91
Kirurgin efter esofaguscancer är förbättrad och förfinad, så att mortaliteten idag är lägre
än den någonsin varit. Men komplikationsfrekvensen är hög och livskvaliteten dålig
postoperativt.
45
Delarbete I
Resultatet i denna studie visade att esofaguscancerpatienter i Sverige har stora
nutritionsproblem efter kirurgi,92 att 64 % av esofaguscanceropererade patienter
förlorade minst 10 % i vikt. Även om värdet av nutritionsbehandling har ifrågasatts93 så
tycks det tveklöst finnas ett samband mellan malnutrition och
komplikationsfrekvensen,67,68,94-96 och även med postoperativ livskvalitet.58
Vi valde att beskriva viktutveckling i BMI. Man kan resonera om riktigheten i att
presentera en viktförändring i BMI. Mer riktigt hade kanske varit att göra analysen på
viktförändringar i kg och presentera BMI endast som ett värde på nuvarande vikt.
Analyser gjordes på båda sätt och resultatet överensstämmer väl med viktutveckling i
kg, men presenteras i BMI. I delarbete I - III följdes denna linje, men i delarbete IV, där
viktförändring presenterades i grafer, ändrades strategin och allt presenteras i kg. Enligt
ESPEN är BMI ett bra mätvärde på vikt och längd,77 men kategoriseringen kan göras
på olika sätt. Här valdes WHOs indelning av BMI; < 20, 20-24 och 25.97 Med tanke
på att medelåldern bland patienter är 67 år skulle möjligen BMI 22 respektive 27 ha
valts som cut-off istället, dvs den indelning som börjar bli allt mer vedertagen för äldre,
men det finns ändå en stor del av patienterna som inte är äldre och dessutom är BMI 25
den vanligaste definitionen för övervikt.
Att mäta välbefinnande hos en patient som påverkats av sjukdom eller behandling
kräver ett multidimensionellt koncept av livskvalitet med hänsyn taget till det
psykologiska, fysiska och sociala tillståndet. Livskvalitet bedöms ofta genom
frågeformulär ifyllda av patienten själv.98 Tidigare studier i vår grupp visar att
ätsvårigheter upplevs som ett av de svåraste symtom men att även reflux, dysfagi, hosta
och torr mun är problematiskt efter esofaguscancerkirurgi.3 Många patienter står på
syrahämmande läkemedel postoperativt för att minska refluxbesvär, eller blir dilaterade
i esofagus efter operationen pga strikturer som gett dysfagi,42 men vilka åtgärder sätts
in vid postoperativa ätsvårigheter och aptitlöshet? Studier har visat en signifikant
förbättrad livskvalitet hos patienter som får poliklinisk nutritionsrådgivning i samband
med cancerbehandling.99,100 Aptitförlust, smärta vid måltid och ätsvårigheter som
visade sig hos patienter med stor viktförlust i studie I förklarar patientens upplevelse av
problemet och kanske egentligen mer förklarar varför de inte lyckas återhämta vikt i ett
längre perspektiv än att det är själva orsaken till viktförlust. Esofaguscancerpatienten
har bestående symtom fortfarande fem år efter kirurgi.101
46
Delarbete II
Inom nedre gastrointestinalkirurgi har man i en övertygande mängd studier visat att det
finns många fördelar med tidig nutrition efter kirurgi, bl a ger det färre infektioner och
en förkortad vårdtid.102 Med tidig nutrition menas att näring ges inom 24 timmar efter
kirurgin. I rädslan för att skapa läckage i anastomosen och på grund av få eller ens
någon studie103 inom avancerad övre abdominell kirurgi håller man kvar vid de lite
”föråldrade” principerna; noll per os och nasogastrisk sond, för att minska risken för
anastomosläckage och för att skydda patienten från illamående och kräkningar. Vid
esofaguscancerkirurgi är denna risk mer påtaglig än vid någon annan kirurgi.104 Det
finns många fördelar med att belasta magsäcken tidigt, och gärna med vanlig mat. För
att ändå kunna ge patienten tidig nutrition kringgår man detta genom att under
operation lägga ner en jejunostomi som placeras långt nedanför anastomosen.
Jejunostomi har konstaterats som ett bra, billigt och säkert alternativ till parenteral
nutrition.105-107 Att ge tarmen näring omedelbart efter operation har visat sig vara
fysiologiskt fördelaktigt genom att tarmen snabbare kommer igång.108 Enligt ESPEN
guidelines är detta en rekommendation baserad på randomiserade prövningar med goda
resultat.61,109 Trots detta fann vi att endast 44 % av patienterna fick jejunostomi (tabell
4).
Det fanns en tendens till minskad viktförlust för de patienter som fått en jejunostomi
under operation, men utan statistisk signifikans. Som tidigare beskrivits kan det vara ett
typ II fel men det kan också finnas svårigheter med att administrera näring via
jejunostomi i tillräcklig mängd, vilket också kan förklara våra resultat.108,110,111 Det
krävs kunskap och rutiner.
Enligt litteraturen ger enteral nutrition kortare vårdtid än parenteralt given nutrition,112
men det är i situationer då man vet att båda grupperna fått rekommenderade mängder
energi och näring. Det är lättare att nå rätt energimängd med parenteral nutrition.110, 111
Vi saknar information om vad som gavs i sonden och vad alternativet var för de som ej
fick någon sond. Att sondmat har förändrats över tid kan vi se i tabell 8.
47
Tabell 8. Näringsfakta för sondmat förr och nu
Sondmat 1918 Sondmat 2008, Impact®, per 100 ml
200 ml peptidbaserad mjölk
15 gr Dextrose
8 ml whiskey
= gives var annan timme under 24
timmar
Protein: 22 E%, 5,6 g från
mjölkprotein och arginin (1,3g)
Fett: 25 E%, 2,8 g från palmkärn-, fisk- och
solrosolja (varav 0,33 g omega-3)
Kolhydrater: 53 E%, 13,4 g från maltodextrin
RNA: 0,12 g
Laktos: laktosfri
Gluten: naturligt fri från gluten
3 x 500 ml i 5-7 dagar
Sondmat innehållande betydande mängder av specifika näringsämnen kallas
immunonutrition, eftersom syftet är att stärka immunförsvaret vid olika tillstånd. Det är
främst arginin, omega 3 och nukleotider som ingår, men även värdet av glutamin
diskuteras.113 Betydelsen av immunonutrition vid stor kirurgi och i samband med
malnutrition är klarlagd,114 men har ifrågasatts i samband med intensivvård,115 och
finns med i ESPENs guidelines med evidensgrad A i samband med
esofagusresektion.61 Även preoperativ immunonutrition rekommenderas och kan
drickas oralt eller administreras via sond.116 Generellt rekommenderas intag i 5 -7 dagar
pre- och postoperativt.
Vi vet inte hur länge jejunostomin använts, men en rekommendation är att den används
tills patienten täcker ca 60 % av energiintaget via vanligt ätande.61 Det är många gånger
värdefullt att behålla den även vid hemgång,117 förutsatt att patienten har ett fungerande
vårdteam för uppföljande verksamhet, eftersom sondnäring då kan fungera som ett
tryggt komplement till vanlig mat.
Delarbete III
Antalet komplikationer skiljer sig inte nämnvärt mellan kvinnor och män (9 %
respektive 10 % har fler än två komplikationer) och den preoperativa viktförlusten var
ungefär lika stor mellan män och kvinnor (23 % respektive 24 % förlorade minst 10
%). Däremot har kvinnorna en tendens till lägre BMI vid operation (23 % av kvinnorna
har BMI 20 jämfört med 8 % av männen). Vi fann dessutom att kvinnor har en ökad
risk för att förlora minst 15 % av sin vikt postoperativt, mätt vid sex månader. Om man
försöker hitta en förklaring till detta i litteraturen finner man att kvinnor och yngre
48
personer har mer uttalade dumpingproblem44 och mer reflux och diarréproblem,47 som
en följd av esofaguscancerkirurgi. Andra har tvärtemot detta visat att det inte är någon
könsskillnad beträffande symtom generellt.3 Kvinnor i högre åldrar lever oftare
ensamma och lagar hellre mat som tilltalar andra än lagar den mat de själva behöver.118
En ytterligare teori skulle kunna vara att kvinnor faktiskt vill gå ner i vikt och inte ser
det som ett problem och följaktligen inte följer de råd som ges för att förhindra det.38
Neoadjuvant terapi har en negativ inverkan på livskvalitet före kirurgi.88,119 Vårdtiden
förlängs med ungefär 16 veckor och antalet personer som ska vårda patienten ökar.
Väntetider uppstår mellan kirurgklinik och onkologklinik där det är viktigt att
ansvarsfrågan om bland annat nutrition är löst.120 En preoperativ viktförlust på minst 15
% sågs minska risken för ytterligare viktförlust. Man kan tänka att det är de lågviktiga
som helt enkelt inte har mer att förlora som orsakar denna skillnad, men eftersom vi
justerade för bland annat BMI vid operation kan vi nog utesluta den tanken. Mer troligt
är kanske att man uppmärksammat dessa patienter tidigt i vårdkedjan och att de får ett
bättre omhändertagande. En preoperativ viktförlust på minst 15 % ses hos de patienter
som haft den svåraste dysfagi. Det talar ju i så fall för att viktförlust faktiskt är
behandlingsbar och att motåtgärder är mycket viktigt.121
Delarbete IV
Gruppen som fick neoadjuvant terapi och levde tre år efter operation, var så liten att vi
inte kunde testa några statistiska skillnader. Den preoperativa viktförlusten kvarstod
både vid sex månader och vid tre år som en faktor som minskar risken för fortsatt
viktförlust postoperativt, men skillnaden var inte statistiskt signifikant vilket skulle
kunna förklaras av att grupperna var för små, det vill säga det finns ett samband som vi
inte ser, typ II fel, som jag beskrev i början av diskussionen.
Övervikt och malnutrition
Ett BMI på minst 25 vid operation gav en mer än fyrfaldigt statistiskt signifikant ökad
risk för postoperativ viktförlust. Konfidensintervallet är dock brett, vilket indikerar en
liten studie och risk för typ II fel. I takt med att övervikt blir allt vanligare i samhället
kommer det naturligtvis att innebära att allt fler patienter blir överviktiga, vilket kan
betyda ett behov av ändrade strategier vid omhändertagandet i det perioperativa
förloppet. SGA är ett validerat formulär för att fastställa malnutrition men det tar inte
hänsyn till kroppskonstitution, mängd fett respektive fettfri massa. BMI ger oss en
49
möjlighet att jämföra patienter med olika längd men är ett ofullständigt mått på
fetma122,123 och dessutom tenderar det att maskera information om sarkopeni eller
kakexi, det vill säga förlust av fettfri massa.124,125 Patienter med en hög andel fett och
en samtidigt låg andel fettfri kroppsmassa har en längre vårdtid än de med normala
värden.126 Skillnaden i kroppssammansättning kan vara stor mellan yngre och äldre
individer, liksom mellan normalviktiga respektive överviktiga och troligen påverka
utfall.65,126 Flera reviewers har påpekat att esofaguscancerpatienter inte är malnutrierade
eftersom de är överviktiga, har ett BMI > 25. Om man studerar litteraturen förstår man
att BMI ensamt inte på något sätt är ett mått på malnutrition i det här fallet, men att
denna misstolkning är ett av skälen till att patienterna inte får den vård de behöver.
Överlevare
Enzinger skriver att en preoperativ viktförlust på mer än 10 % är en prediktor för
mortalitet,2 vilket kan anas i studie IV (figur 3). Men förövrigt är viktförlusten i princip
lika stor i båda grupperna. Det är alltså inte cancerkakexi på grund av recidiv som
orsakar den stora viktförlust vi observerat.
Överlevare
64
66
68
70
72
74
76
78
80
Tid
Kg
Överlevde < 3 år Överlevde 3 år
Normalvikt Operation 6 månader 3 år
Figur 3. Viktjämförelse mellan överlevare och de som avled mellan 6 månader och tre år efter operation Postoperativ viktförlust
Den postoperativa viktförlust vi ser sex månader respektive tre år efter operation
inträffade troligen inom tre månader efter operation, kanske till och med inom ett ännu
snävare intervall.127,128 Få stora studier har redovisat viktutveckling efter
50
esofagusresektion, men den kan kanske delvis jämföras med den vid gastrektomier,129
vilket skulle innebära att patienten i den katabola fasen förlorar proteiner och när väl
den anabola fasen inträder har patienten svårigheter att nå upp till energibehovet bland
annat på grund av ätsvårigheter och aptitförlust varför han då förlorar fett.49 Liedman et
al visar att förlusten av kroppsfett efter gastrektomi är 37 % efter 12 månader.130
Ett förbättrat postoperativt omhändertagande
Många studier har visat att genom att minska det stressrelaterade inflammatoriska svar
som uppstår i samband med operation kan man minimera den uppkomna katabolismen
så att patienten ges en möjlighet till snabbare återhämtning.131 Program för detta
förbättrade omhändertagande kallas ERAS (tabell 9) (enhanced recovery after
surgery)132,133 och har främst handlat om colorectalkirurg. Det finns en hel rad
förbättringsåtgärder från att bättre involvera patienten, förändrad anestesi till ändrade
nutritionsrutiner. I Danmark har detta program lyckats korta vårdtiden till 2-5 dagar
efter kolorectalkirurgi.134 Fast track, som ERAS program kallas har testats i mycket
liten omfattning vid esofaguskirurgi eftersom det är så olika förutsättningar.104 Cerfolio
et al provade valda delar av programmet och lyckades få ner vårdtiden till 7 dagar.135
Tabell 9. Enhanced recovery after surgery, ERAS
Preoperativ förberedelser
Preoperativ medicinering
Vätskebalans
Anestesi och postoperativ analgesia
Pre- och postoperativ nutrition
Mobilisering
Nutrition i vårdkedjan för esofaguscancerpatienten
Patienter med esofaguscancer söker ofta vård för dysfagi och troligen i kombination
med viktförlust som tidigare beskrivits En utredning startar för att fastställa diagnos och
för att se att patienten klarar den så krävande operationen. Det är anmärkningsvärt om
inte en ordentlig nutritionsutredning ingår i detta sammanhang, delvis med hjälp av
någon av de validerade mallar som tidigare nämnts (sid 25). Detta för att utreda vilka
nutritionsproblem patienten har och hur omfattande de är. Det kan göras av erfaren
dietist, läkare eller sjuksköterska. Syftet måste vara att motverka eller behandla
51
malnutrition. Det är inte säkert att nutrition är det enda botemedlet mot viktförlust men
i princip alltid ett av dem.
Vid cancerrelaterad anorexi är rätt anpassad mat botemedlet, troligen i kombination
med näringsdrycker, men även aptitstimulerande mediciner diskuteras.51 Dysfagi bör
utredas och åtgärdas omgående och problemet måste sättas i relation till patientens
matkunskap så att adekvata, individanpassade råd kan ges. Vid mycket svår dysfagi kan
till exempel PEG (perkutan endoskopisk gastrostomi) sättas in för att via den säkra
patientens näringsintag. Patient och många gånger anhöriga måste få en grundlig
genomgång i hur sondmatning går till och lämplig sondnäring måste förskrivas.
Immunonutrition ges till patienten före operation och även omedelbart efter operation.
Det är viktigt att någon har kunskap om vilka produkter som är lämpliga och
upphandlade eller bör upphandlas. Fasta bör undvikas och rutinerna bör ses över på
många av Sveriges sjukhus. För bästa behandlingsresultat krävs ett väl fungerande
multidisciplinärt team120,136-138 där varje yrkesgrupp har sitt ansvarsområde.
Det är inte alla postoperativa förlopp som fungerar problemfritt. Många oväntade
nutritionsproblem kan uppstå under vårdtiden. Inte sällan krävs en kombination av
såväl oral- som enteral och parenteral nutrition. Att ha kunskap om de behov
esofaguscancerpatienten har av näring och energi pre-, peri- och postoperativt är
nödvändigt för ett optimalt omhändertagande.
Många patienter förstår vidden av nutritionsproblemen först i hemmet, när
vardagsmaten ska lagas på ett nytt sätt för att passa de förändrade behov som uppstått
efter operation. Att ha kvar sin jejunalsond vid hemgång kan kännas som en trygghet då
sondmat kan komplettera den mat som äts naturligt via munnen. För att uppnå bra och
säker uppföljning krävs en tydlig ansvarsfördelning för nutrition även efter hemgång.
52
53
SLUTSATSER
Var femte esofaguscanceropererad patient förlorar minst 20 % av den vikt de har vid tid för operation. Det finns ett starkt samband mellan den grupp av patienter som förlorar minst 20 % i vikt och symtom som aptitförlust, ätsvårigheter och smärtor vid måltid. Symtom som reflux och dysfagi verkar inte påverka den postoperativa viktförlusten. Patienter som vid operation får en jejunostomi har en möjligt minskad risk för större viktförlust i det postoperativa förloppet. Patienter med jejunostomi verkar i större utsträckningskrivas ut till hemmet utan behov av rehabilitering, Att ha en jejunostomi efter esofaguscancerkirurgi kan innebära en något förlängd vårdtid. Neoadjuvant terapi ökar risken för malnutrition efter esofaguscancerkirurgi. Att vara kvinna ökar risken för större viktförlust efter esofaguscancerkirurgi. Faktorer som ålder, tumörstadium, tumörlokalisation, typ av ersättningsorgan för esofagus, syteknik och postoperativa komplikationer verkar inte påverka viktutvecklingen efter kirurgi. En stor preoperativ viktförlust ( 15 %) i samband med esofaguscancer innebär att risken för ytterligare förluster efter operation minskar. Överviktiga patienter har en ökad risk för viktförlust efter esofaguscancerkirurgi. Viktförlusten skiljer sig inte mellan den grupp som lever i minst tre år efter kirurgi och gruppen som dör någon gång mellan sex månader och tre år efteråt. Den viktförlust som ses i samband med esofaguscancerkirurgi uppstår inom sex månader och eftersom den är svår att återhämta är det av stort värde att tidigt identifiera och behandla dessa patienter för att förhindra malnutrition. Det är viktigt att samtidigt känna till att kvinnor, överviktiga och patienter som får neoadjuvant terapi är speciellt utsatta grupper.
54
55
FRAMTIDSUTSIKTER
Esofaguscancerpatienter är många gånger överviktiga, trots viktförlust, kakexi, anorexi
och påföljande malnutrition. Det vore intressant att studera hur deras
kroppssammansättning skiljer sig från den normalviktiges i relation till det kliniska
förloppet med komplikationer och långdragna ätsvårigheter. Vilken viktförlust kan
accepteras och ska den se likadan ut för överviktiga respektive normalviktiga?
Esofaguscancerpatienter har stora problem med ätsvårigheter och aptitlöshet i det
postoperativa förloppet, vilket vore mycket intressant att studera i detalj med ex VAS
skala för sig och i relation till olika styrfaktorer; 1) inflammation 2) symtom vid ätande,
3) förändrade hormonsignaler vid ätande.
Specialistkompetens hos dietister är en förutsättning för att vi ska kunna utreda,
bedöma, behandla och utvärdera de behov av nutrition som ställs vid högspecialiserad
vård på universitetssjukhus. Detta kan ske parallellt med forskning om nutrition och
dess inverkan på kroppen i olika situationer. Vi måste jobba för specialistutbildningar
för dietister.
Tyvärr råder en stor diskrepans mellan kunskaper om vårdens behov och insatser. Det
är ett stort gap mellan evidens och praktik, det är problematiskt att implementera
forskningsresultat i den kliniska vardagen.87,139 Endast hälften av alla malnutrierade
patienter blir utvärderade och behandlade inom vården.121 Information, utbildningar
och uppmuntran lär vara konceptet för lyckad implementering, men vårdpersonalen
måste ges en möjlighet att inhämta kunskap och möjligen måste vi fundera över vilka
pedagogiska redskap som ska användas för bättre acceptans och förståelse, så att bra
evidensbaserade vård kan ges.
56
57
POPULÄRVETENSKAPLIG SAMMANFATTNING
Bakgrund Cancer som utgår från matstrupen är en relativt okänd sjukdom i västvärlden, men sett
ur ett globalt perspektiv är matstrupscancer den åttonde vanligaste cancersjukdomen
och den sjätte ledande orsaken till död. I Sverige är förekomsten relativt låg med ca 600
nya fall per år och sjukdomen hamnar därmed på 20:e plats bland alla cancerformer.
Matstrupscancer delas huvudsakligen in i två typer, där adenocarcinoma, har visat sig
vara vanligare bland överviktiga män med en historia av reflux (halsbränna) medan den
andra typen kallas skivepitelcancer och förekommer oftare bland män med en bakgrund
kantad av alkohol och rökning. Risken att drabbas av adenocarcinom ökar i takt med
det stigande antal överviktiga i befolkningen, även i Sverige. Det är en uttalad
mansdominans bland dem som drabbas av matstrupscancer. Olyckligtvis ger
sjukdomen oftast inga märkbara symtom förrän tumören hunnit växa sig tämligen stor
och ger sväljningsproblem och viktnedgång. Den enda bevisade behandling för bot är
idag kirurgi men det är en mycket avancerad behandling med stor risk för
komplikationer i efterförloppet.
Viktnedgång är ett problem som drabbar patienter med cancer i matstrupen, såväl före
som efter operation. Även för den överviktige är detta olyckligt med tanke på att
viktförändringen kan leda till undernäring, ett tillstånd som bland annat försämrar
immunförsvaret och försvårar sårläkning. Många studier har visat att undernäring i
samband med operation ger längre vårdtid och fler komplikationer. Vidare är det
fastlagt att mer psykologiska symtom som nedstämdhet och depression kan vara en
följd av undernäring. Det finns många studier som visat att genom att sätta ner en slang
via buken till tarmen (jejunostomi) kan man ge näring direkt efter operation, vilket är
fördelaktigt för viktutveckling och minskar risken för komplikationer.
Orsaken till den uttalade viktnedgång som ses efter operation av matstrupscancer är inte
klarlagd. Syftet med avhandlingen var därför att kartlägga viktutvecklingen för
58
patienter som opereras för cancer i matstrupen och finna orsaker till och åtgärder mot
den undernäring som ses i efterförloppet.
Metod De möjliga riskfaktorerna studerades i relation till viktutveckling i fyra stora
befolkningsbaserade studier som bygger på det Svenska esofagus- och
cardiacancerregistret (SECC) vilket innehåller information om så gott som samtliga
patienter som opererats för cancer i matstrupen. Registret inkluderar 90 % av alla i
Sverige opererade patienter under april 2001 till och med december 2005. Medicinska
journaler, operationsjournaler, tumörpreparatsvar och intensivvårdsjournaler samlades
fortlöpande in och granskades av några av registrets medlemmar. På så sätt finns
information om patienter, tumörtyp, operationer, jejunostomi, komplikationer, och
vårdtid samlat i registret. Sex månader och tre år efter operation fick patienterna
besvara en studiespecifik enkät med frågor om längd, vikt som vuxen, vikt vid
operation och vikt vid det aktuella tillfället för uppföljning. Samtidigt besvarades en
enkät om livskvalitet och olika symtom vid dessa tillfällen.
Resultat
Delarbete I. Var femte patient som opererats för matstrupscancer förlorar minst 20 %
av sin vikt efter operation, mätt sex månader efter operation. Symtom som aptitlöshet,
ätsvårigheter och smärtor vid måltid angavs vara ett större problem hos dem som
förlorat mest i vikt.
Delarbete II. Endast hälften av alla patienter fick en jejunostomi inlagd under
operation. Patienter med jejunostomi hade en minskad risk för viktnedgång och kunde i
större utsträckning bli utskrivna till det egna hemmet istället för till annan
vårdinrättning, jämfört med gruppen som inte fick en jejunostomi. Patienter med
jejunostomi hade en ökad risk för längre vårdtid. Ett av problemen med denna studie
var att det var få patienter i de olika grupperna och resultaten var inte statistiskt
signifikanta, det vill säga man kan inte utesluta att det var slumpartade resultat.
Delarbete III. De patienter som blev behandlade med strålning och eller cellgifter före
operation (neoadjuvant terapi) hade en ökad risk för stor viktförlust mätt sex månader
efter operation. Dessutom visade det sig att kvinnor hade en större risk än männen, för
59
stor viktförlust. Däremot verkade inte till exempel patientens ålder, tumörens läge eller
storlek eller val av ersättningsorgan för matstrupe, ha någon betydelse för
viktutvecklingen. En stor viktförlust före operation verkade tvärtemot att minska risken
för ytterligare viktnedgång efter operation.
Delarbete IV. Här studerades endast de patienter som besvarat treårsuppföljningen. De
faktorer som visade sig ha betydelse för viktutvecklingen vid sex månader, kvarstod
inte som riskfaktorer tre år efter operation. Däremot visade det sig att de patienter som
var överviktiga vid tid för operation var de som förlorade mest. I en sekundär analys
studerades två grupper, där den ena var de som dog någon gång mellan sex månader
och tre år, och den andra gruppen var de som fortfarande levde vid treårsuppföljningen.
Vid en jämförelse mellan dessa grupper fanns ingen skillnad i viktutveckling, mätt vid
sexmånaderskontrollen.
Slutsatser Patienter som opereras för cancer i matstrupen är en mycket sårbar grupp. Problem med
mat och näring är ett centralt och dominerande problem såväl före som efter operation.
Viktförlusten uppstår inom sex månader och är svår eller omöjlig att återhämta, varför
det är av största värde att utreda och förhindra undernäring under vårdtiden. Man bör i
det sammanhanget vara uppmärksam på överviktiga patienter, kvinnor och i de fall man
kompletterar kirurgi med en onkologisk förbehandling eftersom risken för undernäring
ökar i dessa grupper.
60
61
TILLKÄNNAGIVANDEN
Många är Ni som bidragit till att denna avhandling blivit skriven. Främst vill jag tacka alla de patienter som så förtjänstfullt ställt upp och delgett SECC registret information, svarat på alla frågor trots den svåra situation de befunnit sig i, och som därför gjort denna avhandling möjlig. Att jobba i vården innebär en stor arbetsbelastning. Varje uppgift måste värderas och vi gör ständigt prioriteringar för att få vår tid att gå ihop så att vi hinner ge patienterna bra vård. Tack alla ni som trots detta ställt upp och engagera er i SECC registret; patologer, läkare och övriga som samlat in information till detta värdefulla register. Pernilla Lagergren, min huvudhandledare. Jag har svårt att förstå att du aldrig gav upp utan alltid så envist och engagerat inspirerat och uppmuntrat mej. Jag har fått den bästa handledning man kan tänka sig. Som person är du mycket ambitiös och begåvad och framförallt har du ett hjärta av guld, där det alltid funnits en plats för mej! Tack för att du trodde på mej hela vägen. Ingvar Bosaeus, min bihandledare och nutritionsguru. Jag trodde nog att vi skulle få en tätare kontakt, men projektplanen förändrades och fick en annan vändning. Trots detta har du varit en stor kunskapskälla och trygghet för mej, då du alltid givit värdefulla resonerande svar på alla mina frågor. Jesper Lagergren, min epidemiologiska bihandledare. Om målet endast vore att försöka, så skulle avhandlingen aldrig blivit klar. Tack Jesper för att du fått mej att förstå att jag måste ha en bättre målsättning. Tack för att jag fick en plats i forskargruppen och för att du visat att forskning verkligen är spännande, rolig och utmanande. Du var dessutom den som visade hur riktigt bra vård kan se ut då den sköts av ett multidisciplinärt team där alltid patienten står i centrum! Tack Jesper. Chongqi Jia and Yungxia Lu, for valuable statistical advice. Eja Fridsta, gruppens fenomenala registerkoordinator. Beskrivs som en ”mycket klok person” i forskarkretsar. Jag är den första att hålla med. Så många gånger har jag gått från rummet med dina ord kvar i sinnet. Hoppas våra spännande diskussioner kan fortsätta! Margrete Gellervik, att disputera är så mycket mer än fyra studier och en bok. Administrationen bakom varje doktorand är stor. Tack Margrete för alla uppmuntrande ord och för din ordning och reda. Maud Marsden, tack för fantastisk och noggrann språkgranskning i mina fyra arbeten. Sorry for all my linguistic errors!
62
John Blomberg, Evangelos Chandanos, Konstantinos Charonis, Therese Djärv, Catarina Jansson, Mats Lindblad, Hedvig Löfdahl, Helena Nordenstedt, Jenny Oddsberg, Krister Sjödahl, Dan Razavi, Ioannis Rouvelas, Martin Rutegård, Richard Shore, Tomas Sjöberg, Magdalena Östlund, före detta, nuvarande och blivande doktorander och kollegor i vår fantastiska forskargrupp, ESOGAR. Jag är så tacksam för att jag fått förmånen att vistas i en sådan forskarmiljö, för alla givande diskussioner, alla värdefulla resonemang och för alla svar jag fått i mina funderingar. Vilken otrolig kunskapskälla!! Afsaneh Koochek, Anja Saletti, Lena Hallström och Ylva Orrevall. Mina fantastiska forskande kollegor. Tack för trevliga och givande möten och diskussioner. Tack för värdefulla råd om och synpunkter på avhandlingen. Helén Lönnberg, att jag disputerar före dej är för mej en gåta. Inom yrket har jag förebilder och du är en av dem. Tack för ständig support och uppmuntran, och för att du så seriöst tog dej tid att läsa och granska min avhandling, och så typiskt dej att komma med så pedagogisk och konstruktiv kritik! Inga-Lena Andersson, Irene Armyr, Åsa Hytter Landahl, Lotta Klinge Härberg, Linda Paberit Hallgren, Linda Örneblad alla ni chefer på Dietistkliniken som har kommit och gått under dessa år. Tack för flexibla lösningar och för att ni respekterat min ibland själsliga frånvaro. Ylva Orrevall, min akademiska storasyster. Du tvingade mej ut i offentlighetens ljus. Du ifrågasätter allt jag säger och tvingar mej att tänka om och tänka till. Tack för långa diskussioner och oändligt många mail. Jag gillar speciellt de som kommer tidig lördag morgon och som får mej att känna samhörighet och ger mej inspiration. Lars-Åke och Eva-Britt Gustafsson, mina underbara grannar! En extra bildskärm (!) kom väl till pass. Rosenrövarna, mina kära vänner. Tack för alla underbara promenader och allt avkopplande pladder! Sånt behövs ibland. Sist men absolut inte minst vill jag tacka min familj; Lasse. Du får mej att skratta åt allt som ibland känts så eländigt och omöjligt. Tack för att du på alla vis stöttat mej igenom min forskarutbildning, utan dej hade inte denna resa blivit av. Anna och Stina, mina fantastiska döttrar! Ni har respekterat mina kvällspass men med all rätt tvingat mej att ha en viss distans till tillvaron. Jag var inte bara doktorand, jag har hela tiden varit en mycket stolt mamma också! Tack för dina underbara nypor, Stina, när nacken värkte och tack för dina uppmuntrande ord, Anna, de kommer alltid när man som mest behöver dem, men kanske minst förtjänar dem. Ett alldeles speciellt tack till Cancerfonden, vars generösa finansiella stöd gjort avhandlingen möjlig, liksom anslag från Institutionen för Molekylär medicin och kirurgi, KI och Radiumhemmets fond.
63
REFERENSER
1. Rouvelas I, Zeng W, Lindblad M, Viklund P, Ye W, Lagergren J. Survival after surgery for oesophageal cancer: a population-based study. Lancet Oncol. Nov 2005;6(11):864-870.
2. Enzinger PC, Mayer RJ. Esophageal cancer. N Engl J Med. Dec 4 2003;349(23):2241-2252.
3. Viklund P, Wengstrom Y, Rouvelas I, Lindblad M, Lagergren J. Quality of life and persisting symptoms after oesophageal cancer surgery. Eur J Cancer. Jul 2006;42(10):1407-1414.
4. Wu PC, Posner MC. The role of surgery in the management of oesophageal cancer. Lancet Oncol. Aug 2003;4(8):481-488.
5. Jones B. Normal and abnormal swollowing: imaging in diagnosis and therapy. 2nd ed. New York: Springer-Verlag; 2003.
6. Rosenthal RA. Nutritional concerns in the older surgical patient. J Am Coll Surg. Nov 2004;199(5):785-791.
7. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. Mar-Apr 2005;55(2):74-108.
8. Bollschweiler E, Wolfgarten E, Gutschow C, Holscher AH. Demographic variations in the rising incidence of esophageal adenocarcinoma in white males. Cancer. Aug 1 2001;92(3):549-555.
9. The National Board of Health and Welfare. Cancer incidence in Sweden 2004; 2005.
10. Lagergren J, Bergstrom R, Lindgren A, Nyren O. The role of tobacco, snuff and alcohol use in the aetiology of cancer of the oesophagus and gastric cardia. Int J Cancer. Feb 1 2000;85(3):340-346.
11. Lindblad M, Rodriguez LA, Lagergren J. Body mass, tobacco and alcohol and risk of esophageal, gastric cardia, and gastric non-cardia adenocarcinoma among men and women in a nested case-control study. Cancer Causes Control. Apr 2005;16(3):285-294.
12. Wu AH, Tseng CC, Bernstein L. Hiatal hernia, reflux symptoms, body size, and risk of esophageal and gastric adenocarcinoma. Cancer. Sep 1 2003;98(5):940-948.
13. Lagergren J, Bergstrom R, Lindgren A, Nyren O. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med. Mar 18 1999;340(11):825-831.
14. Lagergren J. Adenocarcinoma of oesophagus: what exactly is the size of the problem and who is at risk? Gut. Mar 2005;54 Suppl 1:i1-5.
15. Javle M, Ailawadhi S, Yang GY, Nwogu CE, Schiff MD, Nava HR. Palliation of malignant dysphagia in esophageal cancer: a literature-based review. J Support Oncol. Sep 2006;4(8):365-373, 379.
64
16. Owen W. ABC of the upper gastrointestinal tract. Dysphagia. Bmj. Oct 13 2001;323(7317):850-853.
17. Daly JM, Fry WA, Little AG, et al. Esophageal cancer: results of an American College of Surgeons Patient Care Evaluation Study. J Am Coll Surg. May 2000;190(5):562-572; discussion 572-563.
18. Ryan AM, Rowley SP, Healy LA, Flood PM, Ravi N, Reynolds JV. Post-oesophagectomy early enteral nutrition via a needle catheter jejunostomy: 8-year experience at a specialist unit. Clin Nutr. Jun 2006;25(3):386-393.
19. Malthaner RA, Wong RK, Rumble RB, Zuraw L. Neoadjuvant or adjuvant therapy for resectable esophageal cancer: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. Sep 24 2004;2:35.
20. Malthaner RA, Collin S, Fenlon D. Preoperative chemotherapy for resectable thoracic esophageal cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2006;3:CD001556.
21. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Group. Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet. May 18 2002;359(9319):1727-1733.
22. Arnott SJ, Duncan W, Gignoux M, et al. Preoperative radiotherapy for esophageal carcinoma. Cochrane Database Syst Rev. 2005(4):CD001799.
23. Gebski V, Burmeister B, Smithers BM, Foo K, Zalcberg J, Simes J. Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma: a meta-analysis. Lancet Oncol. Mar 2007;8(3):226-234.
24. Pennathur A, Luketich JD. Resection for esophageal cancer: strategies for optimal management. Ann Thorac Surg. Feb 2008;85(2):S751-756.
25. Viklund P, Wengstrom Y, Lagergren J. Supportive care for patients with oesophageal and other upper gastrointestinal cancers: The role of a specialist nurse in the team. Eur J Oncol Nurs. Dec 2006;10(5):353-363.
26. Connors RC, Reuben BC, Neumayer LA, Bull DA. Comparing outcomes after transthoracic and transhiatal esophagectomy: a 5-year prospective cohort of 17,395 patients. J Am Coll Surg. Dec 2007;205(6):735-740.
27. Omloo JM, Lagarde SM, Hulscher JB, et al. Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the mid/distal esophagus: five-year survival of a randomized clinical trial. Ann Surg. Dec 2007;246(6):992-1000; discussion 1000-1001.
28. Tabira Y, Sakaguchi T, Kuhara H, Teshima K, Tanaka M, Kawasuji M. The width of a gastric tube has no impact on outcome after esophagectomy. Am J Surg. Mar 2004;187(3):417-421.
29. Souba WW, Fink MP, Jurkovich GJ, et al. ACS surgery: principles and practice 2006. New York: WebMD Professional Publishing; 2006.
30. Walther B, Johansson J, Johnsson F, Von Holstein CS, Zilling T. Cervical or thoracic anastomosis after esophageal resection and gastric tube reconstruction: a prospective randomized trial comparing sutured neck anastomosis with stapled intrathoracic anastomosis. Ann Surg. Dec 2003;238(6):803-812; discussion 812-804.
65
31. Dimick JB, Pronovost PJ, Cowan JA, Jr., Lipsett PA, Stanley JC, Upchurch GR, Jr. Variation in postoperative complication rates after high-risk surgery in the United States. Surgery. Oct 2003;134(4):534-540; discussion 540-531.
32. Viklund P, Lindblad M, Lu M, Ye W, Johansson J, Lagergren J. Risk factors for complications after esophageal cancer resection: a prospective population-based study in Sweden. Ann Surg. Feb 2006;243(2):204-211.
33. Law S, Wong KH, Kwok KF, Chu KM, Wong J. Predictive factors for postoperative pulmonary complications and mortality after esophagectomy for cancer. Ann Surg. Nov 2004;240(5):791-800.
34. Atkins BZ, Shah AS, Hutcheson KA, et al. Reducing hospital morbidity and mortality following esophagectomy. Ann Thorac Surg. Oct 2004;78(4):1170-1176; discussion 1170-1176.
35. Law S, Wong J. Therapeutic options for esophageal cancer. J Gastroenterol Hepatol. Jan 2004;19(1):4-12.
36. Blazeby JM, Farndon JR, Donovan J, Alderson D. A prospective longitudinal study examining the quality of life of patients with esophageal carcinoma. Cancer. Apr 15 2000;88(8):1781-1787.
37. Brooks JA, Kesler KA, Johnson CS, Ciaccia D, Brown JW. Prospective analysis of quality of life after surgical resection for esophageal cancer: preliminary results. J Surg Oncol. Dec 2002;81(4):185-194.
38. Wainwright D, Donovan JL, Kavadas V, Cramer H, Blazeby JM. Remapping the body: learning to eat again after surgery for esophageal cancer. Qual Health Res. Jul 2007;17(6):759-771.
39. Birkmeyer JD, Stukel TA, Siewers AE, Goodney PP, Wennberg DE, Lucas FL. Surgeon volume and operative mortality in the United States. N Engl J Med. Nov 27 2003;349(22):2117-2127.
40. Rouvelas I, Jia C, Viklund P, Lindblad M, Lagergren J. Surgeon volume and postoperative mortality after oesophagectomy for cancer. Eur J Surg Oncol. Mar 2007;33(2):162-168.
41. Johansson J, Zilling T, von Holstein CS, Johnsson F, Oberg S, Walther B. Anastomotic diameters and strictures following esophagectomy and total gastrectomy in 256 patients. World J Surg. Jan 2000;24(1):78-84; discussion 84-75.
42. Parekh K, Iannettoni MD. Complications of esophageal resection and reconstruction. Semin Thorac Cardiovasc Surg. Spring 2007;19(1):79-88.
43. Burrows WM. Gastrointestinal function and related problems following esophagectomy. Semin Thorac Cardiovasc Surg. Summer 2004;16(2):142-151.
44. McLarty AJ, Deschamps C, Trastek VF, Allen MS, Pairolero PC, Harmsen WS. Esophageal resection for cancer of the esophagus: long-term function and quality of life. Ann Thorac Surg. Jun 1997;63(6):1568-1572.
45. Collard JM, Romagnoli R, Otte JB, Kestens PJ. The denervated stomach as an esophageal substitute is a contractile organ. Ann Surg. Jan 1998;227(1):33-39.
46. Lee HS, Kim MS, Lee JM, Kim SK, Kang KW, Zo JI. Intrathoracic gastric emptying of solid food after esophagectomy for esophageal cancer. Ann Thorac Surg. Aug 2005;80(2):443-447.
66
47. Finley FJ, Lamy A, Clifton J, Evans KG, Fradet G, Nelems B. Gastrointestinal function following esophagectomy for malignancy. Am J Surg. May 1995;169(5):471-475.
48. Doki Y, Takachi K, Ishikawa O, et al. Ghrelin reduction after esophageal substitution and its correlation to postoperative body weight loss in esophageal cancer patients. Surgery. Jun 2006;139(6):797-805.
49. Kiyama T, Mizutani T, Okuda T, et al. Postoperative changes in body composition after gastrectomy. J Gastrointest Surg. Mar 2005;9(3):313-319.
50. Kyle UG, Genton L, Pichard C. Hospital length of stay and nutritional status. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. Jul 2005;8(4):397-402.
51. Laviano A, Meguid MM, Rossi-Fanelli F. Cancer anorexia: clinical implications, pathogenesis, and therapeutic strategies. Lancet Oncol. Nov 2003;4(11):686-694.
52. Laviano A, Meguid MM, Inui A, Muscaritoli M, Rossi-Fanelli F. Therapy insight: Cancer anorexia-cachexia syndrome--when all you can eat is yourself. Nat Clin Pract Oncol. Mar 2005;2(3):158-165.
53. Bosaeus I, Daneryd P, Lundholm K. Dietary intake, resting energy expenditure, weight loss and survival in cancer patients. J Nutr. Nov 2002;132(11 Suppl):3465S-3466S.
54. Fearon KC, Voss AC, Hustead DS. Definition of cancer cachexia: effect of weight loss, reduced food intake, and systemic inflammation on functional status and prognosis. Am J Clin Nutr. Jun 2006;83(6):1345-1350.
55. Roubenoff R. The pathophysiology of wasting in the elderly. J Nutr. Jan 1999;129(1S Suppl):256S-259S.
56. Kotler DP. Cachexia. Ann Intern Med. Oct 17 2000;133(8):622-634.
57. Roubenoff R. Inflammatory and hormonal mediators of cachexia. J Nutr. May 1997;127(5 Suppl):1014S-1016S.
58. Fearon KC. Cancer cachexia: developing multimodal therapy for a multidimensional problem. Eur J Cancer. May 2008;44(8):1124-1132.
59. Lundholm K, Korner U, Gunnebo L, et al. Insulin treatment in cancer cachexia: effects on survival, metabolism, and physical functioning. Clin Cancer Res. May 1 2007;13(9):2699-2706.
60. Evans WJ, Morley JE, Argiles J, et al. Cachexia: A new definition. Clin Nutr. Aug 21 2008;in press.
61. Weimann A, Braga M, Harsanyi L, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Surgery including Organ Transplantation. Clin Nutr. Apr 2006;25(2):224-244.
62. Hickson M. Malnutrition and ageing. Postgrad Med J. Jan 2006;82(963):2-8.
63. Lochs H, Allison SP, Meier R, et al. Introductory to the ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Terminology, definitions and general topics. Clin Nutr. Apr 2006;25(2):180-186.
64. Kinosian B, Jeejeebhoy KN. What is malnutrition? Does it matter? Nutrition. Mar-Apr 1995;11(2 Suppl):196-197.
67
65. Soeters PB, Reijven PL, van Bokhorst-de van der Schueren MA, et al. A rational approach to nutritional assessment. Clin Nutr. Sep 8 2008;in press.
66. Norman K, Pichard C, Lochs H, Pirlich M. Prognostic impact of disease-related malnutrition. Clin Nutr. Feb 2008;27(1):5-15.
67. McWhirter JP, Pennington CR. Incidence and recognition of malnutrition in hospital. Bmj. Apr 9 1994;308(6934):945-948.
68. Waitzberg DL, Caiaffa WT, Correia MI. Hospital malnutrition: the Brazilian national survey (IBRANUTRI): a study of 4000 patients. Nutrition. Jul-Aug 2001;17(7-8):573-580.
69. Pirlich M, Schutz T, Kemps M, et al. Social risk factors for hospital malnutrition. Nutrition. Mar 2005;21(3):295-300.
70. Bruun LI, Bosaeus I, Bergstad I, Nygaard K. Prevalence of malnutrition in surgical patients: evaluation of nutritional support and documentation. Clin Nutr. Jun 1999;18(3):141-147.
71. Detsky AS, McLaughlin JR, Baker JP, et al. What is subjective global assessment of nutritional status? JPEN J Parenter Enteral Nutr. January 1, 1987 1987;11(1):8-13.
72. Veterans Affairs Total Parenteral Nutrition Cooperative Study Group. Perioperative total parenteral nutrtion in surgical patients. N Engl J Med. 1991;324:525 - 532.
73. Kondrup J, Rasmussen HH, Hamberg O, Stanga Z. Nutritional risk screening (NRS 2002): a new method based on an analysis of controlled clinical trials. Clin Nutr. Jun 2003;22(3):321-336.
74. Malnutrition Advisory Group (MAG). MAG - guidelines for detection and management of malnutrtion. Redditch, UK: British Association for Parenteral and Enteral Nutrtion,. 2000.
75. Guigoz Y, Vellas B, Garry PJ. Assessing the nutritional status of the elderly: The Mini Nutritional Assessment as part of the geriatric evaluation. Nutr Rev. Jan 1996;54(1 Pt 2):S59-65.
76. Kyle UG, Kossovsky MP, Karsegard VL, Pichard C. Comparison of tools for nutritional assessment and screening at hospital admission: a population study. Clin Nutr. Jun 2006;25(3):409-417.
77. Kondrup J, Allison SP, Elia M, Vellas B, Plauth M. ESPEN guidelines for nutrition screening 2002. Clin Nutr. Aug 2003;22(4):415-421.
78. Rothman KJ. Epidemiology: an introduction. New York: Oxford University Press; 2002.
79. Fayers PM, Aaronsson NK, Bjordal K, et al. The EORTC QLQ-C30 Scoring Manual 3ed. Brussels: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; 2001.
80. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, et al. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst. Mar 3 1993;85(5):365-376.
68
81. Blazeby JM, Alderson D, Winstone K, et al. Development of an EORTC questionnaire module to be used in quality of life assessment for patients with oesophageal cancer. The EORTC Quality of Life Study Group. Eur J Cancer. Oct 1996;32A(11):1912-1917.
82. King MT. The interpretation of scores from the EORTC quality of life questionnaire QLQ-C30. Qual Life Res. Dec 1996;5(6):555-567.
83. Osoba D, Rodrigues G, Myles J, Zee B, Pater J. Interpreting the significance of changes in health-related quality-of-life scores. J Clin Oncol. Jan 1998;16(1):139-144.
84. Brundage M, Osoba D, Bezjak A, Tu D, Palmer M, Pater J. Lessons learned in the assessment of health-related quality of life: selected examples from the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol. Nov 10 2007;25(32):5078-5081.
85. Campbell MJ, Machin D, Walters SJ. Medical statistics: a textbook for the health sciences. Fourth ed. West Sussex: John Wiley & Sons Ltd; 2007.
86. Kirkwood BR, Sterne JC. Essential medical statistics. 2nd ed. Massachusetts: Blackwell Science Ltd; 2006.
87. Mowe M, Bosaeus I, Rasmussen HH, Kondrup J, Unosson M, Irtun O. Nutritional routines and attitudes among doctors and nurses in Scandinavia: a questionnaire based survey. Clin Nutr. Jun 2006;25(3):524-532.
88. Blazeby JM, Sanford E, Falk SJ, Alderson D, Donovan JL. Health-related quality of life during neoadjuvant treatment and surgery for localized esophageal carcinoma. Cancer. May 1 2005;103(9):1791-1799.
89. Dresner SM, Griffin SM. Pattern of recurrence following radical oesophagectomy with two-field lymphadenectomy. Br J Surg. Oct 2000;87(10):1426-1433.
90. Sundelof M, Ye W, Dickman PW, Lagergren J. Improved survival in both histologic types of oesophageal cancer in Sweden. Int J Cancer. Jun 10 2002;99(5):751-754.
91. Myers NA. He who cannot take part in the friendly meal is half cut off from the society of man. Aust N Z J Surg. Dec 1997;67(12):888-898.
92. Martin L, Lagergren J, Lindblad M, Rouvelas I, Lagergren P. Malnutrition after oesophageal cancer surgery in Sweden. Br J Surg. Dec 2007(12):1496-1500.
93. Pacelli F, Bossola M, Rosa F, Tortorelli AP, Papa V, Doglietto GB. Is malnutrition still a risk factor of postoperative complications in gastric cancer surgery? Clin Nutr. Apr 22 2008;27(3):398 - 407.
94. Studley H. Percentage of weight loss, a basic indicator of surgical risk in patients with chronic peptic ulcer. The journal of the American Medical Association. 1936;106(6):458 - 460.
95. Stratton RJ, Green CJ, Elia M. Disease-related malnutrition: an evidence-based approach to treatment. Wallingford: Cabi Publishing; 2003.
96. Sorensen J, Kondrup J, Prokopowicz J, et al. EuroOOPS: an international, multicentre study to implement nutritional risk screening and evaluate clinical outcome. Clin Nutr. Jun 2008;27(3):340-349.
69
97. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation. World Health Organ Tech Rep Ser. 2000;894:i-xii, 1-253.
98. Sloan JA, Frost MH, Berzon R, et al. The clinical significance of quality of life assessments in oncology: a summary for clinicians. Support Care Cancer. Oct 2006;14(10):988-998.
99. Ravasco P, Monteiro-Grillo I, Vidal PM, Camilo ME. Dietary counseling improves patient outcomes: a prospective, randomized, controlled trial in colorectal cancer patients undergoing radiotherapy. J Clin Oncol. Mar 1 2005;23(7):1431-1438.
100. Marin Caro MM, Laviano A, Pichard C. Impact of nutrition on quality of life during cancer. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. Jul 2007;10(4):480-487.
101. Suzuki H, Abo S, Kitamura M, Hashimoto M, Izumi K, Sato H. An evaluation of symptoms and performance status in patients after esophagectomy for esophageal cancer from the viewpoint of the patient. Am Surg. Dec 1994;60(12):920-923.
102. Lewis SJ, Egger M, Sylvester PA, Thomas S. Early enteral feeding versus "nil by mouth" after gastrointestinal surgery: systematic review and meta-analysis of controlled trials. Bmj. Oct 6 2001;323(7316):773-776.
103. Bisgaard T, Kehlet H. Early oral feeding after elective abdominal surgery--what are the issues? Nutrition. Nov-Dec 2002;18(11-12):944-948.
104. Lassen K, Revhaug A. Early oral nutrition after major upper gastrointestinal surgery: why not? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. Sep 2006;9(5):613-617.
105. Sarr MG. Appropriate use, complications and advantages demonstrated in 500 consecutive needle catheter jejunostomies. Br J Surg. Apr 1999;86(4):557-561.
106. Bozzetti F, Braga M, Gianotti L, Gavazzi C, Mariani L. Postoperative enteral versus parenteral nutrition in malnourished patients with gastrointestinal cancer: a randomised multicentre trial. Lancet. Nov 3 2001;358(9292):1487-1492.
107. Braga M, Gianotti L, Gentilini O, Liotta S, Di Carlo V. Feeding the gut early after digestive surgery: results of a nine-year experience. Clin Nutr. Feb 2002;21(1):59-65.
108. Braga M, Gianotti L, Gentilini O, Parisi V, Salis C, Di Carlo V. Early postoperative enteral nutrition improves gut oxygenation and reduces costs compared with total parenteral nutrition. Crit Care Med. Feb 2001;29(2):242-248.
109. Schutz T, Herbst B, Koller M. Methodology for the development of the ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition. Clin Nutr. Apr 2006;25(2):203-209.
110. Woodcock NP, Zeigler D, Palmer MD, Buckley P, Mitchell CJ, MacFie J. Enteral versus parenteral nutrition: a pragmatic study. Nutrition. Jan 2001;17(1):1-12.
111. De Jonghe B, Appere-De-Vechi C, Fournier M, et al. A prospective survey of nutritional support practices in intensive care unit patients: what is prescribed? What is delivered? Crit Care Med. Jan 2001;29(1):8-12.
112. Peter JV, Moran JL, Phillips-Hughes J. A metaanalysis of treatment outcomes of early enteral versus early parenteral nutrition in hospitalized patients. Crit Care Med. Jan 2005;33(1):213-220; discussion 260-211.
70
113. Akbarshahi H, Andersson B, Norden M, Andersson R. Perioperative nutrition in elective gastrointestinal surgery--potential for improvement? Dig Surg. 2008;25(3):165-174.
114. Braga M, Gianotti L, Nespoli L, Radaelli G, Di Carlo V. Nutritional approach in malnourished surgical patients: a prospective randomized study. Arch Surg. Feb 2002;137(2):174-180.
115. Heyland DK, Novak F, Drover JW, Jain M, Su X, Suchner U. Should immunonutrition become routine in critically ill patients? A systematic review of the evidence. Jama. Aug 22-29 2001;286(8):944-953.
116. Tepaske R, Velthuis H, Oudemans-van Straaten HM, et al. Effect of preoperative oral immune-enhancing nutritional supplement on patients at high risk of infection after cardiac surgery: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. Sep 1 2001;358(9283):696-701.
117. Chin KF, Townsend S, Wong W, Miller GV. A prospective cohort study of feeding needle catheter jejunostomy in an upper gastrointestinal surgical unit. Clin Nutr. Aug 2004;23(4):691-696.
118. Sidenvall B, Nydahl M, Fjellstrom C. The Meal as a Gift-The Meaning of Cooking Among Retired Women. Journal of Applied Gerontology. Dec 2000;19(4 ):405-423.
119. Reynolds JV, McLaughlin R, Moore J, Rowley S, Ravi N, Byrne PJ. Prospective evaluation of quality of life in patients with localized oesophageal cancer treated by multimodality therapy or surgery alone. Br J Surg. Sep 2006;93(9):1084-1090.
120. Howard P, Jonkers-Schuitema C, Furniss L, et al. Managing the patient journey through enteral nutritional care. Clin Nutr. Apr 2006;25(2):187-195.
121. Elia M, Zellipour L, Stratton RJ. To screen or not to screen for adult malnutrition? Clin Nutr. Dec 2005;24(6):867-884.
122. Pichard C, Kyle UG. Body composition measurements during wasting diseases. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. Jul 1998;1(4):357-361.
123. Kyle UG, Schutz Y, Dupertuis YM, Pichard C. Body composition interpretation. Contributions of the fat-free mass index and the body fat mass index. Nutrition. Jul-Aug 2003;19(7-8):597-604.
124. Zamboni M, Mazzali G, Fantin F, Rossi A, Di Francesco V. Sarcopenic obesity: a new category of obesity in the elderly. Nutr Metab Cardiovasc Dis. Jun 2008;18(5):388-395.
125. National Collaborating Centre for Acute Care. Nutrition support in adults: Oral Nutrition Support, Enteral Tube Feeding and Parenteral Nutrition. London: National Institute for Health and Clinical Excellence; February 2006.
126. Kyle UG, Pirlich M, Lochs H, Schuetz T, Pichard C. Increased length of hospital stay in underweight and overweight patients at hospital admission: a controlled population study. Clin Nutr. Feb 2005;24(1):133-142.
127. Johansson J, Walther B. Clinical outcome and long-term survival rates after esophagectomy are not determined by age over 70 years. J Gastrointest Surg. Jan-Feb 2000;4(1):55-62.
71
128. Ludwig DJ, Thirlby RC, Low DE. A prospective evaluation of dietary status and symptoms after near-total esophagectomy without gastric emptying procedure. Am J Surg. May 2001;181(5):454-458.
129. Lehnert T, Buhl K. Techniques of reconstruction after total gastrectomy for cancer. Br J Surg. May 2004;91(5):528-539.
130. Liedman B, Andersson H, Bosaeus I, Hugosson I, Lundell L. Changes in body composition after gastrectomy: results of a controlled, prospective clinical trial. World J Surg. May 1997;21(4):416-420; discussion 420-411.
131. Kehlet H, Dahl JB. Anaesthesia, surgery, and challenges in postoperative recovery. Lancet. Dec 6 2003;362(9399):1921-1928.
132. Fearon KC, Ljungqvist O, Von Meyenfeldt M, et al. Enhanced recovery after surgery: a consensus review of clinical care for patients undergoing colonic resection. Clin Nutr. Jun 2005;24(3):466-477.
133. Soop M, Nygren J, Ljungqvist O. Optimizing perioperative management of patients undergoing colorectal surgery: what is new? Curr Opin Crit Care. Apr 2006;12(2):166-170.
134. Kehlet H. Fast-track colorectal surgery. Lancet. Mar 8 2008;371(9615):791-793.
135. Cerfolio RJ, Bryant AS, Bass CS, Alexander JR, Bartolucci AA. Fast tracking after Ivor Lewis esophagogastrectomy. Chest. Oct 2004;126(4):1187-1194.
136. Beck AM, Balknas UN, Furst P, et al. Food and nutritional care in hospitals: how to prevent undernutrition--report and guidelines from the Council of Europe. Clin Nutr. Oct 2001;20(5):455-460.
137. Johansen N, Kondrup J, Plum LM, et al. Effect of nutritional support on clinical outcome in patients at nutritional risk. Clin Nutr. Aug 2004;23(4):539-550.
138. Viklund P, Lagergren J. A care pathway for patients with oesophageal cancer. Eur J Cancer Care (Engl). Nov 2007;16(6):533-538.
139. Grol R, Grimshaw J. From best evidence to best practice: effective implementation of change in patients' care. Lancet. Oct 11 2003;362(9391):1225-1230.
