Les vascularites associées aux ANCA
Université Paris Descartes, Inserm U1016, Institut Cochin, Paris
Service de Médecine Interne, hôpital Cochin, Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Paris
Centre de référence vascularites nécrosantes et sclérodermie systémique
Luc Mouthon
DHU Authors
Patients forum, 29 mars 2014, International congress of autoimmunity, Nice
�Consultant: Actelion, CSL Behring, Cytheris,
GSK, LFB Biotechnologies, Lilly, Pfizer, Roche
�Subventions ARMIIC
�Investigateur: Actelion, CSL Behring, Pfizer
�Soutien financier (projets de recherche):
Actelion, CSL Behring, GSK, LFB
Biotechnologies, Pfizer
Conflits d’intérêt
Vascularites associées aux ANCA
• Définition des vascularites
• Classification
• ANCA
• Mécanismes
• Diagnostic
• Traitement
VASCULARITES : DVASCULARITES : D ÉÉFINITION FINITION
Inflammation de la paroi des vaisseaux:
Ischémie et nécrose des tissus à distance
Gros vaisseaux Moyens vaisseaux Petits vaisseaux
Jennette JC Arthritis Rheum 2012
Classification des vascularites
LOCALISATION PRLOCALISATION PR ÉÉFFÉÉRENTIELLE DES VASCULARITES PRIMITIVES RENTIELLE DES VASCULARITES PRIMITIVES DD’’APRAPRÈÈSS
LA CLASSIFICATION DE CHAPEL HILL REVISEE LA CLASSIFICATION DE CHAPEL HILL REVISEE
aorteArtérite a cellules géantes (Horton)
Maladie de TakayasuVascularites ANCA-positives:
Granulomatose avec polyangéite (Wegener), Granuloma tose avec éosinophilie et polyangéite (Churg et Strauss) ,
polyangéite microscopique (MPA)
veine
veinule
artère degros
calibre
artère de moyen calibre
artère de petit
calibrecapillaire
Vascularite à complexes immuns
IgA (purpura rhumatoide)
Vascularite de cryoglobulinémie
Vascularite hypocomplémentémique (Mc Duffy)
Anti-GBM (Goodpasture)
Périartérite noueuse (PAN) Maladie de Kawasaki
(Jennette JC Arthritis Rheum 2012)
PERIARTERITE NOUEUSE
Syndrome de Churg-Strauss
Granulomatose avec polyangéite (Wegener)
Polyangéite microscopique
Périartérite noueuse
ANCA
Pas d’ANCA
PATHOGENIE DES VASCULARITES SYSTEMIQUESPATHOGENIE DES VASCULARITES SYSTEMIQUES
Granulomatosis with polyangiitis 10 % 85 %Microscopic polyangiitis 60 % < 30
%
Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis 38 % 0 %
anti-MPO
Vascularites ANCA-associées• Vascular necrosis and perivascular
inflammation in small vessels• Systemic disease because of renal
and lung involvements
• Diagnostic value of ANCA
anti-PR3
anti-MPO
anti-PR3
Critères ACR
Churg-Strauss
Asthme
Eosinophilie >10%
Mono ou poly-neuropathie
Infiltrats pulmonaires labiles
Anomalies sinusiennes
Eosinophiles sur biopsie
Diagnostic si > 4/6 critères
Critères ACR
Granulomatose de Wegener
Inflammation nasale ou
buccale
Anomalies radiologiques
pulmonaires
Anomalie du sédiment urinaire
Granulomes inflammatoires à la
biopsie
Diagnostic si > 2/4 critères
Critères de classification
Leavitt, Arthritis Rheum, 1990
Anticorps anti-cytoplasme de PNN (ANCA)
P-ANCA (anti-MPO)
C-ANCA (anti-PR3)
Neutrophile
ANCA
Anticorps Conjugué FITC
Anticorps anti-cytoplasme de neutrophiles: technique
Valeur diagnostique des ANCA
Spécificité (1 -FP)
IF IF + ELISA
ELISA
PR3 MPO
76 % 88 % 91 % 98 %
Hagen EC et al. Kidney Int 1998
Mécanismes
PHYSIOPATHOLOGIE DES VASCULARITESPHYSIOPATHOLOGIE DES VASCULARITESANCAANCA --POSITIVE POSITIVE
Complément voie classique
Protéinase 3
B
TNF-αααα, IL-8
ANCA
Paroi vasculaire
C3a, C5a
PNN
CE
IL-8
Molécule d’adhésion Récepteur Fc γγγγIIA Complexe d’attaque membranaire
Ag
Vascularites ANCA-positives: pathogénicité des Ac anti-MPO in vivo.
• Modèle d’immunisation de la souris MPO -/- par la MPO murine (Xiao et al. JCI 2002)
• Transfert transplacentaire des ANCA anti-MPO à l’origine d’un syndrome pneumo-rénal (Bansal PJ, Tobin, PA. Ann Allergy Asthma Immunol 2004)
Spécial vascularites
Les ANCA font la loi
MPO-PR3: le divorce annoncé
VASCULARITE
Rein
Poumon
ORL
Granulomatose avec polyangéite
(maladie de Wegener)Polyangéite microscopique
Granulome
Protéinase 3
Alpha-1 anti-trypsine
HLA DPHLA DQ
Stapylococcus aureus propylthiouracile
Anti-MPOAnti-PR3
Racines génétiques
Environnement
Branchage auto-immun
Fruits cliniques
Feuillage histologique
Vascularites associées aux ANCA: arbre de la connaissance
Millet A et al. Ann Rheum Dis 2013 (sous presse)
RAVE: Délai avant la première rechute aprrès rémission complète en
fonction du type d’ANCA
Specks U et al. NEJM 2013
Anti-MPO
Anti-PR3
Stratégie diagnostique
Premiers symptômes
• Altération de l’état général fébrile
• Arthralgies, myalgies
• Premiers signes cliniques spécifiques
– Signes neurologiques (neuropathie
périphérique)
– Signes cutanés
Agard et al Arthritis Care Research 2003
Purpura vasculaire
Les signes ORL peuvent révéler la GW-Destruction-Sinusite-Rhinite
Granulomatose de Wegener
Nécrose fibrinoïde de la média
Thrombose
Inflammation périvasculaire
Rupture de la membrane basale, hémorragie
Afflux de cellules de l’inflammation: croissants
Hémorragies intra-tubulaires
�Atteinte cutanée +++
�Étiologies;
-Infections: bactériennes (streptocoque), virales (hépatites)
-Paranéoplasiques: cancers, hémopathies
-Médicaments++
-Connectivites
-Traitement: celui de la cause
Vascularites secondaires
Approche diagnostique des vascularites
Attention aux diagnostics « au chausse pieds »
Vascularites: diagnostic différentiel
�Embolies septiques des endocardites�Embols de cholestérol�Micro -angiopathie thrombotique�Syndrome des anti-phospholipides�Localisation angiotrope des
lymphomes�Ergotisme chronique
Traitement des vascularites ANCA-positives
�Attaque
�Cortico ïdes
�Cyclophosphamide (IV, per os) / rituximab
�Echanges plasmatiques
�Entretien
�Azathioprine
�Methotrexate
�rituximab
� Symptômes qui aggravent le
pronostic
� Age > 60 ans
� Créatininémie > 150 µmol /l� Atteinte digestive
� Atteinte cardiaque
� Symptômes qui améliorent le
pronostic
� Atteinte ORL
Revised FFSRevised FFS
Guillevin et al. Medicine, 2011
Traitement des vascularites ANCA+
�Tout patient atteint de maladie de
Wegener systémique doit recevoir
des cortico ïdes et des
immunosuppresseurs pour une
durée prolong ée
Corticoïdes
Bolus intraveineux de cyclophosphamide
TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+
TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+
1 à 3 pulse methylprednisolone
Prednisone +
CYC oral, 3 à 6 months
+ placebo Rituximab
Rituximab
375 X 4
+ prednisone
+ placebo CYC
Stone JH et al. N Engl J Med 2010; 363: 221-32
Azathioprine
12-15 mois Placebo
RAVE
Prednisone +
CYC IV, 3 à 6
months
Rituximab
375 x 4
prednisone
2 bolus CYC
Jones RB et al. N Engl J Med 2010; 363: 211-20
Azathioprine
RITUXVAS
Nothing
197 patients 44 patients
33 patients11 patients
Rituximab: traitement d’induction (I)
• rituximab préférentiellement pour– femmes en âge de procréer
–patients intolérants au CYC
–rechute après un premier traitement d’induction par le CYC
–dose cumulée importante de CYC,
Recos GFEV 2013
Rituximab: traitement d’induction (II)
• rituximab en première intention ne peut pas être recommandé chez les patients ayant les critères d’exclusion de l’étude RAVE
• granulomatose éosinophilique avec polyangéite
• syndrome de Goodpasture
• hémorragie alvéolaire nécessitant une ventilation mécanique
• insuffisance rénale rapidement progressive +créatinine > 354 µmol/l.
• formes ne nécessitant habituellement pas de cyclophosphamide
• Manifestations granulomateuses menaçant le pronostic vital ou fonctionnel (granulomatoses ORL strictes, sténoses trachéales ou bronchiques, granulomatose orbitaire, ou pachyméningite).
Recos GFEV 2013
3-6 mo
6-10
Induction
IV CYC D1-15-30 then /3 wk
21-24 mo
Maintenance
CS
MP pulses D1 - 3
+/- Plasmapheresis
5 mo
Azathioprine 2 mg/kg/j
10 mg/d
RITUXIMAB 500 mg D1,14, 6, 12, 18 mo
18 mo
45
P = 0.002
� Les vascularites associées aux ANCA sont des
pathologies rares.
� Les ANCA constituent un outil diagnostique et
pronostique important
� Le traitement d’attaque des vascularites ANCA+ est
aujourd’hui codifié
� En traitement d’attaque le RITUXIMAB prend une
place de plus en plus importante
� Traitement d’entretien: azathioprine, méthotrexate,
et bientôt rituximab
Conclusion
Hôpital CochinHôpital CochinParisParis
www.maladiesautoimmuneswww.maladiesautoimmunes--cochin.orgcochin.org
www.vascularite.orgUth rs
Diagnostic différentiel
• Infection (endocardite)
• Embols de cholestérol
• Maladie de Buerger
• Tumeur solide
