Mathurin Coinfection

COCO--INFECTION INFECTION VIRALEVIRALE

P MathurinHôpital Claude HuriezCHRU Lille

05

101520253035404550

AgHBs 6 H AgHBe 6 H AgHBs 9 H AgHBe 9 H

ControlPlasmid core VHC

Shih CM et al, J Virology 1993

Effet in vitro de la capside sur la Effet in vitro de la capside sur la rr ééplication virale Bplication virale B

CotransfectionCotransfection

Shütler CG et al, J Hepatol 2002

Effet in vitro de la capside sur la Effet in vitro de la capside sur la rr ééplication virale Bplication virale B

00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

2

HBV Enhancer 1 HBV Enhancer 2

Control

Plasmid coreVHC

ÉÉvolution de la rvolution de la rééplication virale chez les plication virale chez les coinfectcoinfectéés VHCs VHC--VHB en phase aiguVHB en phase aiguëë

DonnDonnéées controverses controversééeses

Coppola et al, Clinical Infectious Disease 2003

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

J5 J30 J45 J180

ADN VHB HCV RNA

Ag HBS + + + + -- --Ac HCV -- -- -- ++

Chulanov VP et al, J Med Viol 2003

ÉÉvolution de la rvolution de la rééplication virale chez les plication virale chez les coinfectcoinfectéés VHCs VHC--VHB en phase aiguVHB en phase aiguëë

DonnDonnéées controverses controversééeses

0

1

2

3

4

5

6

7

8

ADN J5 ADNJ30

ADNJ45

ADNJ180

MonoinfectionVHBCo-infection B-C-D

p < 0,02

Aucun différence significative entre patients HBV + et HBV+HCV+

La CoLa Co--infection virale B infection virale B ⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓ le risque de passage le risque de passage ààla chronicitla chronicitéé HCVHCV

Facteurs de risque indépendants de guérison spontanée de l’infection virale C:

- alcool OR= 0,52; 95 % IC: 0,31-0,86; p =0,006- HIV OR= 0,37; 95 % IC: 0,16-0,83; p =0,02- HBV OR= 5; 95 % IC: 1,26-28,6; p =0,008

Piasecki R et al, Hepatology 2004

La CoLa Co--infection virale C infection virale C ⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑ de clairance de clairance spontanspontanéée de le de l’’ Ag HBsAg HBs

Sheen IS et al, J Infect Disease 1994

0,4%

2%

0,6%

2%

Incidence annuelleélimination Ag Hbs

HBV+

HCV+HBV+

HBV+HDV+

HBV+HCV+HDV+

Influence de la coInfluence de la co--infection sur la rinfection sur la rééponse ponse immunitaireimmunitaire

Chez les co-infectés B+C+- Pas de prolifération de PMC en présence d’antigènes

virus B- prolifération PMC en présence d’antigènes virus C

Ces données suggèrent un rôle dominant du virus C dans la co-infection

Tsai SL et al, Hepatology 1995

Inhibition de la rInhibition de la r ééplication virale chez les porteurs plication virale chez les porteurs chroniques VHCchroniques VHC--VHB et VHCVHB et VHC --VHBVHB --VHDVHD

DonnDonnéées chez les patients caucasienses chez les patients caucasiens

54,0%

35,7%

12%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

ADN décelable

HBV+

HBV+HCV +

HBV+HCV+HDV +

p < 0,0001

Sagnelli E et al, Hepatology 2000



90,7%

65,2%

30%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

ARN VHC décelable

HCV+

HBV+HCV +

HBV+HCV+HDV +

p < 0,0001


7,0

4,94,4 5

0123456789

10

ADN virus B en Log

HBV+

HBV+HCV +

HBV+HDV +

HBV+HCV+HDV +

Jardi R et al, Hepatology 2001



17

7

1,9

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Virémie C (10 6)

HCV

HBV+HCV +

HBV+HCV+HDV +

Jardi R et al, Hepatology 2001



ÉÉvolution histologique et covolution histologique et co--infectioninfectionDonnDonnéées chez les patients caucasienses chez les patients caucasiens

p < 0,0001


22% 26%

40% 38%

68%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

% Fibrose sévère

HCV+

HBV+

HCV+HBV+

HBV+HDV+

HBV+HCV+HDV+

ÉÉvolution histologique et covolution histologique et co--infectioninfectionInfluence dInfluence dééllééttèère de la surinfection Cre de la surinfection C

34%

10%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

% décompensation % décès

%décompensation% décès

Liaw FL et al, gastroenterology 2004

Distribution of genotypes

14% 14%

43%

51%

7%9%

29%

18%

7% 8%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Multiple infected group Matched HCV group

1a1b2a3aOthers


Mathurin P et al, J Viral Hep 2000

Patients with multipleinfection

Patients with HCV infectionalone

No of patients 50 50Patients with triple infection 16 0Patients with dual infection 34 0No of males/females 42/8 42/8Age Median (95 % CI) 43 (95% CI: 39-46) 40 (95% CI:37-46)Activity score mean±±±±SD (range)median (95% CI)

1.32±0.88 (0-3)1 (95% CI 1-2)

1.4±0.7 (0-3)1 (95% CI 1-2)

Fibrosis score mean±±±±SD (range)median (95% CI)

2.5±1.32 (0-4)2 (95% CI : 2-3)b

1.88±0.98 (0-4)2 (95% CI : 2-2)

No of Cirrhosis 14/40c 4/50Positive PCR 23/48d 45/46HCV viremia mean±±±±SD (range)Median (95% CI)

34.6±76.6 (0-301)0 (95% CI :0-6)e

85.29±108 (0-410)29 (95% CI : 15-78)

Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000



Patients with dual infection Patients with HCV infectionalone

No of patients 34 34Fibrosis mean±±±±SD (range)score median (95% CI)

2.18±1.31 (0-4)2 (95% CI : 1-3)

1.79±1.07 (0-4)2 (95% CI : 1-2)

No of Cirrhosis 7/28a 3/34ALT (upper the limit) mean±±±±SD 3.6±5.2 3±1.7HBV DNA mean±±±±SD (range)median (95% CI)

125.7±407.9 (0-2000)0 (0-8)

Patients with HBe Ag or detectableDNA*

14/33

HCV RNA detected by amplicorPCR**

19/32 b 33/34

HCV viremia Median (95% CI) 51.5±90.6 (0-301)7.5 (95% CI :0-30) c

92.7±120. (0-410)26.1 (95% CI : 9.3-111)



Patients with triple infection Patients with HCV infectionalone

No of patients 16 16No of males/females 14/2 14/2Age Median (95 % CI) 40.5 (28-46) 39 (30-44)Activity score mean±±±±SD (range)median (95% CI)

1.8±0.79 (1-3)2 (95% CI 1-3)b

1.13±0.62 (0-2)1 (95% CI 1-1)

Fibrosis score median (95% CI) 3.3±1.05 (1-4)4 (95% CI : 2-4)c

2.13±0.8 (1-4)2 (95% CI : 2-2)

No of Cirrhosis 7/12d 1/16PCR HDV 11/11HCV RNA detected by amplicor PCR 2/16 e 13/13HCV viremia mean±±±±SD (range)Median (95% CI)

3±10.6 (0-42)0 (95% CI :0-0) f (p<0.0001)

66.4±66.3 (2-214)54.7 (95% CI : 2.5-87.3)

Patients with triple infection Patients with HCV infectionalone

No of patients 16 16No of males/females 14/2 14/2Age Median (95 % CI) 40.5 (28-46) 39 (30-44)Activity score mean±±±±SD (range)median (95% CI)

1.8±0.79 (1-3)2 (95% CI 1-3)b

1.13±0.62 (0-2)1 (95% CI 1-1)

Fibrosis score median (95% CI) 3.3±1.05 (1-4)4 (95% CI : 2-4)c

2.13±0.8 (1-4)2 (95% CI : 2-2)

No of Cirrhosis 7/12d 1/16PCR HDV 11/11HCV RNA detected by amplicor PCR 2/16 e 13/13HCV viremia mean±±±±SD (range)Median (95% CI)

3±10.6 (0-42)0 (95% CI :0-0) f (p<0.0001)

66.4±66.3 (2-214)54.7 (95% CI : 2.5-87.3)



Liaw FL et al, gastroenterology 2004


Liaw FL et al, Gastroenterology 2004

Influence dInfluence dééllééttèère de la core de la co--infection sur infection sur éévolution volution porteurs chroniques aprporteurs chroniques aprèès s éélimination Ag HBs limination Ag HBs

0%

12%

0%

4%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

% ALAT élevé % cirrhose

HBV+Coinfectés

Chen YC et al, Gastroenterology 2002

La coLa co--infection augmente le risque de mortalitinfection augmente le risque de mortalitééhhéépatiquepatique

Amin J et al, Lancet 2006

Salmon-Ceron et al, J Hepatol 2005

La coLa co--infection augmente le risque de mortalitinfection augmente le risque de mortalitééhhéépatiquepatique

Impact de la coImpact de la co--infection sur la rinfection sur la rééponse au ponse au traitement antiviraltraitement antiviral

E Villa, Am J Gastroenterol 2001

E Villa, Am J Gastroenterol 2001

Impact de la coImpact de la co--infection sur la rinfection sur la rééponse au ponse au traitement antiviraltraitement antiviral

Co-infection VHC-VHB (1)VHB n’a pas d’impact sur la réponse au traitement VHC

AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233

• Etude prospective ouverte multicentrique évaluant l’efficacité d’une bithérapie PEG-IFNα-2a + RBV chez des co-infectés VHC-VHB comparée à un groupe contrôle mono-infecté VHC

– 207 génotype 1 (dont 97 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 1 000 à 1 200 mg/j (48 sem.)

– 114 génotype non 1 (dont 64 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 800 mg/j (24 sem.)

• Etude prospective ouverte multicentrique évaluant l’efficacité d’une bithérapie PEG-IFNα-2a + RBV chez des co-infectés VHC-VHB comparée à un groupe contrôle mono-infecté VHC

– 207 génotype 1 (dont 97 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 1 000 à 1 200 mg/j (48 sem.)

– 114 génotype non 1 (dont 64 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 800 mg/j (24 sem.)

Réponse virologique en fin de traitement et en fin de suivi (RVS)en intention de traiter

Réponse virologique en fin de traitement et en fin de suivi (RVS)en intention de traiter

Pat

ient

s (%

)

GénotypeCo-infection VHC-VHB Mono-infection VHC

Fin de traitement

RVS

85 88 8894

73

8677

88

0

20

40

60

80

100

1 Non-1 1 Non-1

Co-infection VHC-VHB (2) Impact du traitement sur la réplication VHB

Réponse VHB chez les malades ADN VHB + avant TTT

ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suiv i

Détectablen = 68 (46,9 %)

Indétectablen = 47 (69,1 %)


Evolution de l’ADN du VHB sous PEG-IFN + RBV en fonction de l’ADN prétraitement

La réapparition de l’ADN du VHB chez les malades in détectables avant le traitement n’a jamais été associée à un rebond cytolytique important

Négativation de l’AgHBs chez 10% des malades traité s

AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233

Rebond virologique chez les malades ADN VHB – avant TTT

ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suiv i


Détectablen = 16 (20,8 %)

Détectablen = 17 (22 %)

• Étude de cohorte prospective milanaise

• 268 malades consécutifs suivis de 12 à 540 mois (222 en moyenne), 13 % perdus de vue

• IgM anti-VHD+ ou AgVHD hépatocytaire en immunofluorescence

• 76 % d’hommes, âge moyen 48 ans

• Origine : transfusion : 9 % ; IVDU : 13 % ; communautaire : 74 %; sexuelle : 4 %

• AgHBe- : 92 % ; anti-VHC+ : 20 % ; anti-VIH+ : 5 % ; alcool > 40 g/j : 24 %

• Histologie (88 %) : hépatite légère/modérée 20 % ; sévère 55 % ; cirrhose 25 %

HHéépatite delta : peutpatite delta : peut --être pas si sêtre pas si s éévvèère ? re ? (1)(1)

AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé

HHéépatite delta : peutpatite delta : peut --être pas si sêtre pas si s éévvèère ? re ? (2)(2)

• Facteurs prédictifs de CHC – cirrhose (RR : 3,3) – réplication VHB (RR : 3,1)

• Facteurs prédictifs de décès– cirrhose (RR : 3,2)– infection VIH (RR : 21)

Malades sans décompensation Malades sans CHC

Mois

0,5

1

0 107 201 240 329

(%)

Mois

0,5

1

0 120 215 240 354

Mois

0,5

1

0 121 221 240 341 377

Survie

0,85

0,85

0,9

(%)

AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé

85 % à 20 ans 90 % à 20 ans

85 % à 20 ans

53

(%)

• Essai prospectif contrôlé, randomisé évaluant l’efficacité virologique et

biochimique de trois schémas thérapeutiques

• 39 malades ARN-VHD+, ALAT élevées, VIH et VHC-, compensés

• Âge moyen 38 ans, 33 hommes, 34 anti-HBe+, ADN-VHB 5 log copies/ml

HHéépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lam ivudine patite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lam ivudine (1)(1)

AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé

• 14 patients déjà traités par IFN : randomisés pour lamivudine ou LAM + IFN

LAM 100 mg/j

IFNα-2a 9 MU x 3/sem.

LAM seul LAM + IFN

2 mois 12 mois

n = 17

n = 8

n= 14

HHéépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lam ivudine patite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lam ivudine (2)(2)

AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé

Fin de traitement (1 an) Six mois post-traitement

ARN-VHDnégatif

ALATnormales

Amélioration histologique

Aggravation histologique

ARN-VHDnégatif

ALAT normales

I LAM (n = 17)2/17

(12 %)3/17

(18 %)3/17

(18 %)7/17

(41 %)2/17

(24 %)4/17

(24 %)

II LAM + IFN (n = 14)

7/14(50 %)

9/14(64 %)

7/14(50 %)

0/14(0 %)

5/14(36 %)

3/14(21 %)

III IFN (n = 8)*4/8

(50 %)5/8

(63 %)4/8

(50 %)0/8

(0 %)4/8

(50 %)4/8

(50 %)

* différence significative avec le bras lamivudine seule (p < 0,05, analyse en ITT)

• Prédicteurs de réponse biochimique « prolongée » : ALAT (RR : 19), IFN (RR : 18)

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

� Étude randomisée, contrôlée, ouverte

� 91 patients hépatite B + delta

AASLD 2006 – D’après C. Yurdaydin et al., Ankara, Turquie, abstract 111 actualisé ;H. Wedemeyer et al., Hanovre, Allemagne, abstract 981 actualisé

PEG-IFNαααα-2a (180 µg/sem.) + ADV 10 mg/j

PEG-IFNαααα-2a (180 µg/sem.) + placebo

ADV 10 mg/j

R

48 semaines

Biopsie Biopsie

24 semaines suivi

HHéépatite delta : traitement par PEGpatite delta : traitement par PEG --IFNIFNαααααααα--2a + ad2a + adééfovirfovir

4

3

2Début S24 S48 S72

Titr

e m

edia

n A

gHB

s (lo

g10

) IU

/ml

PEG +ADV versus PEG ; p = 0,03PEG +ADV versus ADV ; p < 0,001PEG versus ADV ; p = 0,05Tous PEG versus ADV ; p = 0,006

S48

AgHBsAgHBs

Début S24 S48

6

4

2

0

PEG-IFNαααα-2a + ADVPEG-IFNαααα-2a + placebo

ADV

AR

N-V

HD

(lo

g10

) co

pies

/ml

PEG + ADV versus PEG ; p = 0,72PEG + ADV versus ADV ; p = 0,008PEG versus ADV ; p = 0,005

S48

ARN deltaARN delta

* p < 0,001 versus à l’inclusion

CONCLUSIONSCONCLUSIONS

Il existe un phénomène d’inhibition réciproque des différents virus chez les patients co-infectés

La réponse immunitaire tient un rôle dans ce phénomène (non observé chez les patients HIV + avec un faible taux de CD4)

L’inhibition de la réplication du virus B par le vi rus C a étéclairement démontrée in vitro

CONCLUSIONSCONCLUSIONS

La co-infection semble augmenter le risque d’élimination d’1 des2 virus

A l’inverse, la surinfection chez les porteurs chroniques d’1 des virus est associée à une aggravation de l’histoire naturelle

La co-infection est associée à un risque de cirrhose chez les patientsayant éliminé spontanément le virus B

CONCLUSIONS CONCLUSIONS Chez les caucasiens il existe un phénomène de virus dominant: D>C>B

Ce phénomène n’est pas observé chez les asiatiquesMécanimes?- la relation réponse immunitaire en fonction de l’âge àcontamination- la chronologie de contamination

CONCLUSIONS CONCLUSIONS

A l’inverse, la co-infection est associée à une progression plus rapide de la fibrose avec un risque ⇑⇑⇑⇑ de cirrhose

Peu d’impact sur l’efficacité du traitement anti-VHC

Le choix de la stratégie thérapeutique justifie d’une analyse virologique afin d’identifier le virus dominant

Date post:	03-Jun-2015
Category:	Health & Medicine
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