Mathurin p coinfection 2014

CO-INFECTION CO-INFECTION VIRALEVIRALE

P MathurinHôpital Claude HuriezCHRU Lille

05

101520253035404550

AgHBs 6 H AgHBe 6 H AgHBs 9 H AgHBe 9 H

Control

Plasmid core VHC

Shih CM et al, J Virology 1993

Effet in vitro de la capside sur la Effet in vitro de la capside sur la réplication virale Bréplication virale B

CotransfectionCotransfection

Shütler CG et al, J Hepatol 2002

Effet in vitro de la capside sur la Effet in vitro de la capside sur la réplication virale Bréplication virale B

00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

2

HBV Enhancer 1 HBV Enhancer 2

Control

Plasmid coreVHC

Évolution de la réplication virale chez les Évolution de la réplication virale chez les coinfectés VHC-VHB en phase aiguëcoinfectés VHC-VHB en phase aiguë

Données controverséesDonnées controversées

Coppola et al, Clinical Infectious Disease 2003

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

J5 J30 J45 J180

ADN VHB

HCV RNA

Ag HBS + + - -+ + - -Ac HCV - - - +- - - +

Chulanov VP et al, J Med Viol 2003

Évolution de la réplication virale chez les Évolution de la réplication virale chez les coinfectés VHC-VHB en phase aiguëcoinfectés VHC-VHB en phase aiguë

Données controverséesDonnées controversées

0

1

2

3

4

5

6

7

8

ADN J5 ADNJ30

ADNJ45

ADNJ180

MonoinfectionVHBCo-infection B-C-D

p < 0,02

Aucun différence significative entre patients HBV + et HBV+HCV+

co-infection VHB-VHCco-infection VHB-VHC

• interactions difficiles à analyser en raison du manque de systèmes de culture

• études basées sur expression des protéines virales résultats contradictoires: effet inhibiteur ou «enhancer» des protéines de core VHC et NS5a sur la réplication VHB

• immunité innée ou acquise (cytokines, IFN, facteurs de restriction …)

Schuttler et al J Hepatol 2002; Chen et al J Biol Chem 2003; Pasquinelli et al Hepatology 1997; Pan et al Biochem Biophys Res Commun 2007;Brass et al J Hepatol 2009

Co-infection VHB-VHCCo-infection VHB-VHC

méthodes:-¢ Huh-7 permettant co-réplication VHB et VHC- détection production VHC / IF + PCR-virus recombinant Ad-VHB (vs Ad-GFP)-≠ scenarios testés (A B C)

résultat:pas d’effet de VHB sur réplication VHC (voire légère ↗ production VHC)

(b: ARN-VHC/surnageant c: infectivité (FFU))

méthodes:-¢ Huh-7 permettant co-réplication VHB et VHC- détection ADN-VHB intracellulaire et secrété/PCR-≠ scenarios testés (A B C)

résultat:pas d’effet de VHC sur réplication VHB (voire légère ↗ production VHB)

(b: ADN HB intracellulaire c: ADN HB secrété)

• discussion– ni HBV ni HCV n’entravent directement le cycle

réplicatif de l’autre virus dans les hépatocytes co-infectés

– système permettant l’étude des potentielles interactions virales de façon « isolée » du système immunitaire et des cytokines produites par les hépatocytes infectés

les «facteurs de l’hôte» sont très probablement les déterminants majeurs de suppression et/ou dominance d’un virus sur l’autre.

• même modèle in vitro: ¢ Huh-7, produisant VHC de façon constitutive et VHB de façon inductible (contrôle / tétracycline)

• test de ≠ inhibiteurs VHB ou VHC• aucune interférence VHB-VHC• pas d’interférence VHB sur l’effet antiviral anti-VHC de l’IFNα• pas de conséquences sur la réplication de l’autre virus quand un des 2

est spécifiquement inhibé (Telaprevir, Lamivudine, Adefovir)

interférence in vivo liée aux facteurs de l’hôte, immunitaires et cellulaires (réponse innée et adaptive)

immunité / facteurs de l’hôteimmunité / facteurs de l’hôte

HCV

– apoptose médiée par Fas. Hahn; Virology 2000

– interaction IFN signaling /STAT1 SH2. Lin; Virology 2006

– NF-B activation. Mann; Virus Res 2006

– maturation ¢ et induction RIMH. Sarobe; J Virol 2003

– ↗CMH class I et cytotoxité ¢ NK. Herzer, ↘ J

Virol 2003

HBV

– ↘ activité cytolytique ¢ NK. Dunn; J Exp Med 2007

– ↗expression molécules co-inhibitrices PD-1 et CTLA-4. Schurich; Hepatology 2011

– interaction HBX avec facteurs de transcription et gène p53. Kremsdorf; Oncogene 2006

– activation des promoteurs cellulaires (NF-B et AP1) par les protéines d’enveloppe HBs large et middle. Hildt; Virology 1996

SV: virus surinfectant PV: virus pré-existant

- interactions virus-virus et virus- majoration réponse immune

- voie commune nécro-inflammatoire hépatocarcinogénèse

La Co-infection virale B La Co-infection virale B le risque de passage à le risque de passage à la chronicité HCVla chronicité HCV

Facteurs de risque indépendants de guérison spontanée de l’infection virale C:

- alcool OR= 0,52; 95 % IC: 0,31-0,86; p =0,006- HIV OR= 0,37; 95 % IC: 0,16-0,83; p =0,02- HBV OR= 5; 95 % IC: 1,26-28,6; p =0,008

Piasecki R et al, Hepatology 2004

La Co-infection virale C La Co-infection virale C de clairance de clairance spontanée de l’Ag HBsspontanée de l’Ag HBs

Sheen IS et al, J Infect Disease 1994

0,4%

2%

0,6%

2%

Incidence annuelleélimination Ag Hbs

HBV+

HCV+HBV+

HBV+HDV+

HBV+HCV+HDV+

Influence de la co-infection sur la réponse Influence de la co-infection sur la réponse immunitaireimmunitaire

Chez les co-infectés B+C+- Pas de prolifération de PMC en présence d’antigènes

virus B- prolifération PMC en présence d’antigènes virus C

Ces données suggèrent un rôle dominant du virus C dans la co-infection

Tsai SL et al, Hepatology 1995

Inhibition de la réplication virale chez les porteurs Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHDchroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD

Données chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens

54,0%

35,7%

12%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

ADN décelable

HBV+

HBV+HCV +

HBV+HCV+HDV +

p < 0,0001

Sagnelli E et al, Hepatology 2000



90,7%

65,2%

30%

0%10%

20%30%40%50%

60%70%80%90%

100%

ARN VHC décelable

HCV+

HBV+HCV +

HBV+HCV+HDV +

p < 0,0001


7,0

4,94,4 5

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

ADN virus B en Log

HBV+

HBV+HCV +

HBV+HDV +

HBV+HCV+HDV +

Jardi R et al, Hepatology 2001



17

7

1,9

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Virémie C (10 6)

HCV

HBV+HCV +

HBV+HCV+HDV +

Jardi R et al, Hepatology 2001



Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infectionDonnées chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens

p < 0,0001


22% 26%

40% 38%

68%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

% Fibrose sévère

HCV+

HBV+

HCV+HBV+

HBV+HDV+

HBV+HCV+HDV+

Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infectionInfluence délétère de la surinfection CInfluence délétère de la surinfection C

34%

10%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

% décompensation % décès

%décompensation

% décès

Liaw FL et al, gastroenterology 2004

Distribution of genotypes

14% 14%

43%

51%

7%9%

29%

18%

7% 8%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Multiple infected group Matched HCV group

1a

1b2a

3aOthers


Mathurin P et al, J Viral Hep 2000

Patients with multipleinfection

Patients with HCV infectionalone

No of patients 50 50Patients with triple infection 16 0Patients with dual infection 34 0No of males/females 42/8 42/8Age Median (95 % CI) 43 (95% CI: 39-46) 40 (95% CI:37-46)Activity score meanSD (range)median (95% CI)

1.320.88 (0-3)1 (95% CI 1-2)

1.40.7 (0-3)1 (95% CI 1-2)

Fibrosis score meanSD (range)median (95% CI)

2.51.32 (0-4)2 (95% CI : 2-3)b

1.880.98 (0-4)2 (95% CI : 2-2)

No of Cirrhosis 14/40c 4/50Positive PCR 23/48d 45/46HCV viremia meanSD (range)Median (95% CI)

34.676.6 (0-301)0 (95% CI :0-6)e

85.29108 (0-410)29 (95% CI : 15-78)

Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000



Patients with dual infection Patients with HCV infectionalone

No of patients 34 34Fibrosis meanSD (range)score median (95% CI)

2.181.31 (0-4)2 (95% CI : 1-3)

1.791.07 (0-4)2 (95% CI : 1-2)

No of Cirrhosis 7/28a 3/34ALT (upper the limit) meanSD 3.65.2 31.7HBV DNA meanSD (range)median (95% CI)

125.7407.9 (0-2000)0 (0-8)

Patients with HBe Ag or detectableDNA*

14/33

HCV RNA detected by amplicorPCR**

19/32 b 33/34

HCV viremia Median (95% CI) 51.590.6 (0-301)7.5 (95% CI :0-30) c

92.7120. (0-410)26.1 (95% CI : 9.3-111)



Patients with triple infection Patients with HCV infectionalone

No of patients 16 16No of males/females 14/2 14/2Age Median (95 % CI) 40.5 (28-46) 39 (30-44)Activity score meanSD (range)median (95% CI)

1.80.79 (1-3)2 (95% CI 1-3)b

1.130.62 (0-2)1 (95% CI 1-1)

Fibrosis score median (95% CI) 3.31.05 (1-4)4 (95% CI : 2-4)c

2.130.8 (1-4)2 (95% CI : 2-2)

No of Cirrhosis 7/12d 1/16PCR HDV 11/11HCV RNA detected by amplicor PCR 2/16 e 13/13HCV viremia meanSD (range)Median (95% CI)

310.6 (0-42)0 (95% CI :0-0) f (p<0.0001)

66.466.3 (2-214)54.7 (95% CI : 2.5-87.3)

Patients with triple infection Patients with HCV infectionalone

No of patients 16 16No of males/females 14/2 14/2Age Median (95 % CI) 40.5 (28-46) 39 (30-44)Activity score meanSD (range)median (95% CI)

1.80.79 (1-3)2 (95% CI 1-3)b

1.130.62 (0-2)1 (95% CI 1-1)

Fibrosis score median (95% CI) 3.31.05 (1-4)4 (95% CI : 2-4)c

2.130.8 (1-4)2 (95% CI : 2-2)

No of Cirrhosis 7/12d 1/16PCR HDV 11/11HCV RNA detected by amplicor PCR 2/16 e 13/13HCV viremia meanSD (range)Median (95% CI)

310.6 (0-42)0 (95% CI :0-0) f (p<0.0001)

66.466.3 (2-214)54.7 (95% CI : 2.5-87.3)



Liaw FL et al, gastroenterology 2004


Liaw FL et al, Gastroenterology 2004

Influence délétère de la co-infection sur évolution Influence délétère de la co-infection sur évolution porteurs chroniques après élimination Ag HBs porteurs chroniques après élimination Ag HBs

0%

12%

0%

4%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

% ALAT élevé % cirrhose

HBV+Coinfectés

Chen YC et al, Gastroenterology 2002

La co-infection augmente le risque de mortalité La co-infection augmente le risque de mortalité hépatiquehépatique

Amin J et al, Lancet 2006

Salmon-Ceron et al, J Hepatol 2005

La co-infection augmente le risque de mortalité La co-infection augmente le risque de mortalité hépatiquehépatique

Impact de la co-infection sur la réponse au Impact de la co-infection sur la réponse au traitement antiviraltraitement antiviral

E Villa, Am J Gastroenterol 2001

E Villa, Am J Gastroenterol 2001

Impact de la co-infection sur la réponse au Impact de la co-infection sur la réponse au traitement antiviraltraitement antiviral

Co-infection VHC-VHB (1)VHB n’a pas d’impact sur la réponse au traitement VHC

AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233

• Etude prospective ouverte multicentrique évaluant l’efficacité d’une bithérapie PEG-IFN-2a + RBV chez des co-infectés VHC-VHB comparée à un groupe contrôle mono-infecté VHC

– 207 génotype 1 (dont 97 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 1 000 à 1 200 mg/j (48 sem.)

– 114 génotype non 1 (dont 64 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 800 mg/j (24 sem.)

• Etude prospective ouverte multicentrique évaluant l’efficacité d’une bithérapie PEG-IFN-2a + RBV chez des co-infectés VHC-VHB comparée à un groupe contrôle mono-infecté VHC

– 207 génotype 1 (dont 97 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 1 000 à 1 200 mg/j (48 sem.)

– 114 génotype non 1 (dont 64 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 800 mg/j (24 sem.)

Réponse virologique en fin de traitement et en fin de suivi (RVS)en intention de traiter

Réponse virologique en fin de traitement et en fin de suivi (RVS)en intention de traiter

Pat

ien

ts (

%)

GénotypeCo-infection VHC-VHB Mono-infection VHC

Fin de traitement

RVS

85 88 8894

73

8677

88

0

20

40

60

80

100

1 Non-1 1 Non-1

Co-infection VHC-VHB (2) Impact du traitement sur la réplication VHB

Réponse VHB chez les malades ADN VHB + avant TTT

ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suivi

Détectablen = 68 (46,9 %)

Indétectablen = 47 (69,1 %)


Evolution de l’ADN du VHB sous PEG-IFN + RBV en fonction de l’ADN prétraitement

La réapparition de l’ADN du VHB chez les malades indétectables avant le traitement n’a jamais été associée à un rebond cytolytique important

Négativation de l’AgHBs chez 10% des malades traités

AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233

Rebond virologique chez les malades ADN VHB – avant TTT

ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suivi


Détectablen = 16 (20,8 %)

Détectablen = 17 (22 %)

• Étude de cohorte prospective milanaise

• 268 malades consécutifs suivis de 12 à 540 mois (222 en moyenne), 13 % perdus de vue

• IgM anti-VHD+ ou AgVHD hépatocytaire en immunofluorescence

• 76 % d’hommes, âge moyen 48 ans

• Origine : transfusion : 9 % ; IVDU : 13 % ; communautaire : 74 % ; sexuelle : 4 %

• AgHBe- : 92 % ; anti-VHC+ : 20 % ; anti-VIH+ : 5 % ; alcool > 40 g/j : 24 %

• Histologie (88 %) : hépatite légère/modérée 20 % ; sévère 55 % ; cirrhose 25 %

Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (1)(1)

AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé

Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (2)(2)

• Facteurs prédictifs de CHC – cirrhose (RR : 3,3) – réplication VHB (RR : 3,1)

• Facteurs prédictifs de décès– cirrhose (RR : 3,2)– infection VIH (RR : 21)

Malades sans décompensation Malades sans CHC

Mois

0,5

1

0 107 201 240 329

(%)

Mois

0,5

1

0 120 215 240 354

Mois

0,5

1

0 121 221 240 341 377

Survie

0,85

0,85

0,9

(%)

AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé

85 % à 20 ans90 % à 20 ans

85 % à 20 ans

53

(%)

• Essai prospectif contrôlé, randomisé évaluant l’efficacité virologique et

biochimique de trois schémas thérapeutiques

• 39 malades ARN-VHD+, ALAT élevées, VIH et VHC-, compensés

• Âge moyen 38 ans, 33 hommes, 34 anti-HBe+, ADN-VHB 5 log copies/ml

Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (1)(1)

AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé

• 14 patients déjà traités par IFN : randomisés pour lamivudine ou LAM + IFN

LAM 100 mg/j

IFN-2a 9 MU x 3/sem.

LAM seul

LAM + IFN

2 mois

12 mois

n = 17

n = 8

n= 14

Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (2)(2)

AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé

Fin de traitement (1 an) Six mois post-traitement

ARN-VHDnégatif

ALATnormales

Amélioration histologique

Aggravation histologique

ARN-VHDnégatif

ALAT normales

I LAM (n = 17)2/17

(12 %)3/17

(18 %) 3/17

(18 %) 7/17

(41 %) 2/17

(24 %) 4/17

(24 %)

II LAM + IFN (n = 14)

7/14(50 %)

9/14 (64 %)

7/14 (50 %)

0/14 (0 %)

5/14 (36 %)

3/14 (21 %)

III IFN (n = 8) *4/8

(50 %)5/8

(63 %)4/8

(50 %)0/8

(0 %)4/8

(50 %)4/8

(50 %)

* différence significative avec le bras lamivudine seule (p < 0,05, analyse en ITT)

• Prédicteurs de réponse biochimique « prolongée » : ALAT (RR : 19), IFN (RR : 18)

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

Étude randomisée, contrôlée, ouverte 91 patients hépatite B + delta

AASLD 2006 – D’après C. Yurdaydin et al., Ankara, Turquie, abstract 111 actualisé ;H. Wedemeyer et al., Hanovre, Allemagne, abstract 981 actualisé

PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + ADV 10 mg/j PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + placebo

ADV 10 mg/j R

48 semaines

Biopsie Biopsie

24 semaines suivi

Hépatite delta : traitement par PEG-IFNα-2a + adéfovirHépatite delta : traitement par PEG-IFNα-2a + adéfovir

4

3

2Début S24 S48 S72

Tit

re m

ed

ian

Ag

HB

s

(lo

g10

) IU

/ml

PEG +ADV versus PEG ; p = 0,03PEG +ADV versus ADV ; p < 0,001PEG versus ADV ; p = 0,05Tous PEG versus ADV ; p = 0,006

S48

AgHBsAgHBs

Début S24 S48

6

4

2

0

PEG-IFNα-2a + ADVPEG-IFNα-2a + placebo

ADV

AR

N-V

HD

(lo

g10

) c

op

ies

/ml

PEG + ADV versus PEG ; p = 0,72PEG + ADV versus ADV ; p = 0,008PEG versus ADV ; p = 0,005

S48

ARN deltaARN delta

* p < 0,001 versus à l’inclusion

CONCLUSIONSCONCLUSIONS

Il existe un phénomène d’inhibition réciproque des différents virus chez les patients co-infectés

Les données récentes remettent cause le concept d’interaction directe entre les virus B et virus C remettant en cause les 1ères données publiées in vitro

La réponse immunitaire tient un rôle dans ce phénomène (non observé chez les patients HIV + avec un faible taux de CD4)

CONCLUSIONSCONCLUSIONS

La co-infection semble augmenter le risque d’élimination d’1 des2 virus

A l’inverse, la surinfection chez les porteurs chroniques d’1 des virus est associée à une aggravation de l’histoire naturelle

La co-infection est associée à un risque de cirrhose chez les patientsayant éliminé spontanément le virus B

CONCLUSIONS CONCLUSIONS Chez les caucasiens il existe un phénomène de virus dominant: D>C>B

Ce phénomène n’est pas observé chez les asiatiquesMécanimes?- la relation réponse immunitaire en fonction de l’âge à contamination- la chronologie de contamination

CONCLUSIONS CONCLUSIONS

A l’inverse, la co-infection est associée à une progression plus rapide de la fibrose avec un risque de cirrhose

Peu d’impact sur l’efficacité du traitement anti-VHC

Le choix de la stratégie thérapeutique justifie d’une analyse virologique afin d’identifier le virus dominant

Date post:	16-Jan-2015
Category:	Health & Medicine
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Mathurin p coinfection 2014

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