MICOSIS FUNGOIDEMed. Alexander Chávez Huamaní

R2 MEDICINA ONCOLÓGICA

Los linfomas cutáneos primarios

• Los LCP representan el 3,9% de todos los linfomas no Hodgkin. • La mayoría (75%) son linfomas de células T

y solo un 20-25% se originan a partir de los linfocitos B. (1)

• 1. Song SX, Willemze R, Swerdlow SH, Kinney MC, Said JW.Mycosis fungoides: Report of the 2013 Society for Hematopathology/European Association for Haematopathology workshop.Am J Clin Pathol. 013;139:466---90.2.

La micosis fungoide

• Es un tipo de LNH de linfocitos T Helper CD4+.

• Tienen la presencia de un núcleo hipercromático de forma irregular, y se les conoce como “células cerebriformes” que infiltran la dermis y la epidermis (epidermotrofismo) (2).

• Fue escrita por primera vez en 1806 por el dermatólogo francés Jean Louis Alibert.

• 2. Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHOEORTC, classification for cutaneous lymphomas. Blood. 2005; 105 (10) :3768-3785.

Histopatología de la micosis fungoide: infiltrado en banda subepidérmica con epidermotropismo.

• Comprometen inicialmente la piel y en fases avanzadas de la evolución de la enfermedad, puede extenderse a ganglios linfáticos, médula ósea, linfocitos sanguíneos y diversos órganos internos (3).

• (3) Moreno-Ramírez D, Herrera A, Camacho F. Diagnóstico y tratamiento de los linfomas cutáneos primarios de células T. Med Cutan Iber Lat Am 2003; 31:75-100.

Epidemiología• Tiene una incidencia baja de (0.3 casos por 100.000

habitantes por año), siendo mayor en los hombres que en las mujeres (2:1) (4) y se encuentra principalmente en personas entre la quinta y la sexta década de la vida (aproximadamente el 75% de los casos se inician después de los 50 años)(4).

• Se menciona asimismo que hay mayor cantidad de casos en personas de raza negra (5).

• 4. Russell-Jones R. Whorld Health Organization classification of hematopoietic and lymphoid tissues: implications for dermatology. J Am Acad Dermatol 2003;48:93-102.

• 5. Willemze R, Meijer C. EORTC Classification for Primary Cutaneous Lymphoma. The best guide to good clinical management. Am J Dermatopathol 1999;21:265-73.

Etiopatogenia

• Se han propuesto varias teorías etiopatogénicas, pero los mecanismos moleculares son inciertos: estimulación antigénica crónica, modificación de las vías de apoptosis, infección por un (retro)virus linfótropo, estimulación linfocítica por secreción crónica de citocinas.(6)

• (6) Whittemore AS, Holly EA, Lee IM et al. Mycosis fungoides in relation to environmental exposures and immune response: A case-control study. J Natl Cancer Inst 1989; 81:1560-1567.

CUADRO CLÍNICO

• El prurito, aunque no siempre presente, suele ser el primer síntoma. Puede aparecer de forma aislada, al comienzo de la enfermedad o más tarde. Generalmente, persiste durante toda la evolución.(7)

• Las lesiones cutáneas evolucionan en tres fases. (7)

• (7) Curiel C. Linfomas cutáneos. En: Dermatología práctica. Iberolatinoamericana. Ed. Vicente Torres Lozada-Nieto Editores. México, D.F. 2006: 1500-1531.

Estadio “premicósica” o eritematosa.

• Las lesiones cutáneas son muy variadas. El tipo más común es el de placas de tamaño variable y formas generalmente redondeadas u ovales, eritematosas o eritemato escamosas, a veces con cierto tinte parduzco, poco o nada infiltradas al tacto, estables y de límites bien definidos o difusos e imprecisos. (7)

• (7) Smoller, B. (2003). “Histopathology and genetics of cutaneous T- cell lymphoma”. Hematology / Oncology Clinics of North America. 17:1277-1311

• Se localizan con preferencia en tronco y raíz de miembros. En algunos casos las lesiones adoptan otras formas menos frecuentes como manchas con aspecto roseoliforme, placas psoriasiformes o erupciones papulosas e incluso vesiculosas, con aspecto de eccema, que hacen de la micosis fungoide sea un gran simulador.

• Un signo de ayuda diagnóstica es la persistencia de islotes reservados de piel sana en el centro de las placas. Todas estas lesiones tan diversas tienen en común el prurito intenso, que va provocando secundariamente excoriaciones, eccematización o infecciones secundarias.

• Esta primera fase puede durar varios años, e incluso décadas, aunque generalmente con el tiempo los elementos se vuelven más numerosos, se extienden y confluyen unos con otros. La duración media desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico es de unos 6 años

Estadio de placas infiltradas.• Esta segunda fase se instaura de forma paulatina con la

aparición, sobre lesiones previas o en piel sana, de placas infiltradas. La infiltración aparece a menudo sobre el borde de ciertas placas, que incluso pueden llegar a formar figuras anulares o serpinginosas, con centro rosado, deprimido, finamente escamoso y borde sobreelevado de color rojo vivo. En otros casos la infiltración es más homogénea, apreciándose una placa bien circunscrita. (8)

• 8. Rodríguez, M. (2004). “Micosis Fungoide: comunicación de un caso”. Revista del Centro Dermatológico Pascua. 13 (2) 95-98.

Placas eritematoinfiltradas en región glútea, localización frecuentemente afectada.

Estadio tumoral.• El tercer estadio se caracteriza por la aparición de

neoformaciones en la piel sana, sobre lesiones no infiltradas o sobre placas infiltradas. Los tumores suelen tener una base ancha, son redondeados o hemiesféricos y su tamaño puede variar. Estas lesiones pueden ulcerarse posteriormente y desarrollarse en cualquier parte, pero se localizan fundamentalmente en la cara, axilas, cuello e ingles. (9)

(9) Girardi et al. (2004)”The Pathogenesis of Mycosis Fungoides”. New England Journal of Medicine 350:1978-1988.

Tumoración con ulceración en cara lateral de tronco.

•Variantes de la micosis fungoide

Micosis fungoide anexótropa

• La micosis fungoide foliculótropa es la variante de la micosis fungoide que se describe con mayor frecuencia. Desde el punto de vista clínico, se pueden observar: pápulas foliculares eritematosas a veces confluyentes, depilación, alopecia, comedones, quistes o placas acneiformes y placas espinulósicas. En la histología, el infiltrado linfocítico, situado alrededor de los folículos pilosebáceos, lo infiltra y lo destruye.(10)

• (10) Vergier B, Beylot-Barry M, Beylot C, DeMascarel A, Delaunay M, De Muret A, et al. Pilotropic cutaneous T-cell lymphoma without mucinosis. A variant of mycosis fungoides? French Study Group of Cutaneous Lymphomas. Arch Dermatol 1996;132:683-7.

• El infiltrado está constituido por linfocitos atípicos de tamaño pequeño o mediano CD3+, CD4+, CD8−. A veces, se asocia una degeneración mucinosa de los folículos, que la tinción con azul alcián evidencia. El epidermotropismo es inconstante. Su pronóstico en los estadios incipientes parece peor que en las formas de micosis fungoide clásicas.

• En caso de afectación de las glándulas sudoríparas ecrinas, se habla de micosis fungoide siringótropa que, clínicamente, se manifiesta en forma de pápulas poco específica o por placas anhidrósicas.

Linfoma pagetoide• El antiguo término de «reticulosis pagetoide de Woringer-Kolopp» debe

abandonarse. Esta forma clínica particular se caracteriza por una lesión única, a menudo en un miembro, en forma de placa eritematoescamosa más o menos infiltrada, a veces hiperqueratósica o verrugosa, bien delimitada, formada por un infiltrado linfocítico muy atípico y puramente intraepidérmico.

• La dermis superficial es la sede de un infiltrado reactivo sin células atípicas. El fenotipo es CD3+, CD4+, CD8–o CD3+ CD4–, CD8+. A menudo, se expresa CD30.

• La evolución es muy lenta y el pronóstico, excelente. El tratamiento es local: radioterapia, quimioterapia local o dermocorticoides.(11)

• (11) Steffen C. Ketron-Goodman disease, Woringer-Kolopp disease, and pagetoid reticulosis. Am J Dermatopathol 2005;27:68–85.

Linfoma pagetoide: placa de contorno arciforme.

Granulomatous slack skin olinfoma chalazodérmico

• Es una variante muy rara del linfoma T epidermótropo que desde el punto de vista clínico se caracteriza por placas infiltradas localizadas en los grandes pliegues que tienen un aspecto rojo violáceo «flácido», arrugado y sin elasticidad.

• La biopsia muestra un infiltrado dermohipodérmico constituido por linfocitos pequeños atípicos asociados a histiocitos y células gigantes, así como una elastólisis. La evolución es indolente en la mayoría de los casos, pero se han descrito asociaciones con la enfermedad de Hodgkin o con una micosis fungoide «clásica».(12)

• [12] Kempf W, Ostrheeren-Michaelis S, Paulli M, Lucioni M, Wechsler J, Audring H, et al. Granulomatous mycosis fun- goides and granulomatous slack skin. A multicentre study

• of the cutaneous lymphoma histopathology Task force group of the European organization for research and treatment of cancer (EORTC). Arch Dermatol 2008;144:1609–17.

Chalazodermia granulomatosa.

Síndrome de Sézary (SS)• Es una variable de la micosis fungoide, donde los linfocitos

neoplásicos no se encuentran únicamente en la piel, sino que además se observan en sangre y otros sitios.

• La triada clásica se caracteriza por la presencia de eritrodermia, adenopatías y células Sézary circulantes mayor a un quince por ciento.

• Las células de Sézary se definen como linfocitos atípicos con núcleo irregular de aspecto cerebriforme. Desde el punto de vista histológico, no hay epidermotropismo. En la mayoría de los casos existe un ligero a moderado infiltrado de linfocitos en la dermis papilar, mezclada con bandas de fibras colágenas (13)

• (13) Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, Willemze R, Kim Y, Knobler R, et al. Revisions to the staging and classification of mycosisfungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society of Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007;110:1713–22.

• El síndrome de Sézary fue descrito en 1938 por Albert Sézary y asociaba una eritrodermia, adenopatías superficiales y la presencia en la sangre de células mononucleares monstruosas llamadas células de Sézary.

• El síndrome de Sézary (SS), expresión leucémica de un linfoma cutáneo de células T eritrodérmico, es una entidad rara de curso clínico agresivo y mal pronóstico.

• Su diagnóstico, dificultoso y excepcional, se basa en la demostración de compromiso hematológico neoplásico por el hallazgo en sangre periférica de linfocitos T con rasgos morfológicos distintivos y evidencia de clonalidad mediante técnicas inmunohistoquímicas e inmunogenéticas.(14)

• (14)Johnson GA, Dewald GW, Strand WR, Winkelmann RK. Chromosome studies in 17 patients with the Sézary syndrome. Cancer 1985;55:2426-33.

Células grandes de núcleos convolutos correspondientes a células de Sézary en sangre periférica

• Adicionalmente se puede encontrar hepatomegalia (57% de los casos), alopecia (32%), onicodistrofia (32%), queratodermia (29%), ectropión con inflamación ocular secundaria y en las formas severas facies leonina. Aunque el SS presenta una personalidad clínica propia, diferente de la MF clásica, tradicionalmente se ha presentado junto con la MF como prototipo de linfoma cutáneo de células T epidermotropo. (15)

• (15) Trotter, M.J.; Whittaker, S.J.: Orchard, G.E.; Smith, N.P.: Cutaneous histopathology of Sézary syndrome: a study of 41 cases with a proven circulating T- cell clone. J Cutan Pathol 1997: 24: 286-291.

• No obstante, la reciente clasificación de los linfomas cutáneos primarios propuesta por la EORTC incluyó al SS en el grupo de los linfomas cutáneos primarios agresivos, con una supervivencia a los 5 años del 11%.

El consenso de la ISCL/EORTC publicado el año 2007

• • Eritrodermia. • • Reordenamiento clonal de receptor de células T en la sangre

identificado por PCR o Southern Blot. • • Recuento de células de Sézary circulantes al menos de 1.000

células/microL o uno de los dos siguientes criterios: – - Aumento de CD4+ o CD3+ con una razón CD4/CD8>10. – - Aumento de CD4 + con fenotipo anormal (razón CD4+CD7 ≥ 40% o a razón

CD4+CD26 ≥ 30%). (16)

(16) Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, Willemze R, Kim Y, Knobler R, et al. Revisions to the staging and clasFotoféresis extracorpórea en síndrome de Sézary - M. Molgó et al Rev Med Chile 2015; 143: 1449-1458 1457 Artículos de Revisión sification of mycosis fungoides and Sézary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110 (6): 1713-22.

Síndrome de Sézary. Eritrodermia.

Síndrome de Sézary. Queratodermia plantar

Síndrome de Sézary. Onicodistrofia.

inmunohistoquímica

• El perfil habitual de las células de la MF es: CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD7-, CD8- y CD45R0+.

• Casos poco frecuentes (aproximadamente• el 5%) exhiben un fenotipo de célula T

citotóxica (CD3+, CD4-, CD8+ y CD56-). (17)

• (17) Cerroni L, Kerl H. The use of monoclonal antibodies on paraffin sections in the diagnosis of cutaneous lymphoproliferative disorders. Dermatol Clin 1994;12:219-29.

Linfocitos atípicos epidermótropos, aislados o agrupados en tecas, que predominan en la parte inferior de la epidermis y se caracterizan por un núcleo de tamaño pequeñoa mediano, hipercromático. La inmunohistoquímica muestra su naturaleza T linfocítica CD3(+).

STAGING

Patient with patches and plaques (stage IB/T2b).

Patient with disease progression (stage IIB).

Patient with erythroderma (SS stage IVA1).

Diagnóstico

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO• El pronóstico de la micosis fungoide es variable.

Está relacionado al estadío de la enfermedad una vez que haya sido confirmado el diagnóstico, así como el tipo y extensión de la enfermedad; además de la presencia o no de enfermedad extracutánea.

• Estadio de placas sin afectación ganglionar, sanguínea o visceral, tienen una supervivencia media superior a 5 años. (18)

• (18) Sausville EA, Eddy JL, Makuch RW, y cols. Histopathologic staging at initial diagnosis of mycosis fungoides and Sézary syndrome. Definition of three distinctive prognostic groups. Ann Intern Med 1988;109:372-82.

• Los pacientes que presentan una localización ganglionar o sanguínea, sin afectación visceral ni destrucción de la arquitectura del ganglio, tienen una supervivencia media de 5 años.

• Finalmente, los pacientes que presentan una invasión visceral o una destrucción de la arquitectura ganglionar tienen una supervivencia media de dos años y medio. (19)

• (19) Epstein EH, Levin DL, Croft JD, Lukner MA. Mycosis fun - goides. Survival, prognostic features, response to therapy, and autopssy findings. Medicine 1972;15:61-72.

• La enfermedad evoluciona durante años o incluso décadas. El enfermo suele fallecer como consecuencia de una infección secundaria bacteriana o viral. También puede morir a causa de la invasión tumoral o a la transformación en un linfoma de células grandes. El índice de aparición de estas transformaciones varía según las series entre el 8% y más del 55%. Esta transformación, que puede ocurrir en cualquier estadio de la enfermedad, es más frecuente cuanto más avanzado está el proceso. (20)

• (20) Fuks ZY, Bagshaw MA, Farber EM. Prognostic signs and the management of the mycosis fungoides. Cancer 1973; 32:1385-95.

Modalidades de tratamiento• Los objetivos del tratamiento para CTCL incluyen el aclaramiento

de lesiones, es decir, la remisión, con el fin de mantener o mejorar la calidad de vida y prolongar la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global [21, 22]. Sin embargo, evaluar la respuesta al tratamiento no es necesariamente sencillo. MF es una condición indolente con una larga historia natural y no puede extenderse más allá de la piel durante muchos años [23]. Este hallazgo ha necesitado el uso de marcadores sustitutivos, como las medidas de la carga tumoral descritas por Heald, que puede utilizarse para evaluar los efectos del tratamiento [22].

• 21. van Doorn DR, Van Haselen CW, van Voorst Vader PC, et al. Mycosis fungoides: disease evolution and prognosis of 309 Dutch patients. Arch Dermatol 2000, 136, 504–510.

• 22. Heald P. Clinical trials and efficacy assessment in the therapy of cutaneous T cell lymphoma. Ann N Y Acad Sci 2001, 941, 155–165.

• 23. Diamandidou E, Cohen PR, Kurzrock R. Mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood 1996, 88, 2385–2409.

Terapia dirigida a la piel• Corticosteroides tópicos • Quimioterapia tópica

– mostaza nitrogenada tópica (HN2), – BCNU tópico (carmustina), – Bexarotene

• Rayos Ultravioleta UVB• FotoQuimioterapia

– Psoraleno + Ultravioleta A (PUVA)• Rayos Ultravioleta UVA• Terapia de haz de electrones de piel total (TSEB), • Irradiación con rayos X superficial.

Corticosteroides tópicos

• Son capaces de inducir apoptosis sobre la mayor parte de los linfocitos neoplásicos del tegumento cutáneo y disminuir el número de células de Langerhans, lo que interfiere con la estimulación de las células neoplásicas.

• En pacientes en estadio T1, el 63% presentó remisión completa (RC) y el 31% remisión parcial (RP), mientras que en T2 el 25% alcanzo RC y el 57% RP. (24)

• (24) Zackheim HS, Kashani-Sabet, Smita A. Topical steroids for mycosis fungoides. Experience in 79 patients.

Arch Dermatol 1998;134:949-54.

• Los corticosteroides tópicos pueden usarse para tratar lesiones cutáneas individuales y están disponibles como lociones, cremas o ungüentos.

• Pueden ser útiles en fases iniciales, aunque generalmente la respuesta es incompleta y de corta duración

Tópica mechlorethamina (mostaza nitrogenada)

• Aunque su mecanismo de acción exacto es desconocido, cuando se administra sistémicamente actúa como un agente alquilante con efecto antimitótico, pero su actividad tópica parece mediada por mecanismos inmunes o por interacción con las células de Langerhans

• En la pauta clínica habitual inicialmente se aplica a diario hasta obtener el aclaramiento de las lesiones (entre 3-6 meses con la solución y 6-12 meses con el ungüento) (25)

• (25) Kim YH, Martinez G, Varghese A, Hoppe RT. Topical nitrogen mustard in the management of mycosis fungoides: update of the Stanford experience. Arch Dermatol 2003;139:165- 73.

• La probabilidad reportada de reacciones de hipersensibilidad varía de menos del 10% hasta un 37%, aunque son menos probables con la formulación de ungüento. La terapia suele continuar durante 6 meses después de la disminución de las lesiones cutáneas.

• También se ha informado que HN2 induce repigmentación en lesiones hipopigmentadas de MF

• La tasa de respuestas completas varía entre el 50-75% para el estadio T1y del 25-50% para T2

Carmustina tópica

• La aplicación tópica se realiza con una solución de 10 mg de B disuelta en 60 ml de alcohol al 95%. Alternativamente, se puede usar un ungüento de 20-40 %. La mayoría de los pacientes experimentan algún grado de eritema que, a veces, es seguido de telangiestasias.

• la depresión de médula ósea es un efecto secundario poco frecuente. (26)

• (26) Zackheim HS, Epstein EH, Crain WR. Topical carmustine (BCNU) for cutaneous T cell lymphoma: a 15-year experience in 143 patients. J Am Acad Dermatol 1990;22: 802-10.

• se aplica una vez al día por toda la superficie cutánea ( respetando cara, manos, genitales y pliegues) o sólo en áreas afectas. Con la solución se ha obtenido un 86% de respuestas completas en pacientes con estadio T1 y un 48% para los casos con estadio T2

• Puede utilizarse como alternativa en los pacientes alérgicos a la mostaza nitrogenada,

• aunque su disponibilidad también es mínima.

Bexarotene gel• Es un nuevo retinóide tópico ('rexinoid') provoca la apoptosis de líneas

celulares T con unión a su receptor afín RXR-α, RAR-α, proteína antiapoptótica, survivina y activación de Caspasa – 3.

• En un estudio de fase I / II, 42 De los 67 pacientes con enfermedad en estadio IA-IIA obtuvieron al menos una respuesta parcial (RP, mejoría del P50%) y el 21% de los pacientes obtuvieron una respuesta completa basada en la Evaluación Global de la afectación cutánea con respecto al valor basal.

• El bexaroteno gel es generalmente bien tolerado, con efectos secundarios restringidos al sitio de aplicación. (27)

• (27) Breneman D, Duvic M, Martin A et al. Longterm treatment of patients with early stage cutaneous T-cell lymphoma with bexarotene gel 1%. Póster 229. 60th Annual Meeting of the American Academy of Dermatology; 22- 27 Febrero 2002; New Orleans (LA).

El imiquimod • El imiquimod actúa estimulando TLR7 dando como resultado

la liberación de citoquinas y la reacción inflamatoria. La producción de interferón alfa aumenta y se suprime la molécula anti-apoptótica Bcl-2. Los estudios han demostrado el reclutamiento de células dendríticas, células T CD8 + y células asesinas naturales. La patogénesis del linfoma de células T cutáneas está siendo elucidada por estudios genéticos y moleculares e incluye alteraciones en la vía Bcl-2. (28)

• (28) Suchin KR, Junkins-Hopkins JM, Rook AH. Treatment of stage IA cutaneous T-Cell 96 Med Cutan Iber Lat Am 2003; 31(2): 75-100 28 Moreno-Ramírez D., et al. Diagnóstico y tratamiento de los linfomas cutáneos primarios de células T 29 Med Cutan Iber Lat Am 2003; 31(2): 75-100 Moreno-Ramírez D., et al. Diagnóstico y tratamiento de los linfomas cutáneos primarios de células T lymphoma with topical application of the immune response modifier imiquimod. Arch Dermatol 2002;138:1137-9.

• da una tasa de respuesta global al imiquimod de 80% (respuesta completa en 9 de 20 pacientes [45%], respuesta parcial en 7/20 [35%]) sin respuesta en 4/20 (20%).

Fototerapia

• La fototerapia, en cualquiera de sus modalidades, se considera primera línea de tratamiento en estadios precoces del MF.

• La radiación ultravioleta, por la apóptosis de células T que induce, es una modalidad efectiva y bien tolerada en estadios precoces, ya sea en monoterapia o combinada con otras modalidades.

• En contraste con los UVA, el uso de UVB no requiere ingestión de psoraleno. La UVB también puede presentar un menor riesgo de carcinogénesis cutánea que la terapia PUVA, pero puede ser menos efectiva en pacientes con piel oscura.

• Un estudio retrospectivo de 56 pacientes con MF en estadio temprano (estadio 1A y 1B) sugirió que los UVB de banda estrecha son al menos tan efectivos, si no más, que el PUVA en términos de respuesta y intervalo sin recidiva. El UVB de banda estrecha parece ser un tratamiento efectivo para la MF en estadio temprano, con ventajas sobre los UVB de banda ancha y PUVA. (29)

• (29) Hofer A, Cerroni L, Kerl H, Wolf P. Narrowband (311-nm) UV-B therapy for small plaque parapsoriasis and early-stage mycosis fungoides. Arch Dermatol 1999;135: 1377-80.

UVB-banda estrecha (UVB-BE)

Ultravioleta A más psoraleno (PUVA)

• ha demostrado los resultados más espectaculares, con mayor efectividad que UVB, y por tanto debe ser la primera elección cuando necesitamos de fototerapia intensiva en pacientes con MF en estadio precoz. La utilización de PUVA consigue respuestas completas en 74% a 90% de pacientes según series, con respuestas globales del 95% y periodos libres de enfermedad habitualmente largos (hasta 43 meses). (30)

• (30) Herrmann JJ, Roenigk HH, Hurria A et al. Treatment of mycosis fungoides with photochemotherapy (PUVA): long-term follow-up. J Am Acad Dermatol 1995;33: 234-42.

• Como en el resto de indicaciones de PUVAterapia la pauta de administración de psoraleno consiste en una dosis de 0,5-0,6mg/Kg de 8-metoxipsoraleno 1 hora antes de la exposición a la dosis calculada de UVA.

8.8. Radioterapia superficial

• La radioterapia superficial y localizada proporciona un tratamiento paliativo eficaz para lesiones individuales. Las dosis usadas han variado de 10 a 30 Gy, y pueden ser fraccionadas

• La radioterapia local se ha utilizado también en casos de MF «unilesional» con extraordinarios resultados. (31)

• (31) Izu R, Díaz-Ramón JL, Díaz-Pérez JL. Linfomas cutáneos de células T. Micosis fungoide. Síndrome de Sézary. Diagnóstico. Estudio de extensión. Tratamiento. Monogr Dermatol 2001;14:149-62

Terapias sistémicas• Las terapias sistémicas incluyen las siguientes:• Quimioterapia• Modificadores de la respuesta biológica

– Interferón (IFN) – a– Retinoides– Rexinoids– Denileukin diftitox

• Inmunoterapia– Alemtuzumab

• Trasplante de médula ósea• Fotoinmunoterapia Extracorporea (ECP).

Quimioterapia

• La quimioterapia en el tratamiento de los MF debe reservarse para los estadios avanzados de la enfermedad, ya que en los estadios iniciales no presenta mayor eficacia que los tratamientos conservadores. Prácticamente todos los agentes quimioterapicos utilizados para linfomas sistémicos se han aplicado en los LF avanzados: agentes alquilantes, metotrexato (MTX), cisplatino, etopoxido, bleomicina, vinblastina, ciclofosfamida. . . No esta claro que ninguno sea superior y generalmente las respuestas son de corta duración.

POLIQUIMIOTERAPIA

• Los estudios más favorables con regímenes de poliquimioterapia clásicos, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y COMP (ciclofosfamida, vincristina, metotrexate y prednisona) han demostrado respuestas completas del 23% y 57% respectivamente con duraciones medias de la remisión entre 6 y 12 meses. (32)

• (32) Fierro MT, Quaglino P, Savoia P et al. Systemic polychemotherapy in the treatment of primary cutaneous lymphomas: a clinical follow-up study of 81 patients treated with COP or CHOP. Leuk Lymphoma 1998;31:583-8.

Metotrexato• La administración de dosis única semanal entre 5 y 125mg

consiguieron respuestas completas del 41% en MF eritrodérmica, con respuesta parcial del 17%. En SS se describen tasas de respuesta completa y parcial del 41% y 35% respectivamente, con una media de supervivencia de 100 meses, resultados equivalentes a los obtenidos mediante fotoféresis. En este caso, la mejoría clínica se acompañó de un descenso de las células de Sézary circulantes. A dosis de 50-100mg/sem. se ha demostrado también efectivo en MF en estadio tumoral. (33)

• (33) Zackheim HS, Kashani-Sabet M, Hwang ST. Low-dose methotrexate to treat erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: Results in twenty-nine patients. J Am Acad Dermatol 1996;34:626-31.

Gemcitabina

• Es un nuevo análogo pirimidínico valorado por su baja toxicidad y sencilla dosificación ya que se toma una vez a la semana durante 3 semanas consecutivas cada mes. Los únicos datos favorables en cuanto a su uso en linfoma cutáneo vienen de un estudio que incluye 30 MF previamente tratadas en estadío T3-4, en las que se consiguen respuestas globales del 70% con un 10% de respuesta completa y con mínimos efectos adversos. (34)

• (34) Zinzani PL, Baliva G, Magagnoli M et al. Gemcitabine treatment in pretreated cutaneous T-cell lymphoma: experience in 44 patients. J Clin Oncol 2000;18: 2603-6.

Interferón (IFN) – α

• Se utiliza como monoterapia en dosis subcutáneas (también se puede utilizar intramuscular o intralesional) de 3-20 millones U diarias, 3 días por semana, con buena respuesta (dosis-dependiente) especialmente en estadios iniciales (tasa de RG alrededor del 70%) o en combinación con otras terapias como PUVA (parece la asociación mas eficaz), retinoides o análogos de las purinas (fludarabina) con beneficio aparente (faltan estudios que los comparen con IFN- solo). (35)

• (35) Olsen E, Bunn PA. Interferon in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 1995;9:1089-107.

• El IFN- α parece actuar a través de un número de diferentes mecanismos, incluyendo la regulación del ciclo celular, La supresión del oncogén y la modulación de la adhesión celular.

• Se han utilizado varias dosis de tratamiento, que van desde los 3 millones Unidades (MU) tres veces por semana a 36 MU por día, aunque la práctica actual es comenzar a 3 MU / día y, si se tolera, aumento a aproximadamente 15 MU / día.3,7,16

• Efectos secundarios Incluyen transaminasas elevadas, leucopenia y trombocitopenia. (36)

• (36) Ross C, Tingsgaard P, Jorgensen H et al. Interferon treatment of cutaneous T-cell lymphoma. Eur J Haematol 1993;51: 63-72.

Retinoides• Los retinoides son derivados de la vitamina A que parecen

modular la proliferación y diferenciación celular en varias neoplasias. En MF, estos efectos se extienden a las células epiteliales y posiblemente inmunorregulación de los infiltrados mononucleares de la piel.

• En estudios in vitro, los ácidos 13-cis-retinoicos indujeron diferenciación celular, apoptosis y fragmentación del ADN en líneas de células T sensibles. Los retinoides también exhiben propiedades inmunoadyuvantes. (37)

• (37) Cheng AL, Su IJ, Chen CC, et al. Use of retinoic acids in the treatment of peripheral T-cell lymphoma: a pilot study. J Clin Oncol 1994, 12, 1185–1192.

• Los retinoides comúnmente usados son la acitretina y la isotretinoína; Las dosis iniciales típicas son de 25-50 mg / día y 1 mg / kg / día, respectivamente. La acitretina es un metabolito del etretinato, que también se ha utilizado como terapia para MF.

• Los retinocitos son altamente teratogénicos.• El efecto secundario más frecuentemente observado

es el secado de la piel y las membranas mucosas, aunque los niveles elevados de triglicéridos son también una ocurrencia frecuente

Rexinoides• Los receptores de retinoides X (RXRs) son una segunda familia de nucleares

Receptores que también se unen a los derivados del ácido retinoico, aunque difieren estructural y funcionalmente de los RAR. La especificidad del ligando de estas familias de receptores también es distinta.

• El bexaroteno es altamente selectivo para los RXR y fue el primer 'rexinoide' en experimentar un desarrollo clínico.

• El fármaco ha recibido la aprobación de EMEA en Europa para el tratamiento de manifestaciones cutáneas en CTCL avanzado.

• Los estudios in vitro han demostrado que el bexaroteno puede inhibir el crecimiento en las líneas celulares tumorales y causar la regresión tumoral in vivo en modelos animales: el fármaco también estimula la apoptosis. (37)

• (37) Talpur R, Ward S, Apisarnthanarax N, et al. Optimizing bexarotene therapy for cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 2002, 47, 672–684.

• El bexaroteno se administra generalmente a 300 mg / m2 / día y el tratamiento se continúa indefinidamente en los pacientes que responden. El bexaroteno causa hipotiroidismo central severo con alta frecuencia, asociado con reducciones marcadas en las concentraciones séricas de la hormona estimulante del tiroides Y tiroxina. Durante el tratamiento, los pacientes deben ser monitorizados para la función tiroidea y para la hipertrigliceridemia.

Denileukin diftitox

• Denileukin diftitox es una proteína de fusión recombinante que comprende fragmentos de toxina de difteria y secuencias de interleucina (IL) -2.

• Denileukin diftitox interactúa selectivamente con el receptor de IL-2 de alta afinidad (IL2R), resultando en la internalización del resto de toxina de la difteria, inhibición de la síntesis de proteínas, y la muerte celular. (38)

• (38) Olsen E, Duvic M, Frankel A, et al. Pivotal phase III trial of two dose levels of denileukin diftitox for

the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2001, 19, 376–388.

• Los ensayos clínicos desarrollaron un síndrome de "fuga vascular" caracterizado por la presencia de dos o más de los siguientes: hipotensión, edema, hipoalbuminemia.

• Denileucina diftitox debe evitarse en pacientes con hipertensión mal controlada, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal o hepática.

• Además, la prevalencia de anticuerpos contra la toxina de la difteria o denileucina diftitox aumentó de 40% en la línea de base a casi 100% después de dos ciclos. No hubo ninguna relación aparente entre la presencia de anticuerpos y la probabilidad de respuesta.

Alemtuzumab • Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la

glucoproteína CD52 expresada en la superficie de linfocitos T y B, células NK y, en menor grado, en monocitos y macrófagos. Su mecanismo de acción, es llevado a cabo por lisis celular directa mediada por complemento y también por citotoxicidad dependiente de anticuerpos y apoptosis. En 2003 se demostró su utilidad en el tratamiento de 22 pacientes con MF/SS pre-tratados, la mayoría de ellos en estadios avanzados (86%≥estadio III y 36% con síntomas B) y en mal estado general. La tasa de RG obtenidas fue del 55% (32% RC) y la duración media de las mismas fue de 12 meses. (39)

• (39) Kennedy GA, Seymour JF, Wolf M, et al. Treatment of patients with advanced mycosis fungoides and Sezary syndrome with alemtuzumab. Eur J Haematol 2003, 71, 250–256.

• Alemtuzumab se administra generalmente a una dosis de 30 mg por vía intravenosa tres veces por semana, después de una fase inicial de aumento de la dosis, hasta 12 En estudios realizados en pacientes con MF / SS hasta la fecha, los eventos adversos comunes fueron infecciones oportunistas y neutropenia, que puede ser severa.

• Recientemente, Lenihan y Colegas sugirieron que la cardiotoxicidad severa puede ser una Complicación del tratamiento con alemtuzumab en MF / SS.

Zanolimumab. • Es otro anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor CD4

expresado en linfocitos T y macrofagos.• Interfiere en la activacion de celulas T al impedir la interaccion de

CD4 con moleculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad y ademas, produce lisis celular por citotoxicidad mediada por anticuerpos y no por complemento como alemtuzumab.

• Zanolimumab ha demostrado su eficacia en 2 estudios multicentricos fase II 78 sobre 47 pacientes con LCCT intensamente pretratados, persistentes y refractarios

(38 MF y 9 SS). (40)

(40) Undin J, Hagberg H, Repp R, et al. Phase 2 study of zanolimumab (anti-CD52 monoclonal antibody) in patients with advanced mycosis fungoides/Sezary syndrome. Blood 2003;101:4267-4272.

Fotoimmunoterapia extracorporal

• El uso de ECP se informó por primera vez en 1987 por Edelson y colegas. En este procedimiento, los leucocitos de sangre periférica son cosechados, mezclados con 8MOP (metoxipsoraleno), expuestos a la radiación UV y luego devueltos al paciente. En los estudios anteriores, se administró 8MOP Oralmente, pero esta práctica se ha reemplazado ahora por una mezcla ex vivo de 8MOP antes de la administración de UV. (41)

• (41) Heald P, Pérez M, Christensen I et al. Photopheresis therapy of cutaneous T-cell lymphoma: The Yale-New Haven hospital experience. Yale Biol Med 1989;62:629- 38

• El procedimiento ha sido descrito en detalle por Knobler y Jantschitsch. La ECP se realiza generalmente en dos días sucesivos cada 4 semanas. El horario generalmente se continúa hasta 6 meses para evaluar la respuesta:

• La terapia de mantenimiento se adapta según el curso de la enfermedad.

• En general, la ECP es bien tolerada, aunque los pacientes con antecedentes de cardiopatía requieren un monitoreo cuidadoso debido al cambio en los volúmenes de líquidos.

Trasplante de células precursoras

• Los pacientes requieren un ciclo de quimioterapia mieloablativa o combinación de quimioterapia y radioterapia previa a la infusión de las células madre, con el riesgo de infecciones oportunistas que conlleva, especialmente en una condición en la que la barrera cutánea está comprometida. Por otra parte, el trasplante autólogo no ha demostrado remisiones duraderas en pacientes con LCCT. (42)

• (42) Manteiga E, del Potro E, Polo M, López I. Avances en la terapéutica de los linfoma cutáneos. Rev Cancer (Madrid) 2000;14: 28-37.

• El trasplante alogénico de células progenitoras cuenta con el mismo problema, pero evita la contaminación del trasplante por células neoplásicas. La eficacia de esta modalidad es parcialmente mediada por la respuesta injerto contra huésped que induce. Mediante trasplante alogénico se pueden conseguir respuestas duraderas con ciclos de quimioterapia menos agresivos, siendo propuesto por algunos autores como la única opción curativa para los pacientes con MF. (43)

• (43) Burt RK, Guitart J, Traynor A et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for advanced mycosis fungoides: evidence of a graft-versus-tumor effect. Bon