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Minimiser l’impact des EI immuno-médiés tout en optimisant l’efficacité : les toxicités du système nerveux

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Minimiser l’impact des EI immuno-médiés tout en optimisant l’efficacité : les toxicités du système nerveux Cette activité éducative est soutenue par une subvention éducative indépendante d’AstraZeneca Pharmaceuticals LP.



Auditoire cibleCette activité s’adresse aux neurologues, hématologues/oncologues, médecins urgentistes et infirmiers.

Objectif L’objectif de cette activité est d’améliorer les connaissances et les compétences liées à la prise en charge des événements indésirables immuno-médiés (EI immuno-médiés) neurologiques.

Objectifs pédagogiquesAu terme de cette activité, les participants auront :Amélioré leurs connaissances concernant :

• Les données d’essais cliniques sur les EI immuno-médiés qui affectent le système nerveux • Les données en vie réelle concernant l’impact des antibiotiques et des stéroïdes sur l’efficacité des inhibiteurs des

points de contrôle immunitaire (ICI) chez les patients atteints de cancerAmélioré leurs compétences concernant :

• L̓ identification des stratégies permettant dʼoptimiser les résultats cliniques chez les patients recevant des ICI• La prise en charge de l’ensemble du spectre de sévérité des EI immuno-médiés du système nerveux associés

aux ICI• Les recommandations pour les patients sur la façon de communiquer avec les cliniciens s’ils subissent des

EI immuno-médiés affectant le système nerveux

Déclaration d’agrémentPour les médecins

Medscape, LLC est accrédité par l’ACCME (Accreditation Council for Continuing Medical Education) pour dispenser aux médecins une formation médicale continue.

Medscape, LLC a alloué à cette formation médicale continue un maximum de 1,0 AMA PRA Category 1 Credit(s)™. Les médecins peuvent demander uniquement les crédits de FMC correspondant à l’importance de leur participation à l’activité.

La réussite de cette activité de FMC, qui comprend la participation à la composante évaluation, apporte au participant jusqu’à 1,0 point MOC dans le programme de maintenance de la certification (MOC, Maintenance of Certification) du Conseil américain de médecine interne (ABIM, American Board of Internal Medicine). Les participants obtiendront un nombre de points MOC équivalent au nombre de crédits de FMC obtenus pour l’activité. Il incombe au responsable de cette activité de FMC de soumettre les informations relatives à la note du participant à l’ACCME afin d’accorder un crédit MOC. Les données globales sur les participants seront communiquées aux soutiens commerciaux de cette activité.

Pour obtenir les crédits correspondant à cette activité, visitez : www.medscape.org/case/optimizing-outcomes



Intervenants et déclarations d’intérêtsEn tant quʼorganisation accréditée par l A̓CCME, Medscape, LLC exige de toute personne en situation de contrôler le contenu dʼune activité de formation quʼelle déclare toute relation financière pertinente comportant un intérêt commercial. L̓ACCME définit « une relation financière pertinente » comme étant une relation financière, quel quʼen soit le montant, survenue au cours des 12 derniers mois, y compris les relations financières entre époux ou partenaires domestiques, qui serait susceptible de créer un conflit dʼintérêts.

Medscape, LLC encourage les auteurs à identifier les produits expérimentaux ou les utilisations hors indication des produits réglementés par la Food and Drug Administration américaine, lorsquʼils les mentionnent pour la première fois et là où cela est approprié dans le contenu.

Déclaration d’intérêts : le Dr Bianca D. Santomasso, MD, PhD, a déclaré les relations financières pertinentes suivantes : A travaillé en tant que conseiller ou consultant pour : Gilead Sciences, Inc. ; Kite Elaine Hamarstrom, PhDDirectrice pédagogique médicale, Medscape, LLCDéclaration d’intérêts : Elaine Hamarstrom, PhD, n’a déclaré aucune relation financière pertinente. Christina Loguidice Rédactrice médicale, Medscape, LLCDéclaration d’intérêts : Christina Loguidice n’a déclaré aucune relation financière pertinente.

Évaluatrice FMC/Infirmière planificatrice Hazel Dennison, DNP, RN, FNP, CPHQ, CNEDirectrice adjointe, Agrément et conformité, Medscape, LLC Déclaration d’intérêts : Hazel A. Dennison, DNP, RN, FNP, CPHQ, CNE, n’a déclaré aucune relation financière pertinente.

Évaluatrice FMCEsther Nyarko, PharmDDirectrice adjointe, Agrément et conformité, Medscape, LLC Déclaration d’intérêts : Esther Nyarko, docteur en pharmacie, n’a déclaré aucune relation financière pertinente.

Pair examinateurCette activité a été révisée par des pairs et le relecteur nʼa déclaré aucun conflit d’intérêts.



L’immunothérapie à l’aide d’inhibiteurs des points de contrôle immunitaire (ICI) ciblant le récepteur de mort cellulaire programmée 1 (PD-1, programmed cell death protein-1), le ligand 1 de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1, programmed death-ligand 1) ou l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4, cytotoxic T lymphocyte antigen 4) a transformé la prise en charge des patients atteints de différents types de tumeurs, notamment le mélanome, le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), le cancer du sein et le carcinome à cellules rénales (CCR). On estime à 600 000 le nombre de patients aux États-Unis éligibles pour un traitement par ICI et on s’attend à ce que l’utilisation de ces agents augmente au fur et à mesure de leur approbation pour davantage de types de tumeurs, d’indications et de patients présentant des maladies comorbides plus fréquentes.[1] Par conséquent, un nombre croissant de patients pourraient se présenter dans différentes consultations cliniques et hospitalières avec des événements indésirables immuno-médiés (EI immuno-médiés), y compris des EI immuno-médiés moins fréquemment signalés tels que ceux affectant le système nerveux périphérique (SNP) et le système nerveux central (SNC). Étant donné que les toxicités neurologiques ont été associées à une morbidité importante et peuvent devenir fatales, les patients et les prestataires de soins de santé (PS) doivent rester attentifs à une grande variété d’EI immuno-médiés du système nerveux après le début d’un traitement par ICI.

Cas 1

Rachel est une femme de 48 ans qui se présente chez son dermatologue après que son médecin généraliste a remarqué une lésion cutanée inhabituelle sur sa poitrine lors d’un examen d’une toux persistante et d’une dyspnée récente. Ses antécédents médicaux sont significativement marqués par de l’anxiété et un syndrome du côlon irritable à prédominance de constipation. Elle ne présente pas de déficit neurologique et a rarement des maux de tête. Quand elle en a, ils ne durent pas longtemps et se résolvent généralement avec de l’ibuprofène. Elle n’a pas d’antécédents de tabagisme et boit rarement de l’alcool. Ses antécédents familiaux sont significativement marqués par un père atteint d’un cancer de la prostate et une tante maternelle atteinte d’un cancer du sein. Une biopsie-exérèse avec confirmation histologique révèle un mélanome. Une biopsie des ganglions sentinelles indique que ce mélanome s’est propagé dans ses ganglions lymphatiques. Des examens d’imagerie révèlent plusieurs métastases dans les poumons et le foie de Rachel. Les tests de mutation révèlent une mutation du gène BRAF V600K. Décision est prise d’initier un traitement combiné par ICI à base d’ipilimumab et de nivolumab.

Présentation des toxicités neurologiques et recommandations pour les patients Un vaste ensemble de toxicités du système nerveux a été noté après le début d’un traitement par ICI, y compris celles affectant le SNP, telles que les polyneuropathies sensorielles et sensorimotrices mixtes, la neuropathie autonome, un syndrome de type Guillain-Barré, la myasthénie grave (MG) et la myosite, et celles affectant le SNC, telles que la méningite aseptique et l’encéphalopathie/encéphalite. Le délai médian d’apparition d’EI immuno-médiés neurologiques est de 8 semaines (de 5 jours à 19 semaines) après le début du traitement, selon un examen rétrospectif des dossiers.[2] Le risque d’EI immuno-médiés neurologiques est plus élevé avec les combinaisons d’anti-CTLA-4 et d’anti-PD-1, avec une incidence globale de 12 %, suivi des anticorps anti-PD-1 seuls (6 %) et des anticorps anti-CTLA-4 seuls (< 4 %).[3] La plupart des patients présentent des événements de grade 1 ou 2, et les événements de grade ≥ 3 affectent moins de 1 % des patients, quel que soit le type de traitement par ICI.[3] Bien que les EI immuno-médiés neurologiques graves tels que l’encéphalite immuno-médiée, la MG et la polyneuropathie démyélinisante immune aiguë soient rares, ils ont été associés à des décès.[4]

Même des événements neurologiques légers à modérés peuvent entraîner une morbidité importante à long terme. Par conséquent, il est recommandé aux patients de signaler tout symptôme neurologique à leur oncologue dès que possible.



Les PS peuvent suivre plusieurs étapes importantes avant qu’un patient ne débute une immunothérapie, afin de réduire le risque d’EI immuno-médiés et d’assurer la détection précoce de tout EI immuno-médié. Cela comprend la tenue à jour d’un dossier médical complet, cohérent et actualisé ; l’obtention des antécédents médicaux complets d’un patient et la réalisation d’un examen clinique avant d’instaurer un traitement par ICI et la dispense d’informations aux patients et à leurs familles à propos des EI immuno-médiés (Tableau 1).[4,5] Les patients et leurs familles doivent avoir conscience d’être des partenaires essentiels pour les soins, y compris le diagnostic des EI immuno-médiés en temps opportun. Ils doivent savoir qu’ils ne doivent jamais hésiter à communiquer ouvertement avec le cabinet d’oncologie en cas de questions ou s’ils pensent subir un EI immuno-médié. Certains patients peuvent avoir peur de signaler des EI immuno-médiés parce qu’ils craignent de devoir arrêter leur traitement, ce qui peut être particulièrement pertinent pour les lignes de traitement ultérieures lorsque les traitements sont épuisés ou limités. Il peut être rassurant d’expliquer que, dans de nombreux cas, ils peuvent être en mesure de stopper le traitement sans compromettre leurs résultats. Tableau 1. Les étapes importantes à suivre avant l’instauration d’un traitement par ICI pour réduire le risque d’EI immuno-médiés neurologiques et autres EI immuno-médiés

Dossier médical• Mener un examen approfondi des antécédents médicaux, sociaux et familiaux du patient et consigner toute infor-

mation pertinente dans le dossier médical du patient o Prêter attention en particulier à :

� Maladies/symptômes : maladies auto-immunes, comorbidités, antécédents de maladie infectieuse, troubles du sommeil, symptômes neurologiques préexistants (par ex. maux de tête, signes de neuropathie motrice ou sensorielle)

� Traitement/utilisation d’un complément alimentaire : traitements prescrits, médicaments VL, vitamines, minéraux, compléments à base de plantes

� Facteurs liés au mode de vie : antécédents de tabagisme, consommation d’alcool, consommation illégale de drogue

Diagnostic du patient

• Effectuer un diagnostic complet à l’inclusion conformément aux directives sur le cancer (p. ex. NCCN, ASCO®, SITC, ESMO)

Information du patient• Donnez aux patients une carte de portefeuille qui répertorie leurs ICI, les EI immuno-médiés potentiels et les

coordonnées de l’équipe d’oncologie o Vous pouvez leur suggérer de conserver une photo de leur carte de portefeuille sur leur téléphone • Donnez des conseils aux patients à propos des EI immuno-médiés, en vous assurant qu’ils comprennent les

éléments suivants : o Les EI immuno-médiés peuvent toucher n’importe quel organe ou tissu, y compris le système nerveux o Les EI immuno-médiés peuvent survenir à tout moment au cours du traitement et au bout d’un an après son

interruption. C’est pourquoi il faut rester vigilant même après l’arrêt du traitement o La gravité des EI immuno-médiés s’étend d’effets asymptomatiques à potentiellement mortels, et même des

signes ou des symptômes qui ne semblent pas gênants (par ex. maux de tête, douleurs musculaires) peuvent être importants et ne doivent pas être négligés

o Ils doivent signaler immédiatement : � Céphalées, changements de la vision, douleurs oculaires, fatigue sévère, changements d’humeur ou

autres symptômes oculaires ou neurologiques � Essoufflement, toux, douleur thoracique ou autres symptômes respiratoires ou cardiovasculaires � Faiblesse ou douleurs musculaires, douleurs articulaires ou autres symptômes neuromusculaires � Ballonnement abdominal, changement du schéma intestinal, perte de poids ou autres symptômes

gastro-intestinaux � Éruption cutanée ou autres changements de la peau

o Des antécédents de maladies auto-immunes et de comorbidités exigent une hypervigilance pour les EI immuno-médiés



o Les hospitalisations, les traitements prescrits par d’autres médecins ainsi que les changements de traitements ou de compléments alimentaires doivent toujours être signalés au service d’oncologie dès que possible

o Un accord préalable doit être obtenu auprès du service avant toute immunisation ou vaccination

ASCO® = American Society of Clinical Oncology (Société américaine d’oncologie clinique) ; ESMO = European Society for Medical

Oncology (Société européenne d’oncologie médicale) ; NCCN = National Comprehensive Cancer Network (Réseau national américain

de lutte contre le cancer) ; VL = en vente libre ; SITC = (Société pour l’immunothérapie du cancer).

Cas 1 (suite) On instaure chez Rachel un traitement par du nivolumab à 3 mg/kg suivi d’ipilimumab à 1 mg/kg le même jour, toutes les 3 semaines pour 4 doses, puis du nivolumab à 240 mg toutes les 2 semaines. Elle tolère bien la première dose. Néanmoins, elle signale des diarrhées 2 jours après sa deuxième dose. Un diagnostic révèle une diarrhée de grade 2, qui déclenche la prise de 1 mg/kg de méthylprednisolone par jour, ce qui résout rapidement ses symptômes. La dose de stéroïde est progressivement réduite et elle reçoit sa troisième dose de traitement par ICI alors qu’elle prend quotidiennement ≤ 10 mg d’équivalent de prednisone. Cinq jours plus tard, elle appelle le service d’oncologie pour signaler un mal de tête modéré à sévère apparu la veille durant l’après-midi et persistant malgré la prise d’ibuprofène. Elle signale également se réveiller avec une certaine sensibilité à la lumière et une raideur de la nuque. Elle n’a aucun antécédent médical de maux de tête et pas de fièvre, de nausées, de vomissements ou d’autres symptômes. Elle est reçue plus tard ce jour-là au service d’oncologie pour un examen. Au cours de l’examen, ses signes vitaux sont stables et elle ne présente aucun trouble mental, mais elle semble mal à l’aise.

Études diagnostiques des patients soupçonnés de présenter des EI immuno-médiés neurologiques Les EI immuno-médiés neurologiques peuvent être difficiles à diagnostiquer, car les symptômes ne sont pas spécifiques, les présentations peuvent être atypiques, les tests de routine peuvent ne pas être remarquables. Il peut y avoir des chevauchements avec d’autres EI immuno-médiés et un large éventail d’affections doit être pris en compte dans le diagnostic différentiel, y compris auto-immune/inflammatoire, les processus infectieux et malins, et l’exposition à l’environnement et aux médicaments.[4,6] Par conséquent, un diagnostic complet doit inclure un examen approfondi des antécédents médicaux, sociaux et familiaux du patient, un examen physique et un examen neurologique complet, avec une consultation en neurologie ayant lieu idéalement le plus tôt possible pour mieux diriger le diagnostic.[7] Bien que les études diagnostiques doivent être adaptées aux présentations cliniques des patients, l’imagerie du cerveau ou de la colonne vertébrale et la ponction lombaire peuvent constituer des tests initiaux déterminants pour le diagnostic de la plupart des EI immuno-médiés neurologiques, qui sont des diagnostics d’exclusion (Tableau 2).[8] Il est impératif d’exclure toute nouvelle propagation du cancer dans le SNC. D’autres modalités de diagnostic utiles peuvent inclure des tests électrophysiologiques, des tests d’anticorps auto-immuns et des panels paranéoplasiques, selon les EI immuno-médiés neurologiques suspectés. Les recommandations du NCCN et de l’ASCO® relatives au diagnostic sont résumées dans le Tableau 2.[4,5]

Tableau 2. Présentations courantes et diagnostic des EI immuno-médiés neurologiques recommandé par le NCCN/l’ASCO®[4,5]

Présentation possible Diagnostic recommandéSystème nerveux central

Méningite aseptique

• Maux de tête• État mental normal• Photophobie• Raideur dans le cou• Nausées/vomissements possibles• Généralement afébrile, mais les patients

peuvent également avoir de la fièvre

• IRM du cerveau avec et sans contraste + protocole hypophysaire

• Ponction lombaire pour vérifier la cytologie du LCR, la numération cellulaire, les protéines, le glucose, la coloration de Gram, la culture bactérienne et la PCR pour le HSV et d’autres virus

• Analyses : ACTH, cortisol A 8H



Encéphalopa-thie/encéphalite

• Comportement altéré, changement de personnalité

• Confusion• Niveau de conscience réduit• Maux de tête• Faiblesse focale• Convulsions• Perte de mémoire à court terme• Anomalie de la parole

• IRM du cerveau avec et sans contraste• Ponction lombaire pour vérifier la

cytologie du LCR, la numération cellulaire, les protéines, le glucose, la coloration de Gram, la culture bactérienne, la PCR pour le HSV et d’autres virus et les bandes oligoclonales

• EEG• Analyses : métaboliques, FSC, cortisol,

ACTH, ESR, CRP, ANCA (en cas de suspi-cion de vasculite), panel thyroïdien avec TPO et thyroglobuline

• Encéphalopathie auto-immune et panel paranéoplasique (LCR et sérum)

Système nerveux périphérique

Neuropathie autonome

Présentation variable en fonction de l’étendue/du type de lésion du système nerveux autonome, notamment :• Problèmes gastro-intestinaux

et de vidange• Hypertension orthostatique• Difficultés sexuelles • Réactivité réduite des pupilles• Anomalies de la transpiration

• Signes vitaux orthostatiques• Études électrodiagnostiques• Test d’anticorps de dysautonomie

paranéoplasique auto-immune • Évaluations d’autres causes de

dysfonctionnement autonome (par ex. insuffisance surrénalienne)

Syndrome de type Guillain-Barré

• Faiblesse musculaire progressive (souvent symétrique) avec réflexes tendineux absents ou réduits

o Peut toucher les extrémités et les nerfs faciaux, respiratoires, bulbaires et oculomoteurs

• Dysrégulation possible du système nerveux autonome

• Douleur possible au bas du dos et aux cuisses

• IRM de la colonne vertébrale avec ou sans contraste

• Ponction lombaire• Analyses sériques des anticorps antigangli-

osides pour le SGB et ses sous-types (GQ1b pour le variant de Miller Fisher associé à une ataxie et une ophtalmoplégie)

• Études électrodiagnostiques : EMG/ECN• Évaluation de la fonction pulmonaire :

FNI et CV

Myasthénie grave

• Faiblesse musculaire fluctuante ou à caractère de fatigabilité (généralement plus proximale que distale)

• Implication oculaire ou bulbaire fréquente (vision double, difficulté à avaler), ou les deux

• Faiblesse possible des muscles respiratoires ou du cou, ou les deux

• Peut survenir avec une myosite, une myocardite et une pneumonite

• IRM du cerveau ou de la colonne vertébrale, ou les deux (selon les symptômes)

• AChR et anticorps anti-muscle strié dans le sang

o Si négatif : anticorps dirigés contre les protéines kinases et LRP-4 (lipoprotein- related 4) spécifiques des muscles

• Évaluation de la fonction pulmonaire : FNI et CV

• Analyses : CPK, aldolase, ESR, CRP



• En cas d’insuffisance respiratoire ou de CPK élevée : examen cardiaque avec ECG, TTE et troponine

• Études électrodiagnostiques : tests de jonction neuromusculaire avec stimulation répétitive ou études de la gigue, VCN, EMG par aiguille

Neuropathie périphérique

• Déficit sensoriel, moteur ou sensorimoteur asymétrique ou symétrique

• Engourdissement et paresthésie (peut être douloureux ou non)

• Hyporéflexie, aréflexie ou ataxie sensorielle possible

• Mononévrites focales possibles, y compris les neuropathies crâniennes (par ex. paralysie de Bell)

• IRM de la colonne vertébrale avec ou sans contraste

• Rechercher d’autres causes de neuropathie (par ex. diabète, médicaments/ compléments [par ex. B12, folate], TSH, troubles vasculitaires et auto-immuns, expositions environnementales)

• IRM du cerveau (si nerf crânien)• EMG/ECN

Myélite transverse

• Changements sensoriels bilatéraux ou faiblesse aigüe ou subaiguë, souvent accompagnés de réflexes tendineux plus profonds

• IRM du cerveau et de la colonne vertébrale • Ponction lombaire• Analyses : B12, VIH, RPR, ANA, anticorps

anti-Ro/La, TSH, IgG anti-aquaporine-4, panel paranéoplasique pour anticorps anti-Hu et anti-CRMP5/CV2

• Évaluation de la rétention urinaire et de la constipation

AChR = récepteur de l’acétylcholine ; ACTH = hormone adrénocorticotrope ; ANA = anticorps antinucléaire ; ANCA = anticorps

cytoplasmique antineutrophile ; FSC = formule sanguine complète ; CPK = créatine phosphokinase ; CRP = protéine C-réactive ; LCR =

liquide céphalorachidien ; ECG = électrocardiogramme ; EEG = électroencéphalogramme ; SGB = syndrome de Guillain-Barré ; VIH = virus

de l’immunodéficience humaine ; HSV = virus de l’herpès simplex ; IgG = immunoglobuline G ; VCN = vitesse de conduction nerveuse

; FIN = force inspiratoire négative ; PCR = réaction de polymérisation en chaîne ; RPR = réactif plasmatique rapide ; TPO = peroxydase

thyroïdienne ; TSH = hormone stimulant la thyroïde ; ETT = échocardiogramme transthoracique ; CV = capacité vitale.

Cas 1 (suite) Une IRM du cerveau est effectuée et ne montre aucune anomalie. Une ponction lombaire révèle une pression d’ouverture normale, un nombre de globules blancs de 98/µL (normal, ≤ 5/µL) avec une prédominance lymphocytaire, un taux de protéines légèrement élevé (52 mg/dl) et un taux de glucose normal. Les résultats de la culture et de la coloration de Gram dans le LCR, les analyses infectieuses et la cytologie sont en cours. Rachel n’a signalé aucun voyage récent ni aucun contact avec une personne malade. Après un examen de ses antécédents, de ses symptômes, de son IRM du cerveau et des résultats actuels de l’analyse du LCR, un diagnostic préliminaire de méningite aseptique de grade 2 est établi. Lorsque Rachel entend le mot « méningite », elle devient extrêmement inquiète et demande si elle commencera à prendre des antibiotiques.



Méningite aseptique, antibiotiques et traitement par ICI La méningite aseptique se caractérise par une inflammation méningée, souvent accompagnée d’une pléocytose mononucléaire concomitante, dans des cultures bactériennes négatives.[9] L’IRM peut montrer un renforcement du signal au niveau des méninges. La méningite aseptique idiopathique est le plus souvent causée par un virus, mais elle peut être causée par d’autres agents pathogènes (mycobactéries, champignons, spirochètes, etc.), des médicaments (médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, triméthoprime/sulfaméthoxazole), des maladies/affections (par ex. lupus érythémateux systémique) et des tumeurs malignes (par ex. carcinomatose leptoméningée).[10] Le Tableau 3 présente les critères de classification de la méningite et de l’encéphalite aseptiques chez les patients recevant une immunothérapie. La méningite de cette patiente serait considérée de grade 2 en raison de son profil de symptômes et de son diagnostic.

Tableau 3. Critères de classification pour la méningite et l’encéphalite aseptiques[5]

Grade Description

Grade 1 Léger, aucune interférence avec les fonctions et les symptômes ne sont pas préoccupants pour le patient. Remarque : tout problème de nerf crânien doit être considéré comme étant modéré.

Grade 2 Modéré, quelques interférences avec les activités de la vie quotidienne, les symptômes préoccupent le patient (c.-à-d. douleur mais pas de faiblesse ni de limitation de la démarche)

Grades 3/4 Sévère, limitation de la capacité de se prendre en charge, et assistance nécessaire

Étant donné que la méningite bactérienne est potentiellement mortelle et que ses symptômes peuvent être similaires à ceux d’une méningite aseptique liée à l’ICI, en particulier dans le cas d’une toxicité plus sévère, les directives de l’ASCO® suggèrent qu’un traitement antibactérien empirique soit envisagé chez les patients présentant des symptômes de la méningite jusqu’à l’obtention des résultats de l’analyse du LCR.[5] Cependant, des données rétrospectives suggèrent que les antibiotiques constituent une classe de médicaments potentiellement préoccupante, car ces agents sont connus pour altérer le microbiome intestinal, impliqué dans les réponses à l’immunothérapie.[11] Les résultats d’une PCR ou d’une culture pour rechercher la présence d’antigènes bactériens dans le LCR sont nécessaires pour poser un diagnostic définitif, bien que les patients atteints de méningite bactérienne apparaissent souvent plus malades que leurs homologues aseptiques.[10]

En plus des symptômes habituels de mal de tête, de photophobie et de raideur de la nuque, ces patients peuvent être fébriles et présenter un état mental altéré. Le mélanome qui s’est métastasé aux leptoméninges pouvant également produire des symptômes similaires à ceux de la méningite aseptique, il est donc important d’évaluer la cytologie du LCR. En l’absence de suspicion de méningite bactérienne, les antibiotiques pourraient éventuellement être évités chez les patients recevant une immunothérapie. Cependant, tout patient présentant des symptômes évocateurs d’une méningite bactérienne, en particulier les patients âgés ou immunodéprimés, pourraient prendre des antibiotiques empiriques pendant la courte période nécessaire pour écarter définitivement la méningite bactérienne.



Dans un intestin sain, le phylum des Bacteroidetes correspond à la majorité du microbiome et une diminution de leur nombre a été observée avec l’utilisation d’antibiotiques et associée à une inflammation chronique et une augmentation du catabolisme du tryptophane.[12] Il a été observé que les enzymes qui catabolisent le tryptophane facilitaient l’évasion immunitaire par les cellules cancéreuses.[13] Bien qu’aucune étude prospective évaluant l’impact des antibiotiques sur l’efficacité des ICI n’ait été menée, plusieurs études rétrospectives récentes suggèrent cependant que les antibiotiques ont un impact négatif sur les résultats cliniques lorsqu’ils sont administrés peu avant ou au début du schéma de traitement par ICI (Tableau 4).[11, 14-16] Certaines preuves suggèrent également que l’augmentation de l’utilisation des antibiotiques, notamment des traitements plus longs et des cycles d’administration plus nombreux, peut avoir un impact encore plus négatif sur les résultats cliniques.[11]

Tableau 4. Études rétrospectives examinant la relation entre l’utilisation des corticostéroïdes et l’efficacité des ICI

Étude Cancer ICI et ATB Délai d’administration de l’ATB par rapport à

l’instauration de l’ICI et cohortes de patients

Conclusions et constatations

Pinato 2019 CBNPC, mélanome et autres histologies

IPrincipalement anti-PD-1/PD-L1

Pénicillines

ATB ≤ 30 jours avant l’ICI vs ATB en con-comitance avec l’ICI

pendant ≤ 7 jours

CBNPC (n = 119)Mélanome (n = 38)

Autres types d’histolo-gie (n = 39)

Total traités par ATB avant l’ICI (n = 28)

Total traités par ATB concomitant (n = 68)

SG réduite avec l’ATB avant l’ICI mais pas avec l’ATB concomitant

ATB préalable

vs sans ATB

CBNPC : SG de 2,5 mois vs 26 mois (P < 0,001)Mélanome : SG de 3,9 mois vs 14 mois (P <0,001)Autres types d’histolo-gie : SG de 1,1 mois vs 11 mois (P < 0,001)

Derosa 2018 CBNPC et CCR Anti-PD-1/PD-L1 en monothérapie ou

en association

Principalement β-lactamines

ou quinolones

ATB ≤ 30 jours avant l’instauration de l’ICI

Nombre total de patients (N = 360)

Patients CCR traités par ATB (n = 16)

Patients CCR non traités par ATB

(n = 105)Patients CBNPC traités

par ATB (n = 48)Patients CBNPC non

traités par ATB (n = 191)

SG réduite avec l’ATB vs sans ATB

CBNPC : SG de 7,9 mois vs 24,6 mois (RR : 4,4 ; IC à 95 % : 2,6-7,7 ; P < 0,01)

CCR : SG de 17,3 mois vs 30,6 mois (RR : 3,5 ; IC à 95 % : 1,1-10,8 ; P < 0,03)



Huemer 2018 CBNPC Anti-PD-1/PD-L1 (nivolumab ou

pembrolizumab)

Principalement pénicillines,

fluoroquinolones et carbapénèmes

ATB ≤1 mois avant l’instauration de

l’ICI ou 1mois après l’instauration de l’ICI

Nombre total de patients CBNPC

(N=30)Patients traités par ATB (n=11)

SG réduite avec l’ATB vs sans ATB

SG de 7,5 mois dans le groupe ATB vs 15,1 dans le groupe sans ATB (RR : 0,31 ; IC à 95 % : 0,02-0,78 ; P = 0,026)

Tinsley 2018 CBNPC, CCR, mélanome

ICI non communiqué

Principalement β-lactamines et macrolides

ATB ≤ 2 semaines avant l’instauration de

l’ICI ou 6 semaines après l’instauration

de l’ICI

Nombre total de patients (N = 303)

Patients mélanome (n = 201)

CBNPC (n = 56)CCR (n = 46)

Patients traités par ATB pour tous les types de tumeurs

(N = 94)

L’utilisation de l’ATB est un facteur prédictif indépendant de SSP et de SG plus courtes.

L’utilisation cumulée d’ATB (utilisation > 10 jours, schémas concomitants multiples ou successifs) est associée à une SSP et une SG encore plus mauvaises, quels que soient les facteurs cliniques.

Traités par ATB

vs sans ATB

SSP de 97 jours vs 178 jours (P = 0,049)SG de 317 jours vs 651 jours (P = 0,001)

Utilisation cumulée

d’ATB

SSP de 87 jours (IC à 95 % : 83-122 ; P = 0,0093)SG de 193 jours (IC à 95 % : 96-355 ; P = 0,00021)

ATB = antibiotique ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression.



Les études sur l’utilisation des antibiotiques dans le contexte des ICI comportent de nombreuses limites, notamment la restriction à certains types de cancer et traitements par ICI. On ignore également si certaines classes d’antibiotiques peuvent avoir un impact plus important sur les résultats cliniques que les autres. Des études prospectives sont nécessaires pour mieux déterminer les risques associés aux antibiotiques dans le cadre d’un traitement par ICI et pour déterminer comment améliorer les résultats pour les patients qui en ont besoin. Cependant, jusqu’à ce que de telles études soient disponibles, les professionnels de la santé devraient continuer à utiliser leur meilleur jugement clinique dans chaque cas individuel.

Cas 1 (suite) L’oncologue explique à Rachel la différence entre méningite aseptique et méningite bactérienne, et explique pourquoi elle ne soupçonne pas d’étiologie bactérienne. Elle explique également que les antibiotiques peuvent compromettre la réponse au traitement par ICI, raison pour laquelle elle préfère les éviter à moins d’en avoir clairement besoin. Rachel demande comment elle sera traitée et si elle devra être hospitalisée.

Prise en charge des EI immuno-médiés du SNC : exemples de méningite et d’encéphalite aseptiques Les toxicités liées aux ICI affectant le SNC sont moins fréquentes que celles affectant le SNP.[6] Un examen de rapports de cas et d’études prospectives a révélé que les méningites et les encéphalites représentaient environ 15 % et 19 % des cas d’EI immuno-médiés neurologiques, respectivement, chaque affection touchant environ 0,1 % à 0,2 % de tous les patients traités par ICI.[3,17]

Méningite aseptique La méningite aseptique se présente généralement entre 1 et 7 semaines après le début du traitement par ICI.[17] Bien que la méningite aseptique idiopathique soit souvent secondaire à une infection virale, cela ne semble pas être le cas dans le contexte des ICI, car la plupart des patients atteints de cet EI immuno-médié ont des résultats d’analyses infectieuses négatifs. Les métastases leptoméningées peuvent présenter des symptômes ressemblant soit à une méningite, soit à une encéphalite. Par conséquent, l’IRM du cerveau et la cytologie du LCR doivent être contrôlées dans les deux cas.

Les directives du NCCN et de l’ASCO® recommandent d’interrompre le traitement par ICI des patients atteints de méningite aseptique et de fournir des soins hospitaliers aux patients présentant des symptômes plus sévères (grades 3/4).[4,5] Les patients atteints de méningite aseptique légère ou modérée peuvent être étroitement surveillés en consultation externe et traités avec des soins de soutien jusqu’à l’obtention des résultats de l’analyse du LCR. Une fois l’étiologie infectieuse écartée, les patients atteints de méningite aseptique de faible grade peuvent continuer à être surveillés ou recevoir un traitement par corticostéroïde à raison de 0,5 à 1,0 mg/kg par jour si les symptômes persistent. Pour les personnes atteintes de méningite aseptique de grade 3 ou 4, un traitement par méthylprednisolone par voie intraveineuse à 1,0-2,0 mg/kg par jour devrait être proposé. Une fois les symptômes résolus, le traitement par ICI peut être repris pour les patients atteints de méningite aseptique de grade 1 ou 2. L’arrêt du traitement par ICI est recommandé chez les patients atteints de méningite aseptique de grade ≥ 3.

Encéphalite L’encéphalite est un autre EI immuno-médié potentiel lié aux ICI. Elle se produisait de quelques jours à quelques semaines après le début du traitement.[17] Puisqu’elle est semblable à la méningite aseptique, l’IRM et l’analyse du LCR constituent une partie importante du traitement de l’encéphalite, et les analyses infectieuses peuvent apparaître négatives. Les diagnostics pouvant indiquer une encéphalite comprennent un nombre élevé de leucocytes avec pléocytose lymphocytaire, un taux de protéines élevé dans le LCR ou les deux.[5] De plus, la découverte de bandes oligoclonales spécifiques dans le LCR peut impliquer cet EI immuno-médié. L’imagerie du cerveau doit être normale ou exempte de tout processus susceptible de provoquer une altération de l’état mental du patient, tel qu’un accident vasculaire cérébral aigu, un hématome ou une métastase du SNC.



Les recommandations du NCCN et de l’ASCO® suggèrent qu’un essai d’aciclovir empirique par voie intraveineuse pourrait être proposé aux patients présentant une encéphalite, car l’encéphalite avec HSV est un diagnostic d’exclusion.[4,5] Les PCR virales doivent être contrôlées et l’aciclovir peut être interrompu si la PCR est négative et si l’état du patient s’améliore avec les corticostéroïdes. Les directives recommandent également de maintenir le traitement par ICI chez les patients présentant une encéphalite, quel qu’en soit le grade, et d’administrer de la méthylprednisolone par voie intraveineuse à raison de 1,0 à 2,0 mg/kg par jour. Les patients atteints d’encéphalite qui présentent des symptômes sévères ou évolutifs au bout de 24 heures de traitement par des stéroïdes ou qui présentent des bandes oligoclonales doivent se voir proposer de fortes doses de corticostéroïdes avec 1 mg de méthylprednisolone par jour pendant 3 à 5 jours, plus 2 g/kg d’immunoglobuline en intraveineuse (IGIV) quotidiennement. D’autres traitements, notamment le rituximab et la plasmaphérèse, peuvent être envisagés en consultation avec un neurologue pour les patients présentant une amélioration limitée ou nulle des symptômes et présentant un résultat positif d’encéphalopathie auto-immune ou d’anticorps paranéoplasiques. Une fois les symptômes résolus, le traitement par ICI peut être repris pour les patients atteints d’encéphalite de grade 1. L’arrêt du traitement par ICI est recommandé chez les patients atteints d’encéphalite de grade ≥ 2.

Cas 1 - Conclusion La corticothérapie de Rachel diminuant progressivement lorsqu’elle a développé une méningite aseptique, elle a repris la prednisone à raison de 0,5 mg/kg par jour. Le lendemain, elle a signalé que ses symptômes s’étaient résorbés, et la prise de stéroïde a été progressivement réduite sur 3 semaines. En même temps, les résultats de sa coloration de Gram, de sa culture et de sa cytologie se sont avérés négatifs, confirmant le diagnostic de méningite aseptique. Elle a repris l’immunothérapie et n’a connu aucun autre EI immuno-médié.

Cas 2

Nate est un homme de 68 ans qui avait déjà été traité par sunitinib pour un CCR à cellules claires de stade IV qui s’est propagé au foie. Ses antécédents médicaux sont marqués de manière significative par de l’hypertension et une hyperplasie bénigne de la prostate, pour lesquels il prend respectivement un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et un alpha-bloquant. Il fumait 25 paquets de cigarettes par an et a arrêté le tabac il y a 10 ans. Il boit 2 ou 3 bières par semaine. Il n’a pas d’antécédents familiaux notables. Après l’échec du sunitinib, il est décidé d’initier un traitement par 480 mg de nivolumab toutes les 4 semaines. Les examens de référence ne sont pas remarquables et ne révèlent aucun déficit cognitif, moteur ou sensoriel. Trois semaines après sa seconde dose de nivolumab, il se présente au service des urgences avec une faiblesse musculaire progressive ascendante des membres inférieurs avec absence de réflexes tendineux profonds, rendant ainsi la marche difficile ; une paresthésie dans les deux jambes, allant du bas du dos jusqu’aux cuisses ; des douleurs au dos ; de la fatigue ; et une mononévrite impliquant un nerf facial. Ses symptômes initiaux étaient une faiblesse des membres inférieurs, apparue 6 jours plus tôt. Il l’attribue à une longue promenade qu’il a faite la veille, mais la faiblesse progresse rapidement et d’autres symptômes se manifestent.



Une IRM à contraste amélioré de la colonne vertébrale montre une augmentation des leptoméninges et aucun signe de compression de la moelle épinière (Figure 1). L’IRM du cerveau est également négative. Une ponction lombaire est effectuée. Le taux de protéines dans le LCR est augmenté à 234 mg/dl (plage normale, 18 à 58 mg/dl), le nombre de leucocytes est également augmenté à 54/µl avec une prédominance lymphocytaire, et le taux de glucose est dans les limites normales. Les tests électrophysiologiques révèlent une polyneuropathie démyélinisante et sensorimotrice axonale. La CPK est normale.

Figure 1. Images IRM sagittales (A) et axiales (B) de la colonne vertébrale montrant une amélioration progressive impliquant plusieurs racines nerveuses dans la queue de cheval, comme indiqué par les flèches.

Diagnostic des troubles du SNP : syndrome de type Guillain-Barré et MG comme exemples

Syndrome de type Guillain-Barré Environ 0,1 à 0,2 % des patients traités par ICI développent une polyneuropathie démyélinisante aiguë ressemblant au SGB.[9]

Les patients présentent généralement des symptômes sensorimoteurs aigus ou subaigus pouvant être associés à un dysfonctionnement neurovégétatif et une atteinte du nerf crânien. Le système de classification du SGB s’appuie sur les symptômes du patient: le grade 1 est défini comme étant un symptôme léger ou nul, le grade 2 implique des symptômes modérés qui préoccupent le patient ou interfèrent quelque peu avec les activités de la vie quotidienne, et le grade 3/4 implique des symptômes sévères ou rapidement progressifs (par ex. qui limitent la capacité de se prendre en charge, une faiblesse qui limite la marche, une dysphagie, une faiblesse du visage, une faiblesse des muscles respiratoires).[5] Comme le SGB, un syndrome de type Guillain-Barré peut être potentiellement mortel, et une consultation neurologique rapide est donc essentielle pour assurer un diagnostic et un traitement rapides. Étant donné que l’état peut évoluer rapidement, il est recommandé de prendre en charge les patients hospitalisés en les transférant rapidement vers l’unité de soins intensifs pour surveillance.[5]



Une IRM de la colonne vertébrale est généralement le premier test diagnostique chez les patients présentant des symptômes musculaires ou sensoriels. Chez les patients atteints d’un syndrome de type Guillain-Barré, les résultats de l’IRM peuvent être normaux ou peuvent montrer une augmentation des leptoméninges, ce qui pourrait suggérer une inflammation ou une progression de la maladie. Il est important de pratiquer ensuite une ponction lombaire afin d’écarter un processus malin, en particulier une maladie leptoméningée. Lors de l’analyse du LCR, une dissociation albuminocytologique (c.-à-d. un taux de protéines élevé dans le LCR sans numération élevée des globules blancs) est un signe caractéristique d’un syndrome de type Guillain-Barré.[9] Cependant, contrairement au SGB, qui n’est pas associé à une pléocytose dans le LCR,[18] un syndrome de type Guillain-Barré lié à un ICI peut démontrer une pléocytose lymphocytaire, bien qu’elle soit généralement bénigne.[9] Des bandes oligoclonales ont été signalées dans certains cas. Les tests électrophysiologiques peuvent montrer des caractéristiques démyélinisantes.[9] Les tests de dépistage des anticorps antigangliosidiques sériques pour le SGB et ses sous-types peuvent aider à déterminer la variante du SGB dont souffre un patient, telle que le syndrome de Miller Fisher, caractérisé par une ophtalmoplégie, une ataxie et une aréflexie, bien que ces tests soient souvent négatifs et ne soient pas nécessaires pour poser un diagnostic. Les tests de la fonction pulmonaire ne constituent pas un diagnostic, mais il est important de déterminer l’état respiratoire des patients car le SGB peut entraîner une faiblesse progressive des muscles respiratoires, pouvant nécessiter une ventilation mécanique. Dans une petite étude, la dysfonction pulmonaire était fréquente même pendant la phase subaiguë du SGB.[19]

Myasthénie grave La MG est un autre EI immuno-médié grave et potentiellement mortel affectant le SNP, qui peut présenter des symptômes chevauchants avec la variante du syndrome de Miller Fisher du SGB et la myosite oculobulbaire.[5,20] Les patients atteints de MG présentent souvent des symptômes moteurs aigus impliquant les muscles bulbaires, tels que la ptose, la diplopie, la faiblesse et la fatigue du cou et de la mâchoire, et la dyspnée. Les patients peuvent également ressentir une faiblesse musculaire fluctuante ou à caractère de fatigabilité, généralement plus proximale que distale.[5] Les résultats pouvant indiquer une MG incluent un test AChR ou un test d’anticorps anti-muscle strié positif et un dysfonctionnement de la jonction neuromusculaire lors de tests électrophysiologiques. Une CPK et une aldolase positives peuvent suggérer une myosite concomitante. Une troponine positive ou un ECG anormal peuvent suggérer une myocardite concomitante. Dans un rapport de cas, un patient âgé atteint d’un mélanome métastatique présentait une crise myasthénique, une myosite et une myocardite deux semaines après avoir reçu sa première dose de nivolumab.[21,22] D’après le test de dépistage des anticorps anti-AChR du patient avant et après le début du traitement, il est soupçonné de présenter une MG subclinique qui a progressé vers une crise myasthénique après que le nivolumab a déclenché une réaction auto-immune sévère.[22] Comme le montre ce cas, lors de l’évaluation de patients atteints d’EI immuno-médiés neurologiques, les professionnels de la santé doivent garder à l’esprit qu’il peut y avoir des EI immuno-médiés simultanés et que le traitement par ICI peut non seulement entraîner de nouvelles toxicités, mais aussi exacerber les affections sous-jacentes.

Cas 2 (suite) Nate subit des tests de la fonction pulmonaire, qui ne montrent aucune faiblesse des muscles inspiratoires ou expiratoires. La cytologie du LCR renvoie des résultats négatifs. Un test d’anticorps antigangliosides sériques s’avère négatif. Toutefois, en raison des symptômes de Nate ainsi que d’autres examens du LCR et de l’électrodiagnostic, un diagnostic de syndrome de type Guillain-Barré de grade 3 est établi.

Traitement du syndrome de type Guillain-Barré et de la MG

Syndrome de type Guillain-Barré Le traitement recommandé par le NCCN et l’ASCO® pour un syndrome de type Guillain-Barré de grade 3 ou 4 consiste en une combinaison de stéroïdes à fortes doses (méthylprednisolone 1 g par jour pendant 5 jours) et d’IgIV ou de plasmaphérèse.[4,5] Les directives du NCCN recommandent également ce schéma thérapeutique pour un syndrome de type Guillain-Barré de grade 2, alors que les directives de l’ASCO® recommandent un traitement immunomodulateur rapide (c.-à-d. IgIV, plasmaphérèse) et suggèrent qu’un essai de méthylprednisolone de 2 à 4 mg/kg par jour peut être envisagé. Cela peut être dû au fait que les stéroïdes ne se sont pas révélés utiles dans les cas de SGB idiopathique. Cependant, on estime que l’événement étiopathogénique d’un syndrome de type Guillain-Barré est différent, ce qui peut justifier leur utilisation dans ce contexte, en particulier chez les patients atteints de pléocytose du LCR ; ce résultat pouvant suggérer que le traitement par ICI en est la cause.[9]



Les patients atteints d’un syndrome de type Guillain-Barré peuvent connaître une détérioration clinique rapide nécessitant une surveillance étroite et continue, notamment des évaluations neurologiques fréquentes, une surveillance de la fonction pulmonaire et des évaluations du dysfonctionnement autonome simultané. De plus, une prise en charge de la douleur sans opioïdes doit être envisagée pour les personnes souffrant de douleur neuropathique,[4] la douleur étant assez fréquente pendant la phase aiguë du SGB. Une étude rapporte des douleurs chez près d’un tiers des patients.[23] Dans cette étude, la douleur pendant la phase aiguë était associée à des retards dans le diagnostic, ainsi qu’à des séjours à l’hôpital et à une récupération prolongés, bien que les progrès fonctionnels n’aient pas été affectés.

Myasthénie graveComme pour les patients atteints d’un syndrome de type Guillain-Barré de grade 3 ou 4, ceux atteints de MG de grade 3 ou 4 ont également besoin de soins hospitaliers dans un établissement capable de les suivre au niveau de l’unité de soins intensifs, et d’effectuer des évaluations pulmonaires et neurologiques fréquentes.[4] Le traitement comprend une plasmaphérèse ou une IgIV accompagnée de corticostéroïdes à raison de 1 à 1,5 mg/kg par jour et de pyridostigmine. L’utilisation de médicaments pouvant aggraver la MG doit être évitée, notamment les bêta-bloquants, la ciprofloxacine et le magnésium par voie intraveineuse.

Les patients atteints de MG de grade 2 n’ont généralement pas besoin de soins hospitaliers et le traitement est principalement axé sur le contrôle des symptômes à l’aide de la pyridostigmine, un inhibiteur parasympathomimétique, et de la cholinestérase réversible pouvant aider à améliorer la force musculaire.[4] La pyridostigmine peut être initiée à 30 mg 3 fois par jour et augmentée progressivement jusqu’à un maximum de 120 mg par voie orale 4 fois par jour, en fonction du contrôle des symptômes et de la tolérance. La prednisone orale concomitante à faible dose est facultative mais peut être nécessaire dans certains cas, car la monothérapie à la pyridostigmine a principalement démontré son intérêt dans le traitement des symptômes minimes et non progressifs.[9] La prednisone orale à faible dose peut être administrée à raison de 20 mg par jour et augmentée de 5 mg tous les 3 à 5 jours pour atteindre une dose cible de 1 mg/kg par jour, sans dépasser 100 mg par jour.[4] Les patients dont les doses ont augmenté jusqu’à 1 mg/kg peuvent nécessiter une hospitalisation car une faiblesse musculaire exacerbée par un stéroïde a été observée chez près de 50 % de ces patients, pouvant évoluer rapidement vers une insuffisance respiratoire transitoire nécessitant une ventilation mécanique transitoire.[9] Par la suite, il a été suggéré qu’il pourrait être prudent d’envisager un traitement de destruction des autoanticorps tel que la plasmaphérèse ou l’IgIV avant l’utilisation de corticostéroïdes. Cas 2 (suite) L’approche du traitement de l’EI immuno-médié est discutée avec Nate et son petit-fils Josh, un étudiant en soins infirmiers qui est en congés et lui rend visite à l’hôpital. Josh craint que Nate ne reçoive un traitement à base de corticostéroïdes à fortes doses, car ces agents sont immunosuppresseurs. Il demande quel impact ils pourraient avoir sur l’efficacité de l’immunothérapie de son grand-père. Les conséquences des corticostéroïdes sur la réponse aux ICI Chez les patients présentant un EI immuno-médié, les corticostéroïdes sont utilisés pour contrer l’activation des lymphocytes provoquée par l’ICI, d’où la crainte que l’utilisation des corticostéroïdes risque de compromettre l’efficacité de l’immunothérapie. Des preuves limitées indiquent que la période d’utilisation des corticoïdes par rapport à l’instauration du traitement par ICI pourrait jouer un rôle.[24] Certaines études suggèrent que l’utilisation des corticostéroïdes juste avant ou peu après l’administration de la première dose d’ICI pourrait inhiber la réponse à l’immunothérapie, tandis que d’autres études suggèrent qu’une utilisation plus tardive des corticostéroïdes dans le schéma de traitement, généralement pour un EI immuno-médié, ne semble pas perturber la réponse (Tableau 5).[24-29] Les conclusions de ces études sur l’utilisation concomitante de corticostéroïdes et d’ICI sont limitées par le manque d’informations concernant les types et doses de corticostéroïdes utilisés.[30] En outre, les patients de ces études étaient atteints de CBNPC ou de mélanome. Ainsi, les résultats ne peuvent être généralisés à tous les types de cancer ni même à tous les ICI utilisés pour un type de cancer en particulier. Quoi qu’il en soit, en l’absence de nouvelles données, il peut être prudent d’éviter l’utilisation des corticostéroïdes lors de l’instauration de l’inhibition par les agents anti-PD-1 ou anti-PD-L1.



Tableau 5. Études rétrospectives examinant la relation entre l’utilisation des corticostéroïdes et l’efficacité des ICI

Étude (données) Cancer ICI Calendrier d’introduc-tion de l’IST par rap-port à l’instauration

du traitement par ICI

Conclusions

Arbour 2018 (vie réelle)

CBNPC PD-1/PD-L1 IST à l’entrée dans l’étude (n = 90)

Absence d’IST/IST à faible dose (n = 550)

Détérioration de la SSP (P = 0,03) et de la SG

(P < 0,001) avec un IST à l’inclusion par rapport à une dose nulle/faible

Fucà 2019(vie réelle) CBNPC

Essentiellement PD-1/PD-L1

IST précoce (n = 35)*Témoins (n = 116)†

Détérioration du TCM (P = 0,006), de la SSP

(P = 0,003) et de la SG (P < 0,001) dans la

cohorte avec traitement précoce

Horvat 2015(vie réelle)

Mélanome Ipilimumab (CTLA-4) IST pour EI lié à l’immunité (n = 103)

Absence d’IST (n = 195)

L’IST n’a pas eu de conséquences sur le

TRG ou le TTF

Leighl 2015(essai clinique)

CBNPC Pembrolizumab (PD-1) IST pour EI lié à l’immunité (n = 30)

L’IST n’a pas eu de conséquences sur le TRG, le TCM, la SSP

ou la SG

Scott 2018(vie réelle)

CBNPC Nivolumab (PD-1) IST précoce (≤ 30 jours ; n = 25)Absence d’IST

(n = 144)

Détérioration de la SG (P = 0,006) et nombre de cycles d’ICI réduit (P = 0,002) dans la

cohorte avec traitement précoce par rapport à

la cohorte sans IST

Weber 2017(essai clinique)

Mélanome Nivolumab (PD-1) IST pour EI lié à l’immunité (n = 114)

Absence d’IST (n = 462)

L’IST n’a pas eu de conséquences sur

le TRG

TCM = taux de contrôle de la maladie ; EI lié à l’immunité = événement indésirable lié à l’immunité ; IST = traitement immunosuppresseur (immunosuppressive therapy) ; S.O. = sans objet ; NC = non communiqué ; TRG = taux de réponse globale ; TTF = délai jusqu’à l’échec du traitement (time to treatment failure).*La cohorte avec exposition précoce à un IST comprenait 19 patients sous IST à l’inclusion et 16 patients ayant débuté un IST dans les 28 jours suivant l’instauration du traitement par ICI (4/16 pour un EI lié à l’immunité).[24]

†La cohorte témoin comprenait 48 patients sous traitement par corticostéroïdes > 28 jours après l’instauration d’un traitement par ICI et 68 patients sans traitement par corticostéroïdes.[24]



Cas 2 (suite) Nate est traité avec 2 g/kg d’IgIV (étalés sur 5 jours) plus méthylprednisolone par voie intraveineuse à 1 g par jour pendant 5 jours, suivis de 1 mg/kg de prednisone, qui est ensuite réduite progressivement sur 6 semaines. Il doit prendre de la gabapentine pour la douleur. Il est envoyé en rééducation, s’améliore progressivement en 2 semaines et est renvoyé chez lui. Il utilise une canne à l’extérieur de son domicile, mais sa force s’améliore considérablement. L’imagerie effectuée trois mois après le début du traitement par nivolumab montre une bonne réponse. Son CCR a diminué de plus de 50 % par rapport au niveau initial et ses lésions hépatiques ne sont plus détectables. Nate demande s’il peut reprendre le nivolumab.

Reprise du traitement par ICI Selon les recommandations du NCCN, chez les patients atteints d’EI immuno-médiés neurologiques, on peut envisager un nouveau traitement par ICI pour les patients atteints de MG de grade 2, de neuropathie périphérique de grade 1 ou 2, de méningite aseptique légère ou modérée et d’encéphalite légère, de MG de grade 3 ou 4, de SGB de tout grade, de neuropathie périphérique de grade 3 ou 4, de méningite aseptique sévère, d’encéphalite de grade 2 à 4 et de myélite transverse de tout grade.[4] Toutefois, les directives indiquent également que la reprise du traitement peut être envisagée après des EI immuno-médiés plus graves après retour à un grade ≤ 1 dans certains cas. Idéalement, cette détermination sera faite par une équipe multidisciplinaire comprenant un neurologue. Si la décision de reprendre le traitement est prise, le patient doit être conscient de l’augmentation de la probabilité de récidive d’un EI immuno-médié neurologique ou d’apparition d’un autre EI immuno-médié grave et de l’obligation d’une surveillance clinique plus attentive ainsi que d’une hypervigilance pour les signes ou symptômes inhabituels. Si la toxicité réapparaît, l’immunothérapie responsable de l’EI immuno-médié doit être définitivement stoppée.

Comme des EI immuno-médiés plus sévères sont attribués aux agents anti-CTLA-4 par rapport aux agents anti-PD-1 et anti-PD-L1, l’arrêt définitif de la composante anti-CTLA-4 des schémas thérapeutiques des ICI est généralement recommandé dans le cadre des EI immuno-médiés sévères et même de certains EI immuno-médiés modérés,[4] mais les risques de la réintroduction d’un traitement par anti-PD-1 ou anti-PD-L1 si le patient a subi un EI immuno-médié grave tel qu’un syndrome de type Guillain-Barré avec l’un de ces agents pendant une monothérapie sont moins clairs. Lorsqu’on envisage une reprise du traitement par ICI, les bénéfices et les risques doivent être soigneusement évalués pour chaque patient, notamment la prise en considération des autres traitements disponibles, la présence ou l’absence d’une maladie auto-immune ou neurologique sous-jacente qui pourrait rendre la reprise du traitement plus dangereuse,[31] ainsi que le nombre de cycles de traitement déjà suivis par le patient et sa réponse à ceux-ci. Les données actuelles suggèrent que les patients qui présentent une bonne réponse initiale au traitement pourraient ne pas avoir besoin de le reprendre car leurs réponses à ce traitement semblent durables.[32] Pourtant, comme la toxicité neurologique survient souvent tôt après l’instauration du traitement, en général après que le patient a reçu seulement 1 ou 2 doses, de nombreux patients présentant cet EI immuno-médié peuvent avoir reçu un traitement insuffisant pour présenter une réponse ou atteindre une réponse optimale et durable. Par la suite, il peut être souhaitable d’administrer quelques doses supplémentaires, en particulier si le patient ne dispose d’aucune autre option.

Les données d’innocuité concernant la reprise du traitement par ICI après un EI immuno-médié grave sont rares car les protocoles de ces essais exigent souvent l’arrêt définitif du traitement par ICI après de tels événements.[33] Une étude rétrospective examinant les EI liés à l’ipilimumab suggère que la reprise d’un traitement par anti-PD-1 peut être entreprise avec succès chez de nombreux patients après un EI immuno-médié grave nécessitant une immunosuppression. Pourtant, ces patients présentent un risque accru de récidive d’EI immuno-médié ou de nouveaux EI immuno-médiés.[34] Dans l’étude, 51 % des patients ayant repris le traitement n’ont pas eu d’autres EI immuno-médiés, 26 % ont présenté une récidive de l’événement initial et 23 % ont connu un nouvel événement. Les patients ayant développé tôt leur EI immuno-médié initial (< 3 mois) au cours du traitement avaient une plus forte probabilité de connaître une récidive d’EI immuno-médié ou un nouvel EI immuno-médié lors de la reprise du traitement que ceux ayant développé leur EI immuno-médié initial plus tard (≥ 3 mois ; 7 % contre 20 %, respectivement ; P = 0,0079). Étant donné que de nombreux patients atteints d’EI immuno-médié neurologiques présentent une toxicité précoce, généralement au bout des premières doses d’ICI, ces données suggèrent que cette population présente un risque particulièrement élevé d’EI immuno-médié ultérieur. Cependant, aucun des patients recommençant le traitement n’a présenté de toxicité neurologique. Par conséquent, le degré de risque dans cette population par rapport aux risques observés chez les patients présentant d’autres EI immuno-médiés graves reste incertain.



Cas 2 - Conclusion Nate, son oncologue et son neurologue décident qu’une interruption du traitement est la meilleure option. Nate continue d’être étroitement surveillé et n’a montré aucun signe de progression de la maladie, de récurrence des symptômes neurologiques ou de développement de nouveaux symptômes.



Abréviations

AChR = récepteur de l’acétylcholineACTH = hormone adrénocorticotropeANA = anticorps antinucléairesANCA = anticorps cytoplasmique antineutrophileASCO® = Société américaine d’oncologie clinique (American Society of Clinical Oncology) ATB = antibiotiqueCBNPC = cancer bronchique non à petites cellulesCCR = carcinome à cellules rénalesCPK = créatine phosphokinaseCRP = protéine C-réactiveCTLA-4 = antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (cytotoxic T lymphocyte antigen 4)CV = capacité vitaleECG = électrocardiogrammeECN = études de conduction nerveuseEEG = électroencéphalogrammeEI immuno-médié = événement indésirable immuno-médiéEI lié à l’immunité = événement indésirable lié à l’immunitéEMG = électromyogrammeESMO = Société européenne d’oncologie médicale (European Society for Medical Oncology)ETT = échocardiogramme transthoraciqueFIN = force inspiratoire négativeFSC = formule sanguine complèteGB = globules blancsGI = gastro-intestinalHSV = virus de l’herpès simplexICI = inhibiteur des points de contrôle immunitaireIgIV = immunoglobuline par voie intraveineuseIRM = imagerie par résonance magnétiqueIST = traitement immunosuppresseur (immunosuppressive therapy)LCR = liquide céphalorachidienMG = myasthénie graveNC = non communiquéNCCN = Réseau national américain de lutte contre le cancer (National Comprehensive Cancer Network)PCR = réaction de polymérisation en chaîne (polymerase chain reaction)PD-1 = récepteur de mort cellulaire programmée 1 (programmed cell death-1)PD-L1 = ligand 1 de mort cellulaire programmée (programmed cell death ligand 1)PS = prestataire de santéRPR = réactif plasmatique rapideRR = rapport de risqueS.O. = sans objetSG = survie globaleSGB = syndrome de Guillain-BarréSITC = Société pour l’immunothérapie du cancer (Society for Immunotherapy of Cancer)SNC = système nerveux central



SNP = système nerveux périphériqueSSP = survie sans progressionTCM = taux de contrôle de la maladieTPO = peroxydase thyroïdienneTRG = taux de réponse globaleTSH = thyréostimuline (thyroid-stimulating hormone)TTF = délai jusqu’à l’échec du traitement (time to treatment failure)USI = unité de soins intensifsVCN = vitesse de conduction nerveuseVL = en vente libreVSE = vitesse de sédimentation des érythrocytes

Références

1. Mahmood SS, Fradley MG, Cohen JV, et al. Myocarditis in patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2018;71:1755-1764.

2. Fellner A, Makranz C, Lotem M, et al. Neurologic complications of immune checkpoint inhibitors. J Neurooncol. 2018;137:601-609.

3. Cuzzubbo S, Javeri F, Tissier M, et al. Neurological adverse events associated with immune checkpoint inhibitors: review of the literature. Eur J Cancer. 2017;73:1-8.

4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Management of immunotherapy-related toxicities. V2.2019. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/immunotherapy.pdf. Accessed April 25, 2019.

5. Brahmer JR, Lacchetti C, Thompson JA. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline summary. J Clin Oncol. 2018;14:247-249.

6. Reynolds KL, Guidon AC. Diagnosis and management of immune checkpoint inhibitor-associated neurologic toxicity: illustrative case and review of the literature. Oncologist. 2019;24:435-443.

7. Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al; Society for Immunotherapy of Cancer Toxicity Management Working Group. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer. 2017;5:95.

8. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, et al; ESMO Guidelines Committee. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv119-iv142.

9. Astaras C, de Micheli R, Moura B, et al. Neurological adverse events associated with immune checkpoint inhibitors: diagnosis and management. Curr Neurol Neurosci Rep. 2018;18:3.

10. Mount HR, Boyle SD. Aseptic and bacterial meningitis: evaluation, treatment, and prevention. Am Fam Physician. 2017;96:314-322.

11. Tinsley N, Zhou C, Villa S, et al. Cumulative antibiotic use and efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced cancer. J Clin Oncol. 2018;36:3010.

12. Pedro MN, Rocha GZ, Guadagnini D, et al. Insulin resistance in HIV-patients: causes and consequences. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:514.

13. Mbongue JC, Nicholas DA, Torrez TW, et al. The role of indoleamine 2, 3-dioxygenase in immune suppression and autoimmunity. Vaccines (Basel). 2015;3:703-729.

14. Pinato DJ, Howlett S, Ottaviani D, et al. Antibiotic treatment prior to immune checkpoint inhibitor therapy as a tumor-agnostic predictive correlate of response in routine clinical practice. J Clin Oncol. 2019;37(suppl 8):147.



15. Derosa L, Hellmann MD, Spaziano M, et al. Negative association of antibiotics on clinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced renal cell and non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2018;29:1437-1444.

16. Huemer F, Rinnerthaler G, Westphal T, et al. Impact of antibiotic treatment on immune-checkpoint blockade efficacy in advanced non-squamous non-small cell lung cancer. Oncotarget. 2018;9:16512-16520.

17. Dalakas MC. Neurological complications of immune checkpoint inhibitors: what happens when you ‘take the brakes off’ the immune system. Ther Adv Neurol Disord. 2018;11:1756286418799864.

18. Willison HJ, Jacobs BC, van Doorn PA. Guillain-Barré syndrome. Lancet. 2016;388:717-727.19. Khanna M, Rawat N, Gupta A, et al. Pulmonary involvement in patients with Guillain-Barré syndrome in subacute phase.

J Neurosci Rural Pract. 2017;8:412-416. 20. Wakerley BR, Yuki N. Mimics and chameleons in Guillain-Barré and Miller Fisher syndromes. Pract Neurol.

2015;15:90-99.21. Kimura T, Fukushima S, Miyashita A, et al. Myasthenic crisis and polymyositis induced by one dose of nivolumab.

Cancer Sci. 2016;107:1055-1058.22. Takamatsu K, Nakane S, Suzuki S, et al. Immune checkpoint inhibitors in the onset of myasthenia gravis with

hyperCKemia. Ann Clin Transl Neurol. 2018;5:1421-1427.23. Kinboshi M, Inoue M, Kojima Y, et al. Pain in the acute phase of Guillain-Barré syndrome. Neurol Clin Neurosci.

2014;2:50-53.24. Fucà G, Galli G, Poggi M, et al. Modulation of peripheral blood immune cells by early use of steroids and its association

with clinical outcomes in patients with metastatic non-small cell lung cancer treated with immune checkpoint inhibitors. ESMO Open. 2019;4:e000457.

25. Arbour KC, Mezquita L, Long N, et al. Impact of baseline steroids on efficacy of programmed cell death-1 and programmed death-ligand 1 blockade in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2018;36:2872-2878.

26. Horvat TZ, Adel NG, Dang T-O, et al. Immune-related adverse events, need for systemic immunosuppression, and effects on survival and time to treatment failure in patients with melanoma treated with ipilimumab at Memorial Sloan Kettering Cancer Center. J Clin Oncol. 2015;33:3193-3198.

27. Leighl N, Gandhi L, Hellmann M. Pembrolizumab for NSCLC: immune-mediated adverse events and corticosteroid use. J Thorac Oncol. 2015;10:S233.

28. Scott SC, Pennell NA. Early use of systemic corticosteroids in patients with advanced NSCLC treated with nivolumab. J Thorac Oncol. 2018;13:1771-1775.

29. Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD, et al. Safety profile of nivolumab monotherapy: a pooled analysis of patients with advanced melanoma. J Clin Oncol. 2017;35:785-792.

30. Garant A, Guilbault C, Ekmekjian T, et al. Concomitant use of corticosteroids and immune checkpoint inhibitors in patients with hematologic or solid neoplasms: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;120:86-92.

31. Kehl KL, Yang S, Awad MM, et al. Pre-existing autoimmune disease and the risk of immune-related adverse events among patients receiving checkpoint inhibitors for cancer. Cancer Immunol Immunother. 2019;68:917-926.

32. Reddy HG, Schneider BJ, Tai AW. Immune checkpoint inhibitor-associated colitis and hepatitis. Clin Transl Gastroenterol. 2018;9:180.

33. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 2018;378:158-168.

34. Santini FC, Rizvi H, Wilkins O, et al. Safety of retreatment with immunotherapy after immune-related toxicity in patients with lung cancers treated with anti-PD(L)-1 therapy. J Clin Oncol. 2017;35(15 suppl):9012.



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