MiocarditiMiocarditiMiocarditiMiocarditiSeminario

G. Vitale – L. Tarantino

Tutor Dr. A. Rotolo

MiocarditiMiocarditi

• an inflammatory disease of the heart muscle, diagnosed by established histological, immunological and immunohistochemical criteriaimmunohistochemical criteria

•• World Health Organization (WHO)World Health Organization (WHO)

•• International Society and Federation of Cardiology (ISFC)International Society and Federation of Cardiology (ISFC)

Miocarditi Miocarditi –– Incidenza e storia naturaleIncidenza e storia naturale

L'incidenza reale delle miocarditi non è facilmente L'incidenza reale delle miocarditi non è facilmente determinabiledeterminabile:

• Ampia variabilità di presentazione clinica ( da patologia subclinica a morte improvvisa)

• La biopsia endomiocardica (BEM) è raramente • La biopsia endomiocardica (BEM) è raramente effettuata e ciò è dovuto ai rischi connessi alla procedura ed alla mancanza di standard istologici di riferimento sensibili e diffusamente accettati

Miocarditi Miocarditi –– Incidenza e storia naturaleIncidenza e storia naturale

• Dati autoptici identificano la miocardite come causa di morte nei giovani adulti nell' 8,6% - 12% dei casi (Fabre A Heart 2006)

• Incidenza lievemente maggiore nel sesso maschile

• Più frequentemente colpiti i giovani adulti

• Importante causa di morte improvvisa e cardiomiopatia in età pediatrica

• La miocardite viene riscontrata in circa il 10% dei pz con cardiomiopatia di recente insorgenza che effettuano la biopsia endomiocardica (Herskowitz Am J Cardiol 1993)

Miocarditi Miocarditi –– Incidenza e storia naturaleIncidenza e storia naturale

D'Ambrosio Heart 2001

Miocarditi (Miocarditi ( Eziologia)Eziologia)

• L'associazione della PCR (polimerase chain reaction) alla biopsia endomiocardica ha fatto recentemente virale l'eziologia dagli agenti eziologici classici (Adenovirus ed Enterovirus) a nuovi agenti (Parvovirus B19 ed Herpes virus a nuovi agenti (Parvovirus B19 ed Herpes virus umano 6)

• Presente nel 50% dei soggetti affetti da HIV all’autopsia

• In caso di sarcoidosi cardiaca e miocardite a cellule giganti, la diagnosi precoce ed il trattamento tempestivo possono migliorare significativamente la prognosi

Miocarditi (Miocarditi ( Eziologia)Eziologia)

Kinderman et al. JACC 2012

Miocarditi Miocarditi –– Patogenesi Patogenesi (La porta d'ingresso)(La porta d'ingresso)

Coxsackie Adenovirus Receptor (CAR) – Decay Accelerating Factor (DAF)

Liu Circulation 2001

Miocarditi Miocarditi -- PatogenesiPatogenesi

Prima FasePrima Fase

Seconda FaseSeconda Fase

Blauwet, Prog Card Dis 2010

Terza FaseTerza Fase

Miocarditi Miocarditi -- PatogenesiPatogenesi

Afanasyeva Autoimm Rev 3 (2004)

MiocarditiMiocarditiPresentazione clinicaPresentazione clinica

• Clinica ampiamente variabile (da patologia subclinica fino allo scompenso cardiaco fulminante)

• Prodromi virali Flu-like alte vie respiratorie (febbre, rash, mialgie, altralgie, malessere generale, rash, mialgie, altralgie, malessere generale, diarrea) e/o del tratto gastrointestinale possono precedere l'insorgenza della miocardite (giorni o poche settimane)

• Sintomi: Dispnea 72% - Dolore toracico 32% -Aritmie 18% (ESETCID, Herz 2000)

MiocarditiMiocarditiPresentazione clinicaPresentazione clinica

• Miocardite Fulminante : Inizio identificabile con prodromi virali entro 2 settimane dall'insorgenza dei sintomi; associata a compromissione emodinamica; superata la fase iniziale, ottima prognosi

“the sicker the patients are, the more likely they a re to survive”

superata la fase iniziale, ottima prognosi

• Miocardite (sub)acuta : Inizio insidioso, spesso non identificabile;spesso non c'è compromissione emodinamica; evoluzione più frequente verso morte e trapianto cardiaco

Presentazione clinicaPresentazione clinica

McCarthy NEJM 2000

Classificazione delle miocarditi

Circ J 2011

Miocarditi Miocarditi –– EvoluzioneEvoluzione

Dennert R Eur Heart J (2008)

Miocarditi Miocarditi –– DiagnosiDiagnosi• Es. ematochimici e sierologici :

• I marker di flogosi (VES, PCR, conta leucocitaria) sono spesso aumentati; valori normali non escludono la miocardite

• I biomakers di danno miocardico (ad es. CK, cTnI) mancano di specificità

Impossibile v isualizzare l'immagine. La memoria del computer potrebbe essere insufficiente per aprire l'immagine oppure l'immagine potrebbe essere danneggiata. Riavviare il computer e aprire di nuovo il file. Se v iene visualizzata di nuovo la x rossa, potrebbe essere necessario eliminare l'immagine e inserirla di nuovo.

mancano di specificità

• E' più frequentemente aumentata la cTn rispetto a CK e CK-MB

• Elevati livelli di cTn si associano ad una prognosi peggiore, in caso di miocardite acuta

Miocarditi Miocarditi –– DiagnosiDiagnosiSierologiaSierologia

Mahfoud Eur Heart J 2011

Soltanto in 5/124 pz la sierologia concordava con la BEM sull'eziologia virale

Miocarditi Miocarditi –– DiagnosiDiagnosiElettrocardiogrammaElettrocardiogramma

• Non ci consente di porre diagnosi...

• Reperti variabili da alterazioni ST-T aspecifiche localizzate o diffuse fino ad alterazioni ST-T che simulano l'infarto miocardico acuto

• Possono essere presenti ritardi di conduzione a

Impossibile v isualizzare l'immagine. La memoria del computer potrebbe essere insufficiente per aprire l'immagine oppure l'immagine potrebbe essere danneggiata. Riavviare il computer e aprire di nuovo il file. Se v iene visualizzata di nuovo la x rossa, potrebbe essere necessario eliminare l'immagine e inserirla di nuov o.

livello atriale e ventricolare, aritmie sopraventricolari e/o ventricolari

• La presenza di onde Q o di blocco di branca sinistra di nuova insorgenza si associano a più elevate percentuali di morte cardiaca e necessità di trapianto cardiaco

Miocarditi Miocarditi –– DiagnosiDiagnosiElettrocardiogrammaElettrocardiogramma

• uno strumento di stratificazione del rischio

• Ukena Eur Heart J 2010

• 186 pazienti ammessi per miocardite senza menzione di pregresso scompenso cardiaco

Miocarditi Miocarditi –– DiagnosiDiagnosiEcocardiografiaEcocardiografia

• Esclusione di altre cause di scompenso cardiaco

• Disfunzione ventricolare sistolica sinistra (comune)

Impossibile v isualizzare l'immagine collegata. È possibile che il file sia stato spostato, rinominato o eliminato. Verificare che il collegamento rimandi al file e al percorso corretti.

• Disfunzione ventricolare destra (non comune, prognosi avversa)

• Versamento pericardico• Trombi intracavitari (fino al 25% dei

casi)

Miocarditi Miocarditi –– DiagnosiDiagnosiEcocardiografiaEcocardiografia

Felker JACC 2000

Miocarditi Miocarditi –– DiagnosiDiagnosiRISONANZA MAGNETICARISONANZA MAGNETICA

IndicazioniIndicazioni

Impossibile v isualizzare l'immagine. La memoria del computer potrebbe essere insufficiente per aprire l'immagine oppure l'immagine potrebbe essere danneggiata. Riavviare il computer e aprire di nuovo il file. Se v iene visualizzata di nuovo la x rossa, potrebbe essere necessario eliminare l'immagine e inserirla di nuovo.

Friederich et al JACC 2009

• Informazioni attendibili (non operatore-dipendenza) e riproducibili sulla funzione ventricolare destra e sinistra, sulla cinetica segmentaria, sui volumi delle camere cardiache

• Versamento pericardico, quantità e qualità

Miocarditi Miocarditi –– DiagnosiDiagnosiRisonanza MagneticaRisonanza Magnetica

Impossibile v isualizzare l'immagine collegata. È possibile che il file sia stato spostato, rinominato o eliminato. Verificare che il collegamento rimandi al file e al percorso corretti.

• Versamento pericardico, quantità e qualità

• Spessori parietali miocardici, entità e qualità (edema, iperemia, necrosi, fibrosi)

• Sequenze T2-pesate : Edema

• EGE (Early Gadolinium Enhancement) : Iperemia

• LGE (Late Gadolinium Enhancement) : Necrosi, Fibrosi

Miocarditi Miocarditi –– DiagnosiDiagnosiRisonanza MagneticaRisonanza Magnetica

Impossibile v isualizzare l'immagine collegata. È possibile che il file sia stato spostato, rinominato o eliminato. Verificare che il collegamento rimandi al file e al percorso corretti.

Friederich et al JACC 2009

Miocarditi Miocarditi –– DiagnosiDiagnosiRisonanza MagneticaRisonanza Magnetica

LimitazioniLimitazioni

• Non fornisce informazioni dettagliate sul grado di flogosi

• Non consente diagnosi differenziale di particolari forme di miocardite (ad es. particolari forme di miocardite (ad es. miocardite a cellule giganti ed eosinofilica)

• Non dà informazioni su presenza e tipo di virus eventualmente presenti

• Rispetto alla biopsia endomiocardica ridotta risoluzione spaziale

Miocarditi Miocarditi –– DiagnosiDiagnosiBiopsia endomiocardicaBiopsia endomiocardica

IndicazioniIndicazioni

Impossibile v isualizzare l'immagine. La memoria del computer potrebbe essere insufficiente per aprire l'immagine oppure l'immagine potrebbe essere danneggiata. Riavviare il computer e aprire di nuovo il file. Se v iene visualizzata di nuovo la x rossa, potrebbe essere necessario eliminare l'immagine e inserirla di nuovo.

Cooper et al JACC 2007

Miocarditi Miocarditi –– DiagnosiDiagnosiBiopsia endomiocardicaBiopsia endomiocardica

• Fino al 40% di discordanza interosservatore

• Variabilità spaziale (prelievi effettuati in diverse parti del miocardio)

• Variabilità temporale (prelievi effettuati in tempi diversi)

• Flogosi subcellulare non visibile

• All'analisi in microscopia ottica è necessario associare:

– Tecniche immunoistologiche (infiltrati mononucleati focali o diffusi, Linf. T e macrofagi con > 14 cellule/mm2, aumentata espressione delle HLA

Miocarditi Miocarditi –– DiagnosiDiagnosiBiopsia endomiocardicaBiopsia endomiocardica

> 14 cellule/mm2, aumentata espressione delle HLA classe II

– PCR (Polimerase Chain Reaction) e Ibridazione in situ per identificare i virus cardiotropici con elevata sensibilità

Miocarditi Miocarditi –– TerapiaTerapiaImpossibile v isualizzare l'immagine. La memoria del computer potrebbe essere insufficiente per aprire l'immagine oppure l'immagine potrebbe essere danneggiata. Riavviare il computer e aprire di nuovo il file. Se v iene visualizzata di nuovo la x rossa, potrebbe essere necessario eliminare l'immagine e inserirla di nuovo.

• Terapia dello scompenso cardiaco (sintomatico e commisurato alla presentazione clinica):

• ACE- inibitori ▼cardiac remodeling▼ progressione a cardiomiopatia dilatativa

• Beta Bloccanti ▼reospedalizzazioni per scompenso • Beta Bloccanti ▼reospedalizzazioni per scompenso cardiaco▲Funzione ventricolare sinistra e sopravvivenza. Il Carvedilolo sembra essere cardioprotettivo rispetto a metoprololo e propranololo (studi sperimentali)

• Antagonisti dell'aldosterone ▼ numero di reospedalizzazioni per scompenso cardiaco e▼remodeling cardiaco ▲sopravvivenza

• Diuretici

• Glicosidi cardiaci : Peggiorano il danno miocardico aumentando la produzione di citochine proinfiammatorie (studi sperimentali)

• Calcio antagonisti : Sembrano ridurre il danno e la disfunzione miocardica (studi sperimentali)

Miocarditi Miocarditi –– TerapiaTerapia

disfunzione miocardica (studi sperimentali)

•• Supporto meccanico circolatorioSupporto meccanico circolatorio(Contropulsatore aortico, Dispositivi di assistenza ventricolare) come bridgecome bridge--therapy al recupero o therapy al recupero o al trapiantoal trapianto

•• Trapianto cardiacoTrapianto cardiaco

Miocarditi Miocarditi –– TerapiaTerapiaImpossibile v isualizzare l'immagine collegata. È possibile che il file sia stato spostato, rinominato o eliminato. Verificare che il collegamento rimandi al file e al percorso corretti.

• I Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) non sono indicati (studi sperimentali) con riserva per miopericarditi senza disfunzione Ventricolare sinistra

• E' necessario astenersi dall'attività fisica aerobica e/o anaerobica intensa (per almeno 6 mesi; successivamente anaerobica intensa (per almeno 6 mesi; successivamente follow up ogni 6 mesi; reintroduzione graduale in base al contesto clinico)

• PM temporaneo se BAV II, avanzato o totale; considerare Pacing definitivo in casi particolari (cardite di Lime, mal. di Chagas, miocardite a cel. Giganti, sarcoidosi).

• ICD e CRT se, superata la fase acuta, persistono le indicazioni

MiocarditiMiocarditiTerapia antiviraleTerapia antivirale

Impossibile v isualizzare l'immagine collegata. È possibile che il file sia stato spostato, rinominato o eliminato. Verificare che il collegamento rimandi al file e al percorso corretti.

Kühl et al IFN- ����B Treatment in Viral Heart Disease Circ 2003

The Myocarditis Treatment TrialThe Myocarditis Treatment Trial• Gruppo Azatioprina 1 mg/Kg – Prednisone 1,25 mg/die + HF therapy (N°32)

• Gruppo Ciclosporina 5 mg/Kg – Prednisone 1,25 mg/die + HF therapy (N°32

• Gruppo HF therapy (N°47)

• Endpoint: miglioramento Frazione d'eiezione (FE) ventricolare sinistra a 28 settimane

Mason et al NEJM 1995

The TIMIC TrialThe TIMIC Trial85 pazienti con disfunzione ventricolare sinistra e segni/sintomi di insufficienza

cardiaca da > 6 mesi, non responsivi a terapie convenzionali, evidenza istologica ed immunoistochimica di miocardite, assenza di virus cardiotropici,

assenza di altre cause di disfunzione ventricolare sinistra

Frustaci Eur Heart J 2009

Virological and Immunologic Profile of Responders V ersus Nonresponders

Frustaci Circulation 2003

Autoanticorpi cardiaci nella miocardite acuta e nel la cardiomiopatia dilatativa: significato clinico e pa togenetico

Caforio et al. Euro J Heart Fail (2002)

Miocarditi Miocarditi –– PrognosiPrognosi

Kindermann Circulation 2008

181 study patients

Caforio Eur Heart J (2007) 28, 1326

174 pazienti con miocardite confermata alla biopsia

Kinderman et al. JACC 2012

Dennert R Eur Heart J (2008) 29, 2073

Miocarditi non viraliMiocardite a Cellule Giganti

Genesi verosimilmente autoimmunitaria, colpisce giovani adulti, presentazione clinica simile a

miocardite fulminante ma pessima prognosi in assenza di trapianto cardiaco.

La terapia immunosoppressiva (corticosteroidi, ciclosporina, azatioprina) può ritardare la

necessità di supporto meccanico circolatorio o trapianto mediamente a 12 mesi

Miocarditi non viraliSarcoidosi

Miocardite idiopatica. Presentazione clinica freque ntemente con DCM con aritmie ventricolari maligne o gradi avanzati di Bl occo AV.

Prognosi migliore rispetto alla miocardite a cellul e giganti (con cui entra in diagnostica differenziale).

Il trattamento con immunosoppressori (corticosteroi di ad alte dosi) conferisce una prognosi variabile caratterizzata da sopravvivenza a 5 anni

tra il 60 e il 90%.

Miocarditi non viraliMiocardite eosinofilica

• Può essere associata a malattie sistemiche come la sindrome ipereosinofilica (o di Loeffler), la sindrome di Churg-Strauss

• Spesso è espressione di farmaco-tossicità, condizioni allergiche, infezioni parassitarie (trattamento e/o eliminazione causa specifica)

Grazie per l'attenzioneGrazie per l'attenzioneGrazie per l'attenzioneGrazie per l'attenzioneImpossibile v isualizzare l'immagine. La memoria del computer potrebbe essere insufficiente per aprire l'immagine oppure l'immagine potrebbe essere danneggiata. Riavviare il computer e aprire di nuovo il file. Se v iene visualizzata di nuovo la x rossa, potrebbe essere necessario eliminare l'immagine e inserirla di nuovo.