MÓDULO 4 - Fisiopatogenia I Dra. Mattana.

7/28/2019 MDULO 4 - Fisiopatogenia I Dra. Mattana.

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PATOGENICIDAD BACTERIANA

Es la capacidad bacteriana de causar dao en elhospedador. Se relaciona con la virulencia delmicroorganismo y la resistencia del hospedador

VIRULENCIA BACTERIANA

Es un concepto cuantitativo referido al grado depatogenicidad del microorganismo y determina laseveridad del cuadro clnico


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Las clulas bacterianas secretan seales qumicas

(autoinductores)

A medida que aumenta la densidad celular

aumenta la concentracin de las molculasautoinductoras

uan o se a canza una concen rac n um ra ,esto indica que la poblacin bacteriana ha llegadoal quorum

Expresin gnica:--Sntesis de toxinasSntesis de toxinas-Formacin de biopelculas-Esporulacin-Estrs oxidativo

-Bioluminiscencia


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Sistemas microbianos reguladospor quorum sensing

-Desplazamiento o motilidad (swarming) -Colonizacin de sustratos

-

-Emisin de luz (bioluminiscencia)

-produccin de factores de virulencia

-Induccin del proceso de esporulacin

-Pigmentacin

-Transferencia de plsmidos conjugativos

-Produccin de exopolisacridos


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Quorum sensing en bacterias

gramnegativas Molcula autoinductora:

Acil-Homoserina-Lactona (acil-HSL)(difusible)

Protena receptora intracelular


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Quorum sensing en bacteriasgrampositivas

Oligopptido No difunden a travs de la membrana plasmtica

Necesitan de un transportador de membrana

Necesitan 2 receptores: 1-una histidn quinasa de membrana

2- una protena que interacciona con el ADN y activa la

transcripcin La seal producida se transmite por una cascada de

fosforilacin-desfosforilacin


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Bioluminiscencia de V. fischericontrolado por quorum sensing


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Sistema Agr deStaphylococcus aureus

4 genes que codifican la expresin de 4 protenas .AgrD, AgrC, AgrA, AgrB

AgrD: Sintetiza el autoinductor peptdico (AIP).

AgrC: Sintetiza la histidn quinasa encargada detransmitir la seal desde la membrana plasmticahasta la molcula reguladora de la respuestatranscripcional


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Sistema Agr deStaphylococcus aureus

AgrA: Sintetiza la molcula reguladora de la.

AgrB: Protena exportadora (excretora) quemodifica el autoinductor peptdico.


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Sistemascooperativos

En paralelo

En serie

Sistemas competitivos


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Sistemas cooperativos:

Son aquellos en los que la accin de las molculasautoinductoras tienen una accin positiva sobre losmismos.

Sistemas cooperativos en paralelo:

Son aquellos en los que las molculas autoinductorasse producen a la vez y tienen un efecto positivosinrgico sobre el sistema que regulan


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Sistema de QS en Vibrio harveyi

(Circuito en paralelo)Componentes del sistema

1-HAI-1: 3OHC4-Homosern lactona (primer autoinductor)

2-Lux N: receptor de membrana de HAI-1 (Histidn Kinasa)

3- Lux M: sintetasa de HAI-1 (sin homologa estructural con Lux-1)

IA-2: diester de furanosil borato (segundo autoinductor) Lux P: receptor membrana de IA-2

LuxS: sintetasa de IA-2

Lux Q: histidn quinasa receptora del complejo Lux P-IA2

CAI-1: 3-hidroxytridecan-4-ona (tercer autoinductor)

CqsS: histidn-quinasa receptora de CAI-1

CqsA: sintetasa de CAI-1


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Sistema cooperativo en serie

Son aquellos en que las molculas autoinductoras seproducen secuencialmente ejerciendo un efectobeneficioso sobre el sistema que re ulan

Ej. Regulacin de la induccin de patogenicidad en P.aeruginosa

Posee 2 circuitos que actan secuencialmente:

Primer Circuito: -Circuito lasI/R--- 2 genes: lasI LasI (protena)

lasR LasR (protena)


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LasI Primer autoinductor (3OC12homoserinlactona)

LasR Receptor de 3OC12

egun o rcu to:

Circuito Rhli/rhlR: 2 genes rhli Rhli

rhlR RhlR

Rhli: sintetiza el 2 autoinductor: C4 homoserinlactona

RhlR: receptor de C4 hoserin lactona


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Regulacin de la induccin depatogenicidad en P. aeruginosa


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Sistemas Competitivos

Son aquellos en los que la accin de las molculasautoinductoras tienen efectos antagnicos sobre elproceso que regulan.

Generalmente regulan rutas alternativas en losmicroorganismos.

Ej. Regulacin del ciclo esporulacin /competencia deB. subtilis


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Sistema de QS en B. subtilis Componentes del sistema: ComX: autoinductor 1 ComQComQ: protena procesadora y secretora de ComX

ComA: protena reguladora de la expresin

transcripcional de genes de competencia CsF: autoinductor 2

Rap C: protena reguladora de la competencia Rap B: protena reguladora de la esporulacin SpoOFSpoOF: regulador de la esporulacin


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Regulacin del ciclo esporulacin /competencia de B. subtilis


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Biopelculas microbianas Biopelcula o biofilm:

Comunidad de microorganismos que crecen en una

matrz de exopolisacridos y adheridos a unasuperficie inerte o a un tejido vivo.

.


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Etapas de formacin de biopelcula 1-Adhesin o adherencia a la superficie

-Unin reversible (clulas planctnicas)

Intervienen fuerzas fsico-qumicas no especficas:fuerzas de van der walls, interacciones hidrofbicas,

.

-Unin irreversible (clulas ssiles) Adherencia especfica mediada por adhesinas.

Participan fimbrias, flagelos, protenas de superficie: (Alt E, Bap, Esp)

Adhesinas fimbriadas fimbrias o pilis poseen en su extremoprotenas llamadas adhesinas.

Adhesinas afimbriadas protenas que se encuentran en lamembrana externa de las bacterias gramnegativas

Hospedador: receptor: glucoprotenas o glucolpidos


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Etapas de formacin de biopelcula.Adherencia a la superficie

Interacciones adhesina-receptor -Lectinas-Hidratos de carbono

. m r a po 1 e . co y a c u a ep e a e a

vejiga urinaria. -protena-protena

Ej. Protena F de S. pyogenesy fibronectina de lasclulas del epitelio respiratorio.

-Hidrofobina-protena

Ej. cido lipoteicoico y fibronectina


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Etapas de formacin de biopelcula 2-Divisin celular y formacin de microcolonias.

3-Secrecin se sustancias polimricas extracelulares

(matriz del biofilm): alginato (P. aeruginosa),celulosa (S. typhimurium), Nacetil glucosamina (S.

, .

Sustancias polimricas

Matriz del biofilm ADN y ARN Protenas

Proceso controlado por QS

E d f i d bi l l


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Etapas de formacin de biopelcula

4-Formacin de canales

Las clulas inferiores mueren por falta de O2 y

nutrientes. El proceso origina lisis celular, que permite la

recircularizacin de agua y nutrientes, permitiendo lanutricin del biofilm en todas sus capas celulares.

5-Maduracin y salida de clulas para formar un nuevo

biofilm-swarming

-gliding

-twitching


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Desplazamientos bacterianos Swiming (desplazamiento en medios lquidos)

Es un movimiento natatorio propio de bacilos flagelados yse realiza en la pelcula de agua de medios slidos. Ej. C.

jejuni

pulsante). Desplazamiento intermitente y desorganizado de los

bacilos, no siempre en el sentido de su eje longitudinal,

dando la sensacin de que los bacilos se mueven de lado(colonias en forma de abanico). Este fenmeno esindependiente de la accin flagelar, est asociado con lapresencia de fimbrias polares.

Desplazamientos bacterianos


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Swarming (movimiento en enjambre)

Es un tipo de desplazamiento microbiano que se produce

exclusivamente sobre superficies slidas. Las bacterias presentan un contacto ntimo entre ellas a lo

largo de su eje longitudinal.

Se forma una colonia regular en el punto de inoculacin delmedio de cultivo.

Tras el crecimiento, las colonias del borde se diferencian:

-se vuelven ms largas-hiperdesarrollan el sistema flagelar

-presentan movimiento direccional hacia adelante


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Desplazamientos bacterianos

Gliding (deslizamiento) Lo presentan bacterias aflagelares siguiendo su eje longitudinal.

(colonias con aspecto plumoso). Sliding (Bacterias que resbalan sobre los medios de cultivo). Debido a una reduccin de la friccin sobre el medio, se resbalan hacia

e exter or e a co on a, e o a una uerza expans va que su ren as

bacterias en la periferia, formando un velo uniforme sobre el medio decultivo. (Streptococcus, Alcalgenes, Flavobacterium, Acinetobacter,

Moraxella)

Darting (Bacteria es expulsada de la colonia)

Movimiento explicado por la presin ejercida de unas bacterias sobreotras durante el crecimiento en grupos. Cuando esas fuerzas sonmayores que la fuerza para mantener la cohesin del grupo, algunasbacterias son disparadas de la colonia dando un aspecto macroscpico

de una colonia con jirones proyectados angularmente. (S. aureus)


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Formacin y eliminacin de biopelicula regulado por quorum sensing

Vibrio cholerae


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A diferencia de otros patgenos en V. cholerae losfactores de virulencia se expresan a baja densidadcelular

A baja concentracin bacteriana en el intestino

Se activa una protena (Lux O)

Reprime la expresin de HapR (represor de la expresinde factores de virulencia)

Se expresan los factores de virulencia permitiendo lacolonizacin bacteriana

Vibrio cholerae

A l d t i b t i l i t ti


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A elevada concentracin bacteriana en el intestino

Se inactiva una protena (Lux O)

No reprime la expresin de HapR (represor de laexpresin de factores de virulencia)

Se inhibe la expresin de los factores de virulencia

Sntesis de una proteasa que libera a la bacteria de suunin al epitelio intestinal y permite su diseminacinpor las heces

Swarming. Serratia liquefaciens


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g q f

El swarming est regulado por QSOpern swrcodifica 3 genes

Gen swA: codifica para sntesis de un complejomultienzimtico productor de un surfactante:serrawetina (W2)

W2: reduce la tensin superficial del mediopermitiendo una lubricacin y un mayordesplazamiento bacteriano.

Gen swrI: codifica para sintetasa del inductor

Gen swrR: gen homlogo a luxR.


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Importancia del biofilm en la clnicaEnfermedades asociadas a biofilm

Otitis media

Endocarditis Periodontitis

Caries dental

Osteomielitis Infecciones asociadas con implantes biomdicos


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Importancia del biofilm en la clnicaPrincipales microorganismos relacionados a biofilm

Pseudomonas aeruginosa Proteus mirabilis

Staphylococcus epidermidis Streptococcus viridans

Escherichia coli

Klebsiela pneumoniae

Candida


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Dermatologa Rev Mex Volumen 54, Nm. 1, enero-febrero, 2010


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Dispositivos biomdicos asociados abiopelculas

Lentes de contacto Catteres venosos

Tubos endotraqueales Dispositivos intrauterinos

Vlvulas cardacas marcapasos

Catteres de dilisis Prtesis de cadera, rodilla


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PROTESIS DE CADERA

PROTESIS DE RODILLA

PROTESIS DENTALES

PROTESIS VALVULARES

PATOGENIA


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La mayora de las infecciones protsicas ocurrendurante la implantacin de la prtesis

LaLaLaLa microbiotamicrobiotamicrobiotamicrobiota cutneacutneacutneacutnea deldeldeldel pacientepacientepacientepaciente

LaLaLaLa microbiotamicrobiotamicrobiotamicrobiota cutneacutneacutneacutnea del personaldel personaldel personaldel personalAmbienteAmbienteAmbienteAmbiente deldeldeldel quirfanoquirfanoquirfanoquirfano

eac vac neac vac neac vac neac vac n eeee os eom e sos eom e sos eom e sos eom e s cr n cascr n cascr n cascr n cas a en esa en esa en esa en es

VaVaVaVa hematgenahematgenahematgenahematgena aaaa partirpartirpartirpartir dededede focosfocosfocosfocos spticosspticosspticosspticosdistantesdistantesdistantesdistantes:::: procesosprocesosprocesosprocesos pigenospigenospigenospigenos de lade lade lade la pielpielpielpiel,,,, infeccionesinfeccionesinfeccionesinfecciones

bucodentalesbucodentalesbucodentalesbucodentales,,,, infeccionesinfeccionesinfeccionesinfecciones genitourinariasgenitourinariasgenitourinariasgenitourinarias yyyy

gastrointestinalesgastrointestinalesgastrointestinalesgastrointestinales....Las infecciones precoces son muy peligrosas por la

falta de cicatrizacin de las fascias profundas que

no limitan la extensin de la infeccin


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TIPOS DE INFECCIONES

INFECCION PRECOZ: Aparece dentro del primer mestras el implante. (S. aureus)

INFECCION INTERMEDIA: Aparece entre el segundoy sexto mes tras la ciruga (Staphylococcus coagulasanegativos)

INFECCION TARDIA: Ocurre a partir del sexto mesdel acto quirrgico (origen hematgeno o foco contiguo)

MECANISMOS QUE FAVORECEN LAS


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INFECCIONES PROTESICAS Cemento (polimetilmetacrilato)

Fibronectina

Biofilm

Pacientes con un nivel de contaminacin ms alto

Tiempo e ciruga pro onga os un tiempo e ciruga

superior a 150 minutos) Ciruga de revisin: La ciruga de revisin combina un

tiempo en quirfano habitualmente ms largo (que

aumenta la probabilidad de contaminacin con laposibilidad de contaminacin o infeccin indolora)

Pacientes con antecedentes de contaminacin

Infeccin articular previa


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BENEFICIOS DE LAS BIOPELCULAS:RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS

1) Falla en la penetracin del Atb a la biopelcula. -El exopolisacrido (matriz) se comporta como una

barrera fsica para antibiticos, lisozima,complemento.

-El exopolisacrido aninico absorve los Atb de carga +(aminoglucsidos).

2)Neutralizacin de Atb por productos microbianos La difusin retardada disminuye la entrada del Atb a la

biopelcula, permitiendo la destruccin del Atb porenzimas como lactamasas.


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BENEFICIOS DE LAS BIOPELCULAS:RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS

3)Tasa metablica de crecimiento diferenciado ycambio de fenotipo

Las clulas microbianas dentro de las biopelculasposeen un metabolismo activo en la superficie yperiferia, mientras que en el interior sonmetablicamente inactivas.

4)Generacin de clulas persistentes Locus hlp (high level persistence) controla la

frecuencia de este fenotipo

Tratamiento para erradicar


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Tratamiento para erradicarbiopelculas

1-Evitar adherencia -Manejo de materiales, uso de antibiticos o

,

materiales protsicos. 2-Eliminacin de la matriz. Uso de enzimas

(lactoferrina)

-Administracin de bacteriofagos.3- Uso de estrategias de quorum quenching

(antagonistas de quorum sensing)


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Quorum Quenching (QQ).

Mecanismos de interferencia del quorum sensing -Bloqueando la sntesis de la molcula seal

.

-Bloqueando la acumulacin de la molcula seal. -Bloqueando la recepcin de la seal.

ESTRATEGIAS DE QQ

Inhibidores no enzimticos (furanonas) Son compuestos qumicos que mimetizan las seales de QS. Son de pequeo tamao, anlogos estructurales de las acil homosern

lactonas, impiden la unin de la molcula seal a su receptor.

Estrategias de QQ


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Compuestos qumicos que actan comoinhibidores enzimticos

Ej. Triclosan, compuesto qumico capaz de inhibir la enoilACPO reductasa (interviene en la biosntesis de las acilhomosern lactonas)

ecan smos asa os en ac omoser n

lactonasas Son enzimas del grupo de las metalohidrolasas (al igual

que las lactamasas). Hidrolizan el anillo de lactona de las

acil homosern lactona. Mecanismos basados en acil lactonasa acilasas

Enzimas que catalizan el enlace amida de las homosern

lactonas.


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Estrategias de QQ

Mecanismos basados en paraoxanasas

Son un grupo de enzimas PON1,PON2, PON3 conactividad lactonasa/esterasa que catalizan la hidrlisisdel anillo de homosern lactona

Estrategias de bloqueo de la sntesis de la molcula seal (acil homosern lactona)


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BIBLIOGRAFA


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BIBLIOGRAFA -Diaz DM, Santos A. 2010. Procesos biolgicos

regulados por quorum sensing. Reduca . SerieMicrobiolgica 3:

-Diaz DM, Santos A. 2010. Sistemas de quorum sensingen bacterias. Dermatologa Reduca . SerieMicrobiolgica 3: 39-55

-Castrilln LE, Ramos AP, Padilla MC. 2010.Importancia de las Biopelculas en la prctica Mdica.Dermatologa Rev Mex 54: 14-24

-Vila J, Soriano A, mensa J. 2008. Bases moleculares dela adherencia microbiana sobre materiales protsicos.Enf. Infcc. Microbiol. Cln. 26:48-55

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