Neurobiologia Do Autismo Infantil

8/18/2019 Neurobiologia Do Autismo Infantil

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NEUROBIOLOGIA DO AUTISMO INFANTIL (capítulo escrito em 1! "e li#ro es$ota"o%

Nos capítulos anteriores já foram apresentadas as definições, quadro clinico, critériose conceitos gerais do Autismo Infantil (AI). amos discutir aqui, de modo mais particular, as

e!id"ncias acumuladas nos #ltimos anos que demonstram a presença de fatores $iol%gicosem uma $oa percentagem dos casos estudados (&apin,''*otspeic+ e iaranello,'-c+/art0man,'-)

1ara que fique clara a e2posiç3o que se segue, julgamos con!eniente definir algunstermos que ser3o empregados neste capitulo.N3o nos estenderemos em alguns aspectos pois eles ser3o apresentados de forma mais a$rangente em outras secções desta o$ra.4ostaríamos de dei2ar claro que o AI será entendido como uma síndrome caracteri0ada por alterações presentes desde idades $astante precoces e que se manifesta, sempre, por des!iosnas areas da relaç3o interpessoal, linguagem5comunicaç3o e comportamento. 6rata7se decondiç3o cr8nica, com manifestações que !ariam de ac8rdo com a idade dos pacientes e que predomina no se2o masculino.A estimati!a da ocorr"ncia do AI !aria $astante em funç3o,

principalmente dos critérios diagn%sticos aceitos pelos di!ersos autores. 9m estudoreali0ado no anadá, :r;son e col ('<<) relataram uma estimati!a de '=>'= === com uma proporç3o de ?,@ meninos para cada menina enquanto que &it!o e col. ('<) encontraramuma pre!al"ncia de >'= === utili0ando os critérios do BC7III ('<=). 9studo maisrecente, ('') de 4ill$erg e col., entretanto, aponta para uma pre!al"ncia superior ecrescente nos #ltimos anos. Ds autores a!aliaram a pre!al"ncia do autismo infantil e quadrossimilares ao autismo (e2cluindo a síndrome de Asperger) em uma determinada áreageográfica da uécia encontrando as seguintes estimati!as> frequ"ncia de .=5'= === em'<=, de E.@>'= === em '< e de ''.F>'= === em '<<. 9ste aumento pode ser e2plicado por um mel+or recon+ecimento da condiç3o, tal!e0 pelo uso de critérios mais a$rangentes e,no caso particular da área estudada pelos autores, pela presença de famílias de imigrantescom crianças autistas.

D quadro, descrito por Ganner em '-, foi considerado como um des!iocomportamental resultante, tal!e0, de fatores psicodinHmicos sendo, nesta +ip%tese, muitoenfati0ada uma possí!el frigid"0 afeti!a materna como causa primeira dos transtornoso$ser!ados na criança. 9sta interpretaç3o decorreu da "nfase dada um dos aspectosle!antados por Ganner pois encontramos, nos mesmos tra$al+os, a afirmaç3o do autor deque, mesmo le!antando a +ip%tese de uma causa dinHmica, uma etiologia orgHnica n3o podiaser de todo afastada le!ando7se em conta o fato de que em alguns casos as anormalidadeseram t3o precoces que dificulta!am uma interpretaç3o puramente relacional. Cuito em$oranas ultimas décadas ten+a +a!ido uma radical mudança na compreens3o do quadro do AI noque se refere s suas possí!eis causas encontramos, ainda +oje, profissionais que se prendems formulações anteriores e ultrapassadas. 6ustin, autora citada frequentemente pelos que

defendem a teoria psicodinHmica do AI afirma te2tualmente, em seu tra$al+o &e!isedJnderstandings of 1s;c+ogenic Autism ('') que “desde que os estados autisticos não são decorrentes de problemas relacionais e desde que há pouca vida interior ( nestes pacientes ), tais estados estão fora do escopo da maior parte das formulações psicanalíticas” .No mesmo tra$al+o afirma tam$ém sua con!icç3o de que os estadosautisticos seriam de nature0a psicoquímica admitindo, entretanto, que um stress traumáticoinicial decorrente da s#$ita e dolorosa separaç3o do corpo da criança do corpo da m3e possa ser rele!ante para a eclos3o do quadro.

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4ostaríamos de dei2ar claro ao leitor que utili0aremos o t"rmo de AI para nosreferirmos a uma síndrome comportamental, tal como foi definida no início deste capítulo eque aceitamos, tam$ém que o quadro possa se apresentar com graus $astante !ariá!eis dese!eridade. Jtili0aremos o ep8nimo de síndrome de Asperger ou a denominaç3o de Autismocom $om ni!el de rendimento para aqueles indi!íduos com intelig"ncia normal, poucocomprometida ou, mesmo, superior. Besta forma, estamos admitindo que o quadro do AI possa !ariar no que se refere aos graus de se!eridade com que os sinais e sintomas podem semanifestar de tal modo que se pode pensar em um continuum de quadros autisticos que!ariam desde a assim c+amada 6ríade, em que o comprometimento nas areas da interaç3osocial, comunicaç3o e comportamento é se!ero, com profundo retardo mental associado, passando pelo autismo tal como foi descrito inicialmente por Ganner, em que o grau decomprometimento é moderado (inclusi!e mental) e c+egando aos quadros de autismo com $om rendimento intelectual ou síndrome de Asperger, em que os prejui0os seriam mais le!es(0atmari,'?). D diagn%stico do AI é, $ásicamente clínico, de!endo se apoiar em um doscritérios atualmente mais aceitos o BC.III ('<=), o BC7III7& ('<E) e o IB7'= ('=)critérios que diferem entre sí em alguns pontos importantes. (olKmar e col. '?).

Apesar de n3o +a!er, ainda, um consenso, uma pesquisa da literatura pertinente

pu$licada nos #ltimos anos demonstra , de forma $astante con!incente que o AI seacompan+a, com grande frequ"ncia de indícios de algum des!io $iol%gico ( Lolstein e1i!en,'' ). D que é preciso dei2ar claro, desde já é que estes indícios s3o !ariá!eis, podemestar presentes em um grupo de autistas e faltar em outros, podem estar presentes em !ariasformas de associaç3o e n3o se identificou nen+um que possa ser considerado como patogn8mico da condiç3o n3o +a!endo, portanto, até +oje um marcador $iol%gico que possaser considerado específico. Dutro aspecto que dificulta a !alori0aç3o destas alteraçõesneuro$iol%gicas é a de que elas podem estar presentes em indi!íduos que n3o apresentamautismo ou mesmo em indi!íduos considerados normais porem, em geral, em proporç3osignificati!amente menor. Linalmente cremos ser necessário c+amar a atenç3o para o fato deque, mesmo naqueles casos em que anormalidades $iol%gicas est3o presentes, o

esta$elecimento de uma relaç3o causal direta entre estas e o quadro do AI n3o pode ser afirmada na maioria dos casos.eremos, seguir, as alterações $iol%gicas que tem sido encontradas em indi!íduos

diagnosticados como autistas para passar depois re!is3o das teorias neurofisiol%gicas quetem sido propostas . 1ara facilidade de e2posiç3o discutiremos estes ac+ados $iol%gicosgrupados so$ a forma de categorias distintas.

&ONDI'ES &L)NI&AS ASSO&IADAS

D quadro clínico do AI tem sido o$ser!ado em associaç3o com !árias condiçõesclínicas $em caracteri0adas. 4ostariamos de dei2ar claro, desde logo, que iremos nos referir frequentemente associações do AI com outras condições com o prop%sito de mostrar quea coe2ist"ncia do quadro de autismo com outras entidades n3o s%mente é possí!el, como $astante frequente. 1ara autores que n3o aceitam um critério a$rangente do AI, estasmesmas condições seriam citadas como e2emplos de diagn%sticos diferenciais a serem feitoscomo se n3o fosse possí!el um mesmo indi!íduo apresentar &etardo Cental e Autismo ouLenilceton#ria e Autismo. 1or aceitarmos que estas associações s3o frequentes e !álidas, n3outili0aremos aqui termos tais como Autismo 1rimário e ecundário ou Autismo 1uro eintomático. Muadros que +á muito pouco tempo teriam sido, por esta terminologia,

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rotulados como 1rimários ou 1uros s3o, atualmente, identificados como associados aalterações cromoss8micas, alccolismo materno, etc.

omo !eremos logo mais, a lista das condições em que já foram registrados casos deassociaç3o com o AI é $astante e2tensa. D$!iamente temos que aceitar que algumas destasassociações s3o e!entuais e podem ter ocorrido por acaso, porém em alguns dos e2emplosque se seguir3o, a frequ"ncia com que os dois quadros est3o presentes num mesmoindi!íduo nos o$riga a aceitar que de!e +a!er algum fator comum a am$as as condições ouque a presença de uma delas facilita o desen!ol!imento da outra.

quadro ?7 INL9O9 ADIABA DC D AJ6ICD INLAN6I*

6DPD1*ACD9 (pré7natal)ILI*I (1ré7natal)A&I9*A ( pré7natal)APJC:A (prá7natal)&J:QD*A (pré7natal)I6DC94A*DI&J (pré7natal)R9&19 IC1*9P ( p%s7natal)

Apesar da e2tensa lista que pode ser o$ser!ada no quadro ', onde encontramos!árias das condições que podem se associar ao AI, em muitos pacientes, apesar decuidadosa e profundamente in!estigados, n3o iremos encontrar nen+uma ScausaTsu$jacente.Muando conseguimos identificar uma daquelas condições, como a síndrome do fra(P),fenilceton#ria n3o tratada, síndrome da ru$éola cong"nita,etc., dados rele!antes para otratamento podem ser definidos e a$re7se a possi$ilidade de um aconsel+amento genéticoaos familiares, uma !e0 que !árias das condições acima listadas s3o genéticamentedeterminadas podendo afetar outros fil+os do mesmo casal. 9m condições como o fra(P),em que mul+eres aparentemente normais s3o as portadoras que podem ter fil+os do se2o

masculino afetado, toda a família poderá se $eneficiar do diagn%stico.Q preciso que noslem$remos que mesmo quando uma determinada condiç3o clínica f8r identificada, nemsempre será possí!el esta$elecer7se uma relaç3o direta entre esta e o quadro de autismo e,ao contrário do que outros estudos tem descrito, 4arreau e col. ('<) n3o puderamdemonstrar diferenças quanto ao comportamento ou se!eridade do quadro autistico em pacientes com ou sem outras patologias neurol%gicas associadas.

No que se refere discrepHncia que encontramos na literatura so$re a frequ"nciacom que se consegue identificar causas médicas ou marcadores neuro$iol%gicos no AI é

quadro '7 DNBIO9 CQBIA ADIABA DC D AJ6ICD INLAN6I*

AIBD9 *U6IA 9MVWNIA B9 CD9:IJA*:INICD DJ*DJ6XN9D YZNB&DC9 B9 D&NQ*IA B9 *AN49A*69&AO9 BA 1J&INA YNB&DC9 B9 BD[NACAJ&D9 B9 *9:9& YNB&DC9 L96A* A*D\*IAB9LIIWNIA AJBI6IA YNB&DC9 B9 4D*B9NRA& BI6&DLIA CJJ*A& 1&D4&9IA B9 BJR9NN9 YNB&DC9 B9 RJ&*9& 91I*91IA YNB&DC9 B9 ZDJ:9&69*9&D9 6J:9&DA YNB&DC9 B9 *AJ&9N97CDDN7:I9B*L9NI*96DN]&IA N^D 6&A6ABA YNB&DC9 B9 NDDNANRI1DC9*AND9 B9 I6D YNB&DC9 B9 &966

RI6IBIN9CIA YNB&DC9 BD P7L&U4I*B9D&B9C CA&LAN7*IG9 DJ6&A &DCDDCD1A6IA1&D:*9CA 1&Q 9 19&I7NA6AI YNB&DC9 B9 [I**IAC&96A&BD C9N6A*

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necessário que le!emos em conta a grande !aria$ilidade que encontramos no que se refereao tipo de populaç3o estudada, aos critérios utili0ados para o diagn%stico, na a$rang"ncia e profundidade da in!estigaç3o la$oratorial reali0ada e, mesmo, ao !al8r atri$uido aosresultados dos e2ames reali0ados .

1u$licaç3o de 4ill$erg e col.('<E) descre!e os ac+ados neuro$iol%gicos em umgrupo de de0essete crianças com autismo infantil e tr"s com a síndrome de Asperger.Bestes!inte pacientes de0essete eram do se2o masculino e todos os !inte apresenta!am MI5MBacima de F@ com idades !ariando de tr"s a !inte e um anos. Alterações neuro$iol%gicasforam encontradas em quin0e destes pacientes como podemos o$ser!ar no quadro n_-a$ai2o.

. D tra$al+o de teffen$urg ('') , seguindo lin+a de pesquisa similar ao tra$al+oanterior encontrou indicações de dano ou disfunç3o cere$ral em quase =` dos casos . 9staautora estudou trinta e cinco crianças diagnosticadas como autistas pelos critérios do BC7III7&, de0essete crianças com quadros similares aos do autismo e cento e sessenta e quatrocrianças com retardo mental. D protocolo de in!estigaç3o constou de>

a!aliaç3o clínica

classificaç3o social da famíliaestudo de possí!eis fatores +ereditáriosa!aliaç3o do M.I.aplicaç3o do Autistic :e+a!ior +ecKlist (A:) a!aliaç3o do índice de otimalidade pré, peri e neonatalestudo cromoss8mico (parte da populaç3o)tomografia computadori0ada craniana ( parte da populaç3o) potenciais e!ocados auditi!os do tronco (:9&A) (parte populaç3o)eletrencefalograma (994) (parte populaç3o)estudos $ioquimicos (parte populaç3o)e2ames oftalmol%gico e otorrinolaringol%gico (parte populaç3o)

e2ame do liquor cefalorraquiano (parte populaç3o)Be acordo com seus resultados, a autora concluiu pela presença de claras

indicações de se!eras disfunções cere$rais em cerca de <@ a =` dos casos ,distri$uídos deacordo com a seguinte figura>

Na análise de seus resultados a autora considerou formas hereditárias aquelas emque o diagn%stico foi o de síndrome de Asperger, uma !e0 que se considera ser esta acondiç3o do espectro autista onde tend"ncias familiares mais tem sido assinaladas. Ds

quadro n_ - 6I1D B9 AND&CA*IBAB9 D&4XNIA (4ill$erg e col., '<E)

fra(P) 5?=esclerose tu$erosa '5?=epilepsia ?5?=anormalidades na tomografia -5'<

anormalidades no :9&A ?5'Fanormalidades no 994 -5'sem anormalidades SmajorT @5?=



quadros que ela denominou de outras formas hereditárias referem7se a casos em que foramidentificadas condições como a síndrome do fra(P), neurofi$romatose, esclerose tu$erosa,etc., todas elas ,afecções geneticamente determinadas.D grupo denominado de quadrosespecíficos foi aquele em que ela conseguiu demonstrar a e2ist"ncia de um quadroneurol%gico definido, n3o genético, tal como certas anormalidades cromoss8micas (que n3oa síndrome do fra(P)), +idrocefalia, síndrome de *aurence7Coon7:idel, anormalidadescong"nitas m#ltiplas, seqb"ncia de Coe$ius e síndrome de &ett. Linalmente, o grupo com sinais não específicos de dano cerebral foi aquele no qual +ou!e o ac+ado de alterações doliquor, tomografia computadori0ada, 994, :9&A, fundo de ol+o, defici"ncia auditi!aneurog"nica e epilepsia.

4ill$erg e col. (''), em estudo reali0ado na uécia relata a presença de retardomental em cerca de <=` de uma populaç3o composta por cinquenta e cinco criançasautistas. Neste grupo, em que a relaç3o meninos>meninas era de -.<>', e!id"ncias dedisfunções cere$rais de $ase orgHnica, (afora o retardo mental) puderam ser o$ser!adas em $oa parte dos casos (quadro )

condições cínicas @= pacientes

epilepsia ('F`)síndrome de Coe$ius - (@`)síndrome de Cartin7:ell F (''`)outras anormalidades cromoss8micas importantes - (@`)esclerose tu$erosa ' (-`)síndrome de *aurence7Coon7:iedl ' (-`)+idrocefalia ' (-`)neurofi$romatose ' (-`)síndrome de [illiams ' (-`)defici"ncia auditi!a ? (`) n#mero total de crianças ?E (`)

quadro n_ condições associadas encontradas em @@ crianças com AI modificado de 4ill$erg e col. ''

9m no!o tra$al+o pu$licado em '?, 4ill$erg identifica, numa populaç3oconstituida por cinquenta e no!e casos de AI, condições como fra(P), esclerose tu$erosa,neurofi$romatose, +ipomelanose de Ito, síndrome de &ett e uma no!a síndromecaracteri0ada pela presença de um marcador cromoss8mico até ent3o n3o o$ser!ado. Dautor estuda as características comportamentais dos indi!íduos constituintes de cada su$7grupo e descre!e algums perfís peculiares. 4ill$erg, no mesmo tra$al+o, argumenta que uma!e0 que se admite +oje a e2ist"ncia de um continuum de desordens autisticas, n3o consideranecessária a distinç3o entre um autismo SclaroT de outro quadro Sclaramente n3o autisticoT porem com e!identes características autisticas. ita como e2emplo, a caracteri0aç3o dasíndrome de &ett, pelo IB7'=, como uma su$categoria das Besordens A$rangentes doBesen!ol!imento, sendo o Autismo uma su$categoria distinta. Dutro ponto interessanteapontado por 4ill$erg é de que no que se refere ao mecanismo patogenético em jogo no AI,admitindo ao menos dois mecanismos mais importantes> um associado com les3o5disfunç3ocere$ral que pode ser causado por in#meras condições médicas ou condições genéticasespecíficas e outra relacionada com uma !ariaç3o no funcionamento cere$ral que se colocana parte inferior da cur!a de !ariaç3o normal no campo da comunicaç3o social, atenç3o e+a$ilidades associadas com a Steoria da menteT.

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eremos a seguir algumas das condições clínicas citadas no quadro I e que podemassociar7se com o AI.

Iniciaremos pelo &etardo Cental pela frequ"ncia com que é encontrado em casos deAI. Cuito em$ora pacientes com autismo possam funcionar em todos os ní!eis deintelig"ncia, até mesmo com intelig"ncia acima da média, a maioria, c"rca de E=7<@`apresentam retardo mental. Cesmo le!ando7se em conta as dificuldades em se a!aliar corretamente a intelig"ncia de crianças autistas, sa$emos que um teste adequado, aplicado por um profissional com e2peri"ncia neste campo poderá fornecer dados $astante confiá!eis.1arado2almente temos tido a oportunidade de rece$er crianças com a +ip%tese diagn%sticade Ssuper7dotadosTque s3o, na !erdade,crianças autistas com $om rendimento intelectual. Asuperdotaç3o +a!ia sido lem$rada como e2plicaç3o para certas +a$ilidades (leitura,matemática, geografia,etc) que esta!am presentes de forma muito mais desen!ol!ida do queseria de se esperar pela idade cronol%gica destas crianças.

A acidose láctica é causada por desordens do cata$olismo do piru!ato. Mualquer prejui0o da o2idaç3o do piru!ato causa ac#mulo do piru!ato do lactato. A acidose láctica éuma complicaç3o comum de !árias doenças sist"micas adquiridas e into2icações. Q tam$émuma e2press3o meta$%lica +a$itual em !ários erros inatos do meta$olismo. 9m !arios

pacientes com acidose láctica congenita n3o se consegue determinar a etiologia.A associaç3o do AI com defici"ncias !isuais já foi recon+ecida +á algum tempo e a

associaç3o mais frequente é com a Amaurose ong"nita de *e$er. urless e col. ('')descre!eram em dois irm3os, a associaç3o, até ent3o descon+ecida, de autismo,amaurosede *e$er e uma anormalidade na mielina detectada pela ressonHncia magnética da ca$eça.

Na !erdade, +á !árias síndromes que se caracteri0am por perda !isual e que le!a onome de *e$er. A que nos interessa mais é a Amaurose ong"nita de *e$er cuja etiologian3o é con+ecida tendo sido,a!entada a possi$ilidade (n3o compro!ada) de infecç3o !iral e,mais recentemente, de tratar7se de uma desordem miocondrial. A amaurose congenita de*e$er parece ser transmitida de forma autoss8mica recessi!a.D quadro clinico secaracteri0a, principalmente, por prejui0o !isual e nistagmo. A amplitude do

eletroretinograma mostra7se $astante redu0ida ou ausente e, fato $astante interessante parao tema que estamos aqui discutindo é que tem sido o$ser!ada, na tomografia de algunsdestes pacientes, uma +ipoplasia do !ermis cere$elar e micropoligiria, alterações que temsido o$ser!adas em alguns casos de AI, como !eremos mais a$ai2o.A se!eridade da perda!isual é !ariá!el e permanece está!el porem as alterações pigmentares da retina podemaumentar com o passar do tempo. Alterações neurol%gicas tais como +ipotonia muscular,retardo mental, con!ulsões e surd"0 podem estar presentes. omo já foi mencionado acima,a associaç3o com AI tem sido identificada com certa frequ"ncia.

A associaç3o entre defici"ncia auditi!a e AI tem sido o$ser!ada . Zure e col. ('')estudaram quarenta e seis crianças em que um quadro de autismo esta!a associado defici"ncia auditi!a de gráus !ariá!eis. erca de '5@ apresenta!am intelig"ncia n3o !er$alnormal ou pr%2ima do normal e '5@ apresenta!am defici"ncia mental se!era. A se!eridade docomportamento autistico relaciona!a7se se!eridade do retardo mental mas n3o ao grau dedefici"ncia auditi!a. 9m on0e das quarenta e seis crianças, o autismo s%mente foirecon+ecido quatro anos ou mais ap%s o diagn%stico de AI ter sido feito e em de0, odiagn%stico de perda auditi!a s%mente foi identificado !ários anos ap%s o diagn%stico deautismo ter sido recon+ecido

A Bistrofia Cuscular de Buc+enne é uma distrofia muscular progressi!a,transmitida de forma ligada ao P e que se caracteri0a pela presença de pseudo+ipertrofia.Dcorre em cerca ce '> - FE= +omens nascidos !i!os. Ds sintomas iniciais referem7se

F

F



fraque0a muscular que se incia, em geral, pelos mem$ros inferiores e que progride de formainsidiosa. Anormalidade da marc+a torna7se aparente por !olta dos -7 anos de idade.A+ipertrofia ocorre, nas forma típicas, nas panturril+as, porem outros grupos musculares podem estar afetados. ardiomiopatia é comum, ocorrendo em cerca de @` dos pacientes.9m uns -=` dos casos encontramos algum grau de retardo mental. A morteocorre por !olta do final da segunda década de !ida, com média de'< anos.

No que se refere epilepsia, está presente em ''7?` dos casos. A idade de iníciodas manifestações epilépticas é $astante !ariá!el porem se dá, principalmente no primeiroano de !ida so$ a forma de espasmos infantis com +ipsarritmia ou na adolesc"ncia. Na!erdade, todas as formas de crises tem sido descritas . Na adolesc"ncia temos que estar atentos para a possi$ilidade de ocorr"ncia de crises parciais comple2as, n3o necessáriamenteScon!ulsi!asTe que podem ser de difícil identificaç3o em pacientes com des!ioscomportamentais importantes como os do autista. D início deste tipo de crise tem sidoassociado com deterioraç3o do quadro clinico.

D comple2o esclerose tu$erosa (96) é uma desordem genética, multissist"mica,que tem sido relacionada com a síndrome de autismo com certa frequ"ncia. Q uma condiç3oautoss8mica dominante caracteri0ada pela presença de tumores $enignos (+amartomas) e

malformações (+amartias) de um ou de !ários org3os, afetando de forma particular, osistema ner!oso central, pele, retina, rins e coraç3o. 6rata7se de uma condiç3o em que +á+eterogenicidade genética sugerindo genes locali0ados no $raço longo do cromossomo e, possí!elmente do ''. Rá e2tensa !aria$ilidade no que se refere ao fen%tipo, tam$ém.Admite7se que cerca de E=` dos casos s3o esporádicos representando mutações no!as porem esta estimati!a $aseia7se no diagn%stico de casos mais se!eramente afetados.Atualmente mais indi!íduos tem sido diagnosticados como portadores da condiç3o e !aloresde pre!al"ncia tem sido estimados em cerca de '>'? === em crianças menores do que '=anos. 9studos pu$licados tem c+amado a atenç3o para tr"s tipos de pro$lemascomportamentais no 96> (a) comportamento autista ou similar a este (-F`) ($)comportamento impulsi!o ou +iperati!o (?F`) e (c) comportamento agressi!o ou

destruti!o (<`). A proporç3o de casos em que retardo mental tem sido encontrado é,tam$ém, $astante ele!ada c+egando a F`. egundo tra$al+o de malle; e col. ('?),dados da literatura pertinente reportam uma significati!a associaç3o entre o 96 com oautismo sendo que de 'E7@<` dos indi!íduos com 96 apresentariam autismo e =.7-`dos indi!íduos autistas apresentariam 96. Ainda de acordo com os dados da literatura,num su$grupo de autistas com crises con!ulsi!as a ocorr"ncia do 96 seria superior,!ariando entre <7'`. Ds autores, estudando '- pacientes com 96 encontraram autismoem E deles (@`). Incluindo7se cinco parentes com o 96, a frequ"ncia de autismo foi de- .̀ Neste grupo de pacientes estudados, os autores encontraram uma significati!aassociaç3o entre crises con!ulsi!as, retardo mental e autismo porem nem todos os pacientesautistas com 96 eram deficientes mentais. Jm dos pacientes identificados, por e2emplo,apresenta!a M.I. de '=F. Runt e +ep+erd ('-) estudaram famílias de ?' pacientes com96, com idades entre - e '' anos e diagnosticaram, como autistas cinco (?`) e outrasquatro ('`), todas meninas, apresenta!am comportamentos que poderiam ser enquadradosna categoria de desordem a$rangente do desen!ol!imento, segundo os critérios do BC7III7& 1or estes resultados, a pre!al"ncia estimada do autismo no 96 é de '> crianças emgeral e de '>? nas que apresentam retardo mental tam$ém. 9stes dados indicam que aesclerose tu$erosa pode ser uma associaç3o importante com o autismo e outras desordensa$rangentes do desen!ol!imento. No 96, uma proteina anormal le!a uma diferenciaç3o emigraç3o celular an8malas durante o desen!ol!imento dos tecidos resultando em formações

E

E



tissulares anormais em !ários org3os do corpo. No cére$ro, estas formações anormais s3oencontradas na regi3o cortical e su$7cortical e como n%dulos gliais su$ependimáriosm#ltiplos na área das paredes dos !entrículos. D cere$elo n3o é afetado, em geral. A pre!al"ncia de autismo no 96 de!e ser relacionada s lesões cere$rais descritas da mesmaforma que a epilepsia e o retardo mental. D sistema dopaminérgico, como !eremos logo aseguir, tem sido implicado na g"nese do autismo e sa$emos que este sistema projeta7se, n3oapenas para áreas do corte2 como o lo$o frontal e temporal mas tam$ém para os gHngliosda $ase. *esões calcificadas do 96 podem ser o$ser!adas na regi3o dos n#cleos da $asetais como nucleo caudado e amigdala. 9m alguns pacientes consegue7se demonstrar a presença de e2tensas lesões nas regiões frontais e em áreas posteriores. Cuito em$ora ae2ata relaç3o entre estas lesões e a epilepsia, desen!ol!imento e comportamento dos pacientes n3o seja con+ecida, possí!elmente o n#mero e locali0aç3o das mesmas de!a ser importante. Mualquer que seja o mecanismo da associaç3o entre o 96 e autismo, pareceser independente do início precoce (antes de um ano de idade) de con!ulsões e do retardomental (malle; e col. '-). Zam$aqué e col. ('') estudaram !inte e tr"s crianças com96 no que se refere s características neuropsicol%gicas, epilepsia e topografia das lesões(o$ser!adas pela ressonHncia magnética). ete crianças apresenta!am intelig"ncia normal,

de0 tin+am retardo mental e seis, retardo mental e autismo. Ds autores sugeriram, com $aseem seus resultados que +a!eria uma relaç3o ad!ersa entre o n#mero de lesões e MI,dist#r$ios do comportamento e epilepsia. *esões posteriores, além de outras de locali0aç3ofrontal foram o$ser!adas nas crianças desta amostra que apresenta!am autismo,

9m um ,dentre !ários tra$al+os que apontam para a associaç3o entre AI e a

Ripomelanose de Ito, duas meninas e um menino s3o descritos por AKefeldt e 4ill$erg('') em que as alterações cutHneas típicas desta condiç3o se associa!am a quadros desíndrome de Asperger. 1or sua !e0 apella ('-) descre!eu esta mesma associaç3o em um par de g"meos mono0ig%ticos e em um par de g"meos di0ig%ticos.9sta condiç3o, tam$émc+amada de incontinentia pigmenti achromians se caracteri0a pela presença de áreascutHneas +ipopigmentadas que podem assumir !ários formatos> estrias lineares, em forma deredemoin+os com $ordas irregulares, etc. As lesões cutHneas s3o cong"nitas e pode +a!er !árias alterações no N e periférico com a presença de retardo mental, autismo, crisescon!ulsi!as e prejui0os motores. As mul+eres s3o mais frequentemente afetadas e admite7seque seja transmitida de forma autoss8mica dominante.

Jm certo n#mero de doenças meta$%licas pode se associar ao AI sendo que a maisestudada destas é a fenilceton#ria (1GJ). Dutras moléstias meta$%licas descritas seriam um"rro inato do meta$olismo das purinas e, possi!elmente, um defeito inato do meta$olismodos +idratos de car$ono. rianças com 1GJ s3o normais ao nascimento porem, quando n3otratadas, desen!ol!er3o retardo mental durante o primeiro ano de !ida. Dutrasmanifestações desta condiç3o, n3o tratada, incluem coloraç3o clara de pele e fHneros (por reduç3o na melanina), dermatite, crises con!ulsi!as e auto7agress3o. Algumas apresentar3ocomportamento autista. A 1GJ é uma condiç3o autoss8mica recessi!a com incid"nciaestimada em torno de '>' === nascimentos. D defeito $ásico na 1GJ consiste na

<

<



defici"ncia na en0ima fenilalanina7+idro2ilase, en0ima +epática que con!erte fenilalanina emtirosina. Burante a !ida intrauterina a en0ima materna regula o meta$olismo da fenilalaninae!itando o ac#mulo de concentrações t%2icas de fenilalanina e seus meta$%litos no feto.Ap%s o nascimento, entretanto, a falta da referida en0ima le!ará ele!aç3o da fenilalanina emeta$%litos com consequ"ncias em !ários sistemas do organismo. D sistema ner!oso central(N) será profundamente afetado.D tratamento instituido precocemente e por um periodode cerca de @ anos, consistindo na restriç3o alimentar da ingesta de fenilalanina garantirá umdesen!ol!imento normal da criança. A associaç3o da 1GJ com o autismo foi descrita emdetal+es por Lriedman ('F) que re!iu !ários estudos que descre!iam cinquenta criançascom 1GJ, autismo e retardo mental. Aspecto interessante é que !árias destas crianças,mesmo inciando tardiamente o tratamento dietético ,mel+oraram do comportamento autista porem n3o no que se refere s limitações intelectuais presentes. oltando dietas ricas emfenilalanina, !olta!am os comportamentos característicos do autismo

A síndrome da neurofi$romatose, que afeta cerca de '>- === indi!íduos se .caracteri0a pela presença de áreas cutHneas de +iper e +ipopigmentaç3o com manc+as cor decafé7com7leite .erca de dos pacientes apresenta seis ou mais manc+as com ',@ cm ou

maiores, em qualquer locali0aç3o mas predominando, em geral, no tronco. 1odemapresentar, tam$ém, tumores displásicos que se locali0am ao longo do trajeto dos ner!os periféricos, no tecido su$7cutHneo e, !e0es nos ol+os ou meninges. 6umores podemocorrer no N incluindo7se gliomas do ner!o %ptico, neurinomas do ner!o ac#stico,meningeomas e neurofi$romas. rises con!ulsi!as e5ou anormalidades eletrencefalográficasest3o presentes em ?=` dos casos. &etardo mental ocorre em ? a @ ` dos casos podendoestar presente, tam$ém, +iperati!idade, dist#r$ios do aprendi0ado escolar e pro$lemas defala .e transmite de modo autoss8mico dominante com alta penetrHncia porém com ampla!aria$ilidade na e2press3o.

A seqb"ncia de Coe$ius se caracteri0a por um facies com pouca ou nen+umamimica, por paralisia, em geral $ilatera*, dos I_ e II_ pares cranianos. Ds dados de

necr%psia mostram, nestes casos quatro tipos de alterações> +ipoplasia ou aus"ncia dosn#cleos en!ol!idos degeneraç3o (destruiç3o) dos n#cleos ( forma mais comum)comprometimento dos ner!os periféricos e miopatia. Cicrognatia pode estar presente damesma forma que ptose palpe$ral e alterações esqueléticas. 1ode +a!er umcomprometimento mais a$rangente dos ner!os cranianos en!ol!endo o III_, I_,_,IP_,P_e PII_ pares. &etardo mental ocorre em cerca de '@` dos casos e a associaç3o com o AItem sido identificada. A seqb"ncia de Coe$ius pode ocorrer como parte integrante de um padr3o mais difuso de malformações.

A síndrome de ornélia de *ange, outra condiç3o que pode ser encontrada com AIfoi descrita originalmente em '-- e se carateri0a por retardo no crescimento (início pré7natal), atraso na idade %ssea, retardo mental e +ipertonia. D fácies é caraterístico e poderemos o$ser!ar a presença de sin%fris, so$rancel+as longas e recur!adas, nari0 pequenocom narinas anti!ertidas, lá$io superior fino e com inclinaç3o para $ai2o. Alterações nase2tremidades e genitália e2terna s3o frequentes. rises con!ulsi!as podem ocorrer e aassociaç3o com o AI n3o é rara . omportamentos auto7agressi!os podem estar presentes. Aetiologia desta condiç3o n3o é con+ecida e a maioria dos casos é esporádica.

A síndrome de Bo/n é a forma mais comum de retardo mental associada aalterações cromoss8micas. 9sta alteraç3o é representada pela trissomia do cromossomo ?'



que pode ser simples ou decorrente de uma translocaç3o. Benominador comum a todos os portadores desta condiç3o é a presença de retardo mental em graus !ariá!eis de se!eridade.A presença de desordens psiquiátricas nos pacientes com a síndrome de Bo/n é $astante $em documentada na literatura e os quadros mais frequentes s3o esqui0ofrenia, depress3o,desordem $ipolar, desordens da conduta e demencia sendo particularmente frequente aassociaç3o com a doença de Al0+eimer, Associaç3o com autismo tam$ém tem sidoo$ser!ada. 4+a0iuddin e col ('?) descre!em tr"s pacientes em que esta associaç3o foio$ser!ada e estimam, $aseados em dados epidemiol%gicos, que para cada '== indi!íduoscom a síndrome de Bo/n de!am e2istir 7@ com autismo. 9sta ta2a de @` é corro$orada por alguns tra$al+os citados pelos autores. A ra03o pela qual poucos destes pacientes s3oidentificados pode ser atri$uida dificuldade em se esta$elecer um diagn%stico de autismoem um paciente com grau importante de retardo mental. A mesma dificuldade pode ser o$ser!ada quando nos deparamos com um indi!íduo com síndrome de Bo/n e um quadroincipiente de demencia ( do tipo Al0+eimer,inclusi!e).6emos tido a oportunidade deacompan+ar alguns pacientes em que esta associaç3o (síndrome de Bo/n5autismo) está presente de forma $astante clara. Muando o quadro autistico é marcante, o diagn%stico n3onos parece difícil.

.A síndrome alco%lica fetal, descrita em crianças cujas m3es ingeriram quantidades

su$stHnciais de $e$idas alco%licas durante a gestaç3o se caracteri0a por alteraçõesfenotípicas e retardo mental. As alterações fenotípicas mais comuns s3o microcefaliamoderada, fissuras palpe$rais curtas, +ipoplasia ma2ilar, nari0 pequeno com o philtrum pouco e!idente e lá$io superior fino. 1ode +a!er ptose palpe$ral, microoftalmia, fenda palatina, malformações das !erte$ras cer!icais, pro$lemas cardiacos , meningomielocele e+idrocefalia. omportamentos que seriam frequentes nestas crianças seriam impulsi!idade,+iperati!idade eo fato de serem e2cessi!amente amistosas e sociais 1odem apresentar dificuldades escolares..Nanson ('?) descre!e seis crianças que se enquadram nos critérios para o diagn%stico da síndrome fetal alco%lica e no de autismo infantil. 9stes seis pacientes

deri!am de uma série de tre0entos e !inte e seis indi!íduos com síndrome fetal alco%lica oque representa uma incid"ncia de '>@ que é $astante alta e que dei2a a pergunta de porqueesta associaç3o n3o foi identificada anteriormente. Jma possi!el e2plicaç3o é de que odiagn%stico de síndrome fetal alco%lica mascare ou dificulte o diagn%stico de AI. 1or outrolado pode7se sup8r que o contrário tam$ém possa acontecer, ,ou seja, que n3o se façadiagn%stico de síndrome fetal alco%lica em uma criança já identificada como autista. Dsautores questionam se o autismo poderia ser outra manifestaç3o dos efeitos teratogenicos dae2posiç3o pre7natal ao alcool e fa0em refer"ncia ao fato de que anormalidades cere$elaresforam identificadas em modelos animais da síndrome fetal alco%lica sendo queanormalidades cere$elares tem sido o$ser!adas, frequentemente, como !eremos logo mais,em indi!íduos autistas.

A síndrome de Rurler ou mucopolissacaridose I R é uma condiç3o que se transmitede forma autoss8mica recessi!a tendo como defeito primário a aus"ncia da en0ima lisosomalalfa7*7iduronidase em todos os tecidos. omo consequ"ncia, teremos o ac#mulo demucopolissacárides em !ários tecidos e o dep%sito de lipides nos neuronios. Ds pacientesapresentam um facies grotesco, pigmentaç3o retiniana, desaceleraç3o do crescimento entreseis e de0oito meses de idade, pro$lemas esqueléticos, +epatoesplenomegalia, dist#r$ioscardíacos, surd"0, etc. Ridrocefalia pode ocorrer. Rá retardo glo$al no desen!ol!imento e a

'=

'=



morte ocorre, em geral na infHncia em decorr"ncia de complicações respirat%rias oucardiacas.

A síndrome de 4olden+ar, que fá0 parte do espectro das desordens oculo7auriculo!erte$rais foi o$ser!ada em associaç3o com AI em duas meninas descritas por *andgren e col. em '?.9sta condiç3o se caracteri0a por uma associaç3o de anomalias querepresentam pro$lemas na morfogenese do '_ e ?_ arcos $ranquiais acompan+ando7se, por !e0es, por anomalias !erte$rais e oculares. As anormalidades encontradas s3o, em geralassimétricas e incluem +ipoplasia malar, ma2ilar ou mandi$ular, +ipoplasia da musculaturafacial,anomalias do ou!ido médio com perda auditi!a, anomalias funcionais da lingua emicrossomia +emifacial. A a$endo7se que o tipo das anormalidades físicas encontradasnesta síndrome sugerem uma disfunç3o das estruturas neurais ocorrendo na segunda metadedo primeiro trimestre da gestaç3o, os autores sugerem que o AI possa ser causado emconsequ"ncia de alterações ocorridas nesta fase da gestaç3o. A ocorr"ncia estimada para asíndrome de 4oden+ar é de '> - === a '> @ === com discreto predominio no se2o masculino.erca de '-` dos casos apresentam, tam$ém, retardo mental. A etiologia é descon+ecida.

D tra$al+o de Rolro;d e col. ('') descre!e a associaç3o entre o AI e a síndromede Zou$ert. 9sta síndrome é uma condiç3o transmitida de forma autoss8mica recessi!acaracteri0ada por agenesia parcial ou total do !ermis cere$elar, taquipneia epis%dicaalternando7se com apneias prolongadas, mo!imentos oculares anormais, protrus3o dalíngua, +ipotonia, ata2ia e retardo mental. D retardo mental é, em geral se!ero ou profundo porém, e!entualmente, pode ser le!e. Dutras anormalidades já foram descritas tais comoamaurose, espasmos faciais, sindactilia, doença cística renal, colo$omas e ptose palpe$ral. Ddiagn%stico é feito com $ase no quadro clinico descrito e a +ipoplasia ou agenesia do !ermiscere$elar pode ser confirmada por algum dos e2ames de neuroimagem. Alterações em outrasestruturas encefálicas já foram descritas> dilataç3o do _ !entrículo, displasias dos n#cleoscere$elares, diminuiç3o da ponte, aus"ncia da decussaç3o dos fei2es piramidais,

anormalidades do trato trigeminal e uma pequena meningocele occipital. Ds dois pacientesdescritos, um casal de irm3os, apresenta!am retardo mental moderado e a menina com Fanos de idade foi diagnosticada como autista preenc+endo os critérios do BC7III7&. euirm3o, com - anos e meio, apresenta!a tam$ém !árias peculiaridades comportamentais masn3o p8de ser caracteri0ado como autista. A associaç3o descrita é interessante le!ando7se emconta que sua marca maior, a malformaç3o cere$elar de lin+a média implica o cere$eloestrutura que tem sido, com frequ"ncia, descrita como anormal em !ários outros casos deautismo. Besta forma, este tra$al+o aponta, mais uma !e0, para uma possí!el relaç3o entreuma alteraç3o precoce do cere$elo e a síndrome comportamental do AI.

A síndrome de *aurence7Coon7:iedl se manifesta pela associaç3o de o$esidade,+ipogenitalismo, retardo mental, polidactilia e pigmentaç3o retiniana.

A síndrome de Noonan, de etiologia descon+ecida, ocorre de modo esporádico namaior parte dos casos.Ds indi!íduos afetados apresentam $ai2a estatura, pregas epicHnticascom ptose palpe$ral, +ipertelorismo, miopia, estra$ismo, nistagmo. As orel+as s3odism%rficas e de $ai2a implantaç3o. Rá pescoço com prega alar e $ai2a implanmtaç3o dosca$ellos. Alterações esqueléticas s3o comuns &etardo mental ocorre em ?@` dos casos.

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A síndrome de &ett (&) é uma condiç3o de etiologia descon+ecida , descrita em'FF por Andreas &ett que, na sua forma tipica ocorre e2clusi!amente em meninas. Afetameninas que s3o aparentemente normais até o final do F_7'<_ mes de !ida quando +áregress3o psicomotora e social, retardo no crescimento craniano, comportamentos autisticose mo!imentos estereotipados das m3os. "rca de <=` das meninas com & s3odiagnosticadas, nos periodos iniciais da doença como autistas, ra03o pela qual estamosdiscutindo esta condiç3o aqui. egundo o pr%prio &ett, esta condiç3o é di!ersa do AI e temque ser dele diferenciado uma !e0 que +á uma seérie de aspectos $astante diferentes entre asduas condições. 9sta opini3o n3o é, entretanto uni!ersal uma !e0 que alguns autoresdiscutem se a & de!eria ser, realmente, considerada como um tipo específico de dist#r$ioa$rangente ou se de!eria ser considerada como uma das uma condições clinicas associadasao AI. Além dos sintomas descritos acima, outros est3o frequentemente associados>disfunç3o respirat%ria (+iperpnéia, apnéias,etc), escoliose, dist#r$ios tr%ficos dase2tremidades,etc.. om a e!oluç3o do quadro o comportamento Sautistico Smel+ora, ocontacto social torna7se mais fácil, podem ocorrer manifestações epilépticas e +ádeterioraç3o motora progressi!a. D ní!el mental e a linguagem ser3o $astantecomprometidos.

Zá é clássico afirmar7se que o AI infantil é um quadro inteiramente di!erso daesqui0ofrenia infantil porem na literatura mais recente podemos encontrar algumasrefer"ncias so$re a coe2it"ncia de quadros autisticos e síndromes esqui0ofrenicas. Jmtra$al+o que c+ama a atenç3o para algum tipo de relaç3o entre o AI e quadros de tipoesqui0ofr"nico é o de !erd e Contero ('-). 9stes autores decre!em duas crianças nasquais foi feito o diagn%stico de desordem autistica, psicose tipo7esaqui0ofrenica e síndromede 6ourette. egundo estes autores, +a!eria e!id"ncias no sentido de que um su$7grupo decrianças autistas apresentam risco de desen!ol!imento de sintomas de tipo esqui0ofrenico eque a síndrome de 6ourette poderia estar presente neste su$7grupo. A síndrome de 6ourette(6) é uma condiç3o +ereditária, transmitida de forma autoss8mica dominante,relati!amente comum, que tem como característica importante a presença de tics. 9stes tics

usualmente afetam a musculatura da face e podem se acompan+ar, mais tarde por !áriostipos de !ocali0ações. om o passar do tempo uma parte destas !ocali0ações se transformaem pala!ras e podem ocorrer coprolalia e ecolalia. Afeta predominantemente +omens numa proporç3o de >'. Dutras manifestações s3o alucinações, ideias paran%ides, pensamentoesqui0otipico e psicose tipo7esqui0ofr"nica. A possi$ilidade da associaç3o descrita entre AI,6 e psicose tipo7esqui0ofrenica ter ocorrido por acaso é de ' para '== mil+ões de crianças,consideradas as ta2as de pre!al"ncia para as tres condições implicadas que s3o de ' para'== meninos para a 6, '= casos de AI para '= === e ' caso de esqui0ofrenia por '===crianças. Dutros dist#r$ios do comportamento que tem sido o$ser!ados nesta síndrome s3oa desordem do deficit da atenç3o com +iperati!idade (BBAR), dificuldades doaprendi0ado e dist#r$ios do sono.

A síndrome de [lilliams se caracteri0a pela associaç3o de um aspecto facial mais oumenos típico, retardo mental e estenose aortica supra!al!ular D facies c+ama a atenç3o pela presença de fendas palpe$rais curtas, ponte nasal deprimida, pregas epicanticas, aumento dotecido su$cutHneo perior$ital, ol+os a0uis e aspecto estrelado da iris, narinas ante!ertidas,um philtrum. longo,, lá$ios proeminentes com a $oca entrea$erta (Zones,'<<). Rá retardono crescimento de inicio pré7natal, microcefalia, !o0 rouca e !arias outras anormalidades em!ários sistemas. Cuito em$ora as crianças afetadas ten+am sido descritas como tendo umcomportamento e2tro!ertido e falantes com um dist#r$io da linguagem de tipo ScocKtail part; mannerT, a associaç3o com AI tem sido o$ser!ada em alguns casos.

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Algumas doenças infecciosas, notadamente !irais, tem sido associadas com casos deAI. omo podemos o$ser!ar no quadro ?, uma série destas condições tem sido implicadas porem de!eremos le!ar em conta que o n#mero total de casos descritos é redu0ido, e2ceç3ofeita síndrome de ru$éola cong"nita que contri$ui com um n#mero mais significati!o .Asinfeccões implicadas s3o, na sua maioria, pré7natais. omo é $astante $em con+ecido,crianças com a síndrome da ru$éola cong"nita podem ter comprometimento de !áriosorg3os e em decorr"ncia deste en!ol!imento a$rangente ,apresentar sinais e sintomas $astante !ariados tais como surde0, cegueira, pro$lemas cardíacos, anormalidadesesqueléticas e alterações do N. 9stas #ltimas podem incluir quadros de retardo mental!ariando de le!es a se!eros, dist#r$ios do comportamento e manifestações epilepticas. Nestas crianças n3o é incomum a associaç3o de surd"0 com autismo.

Muadros de autismo tem sido descritos em associaç3o com encefalites causadas pelo

+erpes simple2. Belong e col. ('<') descre!eram tr"s crianças com idades entre @ e '' anosque apresentaram quadros de encefalite aguda acompan+ados por características autisticasque desapareceram ap%s o resta$elecimento dos pacientes. Jm dos pacientes apresenta!a

títulos ele!ados para o +erpes simple2, tomografia que mostra!a e2tensas lesões do lo$otemporal, principalmente do lado esquerdo. Ds outros dois pacientes apresenta!amtomografias normais e n3o se conseguiu identificar o agente etiol%gico.4ill$erg ('<F)descre!eu o caso de uma menina com ' anos de idade que desen!ol!eu quadro autisticoap%s encefalite pelo +erpes simple2. A tomografia mostrou lesões difusas comprometendo,tam$ém, os lo$os temporais com en!ol!imento medial das regiões inferiores dos lo$os parietais. Ds sintomas autisticos persistiram por um $om período ap%s o desaparecimentodos sintomas agudos da encefalite (fe$re, alteraç3o da consci"ncia,etc.) Ds casos descritosacima se enquadram nos critérios de diagn%stico do autismo e2ceto pela idade de início dasintomatologia. 4+a0iuddin e col. ('?) descre!em dois pacientes do se2o masculino, com e '' anos de idade que foram encamin+ados para a!aliaç3o de quadros de AI e que

apresenta!am e!id"ncias pregressas de infeç3o +erpética do N. N3o foi possi!eldeterminar7se a e2ata epoca da infecç3o mas +á indícios de que ten+am ocorrido no períodointrauterino ou p%snatal precoce. 9m um dos pacientes a infecç3o foi demonstrada pela presença de títulos ele!ados de anticorpos específicos e pelo comprometimento dos lo$ostemporais, compro!ado pela tomografia computadori0ada. No paciente mais !el+o, ocomprometimento do N foi +ipoteti0ado pelas alterações da consci"ncia, crisescon!ulsi!as cl8nicas laterali0adas, alterações eletrencefalográficas e alterações do liquor. Aorigem +erpética foi sugerida pela cultura de material de !esícula cutHnea que a criançaapresentou na regi3o da palpe$ra por ocasi3o do quadro agudo. D !irus do +erpes simple2tem predileç3o pelos lo$os temporais e !ários estudos tem implicado os lo$os temporais na patog"nese do AI o que n3o significa di0er que patologias do lo$o temporal sejamcomumente associadas com quadros de autismo. Q importante fri0ar que nos casosdescritos, o autismo e a infecç3o ocorreram muito precocemente no desen!ol!imento destes pacientes e lesões que ocorrem mais tarde, nas mesmas regiões poder3o le!ar a quadrosinteiramente di!ersos..

AS*E&TOS GEN+TI&OS

A importHncia de fatores genéticos como determinantes do AI tem sido amplamentein!estigada. Bentro desta !ertente, tr"s aspectos tem sido estudados> (') a concentraç3o

'-

'-



familiar de casos de AI> autismo é mais comum entre irm3os de crianças afetadas (?) aconcentraç3o familiar de outras condições e5ou características em familiares de autistas> a presença de uma série de alterações discretas porém, possi!elmente relacionadas com o AIem parentes pr%2imos da indi!íduos afetados e (-) a con+ecida associaç3o entre o AI e!árias condições de origem genética.(Lolstein e 1i!en,'').

No que se refere pre!al"ncia de AI entre irm3os, e2cluidos os casos em que o AI seassocia uma outra condiç3o de $ase genética, ela é estimada em cerca de ?7-`. 9sten#mero, apesar de pequeno em !alores a$solutos é, ainda assim, de cinquenta a cem !e0esmaior do que a pre!al"ncia estimada para o AI na populaç3o geral que é de cerca de 7@>'= ===. &it!o e col. ('<) estudando du0entas e quarenta e uma crianças autistasencontraram ?=5?E famílias (.E`) com mais de um fil+o com AI (n3o g"meos) e osaut8res sugerem a e2ist"ncia de um su$7grupo familiar de AI. 9m seu conjun6o, os tra$al+osque reportam a incid"ncia de irm3os ( n3o g"meos) afetados pelo AI registram ta2as de ? aF` entretanto, n#meros referentes pre!al"ncia de AI entre irm3os de!em ser analisadoscom cuidado pois podem ser mascarados (su$estimados) pois é possí!el que em famíliasonde o primeiro fil+o apresenta AI, em funç3o de todas as dificuldades inerentes ao quadro,o casal opte por n3o ter mais fil+os.

9studos mais antigos reali0ados com g"meos sugerem que a concordHncia no casode g"meos C seria maior do que a encontrada em g"meos B.Ds dados de Lolstein e&utter ('EE) $aseiam7se na a!aliaç3o de !inte e um pares de g"meos do mesmo se2o nosquais, pelo menos um deles apresenta!a AI. A ta2a de concordHncia entre os g"meos C foide -F` (5'') e de =` (=5'=) entre os B. Nen+um dos pares concordantes apresenta!a ofra(P) enquanto que um dos pares discordantes (meninas) apresenta!a esta anormalidadecromoss8mica. Aspecto interessante, assinalado pelos autores é de que entre os pares Cdiscordantes, o g"meo autista apresenta!a, mais frequentemente, +ist%ria sugesti!a deinsulto pré ou perinatal. &esultados similares, no que se refere ta2as de concordHncia parao AI foram pu$licados por *ecouteur e col. ('<). Biferenças de concordHnciasignificati!as foram, tam$ém, encontradas por teffen$urg e col. ('<F ) e por &it!o e col .

('<@) que reportaram ta2as de <` e F` , respecti!amente, para C .D mesmo estudode &it!o é o unico pu$licado que refere uma ta2a de concordHncia de ?` em pares deg"meos B. 4ill$erg ('<-) descre!eu o caso de trig"meos id"nticos com quadro de AI efra(P).

A o$ser!aç3o de algumas características peculiares entre familiares diretos decrianças com AI le!ou in!estigaç3o das famílias en!ol!idas. arios aspectos tem sidoestudados e descritos como mais comuns nestas famílias do que em grupos controle.

ários autores tem procurado identificar prejui0os cogniti!os nestas famílias. Destudo com g"meos de Lolstein e &utter ('EE) assinalou uma ta2a mais ele!ada de defeitoscogniti!os (dist#r$ios de leitura, do soletrar e fono7articulat%rios retardo na aquisiç3o dalinguagem e retardo mental) nos g"meos C discordantes para o AI (F5E) do que nos Bn3o concordantes ('5'=). A ta2a de concordHncia para os prejui0os cogniti!os (incluindo7seos diagnosticados como autistas) era de <?` para os pares C e de '=` para os pares B.9stes dados le!aram os autores a sugerir que os prejui0os cogniti!os descritos pudessem ser considerados como uma e2press3o atenuada, porem relacionada a uma anormalidadegenética su$jacente ao AI. August e col. ('<') testaram leitura, o soletrar e MI em irm3osde crianças autistas comparando os resultados com os o$tidos em irm3os de crianças comsíndrome de Bo/n (grupo controle) e encontraram uma ocorr"ncia maior de prejui0oscogniti!os entre os irm3os dos autistas. Q preciso salientar7se, entretanto, que asdificuldades em leitura e no soletrar foram o$ser!adas apenas em irm3os cujos MI eram

'

'



inferiores a = e que eram, tam$ém, irm3os de autistas com defici"ncia mental. 1or estara03o os autores sugerem que a agregaç3o de prejui0os cogniti!os pode refletir umaassociaç3o entre a +erança de defeitos cogniti!os e retardo mental e n3o uma associaç3oentre os defeitos cogniti!os e o autismo. A procura de defeitos cogniti!os entre familiares deautistas adultos foi o$jeto de tra$al+o de 1i!en e col. ('<). C3es de trinta e sete pacientes foram entre!istadas a respeito de seus outros fil+os (sessenta e sete). 9m '@` dosirm3os , +a!ia a refer"ncia a dificuldades cogniti!as quando crianças. Nen+um destes irm3osera deficiente mental e a maior parte de seus pro$lemas referia7se a dificuldades na leitura eno soletrar.Neste estudo n3o +ou!e associaç3o entre o MI do irm3o autista e a presença dedesordens cogniti!as nos irm3os. 9studo de Cacdonald e col. ('<) descre!e ac+adossimilares entre parentes pr%2imos de crianças autistas .

Na descriç3o do AI, Ganner e 9isen$erg ('@7'@@) o$ser!aram entre os pais dascrianças afetadas comportamentos tais como seriedade, perfeccionismo, inter"sse acentuadoem idéias a$stratas e um aparente desinter"sse em desen!ol!er relações mais pr%2imas comos outros. 9sta o$ser!aç3o os le!ou err8nea conclus3o de que eram a ScausaTdo autismoque ocorreria como resultado de formas inadequadas de criar os fil+os. on+ecemos +ojee!id"ncias de que o autismo n3o decorre de formas inadequadas de criaç3o mas, por outro

lado, algumas peculiaridades de personalidade tem sido descritas em pais e irm3os deindi!íduos afetados. Cacdonald e col. ('<) e Be*ong e B/;er ('<<) descre!eramse!eros prejui0os sociais entre parentes pr%2imos de pacientes autistas. 9m um estudo deseguimento da amostra de g"meos estudada inicialmente por Lolstein e &utter ('EE),*ecouteur e col ('<) encontraram uma alta ta2a de prejui0os sociais nos g"meos n3oautistas, que foram in!estigados '= anos ap%s o primeiro estudo. Cacdonald e col. ('<)encontraram defeitos sociais Sautistic7liKeT em '?` de parentes de primeiro grau deindi!íduos autistas e =` em parentes de indi!íduos com síndrome de Bo/n. 1i!en e col.('<) entre!istaram familiares pr%2imos de pacientes autistas e o$ser!aram que eles sereferiam a si mesmos, com mais frequ"ncia do que indi!íduos controle, como sendoisolados, sem muito tacto, ansiosos e preocupados e +ipersensí!eis críticas.Dutro grupo de

estudos, ainda com relaç3o a possí!eis alterações que seriam mais frequentes entre parentes pr%2imos de autistas referem7se ao estudo da linguagem.[olff e col. ('<<) assinalaramque pais de crianças autistas eram diferentes de indi!íduos controle em !ários aspectos dalinguagem. 9m estudo destinado a a!aliar o uso social da comunicaç3o, *anda ('<)descre!eu maiores ta2as de prejui0os no uso social da linguagem (linguagem pragmática) ena +a$ilidade para contar +ist%rias (discurso narrati!o) em pais de pacientes autistas do queem indi!íduos controle. :oa parte destes indi!íduos testados perdiam7se em muitos detal+ese descrições !agas n3o conseguiam manter uma con!ersaç3o e quando conta!am +ist%riasn3o conseguiam c+egar uma conclus3o que fi0esse sentido. 9stes ac+ados n3o tin+amrelaç3o com o MI ou ni!el educacional dos indi!íduos.

Dutra !ertente interessante, no que se refere aos aspectos genéticos refere7se aoestudo da associaç3o o$ser!ada entre o AI e !árias desordens que tem determinaç3ogenética. Apenas algumas destas condições tem sido descritas e as associações o$ser!adasn3o parecem ser ocasionais.

Jma destas é com refere7se ao marcador citogenético locali0ado no Pq?E.- com asíndrome do sítio frágil do cromossomo P fra(P)h ou síndrome de Cartin7:ell. 9stacondiç3o será descrita logo mais, quando nos ocuparmos especificamente das alteraçõescromoss8micas relacionadas ao AI..a$e7se ser a segunda mais comum causa cromoss8micade retardo mental. 1ode apresentar7se com algumas características fenotipicas mais oumenos %$!ias e tem sido o$ser!ada associando7se a quadros de autismo. A ocorr"ncia desta

'@

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anormalidade cromoss8mica tem sido encontrada em =` a 'F` de pacientes autistas(:lomquist e col. '<@4oldfine e col.'<@).

Dutras associações que tem sido o$ser!adas, e que já foram citadas anteriormentelogo no início deste capítulo, tais como a esclerose tu$erosa (autoss8mica dominante), afenilceton#ria n3o tratada (autoss8mica recessi!a) e possí!elmente a neurofi$romatose(autoss8mica dominante).

Ds mecanismos genéticos em jogo n3o s3o, ainda, $em compreendidos. Jma !e0 queestamos diante de uma síndrome comportamental que tem m#ltiplas etiologias é muito possi!el que ten+amos, tam$ém ,uma +eterogenicidade genética. Q muito pro!á!el queestejamos frente a mecanismos genéticos diferentes em indi!íduos autistas com P7frágil,esclerose tu$erosa e outras condições di!ersas.Nos indi!íduos autistas que n3o apresentame!id"ncias de desordens genéticas, uma !ariedade de mecanismos poderiam estar em jogotais como autoss8mico recessi!o, +erança ligada ao P , modelos multifatoriais e polig"nicos(malle;,''). e é !erdade que a frequ"ncia de irm3os afetados é muito $ai2a para se poder afirmar uma +erança autoss8mica recessi!a em todos os casos, é ainda possí!el queeste modelo esteja presente em um su$7grupo de indi!íduos. Alguns estudos mostramresultados consistentes com +erança autoss8mica recessi!a e n3o consistentes com um

modelo multifatorial (&it!o e col. '<@). A e!idente predominHncia de meninos afetadossugere uma condiç3o dominante ligada ao cromossomo P. Jma forma multifatorial seriauma possi$ilidade !iá!el em alguns casos Cecanismo multigenico poderia ser uma forma dee2plicar formas atenuadas, presentes so$ a forma de prejui0os cogniti!os e sociaisfrequentemente o$ser!ados em parentes pr%2imos de indi!íduos autistas. Jma outra perspecti!a, mais recente, refere7se aos estudos com mapeamento de genes e a tentati!a deesta$elecer sua identidade e em que cromossomo se locali0a. Jma !e0 que, como !eremosmais adiante, !árias alterações tem sido descritas no que se refere ao meta$olismo dasmonoaminas (serotonina, dopamina e norepinefrina) , Réraut e col. ('-) propuseram,como +ip%tese de tra$al+o, que +ou!esse uma associaç3o entre autismo e anomalias degenes responsá!eis pelos en0imas en!ol!idos nas !ias monaminérgicas> tirosina7+idro2ilase

(6R), dopamina7+idro2ilase (B:R) e triptofano7+idro2ilase (6pR). :aseados em outrosestudos, os autores +ipoteti0aram que pudesse +a!er uma associaç3o entre o autismo eanomalias do gene R&A7'. 9ste gene locali0a7se na ponta do $raço curto do cromossomo'' (''p'@) e pr%2imo ao gene que codifica a 6R..Loram estudados @= pacientes autistascom idades !ariando entre ? e ' anos, diagnosticados de acordo com os critérios do BC7III7& ('<E). Ds resultados o$tidos n3o puderam compro!ar a associaç3o entre autismo e oslocais ocupados pelas en0imas responsá!eis pela codificaç3o dos en0imas en!ol!idos nasíntese das monoaminas, entretanto, mostraram uma associaç3o positi!a entre o autismo e olocus para o gene R&A7'. 9sta associaç3o é interessante porque este gene locali0a7se pro2imamente ao gene responsá!el pela codificaç3o do 6R no cromossomo '' e os doisgenes mostram7se molecularmente pr%2imos por outro lado, o gene R&A7' mostra7serelacionado a marcadores en!ol!idos no meta$olismo das monoaminas. aso os resultadosdeste estudo sejam compro!ados, le!antariam a possi$ilidade de uma relaç3o entre o locusno cromossomo '' (''p'@7@) e o (s) gene (s) do autismo e outras desordens mentais.

1ara finali0ar os estudos en!ol!endo os aspectos genéticos no AI podemos di0er que+á algumas condições genéticamemnte determinadas que podem se associar ao AI. 9ntre oscasos de etiologia n3o con+ecida +á e!id"ncias no sentido de uma maior pro$a$ilidade deirm3os de autistas serem., tam$ém, afetados quando comparados com a populaç3o geral.1arece, tam$ém, que tanto irm3os quanto os pais tem maior propens3o para apresentarem prejui0os cogniti!os e sociais que s3o mais discretos porém semel+antes aos o$ser!ados no

'F

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autismo. Rá e!id"ncias de que alguns fatores podem modificar esta propens3o genética taiscomo o se2o do indi!iduo, M.I. e insultos pré e perinatais.

ANORMALIDADES &ROMOSS,MI&AS

árias alterações cromoss8micas t"m sido descritas em indi!íduos autistas(:runoni,'?).

A ocorr"ncia da síndrome do sítio frágil do cromossomo P (fra(P)) em associaç3ocom o AI tem sido estudada por !ários autores com resultados muito discrepantes. a$e7seque esta alteraç3o cromoss8mica pode ser demonstrada em c"rca de '=` dos pacientes comretardo mental. Q , portanto, uma das causas mais frequentes de retardo mental associada aanormalidades cromoss8micas ao lado da síndrome de Bo/n. Admite7se que c"rca de <=`dos +omens portadores do fra(P) apresentem algum gráu de retardo mental enquanto queeste tipo de prejuí0o está presente em c"rca de ?=` das mul+eres portadoras. Assim sendo,de!e ficar claro que estamos diante de uma condiç3o em que <=` das mul+eres portadoras podem ser, clinicamente, normais com c+ance de @=` de terem fil+os do se2o masculinoafetados por algum grau de prejui0o intelectual. 9m estudo multic"ntrico reali0ado na

uécia, :lomquist e col. ('<@) estudaram citogenéticamente cento e duas criançasdiagnosticadas como autistas de acordo com os critérios do BC7III. D fra(P) foidemonstrado em '-5<- meninos estudados e em nen+uma das meninas. A percentagem decélulas com o P7 frágil !ariou de '` a E=`, n3o tendo sido o$ser!ada correlaç3o entre o percentual de células an8malas e o grau de comprometimento clinico. N"ste estudo, portanto, 'F` dos meninos autistas apresenta!am fra(P). 9m casos de retardo mental semautismo, o ac+ado do fra(P) é maior nos grupos com maior prejui0o intelectual. N"steestudo, contudo, apenas -=` dos portadores de fra(P) e autismo apresenta!am retardomental em grau se!ero. Ds aut8res concluem que o fra(P) é um marcador $iol%gicofrequente em casos de AI mas c+amam a atenç3o para o fato de sua presença n3o e2plica, por si s%, necessáriamente, o quadro clinico do autismo. 6rae$jaerg e Gure ('')

estudaram trinta e dois pacientes com diagn%stico de autismo e encontraram fra(P) em ?5?=dos meninos e em =5'? das meninas. 9studos multic"ntricos en!ol!endo di!ersos paísesdemonstraram uma pre!al"ncia de ?.` a '@` dos +omens com autismo. Admite7se,atualmente, que a síndrome do fra(P) esteja presente em c"rca de '=` dos indi!íduos comretardo mental e em c"rca de @=` dos casos de retardo mental ligado ao cromossomo P(6urK,'?). :aile; e col ('-) estudaram a pre!al"ncia do P7frágill em uma populaç3o deautistas compreendendo alguns pares de g"meos e crianças sem irm3os utili0ando7se decritérios citogenéticos $astante estritos e encontraram '.F` , como média ,entre os !áriosgrupos in!estigados, com a referida alteraç3o cromoss8mica. 9m nen+um dos gruposin!estigados a pre!al"ncia foi superior a ?,@` e os autores concluem, utili0ando seusresultados e os de tra$al+os pré!iamente pu$licados, que a pre!al"ncia mais pro!á!el é daordem de F.`. +amam a atenç3o para o fato de que seria con!eniente que o diagn%sticof8sse firmado nos casos em que ,pelo menos, -7` das células e2aminadas apresentem aanomalia cromoss8mica e admitem que com a possi$ilidade de se proceder ao e2amemolecular, além do citogenético, nossa possi$ilidade de esclarecer o diagn%stico será maisfidedigna. oncordamos com esta conduta pois temos tido !ários casos em que o e2amecitogenético mostrou a presença de P7frágil em '7?` das celulas ('== celulas e2aminadas) enos quais o estudo molecular, reali0ado posteriormente, n3o confirmou o diagn%stico.Cuito em$ora n3o e2istam características físicas que possam ser consideradas patognom8nicas, uma !ariedade de estigmas fenotípicos pode ser encontrada le!antando a

'E

'E



suspeita diagn%stica da condiç3o porém de!e7se le!ar em conta que,em geral, estes estigmass%mente estar3o presentes ap%s a pu$erdade. 9m alguns casos, entretanto, mesmo crianças jo!ens já demonstram alguns destes sinais sugesti!os, como nos casos que ilustram estecapítulo, pois escol+emos estas fotografias por demonstrarem o fen%tipo típico. Bentre ascaracterísticas físicas mais típicas podemos citar o facies longo e estreito, macrocrania,fronte estreita e proeminente, palato ogi!al e ponte nasal estreita e alongada.Cacroorquidismo (aumento do !olume dos testículos) está presente na maioria dos pacientes ap%s a pu$erdade. Ripotonia muscular, frou2id3o articular, retardo na aquisiç3o dafala e +iperati!idade s3o frequentes. Alterações esqueléticas e cardio7!asculares podem ser o$ser!adas da mesma forma que importantes dificuldades fono7articulat%rias. omo já foidescrito anteriormente, em n#mero !ariá!el de casos poderemos encontrar o quadro doautismo (c+/art0man, '').D que temos o$ser!ado, em $oa parte dos casos de fra(P)identificados em nossa clínica, s3o dist#r$ios do comportamento onde a +iperati!idade émuito marcante, atrasos e dist#r$ios da fala5linguagem e alguns comportamentos quesugerem, lem$ram ,os comportamentos do autista. 9m $oa parte destes casos, muito em$orase possa pensar no AI, pode7se perce$er que se trata de crianças com uma interaç3ointerpessoal e uma afeti!idade mel+ores do que as que encontramos no AI. 9m certo n#mero

dos casos,entretanto, nos deparamos com quadros a$solutamente identicos aosdemonstrados por crianças autistas n3o portadoras desta alteraç3o cromoss8mica. Dfen%tipo descrito já era con+ecido com o ep8nimo de síndrome de Cartin7:ell. Aidentificaç3o desta condiç3o representou um a!anço importante na compreens3o de um fatocon+ecido +á muito tempo qual seja o n#mero maior de pacientes do se2o masculino queapresentam retardo mental. A e2plicaç3o para este fato está no fato, agora con+ecido, de que!árias condições, além do fra(P), que determinam graus !ariá!eis de retardo mental, s3otransmitidos por uma forma de +erança ligada ao cromossomo P. A anomalia citogenéticaque deu origem denominaç3o da síndrome é uma constricç3o +ipocr8mica na porç3o distaldo $raço longo do cromossomo P na posiç3o Pq?E7-. 1ara que esta alteraç3o possa ser !isuali0ada é necessário culti!ar os linf%citos em meios de cultura po$res em folato e sua

e!idenciaç3o pode ser facilitada pela pri!aç3o em timidina e pela adiç3o de agentescitot%2icos como o metrote2ate. Cesmo com estas técnicas sa$e7se que apenas umadeterminada proporç3o de indi!íduos com o fen%tipo de Cartin7:ell apresentará a alteraç3ono e2ame e quando presente, esta alteraç3o poderá ser demonstrada em apenas uma proporç3o das células estudadas, !ariando de menos de F` a mais de F=` situando7se, emmédia, entre '=7=`. 1ara um diagn%stico citogenético pelo menos cinquenta célulasde!er3o ser analisadas em +omens e pelo menos du0entas em mul+eres. Atualmente,conforme já mencionamos acima, pode ser feita a identificaç3o molecular desta alteraç3o. Ddiagn%stico pré7natal desta condiç3o já tem sido reali0ado, com sucesso, em alguns países.

árias outras alterações cromoss8micas tem sido descritas em casos de AI tais comoFP.t('7'F)(q-?.-q??)F,P,in!(@)(p'-.-p'@.-- F,PP,der(??),t(''>??)q?->q'' e'< q7.6r"s casos em que o quadro do autismo se associa!a com retardo no desen!ol!imento psicomotor, +ipotonia muscular e crises con!ulsi!as apresenta!am uma deleç3o do $raçolongo do cromossomo ' (F,PP,del(')(q-). :lacKman e col. ('') descre!eram o casode um menino autista que apresenta!a duplicaç3o parcial do $raço curto do cromossomo .

'<

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9ste caso seria, segundo os autores, o se2to caso pu$licado de autismo associado aneuploidia do cromossomo porem o primeiro com cromossomo isodic"ntrico. Dfen%tipo da criança se caracteri0a!a pela presença de microcefalia. 4ill$erg e col. ('')descre!eram seis meninos que apresenta!am autismo, retardo mental e alguns estigmasfísicos> +ipotonia muscular, epilepsia, cifo7escoliose e retardo pondero7estatural. 6odos os pacientes apresenta!am um cromossomo e2tranumerário e os autores admitem que se tratede uma trissomia parcial do cromossomo '@. Dutro menino com autismo apresenta!a umrearranjo cromoss8mico comple2o en!ol!endo os cromossomos ', E e ?' (*opreiato e[ulfs$erg '?). asos de com trissomia ?'( síndrome de Bo/n) tem sido encontrados emassociaç3o com o autismo, como !eremos mais adiante.

FAT,RES *R+ E *ERINATAIS

9ncontramos na literatura um n#mero significati!o de tra$al+os nos quais os aut8res

in!estigaram as condições pré e perinatais de risco ou francamente patol%gicas relatadas em pacientes portadores de AI. Neste tipo de estudo, o que se procura determinar é a possí!elimportHncia dos referidos fatores na g"nese ou, ao menos, como participantes nadeterminaç3o do quadro do AI.. omo se pode o$ser!ar da leitura destes tra$al+os eles seutili0am, com grande frequ"ncia ,de uma metodologia inadequada ou ent3o, t3o di!ersaentre os !ários aut8res que suas conclusões podem ser contestadas e a comparaç3o entreestudos di!ersos muito dificultada ( Nelson,''). Be qualquer forma, uma !e0 que estetipo de e!id"ncia tem sido estudada nos parece que, mesmo com as ressal!as acimaformuladas !ale pena uma re!is3o de alguns estudos desta categoria.

Gol!in e col. ('E') compararam um grupo de crianças autistas cuja sintomatologiase iniciou antes dos tr"s anos de idade com outro grupo com início da sintomatologia mais

tardia. Nas +ist%rias da crianças com início mais precoce, encontraram, maisfrequentemente, refer"ncias ru$éola e to2oplasmose na gestaç3o, prematuridade, parto por cesareana, quadros de encefalites e espasmos infantís. Cason7:rot+ers e col. ('<E)compararam crianças autistas que eram casos isolados, com crianças pro!indas de familiasque apresenta!am mais de um autista. Aparentemente, fatores n3o genéticos, moléstias tipoinfluen0a e sangramentos durante a gra!ide0 eram mais comuns no grupo de crianças queeram casos isolados dentro de suas famílias. Neste mesmo grupo, parto espontHneo eramenos frequente. *o$asc+er e col. ('E= ) estudaram, de forma retrospecti!a, !inte pacientesautistas dos quais quator0e apresenta!am e!id"ncias definidas de prejuí0o neurol%gico sendoque sete apresenta!am epilepsia e oito tin+am dificuldades motoras. Ds dados o$tidos nesta populaç3o, em comparaç3o com os encontrados em um grupo controle mostra!am queapresenta!am, com maior frequ"ncia, +ist%ria de p%s7maturidade sendo que ?@` destesforam considerados pequenos para a idade gestacional (1I4) no mesmo estudo, foramfrequentes os pro$lemas ocorridos no momento do parto ( os aut8res caracteri0am malestes Spro$lemasT) e no período neonatal. Anormalidades do parto e período neo7natalforam $astante mais frequentes do que em um grupo controle. Nos antecedentes familiaresdos pacientes o$ser!aram a ocorr"ncia maior de alcoolismo, doenças psiquiátricas, retardomental, epilepsia e outros pro$lemas de sa#de tais como tu$erculose, fe$re reumática,doença de 1arKinson, en2aqueca, #lcera gastro7duodenal e alergias. 9studo de Gno$loc+ e1asamanicK ('E@), comparou uma populaç3o constituida por cinquenta pacientes com

'

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diagn%stico de autismo, sendo que mais da metade deles apresenta!a, tam$ém, 1aralisiaere$ral ou outra condiç3o clínica específica, com um grupo portador de pro$lemasneurol%gicos ( sem autismo) e outro de indi!íduos normais. onstataram no grupo deautistas, maior incid"ncia de $ai2o p"so de nascimento, to2emia e5ou sangramento e decomplicações neonatais. 9stas ultimas mostraram7se similares nos grupos de autistas e de portadores de outras condições neurol%gicas. 9studando !inte e um pares de g"meosdos quais um, ao menos, apresenta!a AI, Lolstein e &utter ('EE) demonstraram que emon0e casos, que eram discordantes quanto presença do AI, os dados de anamnesemostra!am a maior ocorr"ncia de parto prolongado, anomalias cong"nitas m#ltiplas, doença+emolítica, pro$lemas respirat%rios e con!ulsões no período neonatal , no g"meo afetado.Linnegan e Muarrington ('E ) compararam as fic+as médicas de autistas, irm3os n3oafetados e dados pu$licados na literatura pertinente. Apresentaç3o pél!ica, $ai2o p"so aonascimento, $ai2os índices de Apgar, doença +emolítica e dificuldades respirat%rias forammais frequentes entre os !inte e tr"s autistas estudados do que na populaç3o geral. Arefer"ncia mec8nio foi a #nica alteraç3o que diferenciou, de forma significati!a, quin0e dosautistas de seus irm3os . egundo Be;Kin e Ca+on ('E,'<=), a ocorr"ncia de moléstias!irais seria mais comum durante a gestaç3o de crianças autistas. Ds mesmos autores,

estudando cento e de0oito crianças autistas e du0entas e quarenta e seis irm3os relataramque o uso de medicamentos durante a gra!ide0 teria sido o #nico fator pré7natal identificadoque estaria presente mais frequentemente na gestaç3o do autista quando comparada com ade seus irm3os. 6sai e te/art ('<-) encontraram uma diferença na idade materna em umgrupo de ''- crianças autistas, +a!endo mais m3es com idade superior a -@ anos no grupoestudado quando comparado aos casos controle.

9studos de 4ill$erg e 4ill$erg ('<-) e de :r;son e col. ('<<), utili0ando os índicesde Sotimalidade S indicaram que a presença de complicações perinatais foi o dado quemel+or diferenciou pacientes autistas de indi!íduos controle e que dificuldades pr7nataisesta!am presentes, tam$ém, com frequ"ncia. Lato importante assinalado no primeiro destesdois ultimos tra$al+os é o de que todas as crianças autistas que apresentaram pro$lemas no

periodo neonatal apresentaram, tam$ém, algum tipo de dificuldade pré7natal. *e!; e col.('<<) se utili0ando, tam$ém, do índice de SotimalidadeT, compararam cinquenta e no!ecrianças autistas com !inte e oito crianças n3o autistas de intelig"ncia similar. Apresentaçõesfetais anormais foram mais frequentes entre os autistas enquanto que a presença de liquidomeconial, Apgar $ai2o e necessidade de internaç3o na unidade de cuidados intensi!os forammais frequentes nos indi!íduos controle. omparando du0entos e quarenta e um pacientesautistas com sessenta e dois irm3os n3o autistas, Cason7:rot+ers e col. ('=) n3oencontraram diferenças na presença de fat8res de risco pré e perinatais nos dois grupos en3o puderam confirmar, portanto, os resultados de !ários estudos anteriores.

9!identemente os resultados descritos acima de!em ser interpretados com cuidado pois, mesmo que seja real a maior incid"ncia destas alterações entre crianças com AI, permanece a quest3o se estas anormalidades podem ser consideradas como de importHnciacausal pois é %$!io que !árias destas alterações descritas poderiam ocorrer já comoconsequ"ncia de uma patologia anterior do $e$" e, neste caso de!eriam ser consideradascomo consequ"ncia e n3o causa. A apresentaç3o pél!ica é mais frequente em crianças prematuras e nas que apresentam mal formações e anormalidades do tonus muscular e!emos, desta forma, que pro$lemas intrínsecos do $e$" podem predisp8r apresentaçõesanormais. 1ro$lemas neonatais foram apontados, em !ários estudos, como sendo maisfrequentes em crianças autistas> $ai2o Apgar, pro$lemas respirat%rios e outros e é e!identeque estes pro$lemas s3o inespecíficos e frequentemente associados com prematuridade e

?=

?=



$ai2a !italidade, em geral. rianças com mal formações apresentam, com frequ"ncia,dificuldades respirat%rias e índices de Apgar $ai2os.

1odemos concluir a partir dos estudos descritos de que +á algumas e!id"nciassugerindo que certas condições anormais da gestaç3o e dos primeiros dias de !ida podemser encontradas, mais frequentemente, entre crianças que apresentar3o o quadro do AI doque em crianças normais porém as alterações descritas parecem ser inconsistentes einespecíficas n3o podendo, em nen+uma +ip%tese ser!ir para uma pre!is3o de um possi!elquadro autista no futuro. oltamos a insistir no fato de que, mesmo quando presentes, suarelaç3o enquanto ScausaT do AI n3o pode ser afirmada.

)NDI&ES DE FUN'-O NEURAL

ELETREN&EFALOGRAFIA

D eletrencefalograma (994) foi uma das primeiras in!estigações neurofisiol%gicasestudadas no AI. a$e7se que +á um ele!ado indice de anormalidades $ioelétricas e deepilepsia em casos de autismo e estes fatos tem sido utili0ados como argumentos a fa!8r de

uma $ase $iol%gica para esta condiç3o. 9studando cinquenta e oito crianças com autismo,[+ite e col. ('F) encontraram anormalidades elétricas em @<` e epilepsia em '` doscasos. 9studos posteriores relataram anormalidades !ariando entre '=` e <-` dependendodos critérios utili0ados para a seleç3o dos pacientes, da metodologia utili0ada para o registroe, %$!iamente ,da interpretaç3o dos resultados. A ocorr"ncia de crises con!ulsi!as, por estesmesmos estudos !ariou de '=` a ?@` dos casos dei2ando claro, desde logo que, da mesmamaneira que ocorre em outras condições e mesmo em grupos controle, a presença dealterações eletrencefalográficas n3o se acompan+a necessáriamente por fen8menosepilépticos e n3o permitem a inferer"ncia de estes indi!íduos apresent3o epilepsia.9studando cento e quanrenta e sete crianças autistas mall ('E@) descre!eu anormalidadeselétricas em F@` delas e que consistiam de pontas focais, comple2os espícula7onda lenta e

ati!idade irritati!a multifocal. D aut8r c+amou a atenç3o para alguns apsectos técnicosrele!antes qual seja o n#mero de traçados o$tidos para cada criança e as condições em queeram o$tidos. Assim sendo, ele mostra que nos casos em que se reali0ou apenas um traçadoa ocorr"ncia de anormalidades foi de =` passando para F=` quando da reali0aç3o de doise para <=` quando foram o$tidos tr"s ou mais traçados para cada indi!íduo estudado.&elata tam$ém que as c+ances de serem o$ser!adas anormalidades aumenta!a quando ostraçados eram reali0ados em !igília, sonol"ncia e sono.D aut8r assinala, ainda, umacorrelaç3o entre a presença de alterações eletrencefalográficas e a intelig"ncia, nestascrianças, mostrando que E@` das crianças da amostra com 994 anormal apresenta!amretardo mental na fai2a treiná!el ou inferior enquanto que nas que apresenta!am 994normais esta ta2a era de @<`.

egundo este e outros tra$al+os com conclusões similares, parece que quanto maior o comprometimento da criança autista maior a pro$a$ilidade de encontrarmos indícios dedisfunç3o neural tais como alterações elétricas cere$rais e presença de epilepsia. 9studosmais recentes, $aseados quase que sempre em traçados #nicos, t"m descrito anormalidadesem c"rca de -=` a =` dos casos. 9studo de 6sai e col. ('<@) decre!e alteraçõeseletrográficas em -` de crianças autistas caracteri0adas por pondas pontiagudas focais ougenerali0adas, ondas lentas e comple2os espícula7onda lenta. Na maior parte dos casos asanormalidades eram generali0adas.

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E*ILE*SIA

A ocorr"ncia de epilepsia no AI é frequente e estimada em cerca de ?` a -=` doscasos. 1odem ocorrer !árias formas de crises sendo as generali0adas, e!identemente, as maisfácilmente identificá!eis. As manifestações con!ulsi!as podem iniciar7se em qualquer idadesendo mais frequentes logo nos primeiros anos de !ida e na adolesc"ncia. 6em sidoo$ser!ada uma regress3o ou piora no quadro comportamental de autistas que começam aapresentar crises con!ulsi!as generali0adas ou crises parciais com sintomatologia comple2ana adolesc"ncia. 9stas #ltimas, de recon+ecimento muito mais difícil podem coincidir come!idente regress3o comportamental e, nestes casos, a admnistraç3o de anticon!ulsi!antes poderá mel+orar tanto a ocorr"ncia das crises quanto o comportamento. onforme já foidescrito anteriormente, quando se discutiu o !al8r do 994 nos casos de AI, que asalterações elétricas presentes s3o !ariadas quanto sua forma e e2press3o.

Canifestações epilépticas características de crianças pequenas tem uma relaç3o $astante pr%2ima com quadros de AI, sendo a síndrome de [est um e2emplo $astanteinteressante. Mualquer que seja a etiologia da síndrome de [est, numa determinada criança,

sa$e7se que a ela poder3o se seguir !ários tipos de sequelas neuropsiquiátricas tais comoretardo mental, quadros motores, etc. e, n3o raramente, um quadro de autismo. Jmaassociaç3o particularmente frequente, neste sentido, é o da esclerose tu$erosa, a síndromede [est e o autismo infantil.

*OTEN&IAIS E.O&ADOS

A partir da década de E=, !ários tra$al+os pu$licados assinalaram o ac+ado dealterações nos potenciais e!ocados auditi!os do tronco cere$ral (:9&A) em indi!íduosautistas. 1arte das alterações descritas relaciona!am7se a retardo moderado5se!ero na onda' (ner!o auditi!o) em alguns pacientes e tempos de transmiss3o no tronco cere$ral

lentificados em outros. 9stima!a7se que estas alterações ocorreriam em cerca de ?=`7F=`dos pacientes. 9studos posteriores teriam encontrado !ários graus de atraso nas ondas den#mero ' a @ e le!aram !árias especulações so$re o possi!el significado destes ac+ados.Dutros estudos, utili0ando7se de populações similares n3o conseguiram reprodu0ir osmesmos resultados. 9m '<?, 6angua; e col. pesquisaram estes aspectos n3o tendoencontrado diferenças no :9&A de crianças autistas com audiç3o normal e sem outrase!id"ncias de comprometimento neurol%gico e crianças controle, pareadas por idade e se2o.Lato $astante interessante que temos tido a oportunidade de o$ser!ar em !ários pacientescom AI é a ocorr"ncia de resultados a$solutamente díspares no :9&A reali0ado pelo mesmo profissional com um certo inter!alo de tempo. Q como se neste aspecto, tam$ém, o autistase comportasse de maneira inconsistente podendo funcionar de forma muito distinta emmomentos diferentes.9studando os potenciais e!ocados autidi!os do tronco cere$ral em!inte crianças autistas, Cclelland e col. ('?) a!aliaram o tempo de conduç3o centralcalculando os inter!alos onda I7onda . Nos pacientes com idade inferior a quator0e anos ostempos de conduç3o eram normais enquanto que nos que tin+am mais de quator0e anos, tr"sde quatro das meninas estudadas e oito de no!e meninos apresentaram inter!alos prolongados D fato de encontrarmos a alteraç3o em pacientes mais !el+os poderia indicar a presença de uma no!a patologia (impro!á!el) ou um pro$lema dependente de processosmaturati!os , mielini0aç3o, por e2emplo. Ds quocientes de desen!ol!imento das criançasautistas com aumento no tempo de conduç3o mostra!am7se mais re$ai2ados do que o das

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crianças com tempos de conduç3o normais muito em$ora este fato possa representar um prejui0o inespecífico de uma les3o cere$ral ,de!emos c+amar a atenç3o para o fato de queesta alteraç3o no tempo de conduç3o n3o foi o$ser!ada em crianças n3o autistas comse!eros graus de retardo mental. Cais uma !e0 de!eremos nos lem$rar que já que o AI podese associar a diferentes tipos de en!ol!imento cere$ral n3o é de estran+ar que os resultadoso$tidos em e2ames paraclinicos n3o sejam +omogeneos. 1or sua !e0, [ong e [ong ('')estudaram o :9&A em cento e no!e crianças com AI comparando os resultados com oso$tidos em trinta e oito comT condições autisticasT, de0eno!e com retardo mental e !intecrianças normais. As crianças com autismo e com Scondições autisticasTapresenta!amtempos de conduç3o no tronco cere$ral mais prolongados do que as crianças normais.aracterísticas autisticas, mais do que a idade, se2o ou retardo mental se correlaciona!amcom o tempo de conduç3o . Ds autores sugerem que as manifestações autisticas possam serelacionar disfunç3o do tronco cere$ral que afetaria o processamento do input sensorialdas !ias auditi!as. 9sta les3o do tronco cere$ral poderia ser, ainda segundo [ong e [ong, parte de uum processo mais difuso de dano neurol%gico que seria responsá!el pelos des!iosda linguagem, cogniç3o e sociais. Alguns autores tem encontrado resultados no :9&Anormais, iguais aos de indi!íduos n3o autistas, como *otspeic+ e iaranello ('-) segundo

os quais n3o +á diferenças entre as ondas I7I encontradas em autistas e em gruposcontrole.egundo os ,mesmos autores, entretanto, reduç3o na amplitude da onda auditi!a1-== e a aus"ncia do componente negati!o s3o +a$itualmente encontrados no autismo. Aonda 1-== (potencial de longa lat"ncia,ocorrendo -== ms ap%s o estimulo) refletiria aati!idade das !ias sensoriais secundárias do corte2 e seria o componente associado comatenç3o7ao7e!ento e parece originar7se no corte2 de associaç3o dos lo$os parietais. Dcomponente negati!o da onda ocorre ==7E== ms ap%s o estímulo e acredita7se que seorigine no corte2 frontal de associaç3o.

No presente momento de!eremos, portanto, a!aliar com cautela o resultado do:9&A em crianças com autismo, audiç3o normal e sem outras e!id"ncias decomprometimento neurol%gico e, decididamente, o con+ecimento a respeito destas

alterações descritas é, ainda, incompleto..Além do :9&A, outros potenciais e!ocados foram estudados no AI tais como o1-==s e os omponentes Negati!os.Ds potenciais end%genos ou relacionados a e!entos(9&1s) dependem do processamento cere$ral intrínseco de informações relacionadas mem%ria, mas n3o de estímulos definidos e s3o tam$ém c+amados de potenciais cogniti!osou corticais. Bois destes potenciais, o 1-==s e o omponente Negati!o (N) foramestudados no AI. Admite7se que o 1-== se origine nas areas de associaç3o cortical parietal(modalidades inespecíficas) e dependa da integridade de !ias que conectam estas áreas como +ipocampo e outras estruturas lím$icas. Zá a origem do N seria no c%rte2 frontal. No!icK e col. ('E) decre!eram a diminuiç3o e5ou aus"ncia do 1-==s (auditi!o) e do 1==s(!isual) em tr"s indi!íduos autistas. Inicialmente os aut8res propuseram que a atenuaç3odestes potenciais refletiria um defeito no arma0enamento da informaç3o como resultado deuma disfunç3o das !ias que conectam o c%rte2 entorrinal, +ipocampo e c%rte2 parietalinferior. No ano seguinte, os mesmos aut8res, prosseguindo na mesma lin+a de in!estigaç3oo$ti!eram resultados que os le!aram +ipoteti0ar um defeito no processamento ( e n3o maisno arma0enamento) da informaç3o e relacionaram este defeito ao c%rte2 parietal deassociaç3o.

1ara resumir os resultados das in!estigações so$re potenciais e!ocados e o AI poderiamos di0er que os estudos mais recentes tem demonstrado a normalidade dos potenciais auditi!os do tronco cere$ral. omo já o$ser!amos anteriormente, resultados

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inconsistentes n3o s3o raros. Cais recentemente tem sido o$ser!adas alterações nos potenciais 1-==s e N e que representariam uma anormalidade neurofisiol%gica $ilateral esimétrica en!ol!endo áreas corticais de associaç3o do lo$o parietal e frontal. 9stasanormalidades tem sido o$ser!adas mesmo em indi!íduos em que a reali0aç3o da tarefa proposta foi $em sucedida estando , portanto, preser!adas as +a$ilidades de perce$er,atender e classificar corretamente o estímulo apresentado. Besta forma estas alterações poderiam resultar de estratégias alternati!as, menos eficientes para o processamento deinformações ou por prejuí0os nos mecanismos corticais relacionados atenç3o seleti!a.

TOMOGRAFIA &OM*UTADORI/ADAE RESSON0N&IA NU&LEAR MAGN+TI&A

9m anos recentes, com a utili0aç3o dos métodos de diagn%stico por imagem, !áriasanormalidades foram descritas no AI porém, como poderemos o$ser!ar pelo estudo de!ários tra$al+os, nen+uma p8de ser demonstrada em todos os casos e quando presentes n3os3o específicas. omo tam$ém !eremos, resultados discrepantes tem sido $astantefrequentes.

Anormalidades do c%rte2 cere$ral ,tálamo, gHnglios da $ase e tronco cere$ral jáforam descritas. Jma das alterações mais frequentemente descritas é a reduç3o em !olumedo cere$elo egundo alguns ac+ados esta reduç3o !olumétrica seria decorrente de uma+ipoplasia e n3o de uma les3o adquirida. ourc+esne e col. (') afirmam que a #nicaanormalidade neuro$iol%gica con+ecida ,que precede o início dos sintomas autisticos é a perda de células de 1urKinje que afeta de modo mais e!idente os l%$ulos I7II e III7P no!ermis cere$elar posterior, c+egando esta perda a @7F=` e nos +emiférios cere$elares a7@=`. 9sta perda neuronal importante é que le!aria +ipoplasia cere$elar que pode ser o$ser!ada e quantificada pela ressonHncia magnética. Ds autores analisando, pelaressonHncia magnética, cinquenta autistas (idades entre ?7- anos) e cinquenta e tr"sindi!íduos normais (idades entre -7-E anos) encontraram, pela quantificaç3o dos ac+ados

dois su$grupos de pacientes. Jm deles (<F` dos pacientes) apresenta!am +ipoplasia dasestruturas já citadas, estando de acordo com os dados pré!iamente con+ecidos atra!és denecr%psias e ressonHncia magnética. D outro su$grupo ('?`) apresenta!a e!id"ncias de+iperplasia do cere$elo. Ds autores se referem a alguns estudos que n3o tem confirmadoestes ac+ados de alterações no cere$elo pela ressonHncia (Rolttum e col.'? 1i!en ecol.'?) mas discutem a metodologia empregada e, de forma particular, a espessura doscortes efetuados no e2ame por ressonHncia. egundo eles, mesmo em alguns tra$al+os queconcluem pela falta de alterações nas estruturas da fossa posterior, um modo di!erso deinterpretar os dados le!aria conclus3o de que os indi!íduos estudados se encai2ariam, parte deles no grupo com +ipo e o restante, no grupo com +iperplasia cere$elar. 9stesresultados apontariam para a e2ist"ncia de dois su$grupos de autistas que poderiamapresentar diferentes etiologias. Bemonstram, tam$em, que o indi!iduo com AI apresentaanormalidades neuroanatomicas importantes , precoces e persistentes.Cuito em$ora tanto a+ipo quanto a +iperplasia do cere$elo possam ser causadas por fatores am$ientais tais como+ip%2ia, e2posiç3o a to2inas ou infecções, o ac+ado de +iperplasia !ermiana fala contra umaorigem am$iental para este processo. 1or outro lado, tanto +ipo quanto +iperplasia poderiamser causadas, tam$ém, por fat8res genéticos en!ol!endo mecanismos que controlam ocrescimento resultando em um aumento ou numa reduç3o de neuronios. Até o momento presente, segundo os autores, o material pro!eniente de quator0e necr%psias e estudos

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quantitati!os por ressonHncia magnética en!ol!endo !ários grupos de estudiosos e cento e!inte e quatro pacientes autistas suportam o ac+ado de patologia cere$elar no AI.

D tra$al+o de Ras+imoto e col. ('-), com a ressonHncia magnética, in!estiga !intee um autistas comparando7os com um grupo controle. As áreas do mesencéfalo, ponte, $ul$o e l%$ulos cere$elares III,IP e P mostraram7se significati!amente menores no grupodos autistas. 4affne; e col. ('<<) estudaram tre0e pacientes autistas com $om rendimentointelectual e encontraram uma significati!a reduç3o em !olume do tronco cere$ralcomparando os resultados o$tidos com um grupo controle. 9studos recentes en!ol!endodu0entos e ointenta e tr"s pacientes autistas e utili0ando a ressonHncia nuclear magnética etomografia computadori0ada quantificaram o taman+o, !olume, assimetria e intensidade dosinal radiol%gico dos +emisférios cere$rais, tálamo gHnglios da $ase, estruturas lím$icas,!entrículos laterais e terceiro !entrículo. 9m contraposiç3o ao tra$al+os descrito acima e!ários outros já pu$licados, n3o foram constatadas e!id"ncias significati!as deanormalidades. &esultaram negati!os, tam$ém, os ac+ados referentes a possí!eis assimetriasentre regiões frontais e posteriores dos +emisférios cere$rais. Rsu e col. ('') utili0ando aressonHncia magnética n3o encontraram diferenças significati!as entre as dimensões da pontecere$ral e do mesencéfalo em indi!íduos autistas e controles. Ras+imoto e col. ('-)

estudaram, pela ressonHncia magnética , do0e pacientes com autismo de $om rendimentointelectual (MI ou MB igual ou superior a <=) nos quais foram afastadas patologiasneurol%gicas mais %$!ias $em como alterações cromoss8micas. No e2ame foram reali0adoscortes de @ mm e as áreas do cere$elo, tronco cere$ral e fossa posterior foram calculadasutili0ando7se um programa desen!ol!ido especificamente com esta finalidade. Ds resultadoso$tidos mostram que o taman+o do mesencéfalo e do $ul$o s3o significati!amente menoresdo que no grupo controle porem n3o +á diferenças significati!as no que se refere aotaman+o da ponte e da area total do tronco cere$ral, Neste estudo, as áreas do !ermiscere$elar e seus componentes (lo$ulos I7 e III7P), a julgar pelo cortes sagitais reali0adosn3o demonstra!am diferenças significati!as. Ds autores tam$ém sugerem que seusresultados apontam para uma !elocidade de crescimento do !ermis cere$elar diferente do

o$ser!ado em indi!íduos normais onde o desen!ol!imento pleno desta estrutura se dá por !olta dos F7 anos de idade. Nos autistas, este desen!ol!imento parece se dar de forma maislenta.

Aumento !olumétrico do terceiro !entrículos e dos laterais tem sido descrito emcerca de '@` dos pacientes estudados. As discrepHncias entre os resultados podem ser e2plicadas, ao menos em parte, pelo fato de que as assimetrias assinaladas em algunstra$al+os n3o s3o o$ser!adas, em geral, em pacientes mais no!os (com c"rca de tr"s a cincoanos de idade) mas sim em pacientes mais !ell+os. Assim sendo é possi!el que o tipo de populaç3o estudada propicie o encontro mais frequentes de algumas destas alterações.

Anormalidades cere$rais tem sido descritas em c"rca de '= a ?=` de indi!íduos comautismo com ou sem retardo mental associado e incluem diminuiç3o do !olume cortical,+eterotopia occipital esquerda, anormalidades do c%rte2 parietal direito, lesões dos lo$osfrontais, aumento da intensidade do sinal nos gHnglios da $ase e outras. egundo tra$al+ode AitKen (''), a tomografia computadori0ada e!idenciou a regi3o parieto7occipitalesquerda como sendo maior do que a direita em @E` de pacientes autistas, ?-` deindi!íduos com retardo mental (sem autismo) e em ?@` de pacientes controles.Dutrotra$al+o mostrando alterações nos lo$os parietais é o pu$licado por ourc+esne e col.('-) em que s3o estudados, pela ressonHncia magnética, !inte e um pacientes autistas comidade !ariando entre F e -? anos. Ds lo$os parietais foram considerados anormais em -`dos casos (5?') sendo que perda cortical foi o$ser!ada em sete pacientes de!endo7se notar

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que em quatro destes, a perda cortical estendia7se até os lo$os frontais ou até os occipitais.Dutras anormalidades o$ser!adas nestes no!e pacientes foram reduç3o na su$stHncia $rancados lo$os parietais e adelgaçamento do corpo caloso na sua parte mais posterior. N3o foramo$ser!adas alterações nas outras estruturas encefálicas estudadas> regiões mesiais, laterais eor$itais dos lo$os frontais, os lo$os temporais, estruturas lim$icas, gHnglios da $ase,diencéfalo e tronco cere$ral. Ac+ado interessante foi descrito por 1i!en e col.('=). 9stesautores in!estigaram o corte2 cere$ral procurando e!idencias de quatro tipos demalformações > polimicrogiria, paquigiria, +eterotopia e esqui0encefalia em tre0e pacientesautistas. omo se sa$e, estas malformações do giros resultam de um defeito na migraç3oneuronal durante os seis primeiros meses do desen!ol!imento fetal. 9ste estudo mostrou quesete dos tre0e autistas estudados apresenta!am uma ou mais destas malformaçõe. 4affne; e6sai ('<E) já +a!iam descrito, anteriormente, +eterotopia da su$stHncia cin0enta em um paciente autista.

Be modo geral podemos di0er que os resultados o$tidos atra!es dos métodos deneuro7imagem t"m demonstrado !ários tipos de anormalidades porem os resultados s3odiscrepantes e +eterog"neos. 1ossí!elmente tais discrepHncias se de!am á !arios fatores taiscomo critérios di!ersos para definir os grupos estudados , falta de +omogeinidade na

interpretaç3o dos resultados e falta de normati0aç3o de alguns parHmetros destes e2ames emcrianças.

TOMOGRAFIA *OR EMISS-O DE *OSITRONS (*ET%E SINGLE *OTON EMISSION TOMOGRA*2 (S*E&T%

Ds resultados o$tidos com a 196 em casos de AI de!em ser rece$idos com cautela,ainda, em funç3o do pequeno n#mero de pacientes estudados e das inconsist"ncias entre ostra$al+ados até agora pu$licados.

9m um destes estudos, &umse; e col. ('<@) estudaram de0 pacientes autistasadultos e com $oa intelig"ncia. Bescre!eram um aumento na utili0aç3o da glicose no c%rte2

frontal, temporal e occipital $em como no +ipocampo, n#cleos da $ase e tálamo. Notaram osautores uma certa superposiç3o dos resultados o$tidos nos autistas e em indi!íduos normais.9studo reali0ado posteriormente por Ror/it0 e col. ('<E) re!elou menores correlaçõesinter7+emisféricas entre áreas +om%logas do lo$o frontal e parietal e correlações inter7+emisféricas diminuídas entre os lo$os frontal e parietal e o striatum e tálamo nos autistascomparados com um grupo controle. 9ste aumento no meta$olismo da glicose e adiminuiç3o nas ligações funcionais com áreas corticais de associaç3o podem ser manifestações adicionais de um processamento de informações menos eficiente no autismo.1or outro lado, outros in!estigadores c+amaram a atenç3o para o fato de que as alteraçõeso$ser!adas na 196 poderiam indicar alterações nos circuitos neurais que ser!em atenç3oseleti!a. 9studo mais recente de 4orge e col. ('?) utili0ando7se de uma no!a técnica queé a 196 de alta definiç3o, a!aliaram o flu2o sanguineo cere$ral em adultos com diagn%sticode AI.. A perfus3o cere$ral total mostra!a7se significati!amente redu0ida nos indi!íduosautistas (@<` a E?` dos controles) e além desta reduç3o glo$al, o$ser!aram diminuiçõesregionais no lo$o temporal direito e lo$os frontais $ilateralmente. Ds autores citam otra$al+o de *elord e col. (''), posterior ao seu, segundo o qual, com a 196 foio$ser!ada diminuiç3o na perfus3o nos lo$os frontais, parietais e temporal esquerdo em trintae um indi!íduos com autismo. Nem todos os estudos com o 196 mostram resultadosconsistentes. D de il$o!icius e col. ('?), por e2emplo,$aseado na in!estigaç3o reali0ada

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em !inte e uma crianças autistas e o$ser!ando os lo$os frontais, temporais e áreas deassociaç3o n3o re!elou e!id"ncias de disfunç3o cortical regional

Ds !ários estudos da funç3o neural reali0ados em indi!íduos autistas tem, como!imos, re!elado anormalidades no c%rte2 cere$ral, particularmente no c%rte2 associati!o.:aseados nos estudos disponí!eis, tr"s diferentes mecanismos5locali0ações t"m sidorelacionadas com o AI> (') disfunç3o dos mecanismos corticais responsá!eis pela atenç3oseleti!a e secundária a alterações nas projeções ascendentes !indas do cere$elo e troncocere$ral (?) disfunç3o dos mecanismos lím$icos en!ol!idos com a aquisiç3o da informaç3o(mem%ria) e (-) disfunç3o no processamento da informaç3o pelo c%rte2 de associaç3o e !iasa ele relacionadas.

NEUROTRANSMISSORES E ORM,NIOS

9studos reali0ados em anos recentes tem procurado esta$elecer algum tipo derelaç3o entre o AI e alterações no ní!el de um ou mais neurotransmissores. Adrien e col.('<) propu0eram um possí!el en!ol!imento da dopamina (BA) e da norepinefrina (N9) na

causaç3o de sintomas autisticos. 9stes dois neurotransmissores est3o relacionados com aregulaç3o de certos comportamentos e estados emocionais incluindo7se funções motoras,cogniti!as, atenç3o, aprendi0ado e resposta aos estressores, série esta de funções que est3ode forma e!idente, alteradas em pacientes autistas. Brogas estimulantes como as anfetaminase o metilfenidato., agonistas indiretos da BA e N9, geralmente e2acer$am !ários sintomasautisticos enquanto que os neurolépticos, $loqueadores dos receptores de BA podem redu0ir os estere%tipos, o isolamento e facilitar o aprendi0ado. Alterações na ati!idade dascatecolaminas (BA e N9) se refletem no conte#do de seus principais meta$%litos no liquor eoutros liquidos corporais. Zá foi o$ser!ada ele!aç3o nos ni!eis plasmáticos de N9 e ní!eisele!ados de ácido +omo!anílico (RA), o principal meta$%lito da BA já foram assinaladosno liquor de crianças com autismo se!ero. 9studos como o de *auna; e col. ('<<) e de

Naffa+7Ca00acoratti e col. ('-) tem demonstrado, em alguns pacientes autistas, umaumento na concentraç3o da serotonina (@7R6) no sangue e plaquetas. 9ste e !áriosoutros estudos tem demonstrado ní!eis ele!ados de serotonina em cerca de -=7=` doscasos de AI sendo, desta forma, um dos marcadores $iol%gicos mais frequentes nestacondiç3o. 1i!en e col. ('') estudadaram os ní!eis de @7R6 em pacientes autistas quetin+am irm3os com autismo ou com outra desordem a$rangente do desen!ol!imento, !inte etres autistas sem irm3os afetados e de0 controles normais. A dosagem foi reali0ada em plasma com concentrado de plaquetas. Ds ní!eis de @7R6 dos autistas com irm3os afetadosmostraram7se significati!amente mais ele!ados do que nos autistas sem irm3os afetados eestes, demonstraram ní!eis significati!amente mais ele!ados do que os indi!íduos controle.9stes resultados parecem indicar que ní!eis ele!ados de @7R6 podem indicar uma propens3ofamiliar para o autismo e sendo confirmados poderiam ser!ir como elemento adicional paraum aconsel+amento genético. Be qualquer modo é importante ressaltar que ní!eis ele!adosde @7R6 n3o s3o específicos do AI pois tem sido descritos em outras condições tais comoesqui0ofrenia e retardo mental. Q possi!el que !ários diferentes mecanismos genéticos e patogenéticos possam determinar uma ele!aç3o nos ní!eis de @7R6. &olf e col. ('-)estudaram os ní!eis de @7R6 e de !ários amino7ácidos em plaquetas de indi!íduos autistas.Ds autores estudaram a concentraç3o do ácido glutHmico, glutamina, ácido aspártico e doácido gama7amino$utírico le!ando em conta sua participaç3o na funç3o de !árias áreascere$rais. D ácido glutHmico é de especial interesse porque admite7se que ele e2erça

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influ"ncia no desen!ol!imento cere$ral. 9studou7se a glutamina, o acido7gama7amino$utírico e o ácido aspártico, respecti!amente precursor, meta$%lito e +om%logo doacído glutHmico. 1articiparam do estudo de0oito crianças com AI (de0esseis meninos e duasmeninas) com idades entre @ e ' anos consideradas autistas de acordo com os critérios doBC7III e diag%stico psiquiátrico. eus resultados mostraram aumentos nos ní!eis de @7R6em =` dos autistas. 1or outro lado, a concentraç3o nas plaquetas dos quatro amino7ácidosestudados> ácido glutHmico, glutamina, ácido gama7amino$utírico e ácido aspárticomostraram7se significati!amente diminuidos nos pacientes. Ds autores admitem, com $asenos resultados citados que , caso os dados encontrados em plaquetas reflitam alterações presentes nos neuronios encefálicos, que poderia +a!er um desequili$rio entre osneurotransmissores ácido glutHmico, ácido aspártico, ácido gama7amino$utírico e @7R6 eque este desequili$rio possa ser responsá!el por alguns dos sintomas do autismo. Acredita7se que o aumento assinalado nos ní!eis de @7R6 sejam decorrentes de uma causa meta$%licaquer por uma diminuiç3o de seu cata$olismo quer por um aumento na sua $iossíntese masna !erdade n3o se con+ece, ainda, o mecanismo da ele!aç3o de @7R6 o$ser!ada em uma percentagem ele!ada de autistas e seus parentes pr%2imos. Jma possí!el e2licaç3o seria umasíntese ele!ada nas células entercromoafins do intestino le!ando aumento na e2posiç3o das

plaquetas ao @7R6. 6entando esclarece mel+or este mecanismo, ooK e col. ('?)estudaram os efeitos de uma so$recarga de trioptofano por !ia oral e !ia endo!enosa em parentes +iperserotoninérgicos de pacientes autistas e em indi!íduos normais,normoserotoninérgicos. ontrariamente ao que espera!am os autores, a admnistraç3o oralde @=7'== mg5Kg de triptofano e a admnistraç3o endo!enosa de E gramas da mesmasu$stHncia n3o le!aram a aumentos significati!os da @7R6 no sangue total nem emindi!íduos +iperserotoninérgicos nem nos normoserotoninérgicos. 9feitos su$jeti!os puderam ser o$ser!ados de forma mais e!idente '?= minutos ap%s a ingest3o do triptofano ede modo particular nos tr"s indi!íduos +iperserotoninérgicos , apresentando7se so$ a formade ansiedade e depress3o. 9ste estudo aponta e!id"ncias de que a @7R6 medida no sanguetotal n3o se modifica de forma significati!a ap%s a admnistraç3o de quantidades ele!adas de

triptofano.omo !imos, as respostas su$jeti!as de indi!íduos +iperserotoninérgicos, parentes de crianças autistas ingest3o de um SagonistaT indireto de @7R6 parecem ser diferentes das de indi!íduos controle.

Besta forma podemos aceitar que +á e!id"ncias de um en!ol!imento da @7R6 na patofisiologia do AI a começar pelo fato de encontrarmos em $oa proporç3o dos casosaumento nos ní!eis sanguineos deste neurotransmissor. Além disto, foi demonstrada umadiminuiç3o na resposta da @7R6 central em crianças e adultos com autismo (Ros+ino e col.'<Cc:ride e col. '<), a!aliada por uma resposta diminuida de prolactina @7R6 efenfluramina respecti!amente.Anticorpos dirigidos contra neur8nios serotoninérgicos foramidentificados no sangue e liquor de sete entre tre0e autistas estudados (6odd eiaranello,'<@). egundo estes dados, ao menos em um su$7grupo de crianças autistas oquadro poderia en!ol!er uma resposta auto7imune na qual anticorpos contra a @7R6surgiriam em decorr"ncia de uma e2cessi!a concentraç3o em @7R6 ou de um e2cesso emreceptores para estes neurotransmissores.9m artigo mais recente (u/iler e col. '?)testaram, em autistas, a possi!el relaç3o entre ní!eis ele!ados de @7R6 e a presença deanticorpos contra o receptor @7R67'A da serotonina e além disso procuraram o$ter dadosso$re a especificidade diagn%stica destes anticorpos, quando presentes. Ds resultadoso$tidos mostraram que a ini$iç3o da captaç3o de @7R6 n3o é específica do autismo uma !e0que p8de ser encontrado em !árias outras condições tais como na esclerose multipla, ondeera $astante acentuada, na desordem o$sessi!o7compulsi!a e na coreia de ;den+am .D

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estudo reali0ado n3o conseguiu esta$elecer se o mesmo material ini$idor ocorre emassociaç3o com diferentes patologias pois pacientes com uma recon+ecida condiç3oautoimune como a esclerose m#ltipla podem muito $em ter um material tipo Ig4 no sanguediferente da fraç3o Ig4 de pacientes com desordem o$sessi!o7compulsi!a ou autismo.Dutro estudo, de ooK e col. ('-), $aseado na pesquisa de imunoglo$ulinas ini$idoras dereceptores para a serotonina (receptores @7R67'A) em quarenta e dois pais de criançasautistas, quin0e crianças autistas, de0essete irm3os de crianças autistas e do0e adultosnormais n3o demonstrou a maior frequ"ncia de ini$iç3o de receptores especificos para aserotonina nos autistas. Na !erdade, os autores encontraram !árias imunoglo$ulinasini$idoras de receptores das monoaminas (@7R67'A,@R67?,alfa 7?7adrenérgicos,B' e B?)em todos os grupos estudados, sem que pudessem o$ser!ar alguma diferença significati!aafora a de menos ini$iç3o de receptores alfa7? em indi!íduos normais comparados comcrianças autistas e seus parentes de primeiro grau. 9ste tra$al+o, portanto, tam$ém n3oconfirma o de 6odd e iaranello ('<@) no qual sete entre tre0e crianças autistasapresenta!am anticorpos circulantes dirigidos contra os receptores cere$rais da serotoninaenquanto que tais anticorpos n3o foram encontradoe em nen+uma das crianças normaisin!estigadas.

A síntese de @7R6 depende da ingest3o, pela dieta, de seu precursor, o amino acidoessencial triptofano. Rá dados sugerindo que a depleç3o em triptofano pode redu0ir,especificamente, a funç3o da @7R6 cere$ral. Belgado e col. ('=) demonstraram que acom$inaç3o de uma dieta po$re em triptofano e uma mistura de amino7ácidos semtriptofano pode redu0ir rápidamente os ní!eis plasmáticos de triptofano em até <=` de seus!alores +a$ituais este efeito mostra!a uma relaç3o com a re!ers3o da resposta clinica aantidepressi!os em pacientes recem saidos de quadros depressi!os.:aseados na e!id"nciaindicando uma possí!el disfunç3o da @7R6 da desordem autistica, CcBougle e col ('-)tentaram o$ser!ar os efeitos de uma depleç3o aguda em triptofano em uma paciente autistacom -@ anos de idade.om este procedimento o$ser!ou7se uma acentuada e2acer$aç3o daansiedade, depress3o, rai!a, irrita$ilidade, agitaç3o e perse!eraç3o. A piora nos sintomas

autisticos ocorreu em paralelo com a diminuiç3o em <<` do ni!el plasmático total detriptofano omo podemos o$ser!ar, a depleç3o aguda de triptofano, que de!eria mel+orar oquadro autistico, se aceitarmos a possi$ilidade de que o aumento em @7R6 tem relaç3ocausal com o quadro clinico +a$itual do autismo, e2acer$ou a condiç3o. Jma forma dee2plicar este ac+ado, segundo os autores deste ultimo tra$al+o seria de que a depleç3o emtriptofano poderia afetar, além da síntese de @7R6, os neuropeptideos, sistemas mensageirossecundários, sintese de receptores ou alguma funç3o cere$ral n3o específica. eria possi!elimaginar, tam$ém, que a depleç3o de triptofano e consequente reduç3o da @7R6 poderiale!ar um desequilí$rio entre a @7R6 e outros neurotransmissores tais como a nordrenalinae a dopamina.Ds autores terminam sugerindo que mais estudos s3o necessários para que se possa entender mel+or o papel da @7R6 no tratamento e patofisiologia do autismo. 1or outro lado, Nara;an e col. ('-) estudaram a concentraç3o do @7ácido +idro2iindolacético(@RIAA) e do ácido +omo!anílico (RA), meta$%litos da setotonina e dopamina,respecti!amente, no liquor cefalo7raquídeo de de0essete crianças com quadro de autismo. Asmédias encontradas n3o diferiam, de forma significante, daquela o$ser!ada em gruposcontroles de tal modo que os autores concluem por estes dados n3o +a!er alteraçõesmarcantes e consistentes no turnover central da serotonina e dopamina,

Dutras su$stHncias relacionadas com a $iossíntese dos neurotransmissores possi!elmente en!ol!idos na patofisiologia do AI ttem sido in!estigadas. Atetra+idro$iopterina é um cofator essencial en!ol!ido na $iossíntese das monoaminas (BA e

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N9). Apresenta estrutura quimica semel+ante do folato mas, ao contrário deste, n3odepende de ingest3o pela dieta uma !e0 que quantidades suficientes s3o normalmentesinteti0adas pelo organismo. A tetra+idro$iopterina é necessária para a tirosina7+idro2ilaseque catali0a a +idro2ilaç3o na síntese da N9 e BA. A tetra+idro$iopterina tam$ém énecessária para a +idro2ilaç3o que ocorre na con!ers3o do triptofano para serotonina emneuronios serotoninérgicos do N. ários tra$al+os tem +ipoteti0ado que uma defici"nciaa$soluta ou relati!a em tetra+idro$iopterina poderia afetar o meta$olismo destesneurotransmissores o que, por sua !e0, poderia desempen+ar papel importante na patofisiologia de !ários desordens mentais incluindo7se o autismo. 1or outro lado, ní!eisdiminuidos de tetra+idro$iopterina em !ários fluidos corporais tem sido descritos emcondições neurol%gicas tais como distonia, doença de 1arKinson, doença de Al0+eimer,síndrome de teel &ic+ardson , coreia de Runtington e depress3o end%gena.Atetra+idro$iopterina foi empregada em algumas desordens tais como doença de 1arKinson e,em '<E, (Naruse e col.) em oitenta e quatro pacientes autistas tendo sido relatada mel+orasignificati!a em @-.E` dos pacientes que rece$eram esta su$stHncia contra -=.` dos querece$eram place$o. 9stes autores sugerem que o meta$olismo desta su$stHncia pode estar alterado no AI. Jma possi$ilidade seria a de que a tetra+idro$iopterina end%gena poderia ser

menor do que a o$ser!ada em indi!íduos normais.A tetra+idro$iopteria é sinteti0adadiretamente nos locais em que é utili0ada como co7fat8r> fígado e neuroniosserotoninérgicos. Coti!ados pelos resultados acima descritos, 9to e col. ('?) a!aliaramos ní!eis urinários e plasmáticos da tetra+idro$iopterina em de0esseis autistas comparandoos resultados com os o$tidos em do0e indi!íduos normais. Além da tetra+idro$iopterinaestudaram tam$ém os ní!eis plasmáticos e urinários da neopterina e monapterina comoforma de a!aliar, indiretamente o trifosfato de di+idroneopterina, su$stHncia precursora datetra+idro$iopterina. Ds resultados deste estudo mostraram que os ní!eis urinários e plasmáticos de tetra+idro$iopterina n3o s3o diferentes nos autistas e controles de tal modoque, caso seja compro!ada a mel+ora clinica descrita no tra$al+o anterior, a causa de!eriaser mel+or esclarecida. 1or outro lado, os ní!eis urinários e plasmáticos da neopterina e os

plasmáticos da monapterina mostra!am7se significati!amente mais $ai2os nos autistas. Dsní!eis das outras pterinas, incluindo7se o folato n3o se mostraram diferentes nos doisgrupos.A ra03o para esta diminuiç3o na neopterina e na monopterina n3o é con+ecida.

6ra$al+o interessante é o de +am$erlain e Rerman ('=) no qual se propõe umno!o modelo $ioquimico para o AI segundo o qual , pelo menos um su$7grupo de autistas poderia apresentar +ipersecreç3o de melatonina pineal que le!aria uma série de efeitos $ioquímicos em cascata> +ipossecreç3o de propiomelacortina (1DC) e +ipersecreç3o de peptídeos opi%ides +ipotalHmicos e de @7R6. 9ste modelo propõe, num primeiro passo, umaumento na melatonina pineal que le!aria +ipersecreç3o de @7R6 no +ipotálamo e sanguee, num segundo passo, ini$iç3o da li$eraç3o do +orm8nio corticotropina7estimulante(&R). A +iposecreç3o deste #ltimo le!aria a uma reduç3o na li$eraç3o da $eta7endofirna pituitária e do +orm8nio adrecorticotr%fico (A6R). 9m consequ"ncia destas alterações poderíamos ter uma reduç3o nas concentrações plasmáticas de $eta7endorfina e cortisol. NoAI, uma +ipersecreç3o da $eta7endorfina, geneticamente determinada, poderia contri$uir para uma reduç3o da $eta7endorfina pituitária por um mecanismo de retro7alimentaç3onegati!a. aso este modelo seja !erdadeiro, o AI poderia ser o refle2o de uma disfunç3o doei2o pineal7+ipotálamo7pituitária7adrenal que modula os sistemas ligados 1DC e @7R6do cére$ro. a$emos que o quadro do AI pode ser encontrado em associaç3o com !áriascondições clinicas di!ersas e seria possi!el imaginar que, nestas diferentes situações poderíamos ter o comprometimento de um su$strato neuro7anat8mico ou $ioquímico

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similar. Ds opi%ides, a @7R6 e a melatonina, pelas suas ações poderiam estar en!ol!idos nos processos ligados s disfunções sociais o$ser!adas no AI. A +ip%tese opi%ide propõe que poderia +a!er uma +iperati!idade em algum sistema opi%ide cere$ral. Jma +ipersecreç3odestes opi%ides seria consistente com !árias características clínicas o$ser!adas nestes pacientes> falta de inter"sse na sociali0aç3o com outros e respostas redu0idas frente aestímulos dolorosos. 9studos reali0ados em animais tem demonstrado que o aumento da@7R6 pode ser um ini$idor da ansiedade de separaç3o e desta forma, a +iperserotonemia emalguns casos de AI, poderia e2plicar a reduç3o no impulso para o ap"go social. 9ste mesmoneurotransmissor parece ter importante papel na analgesia o que e2plicaria a peculiar resposta dor o$ser!ada, com frequ"ncia, nestes pacientes.As endorfinas e as encefalinass3o diferentes sistemas opi%ides que deri!am de precursores distintos e que possuemreceptores específicos (andman,'?) As endofirnas s3o deri!adas da 1DC e consistemde uma família de fragmentos alfa, $eta e gama caracteri0adas por diferentes pesosmoleculares. Belas, a $eta7endorfina é a maior consistindo de trinta e um aminoácidos e aque possui ati!idade analgésica. As encefalinas deri!am da proencefalina e s3o constituidas por moléculas menores do que as endorfinas. Apesar destas diferenças, as endorfinas e asencefalinas apresentam algumas semel+anças estruturais. egundo 4ill$erg e col. ('<@),

+a!eria uma associaç3o significati!a entre uma redu0ida resposta dor e comportamentoauto7agressi!o com aumento nos ní!eis plasmáticos da fraç3o II da $eta7endorfina emcrianças psic%ticas.9m '=, 4ill$erg e col. descre!eram uma reduç3o nos ní!eis liqu%ricosda $eta endorfina. 1ara se ter uma ideia de como os resultados o$tidos até o momento tem!ariado, &oss e col ('<E) encontraram ní!eis ele!ados de $eta endorfina no liquor decrianças autisticas. andman e col. ('') tentando esclarecer o possi!el papel dasendorfinas na patofisiologia do AI estudaram os ní!eis plasmáticos das $eta7endorfinas e docortisol em pacientes com autismo e um grupo controle.Loram estudados oito autistas eon0e controles. A concentraç3o plasmática de $eta7endorfinas mostrou7se signifcati!amentemais $ai2a no grupo dos autistas do que nos controles. A concentraç3o em cortisol n3omostrou diferenças significati!as entre os dois grupos.Be forma aparentemente contradit%ria

que tem sido proposta, os pacientes autistas apresentaram, neste estudo, portanto, umareduç3o nos ní!eis plasmáticos das $eta7endorfinas. a$e7se que as $eta7endorfinas e ocortisol se relacionam com uma molécula precursora ,a 1DC. D cortisol n3o é um produtodireto da 1DC porem sua li$eraç3o é facilitada pelo A6R (adrenocorticotropina) queestá contida na molécula da 1DC. Besta forma, uma dissociaç3o entre ní!eis de $eta7endorfinas e cortisol aponta para uma possí!el disfunç3o +ipotalHmica7adrenal e5ou ta2aalterada de degradaç3o pela peptidase correspondente. A possí!el eficácia de pequenas dosesde nalo2one e naltre2one no comportamento dos autistas poderia representar uma aç3oso$re uma +ipersensi$ilidade dos receptores decorrente de uma menor disponi$ilidade em $eta7endorfinas. Ainda relacionando os opi%ides patofisiologia do autismo podemosencontrar o estudo de :uitelaar e col. ('?) so$re os efeitos terapeuticos o$ser!ados como uso de um neuropeptideo D&4 ?EFF, uma su$stHncia sintética com propriedades similaress do A6R. 9sta su$stHncia foi utili0ada em quator0e crianças autistas, na dose de ?=mg5dia por um periodo de semanas e os autores referem mel+oras na qualidade equantidade da interaç3o social das crianças. D D&4 ?EFF é um +orm8nio sintético, ati!o por !ia oral e que n3o apresenta ati!idade ester%ide significati!a. Ds autores $asearam7senuma série de tra$al+os e2perimentais e clínicos que sugeriam que a droga poderia ter efeitos $enéficos neste grupo de pacientes.. D tra$al+o de :uiltellar e col. ('=) ,por e2emplo, +a!ia descrito efeitos $enéficos com esta droga em um grupo de crianças autistas.egundo aqueles resultados as crianças apresentaram um aumento na ati!idade espontHnea,

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menos mo!imentos estereotipados, falaram mais e apresentaram uma mel+ora na locomoç3oe no uso de $rinquedos. N3o foram descritos efeitos colaterais. Bentre as quator0e criançasen!ol!idas no estudo , mel+oras foram descritas em oito. No estudo atual ,o$ser!aram,tam$ém, mel+oras na interaç3o social das crianças tanto nos aspectos quantitati!os quantoqualitati!os. Rou!e mel+ora no contacto !isual, sorriso social e diminuiç3o doscomportamentos estereotipados. Rá algumas e!id"ncias relacionando os possí!eis efeitosterapeuticos do D&4 ?EFF com modificações nos sistemas opi%ides cere$rais que, como já!imos, tem sido implicados na patofisiologia do AI. Ds autores sugerem que os efeitos doD&4 ?EFF originem7se na amigdala influenciando a integraç3o dos estímulos sensoriais. Ráe!id"ncias de que os sistemas opi%ides end%genos da amigdala s3o particularmenteimportantes para o comportamento social do indi!iduo. Jma possi$ilidade a!entada pelosautores é a de que a droga em quest3o poderia le!ar uma li$eraç3o gradual de opi%ides naamigdala. egundo eles, e2perimentos em animais teriam demonstrado que ní!eis $astante $ai2os de $eta7endorfinas aumentam a apro2imaç3o social em ratos e, ao contrário, dosesele!adas redu0em estes comportamentos. aso esta no!a forma de !er os sistemas opi%desno AI esteja correta, poderiamos e2plicar as possí!eis mel+oras, o$ser!adas por algunsautores, com o uso do naltre2one admitindo que esta droga agiria $loqueando os receptores

cere$rais para os opi%ides e consequentemente redu0indo uma possi!el +iperfunç3o destessistemas ou que o naltre2one, $loqueando os receptores, estimularia a li$eraç3o pré7sináptica de opi%ides. 9!id"ncias indiretas tem implicado a melatonina no quadro doautismo. 9ste neurotransmissor tem sido relacionado uma série de comportamentoso$ser!ados em animais e2perimentais e que guardam semel+ança com alguns doscomportamentos encontrados no autismo. A melatonina diminui o aprendi0ado e mem%riaem ratos e poderia estar implicada no retardo mental que é o$ser!ado em uma proporç3oele!ada de crianças com AI.

Codal e Lein ('?) propõe um no!o mecanismo que poderia estar em jogo emalguns casos de AI e que en!ol!e a occitocina. A occitocina é um peptideo com funções+ormonais, sinteti0ado pelos neuronios supra%pticos neuroend%crinos magnocelulares do

+ipotálamo e li$erados na circulaç3o geral atra!és da +ip%fise posterior ou neuro+ip%fise.Além das suas funções mais citadas, a de promo!er a contraç3o uterina e a ejeç3o do leite,tem funções ati!adoras so$re ati!idades físicas e emocionais. Q li$erado no cére$ro e sanguedurante ati!idades sociais, reproduti!as e outras. Rá e!id"ncias relacionando a occitocina eo comportamento de apego (attac+ment). 6a2as mais altas deste +orm8nio tem sidoo$ser!adas em mul+eres com uma ligaç3o materno7filial mais intensa, com pessoas de am$osos se2os com traços de e2tro!ers3o social e em indi!íduos no curso de processos de psicoterapia. Zá foi +ipoteti0ado que um deficit neste +orm8nio SsocialT poderia estar su$jacente a algumas desordens do apego infantil.. Cuito em$ora recon+ecendo que n3o +áestudos so$re ní!eis da occitocina em casos de AI, as autoras descre!em algumas e!id"nciasque poderiam indicar que tal relaç3o possa e2istir. itam o fato de que os peptideos opi%ides $eta7endorfina e dinorfina ini$em a aç3o da occitocina. omo já citamos anteriormente,ní!eis ele!ados de $eta7endorfinas foram o$ser!ados em crianças autistas comcomportamento autoagresssi!o e ele!ados ní!eis de opi%ides foram relacionados a algunscomportamentos sociais e !aria$ilidade no limiar para a dor .Jma possi!el e2plicaç3o parao papel da $eta7endorfina seria pela supress3o ou diminuiç3o da aç3o da occitocina. Alémdisso, os $loqueadores dos opi%ides naltere2one e nala2one, que ele!am os ní!eis deoccitocina, podem, segundo alguns tra$al+os, pelo menos, tra0er alguma mel+ora noisolamento e autoagress3o o$ser!ados em autistas. e poderia sup8r que estes $loqueadoresdos opi%ides e2ecercessem seus efeitos $enéficos atra!és de uma facilitaç3o da aç3o da

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occitocina. Dutro tratamento que tem sido utili0ado no AI é a com$inaç3o de !itamina :F(pirido2ina) e magnésio (&imland,'<<). a$e7se, +oje, que o magnésio pode potenciali0ar oefeito e2citat%rio da occitocina. A maior concentraç3o em occitocina no cére$ro se dá nosistema lim$ico na regi3o mesial dos lo$os temporais e já !imos que as estruturas lim$icastem sido implicadas, com frequ"ncia, no quadro do AI. D tra$al+o anteriormente citado de+am$erlain e Rerman ('=) propõe uma teoria a$rangente do autismo que é consistentecom um efeito da occitocina. omo !imos eles sugerem que uma +ipersecreç3o demelatonina pode redu0ir os ní!eis do +orm8nio +ipotalHmico corticotropina7li$erador le!ando a uma reduç3o na $eta7endorfina +ipofisária. 9sta reduç3o nas $eta7endorfinas podeatuar em retroalimentaç3o le!ando um aumento nas $eta7endorfinas +ipotalHmicasaumento este que, por sua !e0, deprimiria a funç3o da occitocina. A reduç3o na occitocina, por sua !e0, poderia le!ar um aumento na +ipersecreç3o da melatonina. As autorasconcluem enfati0ando que uma teoria $aseada em um deficit de occitocina é interessante porque é consistente com as teorias !igentes, com os ac+ados neuro$iol%gicos, com a aç3ode alguns medicamentos utili0ados e com e2perimentos em animais. ugerem que estudossejam dirigidos no sentido de esclarecer a relaç3o por elas formuladas te%ricamente.

Jma !e0 que as monoaminas e os opi%ides regulam a secreç3o de +orm8nios pela

pituitária, alguns estudos tem sido dirigidos no sentido de se a!aliar os ní!eis $asais e ap%sestimulaç3o de +orm8nios +ipofisários para se a!aliar possí!eis disfunções +ipotalHmicas noAI. Ras+imoto e col.('') estudaram quarenta e um meninos autistas di!ididos em doisgrupos> no!e com MI5MB de <= ou mais e trinta e dois com MI5MB inferior a <=. A!aliarama resposta do 6R e da prolactina estimulaç3o com o +orm8nio 6&R e encontraram queos ní!eis $asais e de pico do 6R eram significati!amente mais $ai2os nos dois grupos deautistas do que em grupos controle. Ds ní!eis médios de prolactina n3o diferiam entre osgrupos autistas5controles. 1elos resultados o$ser!ados os autores sugerem que +aja umaati!idade dopaminérgica aumentada ou serotoninérgica redu0ida no N de criançasautistas, juntamente com disfunç3o +ipotalHmica.

Alguns poucos estudos tem demonstrado alterações no +orm8nio do crescimento

(4R) em crianças autistas.&agusa e col ('-) descre!em o caso de uma criança autistaque foi in!estigada por apresentar, além do autismo e retardo mental , $ai2a estatura.In!estigado aos '? anos de idade apresentou uma reduç3o no 4R ap%s estimulaç3o comclonidina e insulina. Ds autores tentam e2plicar estes ac+ados lem$rando que um prejui0odopaminérgico pode ser o$ser!ado no AI e, se este for suficientemente se!ero poderádeterminar uma acentuada reduç3o no 4R. Dutra e2plicaç3o a!entada seria a de que aalteraç3o nos neurotransmissores (N9, B1 e @7R6) poderia determinar uma alteraç3o nali$eraç3o do 4R. Be qualquer modo, sugerem que in!estigações neuroend%crinas seriamimportantes para tentar responder s comple2as questões que se colocam quanto patogenese da síndrome do AI.

ANATOMIA *ATOL3GI&A

omo !eremos logo seguir, com maiores detal+es, tem sido descritas em materialde necr%psia !árias alterações do cere$elo tais como reduç3o em !olume, perda de célulasde 1urKinje, células granulares e células de n#cleos cere$elares. D tipo de alteraç3o que temsido descrita sugere ter como causa uma alteraç3o no desen!ol!imento destas estruturasle!ando uma +ipoplasia de etiologia descon+ecida e n3o n3o +á e!id"ncias de processosatr%ficos ou de deterioraç3o. D padr3o de anormalidade cere$elar encontrado no AI difere

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daqueles encontrados na síndrome de Band;7[alKer, síndrome de Bo/n, síndrome deArnold7+iari, atrofia oli!opontocere$elar e degeneraç3o cere$elar idiopática. 6al diferençafa0 sup8r etiologias distintas. Q importante dei2ar assinalado aqui que o cere$elo modula osní!eis telencefálicos da serotonina (@7R6), dopamina (BA) e noradrenalina (NA),neurotransmissores que podem ser encontrados em quantidades alteradas no AI. 1or outrolado, o cere$elo modula a ati!idade do +ipocampo e en!ia projeções amigdala, duasregiões consideradas disfuncionais no autismo.

:auman e Gemper ( '<', '<F, '<E) estudaram a anatomia patol%gica de quatro pacientes. 9m todos eles, o cére$ro mostra!a7se $em constituído n3o +a!endo lesõese!identes, alterações anat8micas dos giros nem da mielini0aç3o e n3o +a!ia sinais de gliose.Ao ní!el microc%pico encontraram um aumento na densidade de neur8nios por unidade de!olume e reduç3o no taman+o dos neur8nios no comple2o do +ipocampo $ilateralmente, nosu$iculum, c%rte2 entorrinal, certas partes do comple2o amigdaliano, corpos mamilares en#cleo septal medial. 9m tr"s casos foram o$ser!adas anormalidades semel+antes no girocíngulo anterior. 9stas áreas prosencefálicas mencionadas s3o interligadas e compreendemuma porç3o importante do sistema lím$ico.D mesmo estudo descre!eu o que jámencionamos acima, anormalidades microsc%picas ao ni!el do cere$elo na forma de uma

diminuiç3o no n#mero de células de 1urKinje e, em menor grau, das granulares. 9stasalterações foram o$ser!adas principalmente no néo7corte2 cere$elar e, em menor gráu, nocere$elo anterior e !ermis. Alterações nos n#cleos fastigial, glo$%ide e em$oliforme tam$ém já foram descritas sendo que +á diferenças nos ac+ados anatomo7patol%gicos dependendo daidade dos indi!íduos e2aminados. Nos espécimes dos pacientes mais !el+os, com idades de?? e ? anos, a presença de neur8nios pequenos e pálidos caracteri0a!am os n#cleosmencionados acima. Nos indi!íduos mais jo!ens, com e '' anos, estes mesmos elementosneurais, da mesma forma que os neur8nios do n#cleo caudado mostra!am7se com taman+o en#mero normais. D e2ame do n#cleo oli!ar inferior principal do tronco cere$ral n3o re!eloua esperada perda neuronal retr%grada e atrofia que se seguem, in!ariá!elmente, aocomprometimento das células de 1urKinje quando esta ocorre nos períodos péri e p%s7natais.

Nos tr"s indi!íduos mais !el+os os neur8nios oli!ares esta!am presentes em n#mero normalmas eram pequenos e pálidos enquanto que estas mesmas células mostra!am7se normais emaspecto e n#mero no paciente mais no!o. Nos quatro casos, os neur8nios da oli!a inferior tendiam a se concentrar na periferia das circun!olunções, um padr3o que tem sidoo$ser!ado em algumas condições de origem pré7natal e que se acompan+am por retardomental. Ds aut8res sugerem que a presença de aumento neuronal nos n#cleos cere$elares eoli!ar inferior assinalada nos indi!íduos mais jo!ens poderia representar uma fi2aç3oanormal na circuitaç3o entre estes grupos de n#cleos no autismo e que poderia ser causada pela perda de células de 1urKinje que formam, em condições normais, os circuitos primárioscom os neur8nios oli!ares inferiores no cére$ro maduro. No caso desta +ip%tese ser correta,a retenç3o desta circuitaç3o imatura poderia ser capá0 de se manter na !ida adulta,resultando no taman+o cere$elar diminuido e na perda o$ser!ada nos n#cleos cere$elares eoli!ar inferior.

As anormalidades descritas acima, todas situadas no pr%sencéfalo est3o numasituaç3o que possi$ilitaria o comprometimento dos circuitos e, portanto, da funç3o docomple2o +ipocampal, amigdala, sistema lím$ico, áreas corticais de associaç3o e sistemareticular s quais est3o relacionadas. *esões e2perimentais nestas mesmas áreas produ0eme!identes efeitos so$re a moti!aç3o, emoç3o, aprendi0ado e mem%ria. omportamento detipo +iperati!o, prejuí0o na interaç3o social, comportamento +iper7e2plorat%rio, mo!imentosestereotipados e uma resposta anormal a estímulos no!os t"m sido o$ser!ados em animais

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e2perimentais. omo já mencionamos anteriormente, anormalidades microsc%picas tem sidodescritas ,com certa insist"ncia no cere$elo e oli!a inferior. No c%rte2 néo7cere$elar a perdade células de 1urKinje e granulares tem sido o$ser!ada. A perda de células de 1urKinje podeser o$ser!ada tanto no !ermis quanto nos +emisférios cere$elares (ourc+esne,''). 9stesac+ados n3o puderam ser correlacionados com a se!eridade dos sintomas, com a presençade crises con!ulsi!as nem com o uso de medicamentos. D tipo dos ac+ados anátomo7 patol%gicos sugere que a condiç3o ten+a se originado em etapas $astante preoces dodesen!ol!imento. A preser!aç3o dos neur8nios das oli!as inferiores tam$ém sugere a origem precoce destas anomalias. Rá indícios de que estas alterações cere$elares ocorram entre atrigésima e a trigésima segunda semanas de !ida intra7uterina ou ainda antes. A relaç3o dasanormalidades cere$elares descritas com o quadro clinico do AI n3o está esclarecida. a$e7se, por outro lado, que , em geral, disfunções neocere$elares de início precoce cursam com poucos sintomas neurol%gicos. asos com sintomas discretos podem ocorrer mesmo emalguns casos com aus"ncia cong"nita do cere$elo.

1odemos concluir, pelo que foi acima e2posto, que os estudos anátomo7patol%gicosdemonstram que !ários indi!íduos autistas apresentam anormalidades microsc%picascelulares da regi3o lím$ica, cere$elo e tronco cere$ral. Anormalidades no n#mero e taman+o

das células foram o$ser!adas e persist"ncia de estagios imaturos de desen!ol!imento foramidentificados. 9stes dados foram o$tidos em um n#mero redu0ido de pacientes de tal modoque estudos suplementares s3o desejá!eis .

I*3TESES NEUROFISIOL3GI&AS

ários autores tem tentado definir quais os processos neurofisiol%gicos que le!ariamaos sinais e sintomas característicos do quadro do AI. Algumas das +ip%teses apresentadasfundamentam7se na o$ser!aç3o de pacientes n3o autistas que, apresentando certas condiçõesclinicas passam a apresentar manifestações clínicas similares s do AI. Cesmo le!ando7se emconta que este raciocínio nem sempre pode ser feito sem restrições, algumas sugestões

interessantes tem sido formuladas.omo afirma :is+op ('-), muito em$ora seja aceito, pela maioria dos autores, que algum tipo de anormalidade neurol%gica de!e ser responsá!el pelo quadro clinico que o$ser!amos no AI, estamos longe de compreender perfeitamentecomo uma les3o ou disfunç3o cere$ral pode causar um quadro clinico t3o peculiar comcomprometimento importante na linguagem, interaç3o social e comportamento.Bamasio eCaurer ('E<) propuseram um modelo neurol%gico para o quadro do autismo e enfati0aramo possí!el papel desempen+ado pelo corte2 meso7lím$ico, área dos lo$os frontal e temporalno seu aspecto mesial. 9sta área tem algumas particularidades filogenéticas e neuroquímicasque a diferenciam de suas !i0in+as e inclue as seguintes estruturas> o giro cingulo, áreaentorrinal, área perrinial, giro para+ipocampal e regiões su$icular e préu$icular da formaç3o+ipocampal.

Ds autores propuseram que os prejui0os da motilidade, da comunicaç3o,doscomportamentos proposicionais, da atenç3o e da percepç3o que s3o o$ser!ados no autismo, poderiam ser e2plicados em termos da disfunç3o deste sistema e estruturas relacionadas doslo$os frontais e gHnglios da $ase. Li0eram uma análise neurol%gica dos dist#r$ios damotilidade o$ser!adas em autistas e admitiram que eles poderiam ser indicati!os dedisfunç3o dos gHnglios da $ase, grupo de grandes n#cleos de su$stHncia cin0enta que temcone2ões com o corte2 mesolím$ico. Bescre!eram, em crianças autistas, uma tend"ncia amanter uma determinada postura pela presença de um aumento do tonus nas e2tremidades

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(distonia das e2tremidades). Admitiram, tam$ém, que certos mo!imentos estereotipados erepetiti!os o$ser!ados em autistas poderiam ser considerados como uma forma de coreia,atetose ou am$os. Ao e2aminar os defeitos da linguagem dos autistas os consideraram mais pr%2imos de defeitos tais como mutismo ou da in$iç3o da fala que podem ser o$ser!ados nocurso do resta$elecimento de lesões frontais mesiais de am$os os +emisférios, particularmente daquelas comprometendo a área motora suplementar e o giro cíngulo. 9stesdefeitos s3o $em distintos das síndromes afásicas uma !e0 que as +a$ilidades linguísticas $ásicas para repetir e compreender a linguagem est3o preser!adas mas +á uma dificuldadeno início espontHneo da con!ersaç3o, podendo +a!er tam$ém pro$lemas no controle do!olume e altura da !o0. Jm terceiro ponto de semel+ança, ainda segundo os mesmo autores,entre o autismo e adultos com lesões frontais seria a ati!idade proposicional. 1acientes comlesões frontais $ilaterais podem demonstrar falta de inciati!a, ina$ilidade em focali0ar aatenç3o e dificuldades com os aspectos a$stratos do pensamento e linguagem. Dutros pacientes com lesões frontais conseguem manter a atenç3o concentrada mas o fa0em de umaforma muito acentuada como se $loqueando os outros estimulos por!entura e2istentes. Dmodelo proposto por estes autores é interessante mas $aseado em argumentos frágeis. Acomparaç3o que fi0eram entre alguns dist#r$ios apresentados pelos autistas e por pacientes

adultos com lesões adquiridas é discutí!el. A equiparaç3o do tipo de prejui0os dacomunicaç3o dos autistas com os dist#r$ios da fala de pacientes com lesões frontais é $astante contro!ersa. 6al teoria n3o pode,entretanto, ser descartada por que estudos posteriores demonstraram, realmente, que disfunç3o do sistema mesolim$ico e dos lo$osfrontais poderia, realmente, e2plicar algumas das anormalidades do comportamento social eda cogniç3o tal como podem ser o$ser!adas no AI (:is+op,'-).Jma e!idencia adicionalno sentido da possi!el participaç3o do corte2 meso7lim$ico na patofisiologia do autismo!em de um tra$al+o de Roon e &eiss ('?) no qual se descre!e o caso de um menino dequatro anos e meio de idade, que apresenta!a e!idencias de comprometimento neurol%gicodesde as seis semanas de idade (macrocrania e alterações na tomografia computadori0ada) eque apresenta!a, desde muito cedo, des!ios comportamentais que permitiam sua inclus3o na

categoria dos dist#r$ios a$rangentes do desen!ol!imento (n3o preenc+endo na !erdade, oscritérios do BC7III7& para o diagn%stico do autismo infantil). Be qualquer modoapresenta!a in#meros Ssinais autisticosT> anormalidades no comportamento social e afeti!o,na comunicaç3o e respostas peculiares a alguns estímulos sensoriais ,entre outros. +egou afalar algumas poucas pala!ras mas dei2ou, inteiramente de fa0"7lo, entre os dois e meio e ostr"s anos e meio de idade. Canifestações con!ulsi!as iniciaram7se por !olta dos dois anos deidade.Loi reali0ada uma ressonHncia magnética, aos anos e meio que mostrou um tumor nolo$o temporal esquerdo afetando estruturas mesiais incluindo a amigdala, o giro para+ipocampal, o corte2 entorrinal e uma parte da formaç3o +ipocampal. D cere$elo n3oesta!a comprometido. Ap%s a retirada cirurgica, por uma lo$ectomia anterior a criançamel+orou em alguns aspectos como no contacto social e nas respostas inapropriadas aestimulos sensoriais, que se redu0iram porem piorou no que se refere +iperati!idade. Neste caso a relaç3o entre o tumor descrito e os des!ios a$rangentes do desen!ol!imento é $astante pro!á!el.D e2ame anatomopatol%gico da peça re!elou tratar7se de umoligodendroglioma.

Alguns autores tem estudado possí!eis diferenças quanto prefer"ncia manual emgrupos de crianças autistas sendo que *e/in e col. ('-), por e2emplo, pesquisaram o percentual de crianças n3o destras em tr"s grupos de crianças> portadoras de síndrome deBo/n, epilepsia e autismo. a$e7se que na populaç3o geral a pre!al"ncia do can+otismo éde cerca de <` e a pre!al"ncia de prefer"ncia manual am$igua é de -7`. Nos grupos

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estudados, a pre!al"ncia de n3o destros foi de -F`, n#mero compará!el estudos similaresque reportam percentuais de '< a @`. N3o +ou!e, entretanto, diferença significante a fa!or de nen+um dos tr"s grupos estudados .CcCanus e col. ('?) por sua !e0, estudaram a prefer"ncia manual e a maior +a$ilidade manual em !inte crianças com autismo, do0ecrianças com defici"ncia mental e !inte normais. (controles). 9m =` dos controles e em?` dos deficientes mentais encontraram concordHncia entre a m3o preferida e a m3o mais+á$il enquanto que a ta2a de concordHncia entre os autistas foi de apenas @=`. As criançascom autismo demonstraram, tam$ém, um menor grau de prefer"ncia manual e uma maior inconsist"ncia na escol+a da m3o para reali0ar determinada tarefa. :aseados em seusresultados os autores propõe um modelo e!oluti!o da prefer"ncia manual segundo o qual odesen!ol!imento da prefer"ncia manual antecede, do ponto de !ista ontogenético odesen!ol!imento da +a$ilidade manual de tal forma que admitem que, na criança normal odesen!ol!imento da +a$ilidade manual ocorra como fen8meno secundário aoesta$elecimento da prefer"ncia. 9sta seqb"ncia causal poderia ser comprometida no autismode tal modo que, em$ora a prefer"ncia esteja esta$elecida ela n3o determina a concordHnciacom relaç3o +a$ilidade manual. Dutros dados que poderiam ser in!ocados a fa!or dealguma alteraç3o no desen!ol!imento da laterali0aç3o cere$ral ,nestas crianças , !em do

tra$al+o de :runeau e col.('?). Ds autores utili0aram o método do Boppler ultrassonicotranscranial para a!aliar o flu2o sanguineo das artérias cere$rais médias em relaç3o aestimulos auditi!os em pacientes autistas comparadas com crianças com retardo mental enormais. Nas crianças normais a esitmulaç3o auditi!a e!ocou modificações laterali0adas nolado esquerdo os dados o$tidos sugerem um aumento do flu2o por !asodilataç3o nosterrit%rios irrigados pela artéria cere$ral média. Codificações similares mas de menor intensidade foram o$ser!adas nos indi!íduos deficientes mentais porém nos autistas este padr3o assimétrico n3o foi o$ser!ado e sim uma resposta simétrica caracteri0ada por aumento $ilateral do flu2o. 9stes ac+ados sugerem uma alteraç3o no desen!ol!imento dalaterali0aç3o cere$ral no AI.

imon ('=) sugere que o prejuí0o presente no AI poderia en!ol!er o mesmo

comple2o de n#cleos do tronco cere$ral que podem ser comprometidos no uso a$usi!o dealcool, defici"ncia em tiamina e asfi2ia. 9stas estruturas s3o meta$%licamente muito ati!as oque as torna particularmente !ulnerá!eis !ários tipos de insultos. 9stes n#cleos podem ter uma funç3o de controle para !ias neurais comple2as e uma perda deste controle poderiale!ar a defeitos da consci"ncia e resposta a estímulos tais como s3o !istos em, criançasautistas. A encefalopatia de [ernicKe se caracteri0a pela presença de lesões $ilaterais esimétricas do tronco cere$ral e n#cleos cere$elares e é um termo utili0ado quase comosin8nimo de alcoolismo cr8nico. A defici"ncia em tiamina, causada pela anore2ia dosalco%latras tem sido responsa$ili0ada pelo padr3o das lesões o$ser!adas. 1or outro lado, adefici"ncia em tiamina compromete a !ia aer%$ica do meta$olismo da glicose equi!alendo,de certo modo, pri!aç3o de o2ig"nio. om $ase no que foi assinalado o autor propõe asseguintes +ip%teses>'7 o dist#r$io neurol%gico presente no AI resulta de uma patologia similar quela !ista naencefalopatia de [ernicKe?7 o grau de se!eridade e a !aria$ilidade o$ser!ada no quadro do AI podem decorrer de umcomprometimento maior ou menor dos diferentes n#cleos do tronco cere$ral e do c%rte2cere$ral, em alguns casos-7 a patologia do tronco cere$ral descrita pode resultar de causas m#ltiplas tais como errosinatos do meta$olismo, infecções !irais, e2posiç3o a su$stHncias t%2icas ou asfi2ia perinatal.

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Jm autor que tem se dedicado $astante ao estudo da neurofisiologia do AI é Drnit0('F<,'E,'<@). egundo seus tra$al+os, as +ip%teses neurofisiol%gicas $ásicas destacondiç3o podem ser grupadas em duas categorias> a que aceita influ"ncias que seoriginariam em estruturas telencefálicas, particularmente no c%rte2 meso7lím$ico incluindo7se o lo$o temporal e o neostriatum, como já !imos acima. 9sta +ip%tese enfati0a osdist#r$ios da linguagem e da comunicaç3o presentes no AI e aceita uma desordem cogniti!aespecífica su$jacente, de origem cortical. Argumentos a fa!or desta +ip%tese pro!em, deestudos cogniti!os e linguísticos, resultados de 994s, ac+ados radiol%gicos e de algunstipos de potenciais e!ocados

A segunda categoria de +ip%teses, quais Drnit0 é $em mais fa!orá!el, enfati0ainflu"ncias patofisiol%gicas originadas em estruturas do tronco cere$ral e diencéfalo particularmente a formaç3o reticular, su$stHncia negra e n#cleos talHmicos inespecíficos.9sta +ip%tese le!a em conta os dist#r$ios autisticos da modulaç3o sensorial e motilidade ec+ama a atenç3o para o papel do tronco cere$ral na iniciaç3o de comportamentosadaptati!os comple2os e relacionados moti!aç3o. Argumentos a fa!or desta +ip%tese pro!em de estudos da funç3o auton8mica, potenciais e!ocados auditi!os do tronco cere$rale estudos do sistema !erti$ular. Drnit0 propõe que, em ra03o dos referidos prejuí0os

funcionais ao ní!el do tronco cere$ral, portadores de condições como o AI,desen!ol!imento atípico e certos casos de esqui0ofrenia infantil apresentariam sinais esintomas resultantes de um quadro de inconstHncia ou inconsist"ncia perceptual causada por estados dissociados de e2citaç3o e ini$iç3o. 1or esta mesma inconstHncia perceptual, acompreens3o do mundo e as respostas aos estímulos estariam muito comprometidas podendo le!ar s condições clínicas acima mencionadas. 9sta mesma inconstHncia perceptual e2plicaria !árias respostas inconsistentes que o autista apresenta frente adeterminados estímulos (auditi!os, dolorosos,etc) e que f0 com que ele aja como um surdonum momento para responder de forma catastr%fica imediatamente a seguir quando ou!e umruido como o de um liquidificador de forma similar ele pode n3o c+orar ap%s ter sofridouma queda !iolenta mas responder intensamente um estimulo táctil discreto pode n3o

tolerar um afago tactil porem ficar por um período longo passando a m3o so$re umasuperfície lisa de forma repetida e, aparentemente, pra0eirosa.. &elato interessante, pelas implicações fisiol%gicas possí!eis é o de :ert+ier e col.('?) que descre!eram dois rapa0es adolescentes com síndrome de Asperger queapresenta!am epis%dios recurrentes de +ipersonia e modificações do comportamentoinclusi!e com $ulimia. 9sta associaç3o de sonol"ncia peri%dica e $ulimia caracteri0a asíndrome de Gleine7*e!in. Nesta condiç3o os pacientes, em geral adolescentes do se2omasculino, apresentam períodos de son"ncia que podem c+egar a durar '< +oras por dia,acordando apenas para ir ao $an+eiro ou para comer.A duraç3o e a frequ"ncia destas crises émuito !ariá!el. A etiologia da condiç3o n3o é con+ecida porém já se admitiu que ti!esse umacausa +ipotalHmica. 9m alguns casos descritos pode +a!er aumento de +orm8nios ester%idese ele!aç3o na e2creç3o de meta$%litos das catecolaminas.

DIAGN3STI&O E IN.ESTIGA'-O&L)NI&A E LABORATORIAL

Zá !imos a di!ersidade de condições que podem ser o$ser!adas em indi!íduos que senos apresentam com um quadro de AI. Be!e ter ficado clara a necessidade de se tentar identificar condições clínicas que podem estar su$jacentes ao dist#r$io comportamental pois

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algumas delas e2igem um tratamento específico, como no caso da fenilceton#ria, por e2emplo. 9m outras condições que podem ser encontradas, teremos a possi$ilidade deidentificar patologias geneticamente determinadas e que e2igem um aconsel+amento familiar adequado. N3o podemos dei2ar de enfati0ar, tam$ém, a necessidade de diagnosticarmos possí!eis prejui0os associados como a defici"ncia auditi!a pois, s%mente desta forma, poderemos oferecer o tratamento mais adequado cada paciente.

No que se refere in!estigaç3o clínica e la$oratorial que de!erá ser desen!ol!idaquando frente a uma criança com quadro de AI, algumas considerações de!em ser feitas. Qclaro que, confrontados com a possi$ilidade de ser seu fil+o portador de uma condiç3ogra!e e cr8nica como o AI, os familiares aceitam, em geral, a reali0aç3o de !ários e2amestentando comprovar o referido diagn%stico. Apesar da necessidade de estes e2ames seremreali0ados, por tudo o que já foi apresentado anteriormente, é preciso dei2ar $astante claro,desde o início, que o diagn%stico de AI é, antes de mais nada um diagn%stico clínico que se $aseia, primordialmente, no ac+ado dos dist#r$ios, mais ou menos característicos, nas áreasda relaç3o interpessoal, comunicaç3o e comportamento. Ds responsá!eis pela criançade!er3o entender que os e2ames solicitados n3o se destinam a decidir ou comprovar odiagn%stico mas sim a identificar !árias condições clínicas ou mesmo alterações, nos e2ames,

que podem estar presentes em um n#mero dado de crianças autistas. Dutros e2ames poder3o au2iliar na utili0aç3o de alguma forma particular de tratamento qual seja o uso deagentes +iposerotonisérgicos em crianças com aumento de @7R6 ( tratamento discutí!el, porém preconi0ado por alguns autores) ou a utili0aç3o de anticon!ulsi!antes em pacientescom quadro sugesti!o de crises epilepticas parciais comple2as e um 994 mostrandoalterações compatí!eis com o diagn%stico de epilepsia.

A importHncia da anamnese nos parece $astante e!idente uma !e0 que poderá tra0er dados que n3o apenas le!antem a suspeita do AI mas tam$ém, informações que nos permitam fa0er a suspeita da presença de alguma outra condiç3o associada ou pré7e2istente.Bados familiares s3o muito importantes na medida em que poder3o re!elar a presença de outros mem$ros da família afetados por condições semel+antes ou outras

patologias neuro7psiquiátricas rele!antes .1oderiamos citar como e2emplo, o ac+ado dedoença depressi!a ou quadros muito semel+antes em parentes pr%2imos de pacientes comautismo de $om rendimento intelectual ou síndrome de Asperger.

D e2ame físico geral de!erá ser particularmente cuidadoso podendo e!idenciar algumas das condições clínicas pré!iamente citadas e que tem alterações fenotípicas $astantecaracterísticas tais como as encontradas na esclerose tu$erosa, síndrome do fra(P),síndrome de ornélia de *ange, +ipomelanose de Ito,etc. D e2ame neurol%gico poderá ser normal ou refletir alterações decorrentes de afecções primárias do sistema ner!oso que podem acompan+ar quadros de AI. A presença de sinais neurolgicos sutís ou brandos (soft signs) pode ser o$ser!ada porém sua rele!Hncia é discutí!el. Autistas de $om rendimento podem apresentar, ao e2ame neurol%gico, dificuldades psicomotoras marcantes. Asalterações da forma e do conte#do da fala s3o frequentes e $astante %$!ias. 1oderemoso$ser!ar, durante a consulta, a presença de comportamento estereotipados e +iperati!idadeBe!eremos o$ser!ar como a criança esta$elece contacto com as pessoas e o$jetos e, particularmente, o tipo de relaç3o interpessoal que esta$elece com seus pais.

A a$rang"ncia com que cada criança será in!estigada dependerá, de certa forma, dedados o$tidos pela anamnese, pelo e2ame clinico e neurol%gico.A!aliaç3o auditi!a de!eráser reali0ada sempre que possi!el uma !e0 que sa$emos da possi$ilidade de coe2ist"ncia doAI com defici"ncia auditi!a. D 994, quando reali0ado, de!erá ser feito, quando possí!el,com a criança em !igiilia, sono e procedimentos de ati!aç3o. 6estes para erros inatos do

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meta$olismo poder3o estar indicados. 9studo cromoss8mico com pesquisa de P7frágilde!erá ser reali0ado quando n3o +ou!er uma outra ScausaT para o quadro clínico. Cuitoem$ora os e2ames de neuroimagem possam mostrar alterações, de!eremos le!ar em contaque raramente fec+ar3o um diagn%stico (esclerose tu$erosa, por e2emplo) e difícilmentele!ar3o alguma inter!enç3o terap"utica específica e por esta ra03o, de!eremos semprele!ar em conta a relaç3o entre possí!eis riscos (anestesia geral, contrastes iodados e mesmoradiaç3o) e e!entuais $enefícios.

oncluindo este capítulo so$re a neuro$iologia do AI queremos c+amar a atenç3o doleitor, mais uma !e0, para o fato de que o autismo de!e ser considerado como umasíndrome, caracteri0ada por dist#r$ios comportamentais que en!ol!em, sempre ,ocomprometimento das areas da relaç3o interpessoal, linguagem5comunicaç3o ecomportamento5jogo sim$%lico, 1elo que con+ecemos atualmente, o AI n3o é especifico+a!endo multiplas etiologias possí!eis, como !imos pelos estudos neuro$iol%gicos descritosacima. omo de!e ter ficado $astante claro, é grande o n#mero de condições clinicas quetem sido o$ser!adas em associaç3o com quadros típicos de AI porem n3o sa$emos, atéagora, quais os mecanismos neuropatol%gicos que Sprodu0emTos comportamentos autisticos

uma !e0 que n3o está claro se +á um su$strato neuropatol%gico comum a todos os casos deAI ou se o AI pode ser ScausadoT por diferentes su$stratos neuropatol%gicos.. 9m$orarecon+ecendo que faltam elementos para permitir uma generali0aç3o de algumas afirmações podemos enfati0ar que anormalidades cere$elares e do sistema lím$ico foram identificadasem alguns pacientes que foram necr%psia. 9stes pacientes, que apresenta!am diferentesní!eis de comprometimento intelectual apresenta!am perda das células de 1urKinje nos+emisférios e !ermis cere$elares, persist"ncia de padrões fetais de circuitaç3o neuronal emalguns n#cleos cere$elares e anormalidades no que se refere ao n#mero de células emalgumas regiões do sistema lím$ico, amigdala e +ipocampo. Ds resultados pro!enientes dee2ames de neuroimagem tem sido inconsistentes porem alguns tra$al+os tem demonstradoalterações no taman+o dos !entrículos e assimetrias entre os +emisférios cere$rais. árias

anormalidades inespecíficas tem sido descritas.. Q interessante assinalar que alteraçõessimilares tem sido encontradas em indi!íduos com a síndrome do fra(P). Ds estudos com196 s3o poucos porem ,alguns deles tem mostrado algumas alterações. Ba mesma forma,estudos neurofisiol%gicos podem nos ajudar a entender o funcionamento cere$ral em casosde AI entretanto, como já !imos, os resultados tem sido, tam$ém, muito !ariá!eis.

D que gostariamos que ficasse claro ao leitor é que, frente um caso com odiagn%stico de autismo infantil, um e2tenso e a$rangente protocolo de in!estigaç3o de!eráser utili0ado para que possí!eis condições su$jacentes possam ser identificadas. omentedesta forma poderemos ela$orar um plano de tratamento e aconsel+amento familiar eficientes.

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Neurobiologia Do Autismo Infantil

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