Aspectos Radiobiológicas relevantes en la

planificación

Dr. Wals ZuritaTerceras Jornadas de Física Médica12 Diciembre de 2012

DESARROLLO TECNOLÓGICO

49th AAPM Annual Meeting, Minneapolis, 22-26 July 2007

USING CONFORMAL RADIOBIOLOGY TO FIND THE ‘BEST’ TREATMENT PLANAlan E. Nahum PhDPhysics Department

Clatterbridge Centre for OncologyBebington, Wirral

Merseyside CH63 4JY UK

Los físicos que trabajan en radioterapia pasan mucho de su tiempo en la medición de dosis en fantomas y luego calculando las distribuciones de dosis en los pacientes con una disposición particular de los haces. Esto es porque, de acuerdo con el presente estado de la técnica, el oncólogo prescribe el tratamiento en términos de una dosis (uniforme) para el volumen blanco acompañado por algún tipo de restricción de la dosis a uno o más órganos-en riesgo. Bueno, esto no es del todo cierto, ya que hoy en día la "planificación inversa" IMRT / está obligando a un cambio de esta práctica, pero la filosofía no ha cambiado la prescripción, es decir que se hace en términos de dosis y volúmenes.

Sin embargo, se puede argumentar que los Objetivos finales en radioterapia que son verdaderamente relevante no son distribuciones de dosis, sino la probabilidad de control del tumor, a menudo conocido como la probabilidad de control tumoral (TCP) y la probabilidad de complicaciones a Tejidos Sanos (NTCP). La segunda parte de este curso aborda el modelado de TCP y el NTCP y cómo pueden ser utilizados activamente en la optimización del plan de tratamiento con el énfasis en la distribución espacial de la dosis absorbida en el volumen diana, aunque sin olvidar que el fraccionamiento es un factor imprescindible 'de la libertad "en la búsqueda de radioterapia óptima.

Año 1978 Año 1993 Año 1999

Año 1978 Año 1993 Año 1999

ICRU Report 83Prescribing, Recording, and Reporting IMRT

ICRU Report 83Prescribing, Recording, and Reporting IMRT

¿Somos los médicos y físicos capaces de seguir y aplicar los conocimientos teóricos y la técnica en constante progreso?

ICRU REPORT 83

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Diagnostico RT Evaluación

ICRU REPORT 83

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PTVPRV

RADIOBIOLOGIA en RT (IMRT)

• Tamaño de la fracción• Dosis Biológica Efectiva (DBE) (LQ model)• Factor Tiempo de Tratamiento• Efecto Tasa de Dosis (IMRT)• Esquema de Fraccionamiento

• Hiperfraccionamiento Acelerado• Hipofraccionamiento

•Tiempo total de Tratamiento (Overall Time) • Tejidos de respuesta lenta• Tejidos de respuesta precoz• Oxigenación Tumoral• Efectos Dosis - Volumen en Tumor• Densidad Clonogenica en margen CTV

Tamaño GTVDependiente de la ventana

TAC “lentos” nos definen el PRV?

Adquisición Imágenes CICLO RESPIRATORIO

Tamaño GTVDependiente de la ventana

TAC “lentos” nos definen el PRV?

Adquisición Imágenes CICLO RESPIRATORIO

CTVoptimista

PTVpesimistaevaluación

PDV ?(Función de densidad)

CTVoptimista

PTVpesimistaevaluación

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RADIOTERAPIA ADAPTATIVA

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PERO!.....¿CUAL ES LA MAYOR INCERTIDUMBRE?

¿Se debería definir algún estándar en la adquisición de las imágenes para los distintos equipos de adquisisión y distintas patologías?

¿ para algunas patologías sería deseable que los volúmenes se definieran también con recomendaciones de "nivel y amplitud de ventana" por ejemplo?. Llamamos a los radiólogos?

¿ estamos en condiciones de usar ICRU 62-83, por ejemplo para la definición volumen de los órganos de riesgo.? ¿ los TPS instalados y usados normalmente en nuestros hospitales permiten definir dichos volúmenes?

¿seguimos hablamos de dosis físicas y HDV ó hablamos de dosis biológicas y TCP, NTCP , UTCP? ¿la heterogeneidad del -5% y +7% es valida?

¿ con las pruebas de imagenes funcionales ( PET, etc) y la fusión de estas, estamos en condiciones de hablar de los BTV ( biological target Volume)?

¿CUESTIONES RESUELTAS?

EvaluaciónHistograma Dosis Volumen

Shipley WU, Tepper JE, Proust GR, et al. Proton radiation as boost therapy for localized prostatic carcinoma. JAMA 1979; 241:1912-1915

Dritschilo A, Chaffer JT, Bloumon WD, Marck A. The complication probability factor: a method of selection of treatment plans.

Br. J. Radiol 1978; 51:370-374

Kutcher, G. J. and Burman, C., Calculation of complication probability factors for non uniform normal tissue irradiation: The effective volume method,

Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 16, 1623–1630, 1989.

Kutcher, G. J., Burman, C., Brewster, L., Goitein, M., and Mohan, R., Histogram reduction method for calculating complication probabilities for three-dimensional treatment planning evaluations,

Evaluación Índices Biológicos (1)

• Lyman, J. T., Complication probabilities as assessed from dose-volume histograms,

Radiat. Res., 104, S13–S19, 1985.

• Lyman, J. T. and Wolbarst, A. B., Optimization of radiation therapy. III. A method for assessing complication probabilities from dose-volume histograms,

Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 13, 103–109, 1987.

Evaluación Índices Biológicos (2)

Indices Radiobiológicos.1 ¿Necesarios en planning RT?

• La evaluación se hace analizando la distribución de dosis en un volumen dentro del paciente.

• Los datos son derivados de medidas realizadas en Fantomas de agua

• EL TPS analiza sobre una representación (simulación) 3D de tejido equivalente

Indices Radiobiológicos.2¿Necesarios en planning RT?

• La respuesta de los tejidos y órganos depende de otros factores:

–Dependencia del volumen–Organización estructural (FSU)–Densidad clonogenica (Volumen blanco)–Fracción hipoxica….

EL DAÑO A TEJIDOS SANOSDescrito en terminos de inactivación de

Subunidades Funcionales (FSU)

1.Elemento crítico FSU en serie2.Respuesta Integral FSU en paralelo3.Gradiente Respuesta FSU combinadas

Efecto volumen:Describe como se incrementa la Dosis Tolerancia con la disminución del Volumen parcial el órgano o tejido irradiado.

Modelos radiobiológicos

Describen la respuesta de tumores y OAR a la radiación en base a sus carácterísticas

radiobiologicas

Modelos radiobiológicosrazones para su uso

• La distribución de dosis 3D son muy complejas y se necesita alguna forma de asimilar la gran cantidad de información. (Mauro 1989; Goitein 1992).

Modelos radiobiológicosrazones para su uso

• La distribución de dosis 3D son muy complejas y se necesita alguna forma de asimilar la gran cantidad de información. (Mauro 1989; Goitein 1992).

• Permiten estimar el efecto de las incertidumbres en la dosis y en el posicionamiento del paciente respecto a resultado del tto.(Boyer and Schultheiss 1988; Mijnheer et al. 1989; Mackay et al. 1999; Zavgorodni 2004).

Modelos radiobiológicosrazones para su uso

• La distribución de dosis 3D son muy complejas y se necesita alguna forma de asimilar la gran cantidad de información. (Mauro 1989; Goitein 1992).

• Permiten estimar el efecto de las incertidumbres en la dosis y en el posicionamiento del paciente respecto a resultado del tto.(Boyer and Schultheiss 1988; Mijnheer et al. 1989; Mackay et al. 1999; Zavgorodni 2004).

• El efecto de la distribución de dosis no uniforme en el tumor se puede cuantificar (Brahme 1984; Sanchez-Nieto and Nahum 1999; Tome´ and Fowler 2000).

Modelos radiobiológicosrazones para su uso

Modelos radiobiológicosrazones para su uso.2

Modelos radiobiológicosrazones para su uso.2

• Los valores de α (especialmente importante en tumores) y α/β, de analisis clonogenicos, pueden ser extraidos e introducidos de y en los modelos.(retroalimentación) (Deacon et al. 1984; Peters et al. 1989; Mauro et al. 1989; West 1995; Bentzen 1997; Fenwick 1998; Sanchez-Nieto et al. 2001; Buffa et al. 2001; Levegrün et al. 2001, 2002; Wang et al. 2003; Xiong et al. 2005; Carlone et al. 2006).

Modelos radiobiológicosrazones para su uso.2

• Los valores de α (especialmente importante en tumores) y α/β, de analisis clonogenicos, pueden ser extraidos e introducidos de y en los modelos.(retroalimentación) (Deacon et al. 1984; Peters et al. 1989; Mauro et al. 1989; West 1995; Bentzen 1997; Fenwick 1998; Sanchez-Nieto et al. 2001; Buffa et al. 2001; Levegrün et al. 2001, 2002; Wang et al. 2003; Xiong et al. 2005; Carlone et al. 2006).

• Las estimaciones se pueden hacer de los efectos en el control local del tumor, de la hipoxia y de otra información derivada de imágenes funcionales (Poppel et al. 2002; Nahum et al. 2003; Ruggieri 2004; Nioutsikou et al. 2005; Ruggieri and Nahum 2006).

Modelos radiobiológicosrazones para su uso.3

• El efecto clinico de las mejoras en la distribución de dosis a través del uso de las nuevas tecnologias ( MLC, IMRT..) 3D TPS, y nuevas modalidades de radiación ( hdr, protones, iones ligeros) pueden ser ± cuantificadas. (Webb 1993; Lee et al. 1994; Isacsson 1998; Gagliardi 1998, 2001; King et al. 2000; De Meerleer et al. 2000; Nahum and Glimelius 2001; Nutting et al. 2002).

Modelos radiobiológicosrazones para su uso.3

• El efecto clinico de las mejoras en la distribución de dosis a través del uso de las nuevas tecnologias ( MLC, IMRT..) 3D TPS, y nuevas modalidades de radiación ( hdr, protones, iones ligeros) pueden ser ± cuantificadas. (Webb 1993; Lee et al. 1994; Isacsson 1998; Gagliardi 1998, 2001; King et al. 2000; De Meerleer et al. 2000; Nahum and Glimelius 2001; Nutting et al. 2002).

• La planificación inversa y optimización están comenzando a ser hechas en términos de criterios biológicos tales como TCP más alto para un valor bajo fijo de NTCP, Dosis uniforme equivalente (EUD), etc. (Källman 1992; Nahum and Tait 1992; Mohan et al. 1992; Brahme 1999, 2001; De Gersem et al. 1999; Engelsman et al. 2001; Iori 2001; Sanchez-Nieto et al. 2001a; Schwarz et al. 2003; Peñagarıcano et al. 2005; Kim and Tomé 2006; Hoffmann et al. 2006; Chen et al. 2007)

Modelos radiobiológicosrazones para su uso.3

Los modelos de TCP y NTCPpueden ayudar a clarificar el pensamiento

en Radioterapia (Dutreix et al. 1988).

RISK-ADAPTIVE RADIOTHERAPYYusung Kim1

Departments of Medical Physics1 and Human Oncology2, University of Wisconsin-Madison, University of Wisconsin Health and Clinics, 600 Highland Avenue, Madison, Wisconsin 53705Thesis Advisors: Wolfgang A. Tomé1,2, Ph.D. (chair); Bhudatt R. Paliwal1,2, Ph.D.; Bruce R.Thomadsen1,2, Ph.D.; Sｿren M. Bentzen2, Ph.D., D.Sc.; Mark A. Ritter2, M.D.Ph.D awarded by the University of Wisconsin, Madison, July 2007

… In this work we have developed a risk-adaptive optimization-framework that utilizes a nonlinear biological objective function. The biological objective function we have employed is a combination of a subvolume based tumor control probability (TCP) function, and a voxel based overall normal tissue complication probability (NTCP) function, which we have termed generalized uncomplicated tumor control probability (UTCP)…..

¿MODELOS?¿Qué modelos?

Schultheiss, T. E., Orton, C. G., and Peck, R. A., Models in radiation therapy: Volume effects, Med. Phys., 10, 410–415, 1983.

• 2 NIVELES:• Microscopico: SUPERVIVENCIA CELULAR• Macroscopico: RESPUESTA DE ORGANO

recuerdo historico

Modelos Biológicos

Empíricos:Derivan de curvas ajustadas a datos clínicos actuales

Teóricos:Derivan del estudio de la interacción de la radiación con las células y DNA y los procesos involucrados.

recuerdo historico

Modelos Biológicos teóricos

Poisson / LQ ModelUno de los más usados en radioterapia

Kallman-k model

Kallman-s model

recuerdo historico

Modelos Biológicos Empíricos

NTCP

Probit Model ( Lyman 1985)Derivado de datos de Dosis Tolerancia para distintos volúmenes de órganos

Logit Model (Schulthiess 1983)Derivado de datos de Dosis Tolerancia y el Gradiente de la función Dosis-Respuesta (γ)

metodo

Paso de Distribución de Dosis No Homogenea

a

Distribución de

Dosis HOMOGENEA Equivalente

REDUCCIÓN DE DVH

Obtención de

DVH Uniforme

CALCULO DE NTCP

recuerdo historico

Modelos Biológicos Empíricos

recuerdo historico

Herramientas Radiobiológicas

Importante Recordar:Utilidad limitada por estar basados en datos clínicos incompletos

Deben ser cotejados y reemplazados por la experiencia clínica

¡¡ Su utilidad aumenta al COMPARAR DATOS !!

recuerdo historico

Herramientas Radiobiológicas

Importante Recordar:Utilidad limitada por estar basados en datos clínicos incompletos

Deben ser cotejados y reemplazados por la experiencia clínica

¡¡ Su utilidad aumenta al COMPARAR DATOS !!

“All models are wrong, but some are useful!” (Box, 1984).

• No existe una dosis tolerancia (así como dosis tumoricida) que este bien establecida.

• La probabilidad de una complicación aumenta de 0 a 100% a lo largo de un rango de dosis

• No permanece constante cuando cambian algunas condiciones de la irradiación, (vol ; frac)

• Varia también con las características del paciente

I M P O R T A N T E R E C O R D A R

VENTANA TERAPEUTICA

VENTANA TERAPEUTICA

LA VENTANA TERAPEUTICA

( )∏ ⋅−⋅=i

ii NTCPTCPUTCP ω1

LA VENTANA TERAPEUTICA

DMF (Factores Modificantes de Dosis)

( )∏ ⋅−⋅=i

ii NTCPTCPUTCP ω1

LA VENTANA TERAPEUTICA

DMF (Factores Modificantes de Dosis)

( )∏ ⋅−⋅=i

ii NTCPTCPUTCP ω1

FSU paralelo FSU serie

1. Start with a relative-dose treatment plan arrived at using, for example, dose-based criteria (e.g. PTV within 95–105% of Dpresc, V90% of OAR < 80% of Dpresc) and then adjust Dpresc until NTCPOAR is equal to a value specified in the local clinical protocol, e.g. NTCPproctitis = 3%

(Nahum and Tait 1992; Ten Haken et al. 1993; McGinn et al. 1998; Sanchez-Nieto et al. 2001a).

2. Use NTCP and TCP as part of the objective function in the (computer) optimisation/inverse planning process, thus allowing the mathematical and radiobiological properties of the models to drive the search for the optimum plan

(e.g. Peñagaricano et al. 2005; Hoffmann et al. 2006).

USO activo de los modelos NTCP

Criterios físicos de optimización

Dmin-Dmax

Criterios físicos de optimización

Dmax - Vmax

Datos Clínicos

Criterios Físicos(Dmin, Dmax, HDV..)

Modelos Biológicos(TCP, NTCP, UTCP)

PLANIFICACIÓNOPTIMIZADA

Datos Clínicos

EUD

PLANIFICACIÓN OPTIMIZADA

Andrzej Niemierko. Med. Phys. 24 (1), January 1997

DOSIS UNIFORME EQUIVALENTEEUD ( Niemierko)

A. Niemierko, ‘‘A generalized concept of equivalent uniform dose,’’Med. Phys. 26, 1100 ~1999.A. Niemierko, ‘‘Reporting and analyzing dose distributions: A concept of equivalent uniform dose,’’ Med. Phys. 24, 103–110 ~1997.

Es la Dosis Uniforme que tiene el mismo efecto que una Dosis No Uniforme dada.

DOSIS UNIFORME EQUIVALENTEEUD ( Niemierko)

A. Niemierko, ‘‘A generalized concept of equivalent uniform dose,’’Med. Phys. 26, 1100 ~1999.A. Niemierko, ‘‘Reporting and analyzing dose distributions: A concept ofequivalent uniform dose,’’ Med. Phys. 24, 103–110 ~1997.

Concepto intermedio entre dosis física y MODELOS TCP / NTCP

Parametro ‘a’ especifico de tejidoNegativo para Tumores

Positivo para OAR

Plan Optimo de TTO

• Concepto erróneo• Muchos planes pueden ser óptimos

–Según la máquina tto–Según los criterios aplicados

• Concepto Pareto-optimo–Vilfredo Pareto

Función objetivoProbabilidad de Control Tumoral

sin complicaciones (UTCP)

Se fija el nivel de daño (NTCPs)ó

Se fija el nivel de control tumoral (TCP)

INFORMACIÓNFÍSICA

INFORMACIÓNBIOLÓGICA

INFORMACIÓNFÍSICA

INFORMACIÓNBIOLÓGICA

UTCP

RESUMEN: NIVELES OPTIMIZACIÓN BIOLÓGICA

48Alan E. Nahum and Julien Uzan, 2012

EDITOR NTCP / TCP

Pinnacle3

EDITOR NTCP / TCP

Pinnacle3

RESUMEN

• La distribución total de dosis (fisica) en 3D y su fraccionamiento es una información detallada, pero no es suficiente para describir la ‘Calidad del Plan’.

• La optimización biológica permite una estrecha asociación entre el tratamiento prescrito y el resultado clínico–Se consigue teniendo en cuenta las caracteristicas

de Dosis - Respuesta de los volumenes implicados

Radioterapia MultidimesionalCombinación de 3D-CRT y IMRT

con Imágenes funcionales

CONFORMIDAD

FÍSICA

CONFORMIDAD

BIOLÓGICA

TERAPIA CONFORMADA MULTIDIMENSIONAL

BASADA EN LA EVIDENCIA

C. CLIFTON LING,PH.D., Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NYInt. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 47, No. 3, pp. 551–560, 2000

Radioterapia MultidimesionalCombinación de 3D-CRT y IMRT

con Imágenes funcionales

CONFORMIDAD

FÍSICA

CONFORMIDAD

BIOLÓGICA

TERAPIA CONFORMADA MULTIDIMENSIONAL

BASADA EN LA EVIDENCIA

C. CLIFTON LING,PH.D., Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NYInt. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 47, No. 3, pp. 551–560, 2000

¿ RADIOTERAPIA DEL 2010..?

Radioterapia MultidimesionalCombinación de 3D-CRT y IMRT

con Imágenes funcionales

CONFORMIDAD

FÍSICA

CONFORMIDAD

BIOLÓGICA

TERAPIA CONFORMADA MULTIDIMENSIONAL

BASADA EN LA EVIDENCIA

C. CLIFTON LING,PH.D., Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NYInt. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 47, No. 3, pp. 551–560, 2000

¿ RADIOTERAPIA DEL 2010..?

En las manos adecuadas los modelos biomatematicos del efecto de la radiación son herramientas poderosas.

Parafraseando a Chapman y Gillespie

vamos a usarlos!J. D. Chapman and C. J. Gillespie, “The power of radiation biophysics—let’s use it,” International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, vol. 84, pp. 309–311, 2012

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Gracias por su atención

A. Wals 2012