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Aprile-Giugno 2016 • Vol. 46 • N. 182 • Pp. 149-160 Prospettive in Pediatria

Oncologia pediatrica

Nuovi farmaci in Oncologia pediatrica: opportunità e complessità della sperimentazione

Laura Martignoni1 Elena Bigi2

Maria Del Carmen Cano Garcinuno2 Paolo Paolucci3

Lorenzo Iughetti3

1 Scuola di Specializzazione in Pediatria, Università di Modena e Reggio Emilia;

2 UO di Pediatria a indirizzo oncologico, Azienda Ospedaliero

Universitaria, Modena; 3 UOC di Pediatria,

Azienda Ospedaliero Universitaria, Modena

At present, about 80% of children survive at five years after tumour diagnosis. Despite progresses, cancer remains the first disease causing death in industrialised countries together with short- and long-term toxicity of treatments affecting the quality of life. There-fore, it is important to support the development of more effective and less toxic agents in paediatric oncology in a profile of real innovation. Although some promising results have been obtained in adults with new agents, the evidence of their impact in paediatric oncol-ogy remains limited to a few studies providing reliable data on efficacy and safety. It is not surprising that introduction of a new drug for treatment of Ph+ ALL in children dates to eight years ago. Access to new agents for children is below our expectations due to the existing limitations of real innovation and lack of appropriate formulations that have been developed and tested in children with the risk of serious adverse events and interference with efficacy profiles. Clinical research in paediatric oncology deserves a general revision focused on the emerging therapy opportunities whose requirements are both significant economic resources and strong cooperation amongst stakeholders. The challenge of de-veloping innovative therapeutic strategies affirming quality, safety and efficacy is just at the beginning and is powerfully bound to scientific research.

Summary

Attualmente, circa l’80% dei bambini sopravvive al tumore a 5 anni dalla diagnosi. Nono-stante i progressi, le neoplasie rimangono la principale causa di morte per malattia nei paesi industrializzati e la tossicità del trattamento a breve e lungo termine incide signifi-cativamente sulla qualità di vita. Più che auspicato, quindi, lo sviluppo di nuovi strumenti terapeutici, con l’obiettivo di realizzare strategie terapeutiche più efficaci e meno tossiche, in un profilo di effettiva innovazione terapeutica. Nonostante alcuni risultati promettenti negli adulti l’evidenza del loro impatto in oncologia pediatrica resta tuttora limitato a po-chissimi esempi, stante la mancanza di studi in grado di fornire dati certi di efficacia e sicurezza. Si pensi che l’introduzione in terapia di un nuovo farmaco per la cura della LLA Ph+ (Leucemia Linfoblastica Acuta Philadelphia positiva) del bambino risale a circa 8 anni fa. L’accesso a nuovi farmaci in età pediatrica risulta inferiore alle aspettative, sia per i limiti tuttora esistenti per una reale innovazione terapeutica, sia per la mancanza di adeguate formulazioni sviluppate e sperimentate in pediatria con rischio di eventi avversi anche gravi e diminuzione di efficacia terapeutica. La sperimentazione clinica pediatrica deve essere complessivamente riconsiderata alla luce delle nuove opportunità terapeutiche, ma anche subordinatamente a rilevanti risorse economiche e a un rinnovato spirito di collaborazione tra i numerosi stakeholders, tutti da coinvolgere a pieno titolo. La sfida di sviluppare strate-gie terapeutiche innovative e di qualità, sicure ed efficaci è solo all’inizio e indissolubilmen-te legata ai progressi della ricerca scientifica.

Riassunto

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AbbreviazioniAbMo: Anticorpi monoclonaliALK: Anaplastic Lymphoma KinaseBCR-ABL: proteina di fusione da traslocazione tra i cromosomi 9 e 22BRMs: farmaci modificatori della risposta biologica, sinonimo di agenti target e terapie bio-molecolariCAR: Chimeric antigen receptorCD: Cluster DefinitionCD20: Cluster Definition 20 (B-cell antigen)CHMP: Committee for Human Medicinal Productsc-Kit (CD 117): Proto-oncogeneCOG: Children Oncology Group DALYs: Disability-Adjusted Life Year EMA: European Medicines AgencyEGFR: Epidermal Growth Factor ReceptorERB-B2 (CD340): Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 FDA: Food and Drug AdministrationGD2: Disialoganglioside 2GIST: Tumore stromale gastro-intestinale IGF-1R: Insulins-Like Growth Factor 1 ReceptorJA: animali giovaniLLA: Leucemia Linfoblastica AcutaLLA Ph +: Leucemia Linfoblastica Acuta Philadelphia positivaLMA: Leucemia Mieloide AcutaLMC: Leucemia Mieloide CronicaMC: terapia metronomicaMoA: meccanismo d’azione MTD: dose massima tolleratamTOR: Mammian Target of RapamycinNCI: National Cancer InstitutePDCO: Paediatric Committee PDGFR: Platelet-Derived Growth Factor ReceptorPIP: Paediatric Investigation PlanPUMA: Paediatric Use of Marketing Authorization TT (target therapy): qualunque terapia basata su in-firmazioni biologiche relative al tumore (genomica, proteomica, metabolomica).

Metodologia della ricerca bibliografica effettuataLa ricerca degli articoli è stata effettuata utilizzando come motore di ricerca PubMed, utilizzando come parole chiave “paediatric oncology”, “biological re-sponse modifiers”, “target terapies”, “metronomic ther-apy”, “paediatric regulation”. Le informazioni correlate alla regolamentazione pedi-atrica e al ruolo dell’EMA sono state reperite nel sito dell’EMA: (http://www.ema.europa.eu/ema/).

La cura dei tumori infantiliLa cura dei tumori infantili rappresenta un importante esempio di successo della ricerca scientifica medica,

una storia iniziata oltre 50 anni fa con il trattamento di bambini con LLA (Leucemia Linfoblastica Acuta). Allora, la probabilità di sopravvivenza era inferiore al 10% rispetto a oggi salita a circa il 90% (Adamson, 2015). Tali progressi sono stati conseguiti anche in alcuni tumori infantili (tumore di Wilms, linfomi linfo-blastici, malattia di Hodgkin), ma per altri tumori i ri-sultati non sono promettenti. Circa il 40% dei bambini con diagnosi di LMA (Leucemia Mieloide Acuta), il 66% dei bambini con diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio, e più del 95% dei bambini con glioma del tronco cerebrale muoiono a causa della loro malat-tia (Adamson, 2015), il che porta a concludere che “molto è stato fatto, ma resta ancora molto da fare” (Pritchard-Jones e Hargrave, 2014), in uno scenario di realismo che veda nuove opportunità terapeutiche e tutte le complessità da superare. Queste ultime comprendono la selezione dei centri partecipanti, la modalità e qualità delle cure, la qualità dei dati pro-dotti, il numero di pazienti da arruolare per ottenere risultati valutabili, la necessità di realizzare un comu-ne concerto internazionale, il progresso della ricerca scientifica clinica e di base.Il miglioramento della sopravvivenza nel tempo è attribuibile all’introduzione di associazioni di farma-ci oncologici, secondo modelli matematici sviluppati sia per le fasi di induzione (Goldie e Coldman, 1979) sia per i trattamenti di salvataggio (Norton e Simon, 2006). È altrettanto evidente che il miglioramento non sarebbe avvenuto (Pritchard-Jones e Hargrave, 2014), in assenza della stratificazione in fasce di rischio, con conseguente ottimizzazione del regime di trattamento e selezione dei pazienti ad alto rischio da avviare a schemi di trattamento più intensivi. La comprensione di che cosa ha determinato i progressi conseguiti nel-la cura della LLA può certamente aiutare la ricerca ad affrontare nuove sfide per realizzare trattamenti più efficaci anche nei bambini colpiti da altri tipi di tumore. Pertanto, la sfida scientifica riguarda primariamente la conoscenza degli aspetti bio-molecolari (genomici, proteomici, metabolomici) che caratterizzano i tumori pediatrici da porre alla base dello sviluppo di nuove strategie terapeutiche, affinché si possa raggiungere l’obiettivo di colpire uno specifico MoA (meccanismo d’azione) attraverso l’identificazione di una o più spe-cifiche stigmate (target) di malattia, se non della sin-gola cellula tumorale (TT – Target Therapy) (Colleen e Brown, 2015).

I bisogni pediatrici (Paediatric Needs)Due concetti stanno alla base dell’esigenza di dare risposta al bisogno di terapie adeguate in età pediatri-ca. Il primo riguarda l’evidenza, non già l’eventualità, che alcuni farmaci sviluppati per curare gli adulti non sono invariabilmente utilizzabili in neonati, bambini e adolescenti. I bambini non sono “cittadini a scala

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ridotta” ma, oltre a detenere gli stessi diritti di cittadi-ni, a differenza degli adulti, sono organismi in via di sviluppo e presentano differenze importanti in termi-ni di processi fisiologici e pscicologici rispetto a essi. Inoltre, i bambini si distinguono tra loro in fasi di svi-luppo e classi di età differenti (pre-termine, neonati, lattanti, bambini, adolescenti). I farmaci sviluppati per gli adulti risultano spesso inappropriati per i bambini non solo come dosaggio, che a seconda dell’età deve essere adeguato al peso e/o alla superficie corporea, ma anche in termini di formulazioni disponibili, soprat-tutto per i soggetti più piccoli. Da ultimo, una pato-logia nominalmente identica può presentare aspetti molecolari, patogenetici e clinici tali in età pediatrica, da essere sostanzialmente differente da quella che in causa negli adulti. Il secondo aspetto, che rende necessario studiare i farmaci per i pazienti pediatri-ci, riguarda la carenza di dati in termini di sicurez-za ed efficacia dei prodotti da somministrare. Prima dell’entrata in vigore della nuova regolamentazione pediatrica, tale fenomeno veniva “superato” con il ri-corso alla somministrazione off-label dei farmaci, con conseguente rischio di reazioni avverse, sovra o sot-todosaggio del farmaco, manipolazione delle formu-lazioni non pediatriche (frantumazione di compresse, apertura di capsule, sospensione di farmaco in liquidi inadatti) con grave detrimento di efficacia e sicurezza. Per tutti questi motivi, la Commissione Europea, mos-sa da motivazioni di carattere etico e per la parità dei diritti dei cittadini europei di ogni età, ha ritenuto di procedere con una legge alla regolamentazione dello sviluppo e della approvazione dei farmaci da utilizza-re in pediatria, introducendo metodologie scientifiche di lavoro e fornendo incentivi economici finalizzati a produrre dati scientifici affidabili circa la sicurezza e l’efficacia dei farmaci da somministrare ai cittadini eu-ropei e ai bambini di ogni età, in particolare. Per quanto la situazione complessiva stia progres-sivamente migliorando, la regolamentazione è stata vissuta dalle aziende del farmaco come un ostacolo burocratico, penalizzante in termini di tempo e di costi aziendali, che si è tradotto in una ridotta opportunità di presentazione dei PIPs (Paediatric Investigation Plans) e di quasi nessun PUMA (Paediatric Use of Markering Authorization). Un altro rilevante problema riguarda i tempi di risposta da parte delle aziende alle richieste di modifica avanzate dal PDCO (Paediatric Committee), perché dal momento di presentazione del PIP alla decisione da parte dell’EMA (European Medicines Agency) possono passare anche anni. Questo rappresenta un ostacolo, specie per quanto concerne i farmaci per particolari ambiti terapeutici come l’oncologia pediatrica. Ulteriori difficoltà di per-corso per affrontare l’approvazione di un nuovo far-maco riguardano la mancanza di studi preclinici, la scarsità dei dati forniti, l’adeguatezza degli studi clinici proposti, sia in termini di numero di pazienti arruolati sia di tipo di studio clinico, tali da risultare poco consi-

stenti o affidabili in termini di sicurezza ed efficacia o nella loro reale capacità di giungere a conclusione in tempi ragionevoli. Il PDCO deve quindi richiedere alle aziende di apportare modifiche e/o produrre dati più convincenti, preclinici e clinici, sviluppati negli adulti o pediatrici qualora disponibili, con conseguente allun-gamento dei tempi per l’approvazione, che si traduce in una mancata risposta ai bisogni di cura esistenti nell’età pediatrica.Da questo scenario, si evince la necessità di un cam-bio di prospettiva, perché i pazienti oncologici pedia-trici hanno necessità di accedere a nuovi farmaci per migliorare ulteriormente gli importanti risultati di cura conseguiti, grazie all’attuazione di modalità di tratta-mento multimodale (chemioterapia, chirurgia, radio-terapia, trapianto di cellule staminali ematopoietiche), che ha migliorato la sopravvivenza a lungo termine, grazie alla collaborazione sviluppata nei trials clinici condotti negli ultimi due decenni (Adamson, 2015). Ciò nonostante, a oggi i bambini con tumori ad alto rischio hanno un esito infausto, con sopravvivenza spesso al di sotto del 10% (Adamson, 2015) e i gua-riti sperimentano un elevato tasso di tossicità a lungo termine correlato al trattamento multimodale intensivo (Colleen e Brown, 2015). Oltre il 60% dei pazienti è a rischio di sviluppare almeno una condizione cronica come disabilità osteo-articolari, disfunzione cardiaca, malattia coronarica, disfunzione cognitiva o tumori secondari (Colleen e Brown, 2015). Pertanto, l’inno-vazione terapeutica si rende necessaria, sia per mi-gliorare la sopravvivenza nelle forme ad alto rischio, sia per ridurre le sequele a lungo termine alla luce dell’esiguo numero di farmaci entrati a fare parte della pratica clinica negli ultimi dieci anni. Servono investimenti e un’adeguata pianificazio-ne delle risorse, in quanto gli studi clinici pediatrici sono impegnativi e onerosi. Negli Stati Uniti, il COG (Children Oncology Group), con il sostegno del NCI (National Cancer Institute) e di altre istituzioni, offre una piattaforma dedicata allo svolgimento di questi studi. In Europa, purtroppo, non esiste un corpo pa-neuropeo o un’istituzione che possa finanziare grandi studi clinici accademici e questo aggiunge ostacoli e ritardi alla realizzazione di questi studi (Saletta et al., 2014).Altra sfida per il futuro è rappresentata dai tumori a buona prognosi, dove l’obiettivo è la riduzione della tossicità. Si comprende che in questi pazienti lo svi-luppo di nuovi farmaci richiede l’arruolamento di un numero ancora maggiore di pazienti per ottenere dati significativi. Queste sfide potranno essere affrontate solo attraver-so una maggiore collaborazione tra i vari stakeholders coinvolti (mondo accademico, ricercatori, industria farmaceutica, autorità regolatorie, operatori sanitari, sponsors privati e pubblici, sistemi di assicurazione sanitaria, governi, adolescenti, genitori, associazioni di volontariato) (Vassal et al., 2013). Attraverso il ri-

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conoscimento della necessità di promuovere gli studi clinici sui tumori infantili da parte delle istituzioni sani-tarie e di ricerca locale, nazionale e internazionale, si potranno destinare finanziamenti specifici a sostegno di studi di fase precoce e tardiva e per una migliore comprensione della biologia della malattia, aumen-tando così la probabilità, anche dal punto di vista re-golatorio che farmaci in via di sviluppo possano esse-re presi in considerazione sulla base del loro MoA e non solo della efficacia su determinati tipi “anatomici” di tumore degli adulti.

Farmaci oncologici pediatriciLe regole da rispettare durante il processo di valuta-zione dei farmaci sono molto semplici: deve esiste-re l’indicazione pediatrica, innovativa o quantomeno volta a migliorare le attuali prospettive di cura; i far-maci devono essere sviluppati secondo formulazioni pediatriche idonee per le diverse classi dell’età evolu-tiva; non devono comportare ulteriori e ripetitivi studi nella popolazione pediatrica, laddove si disponga già di dati pediatrici; non devono determinare un ritardo o ostacolo all’immissione nel mercato di prodotti indicati per curare la popolazione adulta. In questi ultimi anni si è sviluppata una maggiore consapevolezza delle ragioni e del reale valore degli strumenti del PIP (di-lazione, esonero) e delle ragioni etiche e scientifiche della regolamentazione. Il dato certo resta la necessi-tà di implementare la ricerca farmacologica in ambito pediatrico come indicano i DALYs (Disability Adjusted Life Years), che persistono alti in termini di anni di vita perduti per morte o per disabilità in ogni area tera-peutica pediatrica compresa l’oncologia, seppure lo sviluppo dei PIPs non sia ancora in linea con l’impat-to complessivo della malattia (disease burden), che risulta molto rilevante in aree quali la psichiatria e la neonatologia, dove il numero dei PIPs approvati è an-cora piuttosto basso (Paolucci et al., comunicazione personale).

Dall’avvento della regolamentazione si è reso eviden-te l’incremento dei prodotti autorizzati centralmente (EMA), a indicare l’avvio di un processo di sensibiliz-zazione e miglioramento della qualità della ricerca in ambito pediatrico, risultando più che raddoppiati sia i prodotti pediatrici approvati sia le indicazioni pedia-triche. Nella stessa direzione procede la percentuale degli studi clinici pediatrici da un minimo del 7% nel 2008 a un picco del 18% nel 2015 (Fig. 1). Crescente risulta oggi il coinvolgimento dell’industria farmaceu-tica nella presentazione dei PIPs, consensuale alla riduzione delle richieste di modifica passate dal 70% nel 2009 al 30% nel 2015, segnali in linea con un pro-gressivo aumento di impegno e della collaborazione scientifica (EMA, 2012).Con l’esclusione dei PIPs per allergeni, a oggi sono stati presentati 694 PIPs, di cui 98 completati (14%). Confrontando il numero dei PIPs presentati per area terapeutica, l’oncologia si posiziona al secondo po-sto dopo l’infettivologia e prima dell’endocrinologia con un totale di 83 PIPs approvati, 7 PIPs comple-tati (10%) e 2 autorizzazioni, tra i quali 68 farmaci oncologici e 15 per terapie di supporto (Fig. 2). I 68 farmaci proposti nei rispettivi PIPs presentano più di 30 diversi MoA e riguardano per il 60% neoplasie tipi-che dell’età evolutiva (LLA, LMA, sarcoma di Ewing, rabdomiosarcoma, neuroblastoma tumori cerebrali, medulloblastoma). I 7 PIPs completati comprendono ipilimumab, bevacizumab (glioma di alto grado), be-vacizumab (rabdomiosarcoma), vandetanib, aspara-ginasi ricombinante, everolimus, imatinib, i 4 in fase di completamento docetaxel, mercaptopurina, sunitinib, ciclofosfamide. Il numero totale di esoneri (waivers) per l’oncologia è risultato pari al 9% (34/373). Nel periodo 2007-2015, il numero di nuovi farmaci e indicazioni pediatriche sviluppate in Europa (245) si è avvicinato a quanto accade negli Stati Uniti (249), paese dove esiste da tempo un’analoga regolamenta-zione, rispetto al Giappone (84) e Canada (145), pri-vi di una regolamentazione (Bhatti e Sanders, 2011;

Figura 1. Percentuale degli studi clinici pediatrici rispetto al totale per anno.

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Tsukamoto et al., 2016). Questo risultato è anche frutto della consultazione mensile permanente che in-tercorre tra EMA e FDA (Food and Drug Administra-tion) americana, a conferma che la dimensione dei problemi da risolvere merita di allargare le collabo-razioni anche oltre la dimensione europea (Herold et al., comunicazione personale). Ovviamente, questo sforzo internazionale per lo sviluppo degli studi clinici pediatrici deve avvalersi di un circuito virtuoso tra tutti gli stakeholders già menzionati, che ponga l’accento anche sui rilevanti aspetti economici di tale iniziativa volta a dare impulso e sostegno alla ricerca scientifica clinica e di base per creare nuove opportunità tera-peutiche e per ridurre le complessità esistenti.Del resto, una simile e antecedente legislazione negli Stati Uniti d’America, attraverso la FDA, aveva antici-pato la necessità di un efficace strumento per correg-gere le forze di mercato, che avevano storicamente portato a disuguaglianze inaccettabili in materia di ac-cesso a farmaci sicuri ed efficaci per i bambini rispetto agli adulti (Vassal et al., 2013).

Opportunità e complessitàPer valutare efficacia e tossicità di un farmaco in on-cologia pediatrica devono essere percorse alcune tappe metodologiche prima di accedere alla speri-mentazione diretta su una popolazione vulnerabile, non esistendo la possibilità di ricorrere a volontari.Da ciò deriva la necessità di effettuare studi preclinici, specie per quanto riguarda i farmaci destinati alle pri-me fasce di età come pure gli inibitori delle tirosinchi-nasi, che possono interferire con importanti sistemi enzimatici in organismi in via di sviluppo. In campo oncologico, anche per testare preliminarmente l’effi-

cacia, si può fare ricorso a linee cellulari tumorali e a modelli in vivo di xenotrapianto. Devono essere va-lutati i cambiamenti farmacodinamici associati all’im-piego delle terapie innovative in generale come pure condurre adeguati tests di attività anti-tumorale. Que-sti possono essere realizzati utilizzando linee cellu-lari sviluppate da tumori primari pediatrici (sarcoma di Ewing, medulloblastoma, neuroblastoma, osteo-sarcoma, rabdomiosarcoma ecc.), e xenoptrapianti in vivo (da linee cellulari derivate da tumori pediatrici e da tumori derivati da pazienti) da esporre all’agente in esame da solo e poi in combinazione con almeno un agente citotossico tradizionale o un agente target, in relazione ai biomarcatori presenti o attesi.Ovviamente, sono importanti anche i dati di efficacia e tossicità sviluppati in studi clinici della popolazione adulta, ma non sempre risulta possibile estrapolarli e utilizzarli a pari livello nella popolazione pediatrica, specie per quanto concerne le prime classi di età. Il concetto di estrapolazione è tuttora molto delicato, perché da un lato può rappresentare una “scorciatoia” per l’utilizzo del farmaco in età pediatrica, dall’altro si rischia di commettere errori sulla base di un paralleli-smo a volte biologicamente non giustificato. L’estrapo-lazione dei dati non deve pertanto essere esclusiva, ma deve essere affiancata da strumenti validi e speci-fici per l’età pediatrica (EMA releases draft reflection paper “Extrapolation of data from adults to children can facilitate development of paediatric medicine”, 04/04/2016). Uno di questi riguarda gli studi di effi-cacia e sicurezza sugli animali giovani (juvenile ani-mal – JA), che si sono dimostrati utili per mettere in luce nuove informazioni precedentemente non note, in particolare sulla tossicità. Attualmente 232 PIPs contengono almeno uno studio sui JA e 24 sono per farmaci oncologici. Ulteriori vantaggi nella conduzio-ne di questi studi sono rappresentati dalla loro relativa brevità (mediamente 6-9 mesi) e dal fatto di potere essere condotti in parallelo alla stesura degli studi cli-nici pediatrici, senza determinare ritardi (EMA, 2005). In merito allo sviluppo di farmaci efficaci è ragionevole pensare che anche la classificazione di malattia on-cologica, a cui si fa riferimento, possa rappresentare un ostacolo a nuove strategie terapeutiche, tale da rendere necessaria una futura revisione della regola-mentazione. Fino a oggi, si è fatto riferimento all’ana-tomia dei tumori, che non sta alla base dello sviluppo dei nuovi farmaci utilizzabili in oncologia pediatrica (O’Leary et al., 2008). Attualmente, lo sviluppo di far-maci innovativi sempre più si basa piuttosto su para-digmi di biologia molecolare, cellulare e di biologia dei sistemi. Tutte le carenze della tassonomia tradizionale emergono quando, ad esempio, si deve determinare la condizione pediatrica, per la quale un nuovo me-dicinale deve essere sviluppato, quando non si par-ta dalla considerazione del suo MoA, che potrebbe servire come punto di avvio del processo decisionale. La considerazione del MoA sta assumendo un ruolo

Figura 2. Percentuali di approvazione dei PIPs per area terapeutica.

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di notevole rilievo volto a superare, verosimilmente, le differenze e i distinguo tra indicazioni per adulti e per bambini da considerare oggi anche in termini regolatori. La ricerca scientifica sta sempre più affer-mando l’importanza di vie di trasmissione molecolare di segnali biologici, coinvolgenti proteine ed enzimi endogeni, che possono essere comuni nella genesi di diversi tipi di tumori. La terapia sviluppata su un obiettivo molecolare (TT – target therapy) rappresen-ta la sfida del presente e del futuro, con un numero crescente di farmaci biologici proposti e valutati, in particolare nella terapia oncologica (Tab.  I). Questa nuova prospettiva di trattamento si basa non più solo sul tipo di tumore in causa, ma sul bersaglio moleco-lare perseguibile in quel tipo o più tipi di tumore, ovve-ro su quel/quei bersagli. Su queste basi scientifiche si comprende che non sarebbe più inevitabile escludere la popolazione pediatrica dalla sperimentazione di un farmaco condotta per il trattamento di tumori tipici dell’età adulta. Infatti, se un dato farmaco mostrasse un MoA su vie di trasmissione di segnali comuni an-che in tumori pediatrici, non sussisterebbero ragioni scientifiche per non utilizzare tale sostanza anche in una sperimentazione pediatrica.Prima della revisione del concetto di deroghe per classi (class waivers) (23 luglio 2015), le aziende po-

tevano approfittare del quadro legislativo e sfuggire agli obblighi della regolamentazione, in quanto l’auto-rizzazione di mercato veniva rinnovata senza obbligo di sviluppare un PIP per il solo fatto che l’indicazione posta di malattia riguardava una patologia tipica, se non esclusiva, dell’età adulta. Questo aspetto era an-cora più evidente in oncologia pediatrica e per malat-tie rare dell’infanzia, dove il numero esiguo di pazienti piuttosto portava le aziende a sviluppare farmaci uti-lizzabili solo in patologie dell’adulto, sebbene il MoA del farmaco potesse essere preso in considerazione anche per la cura di patologie dell’età pediatrica.I biomarcatori in fase di studio e candidati allo svilup-po di farmaci innovativi in oncologia pediatrica sono riportati nella Tabella I. Non saranno analizzati tutti in dettaglio per ragioni di spazio e, soprattutto, perché molti di essi sono in fase di valutazione preclinica, altri in fasi cliniche preliminari, altri ancora meno pro-mettenti dell’atteso. La Tabella  II riassume i farmaci impiegati o candidati in oncologia pediatrica, che rappresentano ciò che oggi intendiamo come terapie innovative dirette contro target molecolari specifici, quali nuovi agenti chimici, inibitori delle tirosinchinasi, inibitori della serina/treonina chinasi, anticorpi mono-clonali e terapie cellulari. Tra le più impiegate terapie innovative troviamo gli inibitori delle tirosinchinasi. Questi inibitori sono rap-presentati da una classe di piccole molecole, che agi-scono mediante l’inibizione del dominio chinasico re-cettoriale di numerose forme mutate di proteinchinasi. Il capostipite di questa classe farmacologica, che ha già determinato una svolta in termini di risposta tera-peutica e di sopravvivenza, è rappresentato dall’ima-tinib, introdotto in terapia nella LLA Ph+ circa otto anni fa, la cui azione si esplica nei confronti di numerose tirosinchinasi tra cui BCR-ABL, il recettore c-Kit e il recettore del PDGF (Platelet-Derived Growth Factor). Lo sviluppo di resistenze verso l’imatinib, dovute a mutazioni puntiformi nel dominio classico BCR-ABL, ha dato vita a inibitori multichinasici di seconda ge-nerazione, tra cui dasatinib e nilotinib, che svolgono primariamente anche un’attività anti-angiogenica, di-retta verso diversi tipi di tumore. L’impiego degli inibi-tori tirosinchinasici potrebbe determinare una svolta in termini di risposte terapeutiche e sopravvivenza dei pazienti, pertanto sempre maggiore attenzione viene posta nei confronti dei loro profili di tollerabilità e tos-sicità. È anche da considerare che l’evoluzione della resistenza potrebbe essere prevenuta con il ricorso a inibitori chinasici meno selettivi e ad agenti che ab-biano accesso ai santuari di malattia, come il siste-ma nervoso centrale (Chang et al., 2012). Pertanto, diventa sempre importante chiarire il ruolo dei bio-marcatori tumorali già noti, estendendo la loro iden-tificazione non solo per la cura dei tumori all’esordio, ma anche in merito alle loro mutate caratteristiche nel caso di refrattarietà alle terapie di induzione e nei casi di recidiva. L’analisi dei biomarcatori potrebbe inclu-

Tabella I. Biomarcatori candidati allo sviluppo di terapie innovative (target therapy).

LeucemiaInibitori della tirosinchinasiInibitori della serina/treonina chinasiInibitori della DNA topoisomerasiInibitori del proteasomaInibitori dell’istone deacetilasi (HDAC)Inibitori della heat shock proteina 90 (Hsp90)Immunoterapia

NeuroblastomaAnti-MYCNAgenti differenziantiImmunoterapiaInibitori di PI3K/AKT/mTORInibitori della tirosinchinasiInibitori dell’istone deacetilasi (HDAC)Inibitori della DNA topoisomerasiInibitori della poliaminaInibitori della heat shock proteina 90 (Hsp90)

Tumori del sistema nervoso centraleTemozolomideInibitori della Poly(ADP-ribose) polimerasi (PARP)Inibitori del Sonic hedgehog (SHH)Inibitori di PI3K/AKT/mTORInibitori della MAP chinasiMonoclonal antibody therapyInibitori della tirosinchinasiInibitori della DNA topoisomerasiInibitori dell’istone deacetilasi (HDAC) e Aurora chinasiInibitori della heat shock proteina 90 (Hsp90)

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Nuovi farmaci in Oncologia pediatrica: opportunità e complessità della sperimentazione

dere la valutazione di geni di interesse (es., BRAF, KRAS, PI3KCA), l’espressione di numerosi geni (es., VEGFR, PDGFR, FGFR, c-KIT, TIE2) anche su archi-vi di biopsie tumorali e/o campioni di sangue/plasma.Sul piano clinico resta da esplorare con studi clinici adeguati il cruciale aspetto dello sviluppo di strategie di combinazione, ovvero della necessità di associa-re questi inibitori agli schemi terapeutici già in uso, in quanto, in relazione ai risultati già ottenibili con le terapie standard, non appare facilmente percorribile l’ipotesi di un loro impiego individuale.Il ruolo del sistema immunitario nell’immunosorve-glianza dei tumori è stato esplorato quale nuova opportunità per la cura del cancro, in particolare gli AbMo (anticorpi monoclonali), un insieme di anticorpi specifici per un certo antigene prodotti da linee cel-lulari provenienti da un unico clone. Possono agire direttamente sulle cellule tumorali (inibizione della proliferazione cellulare e dei segnali anti-apoptotici) o indirettamente (inibizione dei fattori di crescita o bloc-co dei segnali inibitori delle cellule-T). Sono stati con-dotti studi in vitro per valutare diversi aspetti dell’attivi-tà dei AbMo, che possono essere coniugati ad agenti citotossici (farmaci, immunotossine, isotopi) o essere diretti contro uno specifico antigene della cellula tu-morale (anti-CD19, -CD22, -CD33) (Fitzgerald et al., 2011) se non, più recentemente, verso due antigeni di superficie (CD19 e CD3), in modo da portare cel-lule T citotossiche in prossimità delle cellule tumora-li B (Hoffman e Gore, 2014). L’anti-CD20 (rituximab), primo AbMo approvato in oncologia (FDA, 1997), è impiegato in pazienti adulti e pediatrici affetti da linfo-ma a cellule B, in combinazione con chemioterapia in pazienti pediatrici con linfoma non-Hodgkin recidivato o refrattario (60% di risposta) e nella leucemia a cel-lule B mature (Saletta et al., 2014).Studi condotti su modelli animali di tumori pediatrici (rabdomiosarcoma, neuroblastoma, tumore di Wilms, epatoblastoma) hanno indicato la prospettiva di im-piego anche del bevacizumab, monoclonale inibente la neoangiogenesi. (Gururangan et al., 2014). Un’altra interessante forma di immunoterapia, che ri-sale a circa 25 anni fa, consiste nel conferire la speci-ficità di AbMo a cellule T citotossiche creando quindi dei CARs (recettori antigenici chimerici verso il tumo-re) (Vedi e Ziegler, 2014). Le generazioni più recenti di CARs possiedono una o più molecole co-stimolatorie (Lee et al., 2012) per migliorare la persistenza in cir-colo delle cellule T così “ingegnerizzate” all’uopo. Le neoplasie ematologiche  B risultano finora l’obiettivo migliore per i CARs stante il numero di AbMo dispo-nibili contro antigeni di superficie B (Lee et al., 2012), con alcuni risultati promettenti in termini di fattibilità, sicurezza ed efficacia. Nell’ambito dei tumori solidi, sono stati sviluppati AbMo verso l’antigene GD2 del neuroblastoma an-che chimerici (umano e murino-ch14.18) per curare i bambini ad alto rischio già sottoposti a chemiotera-

pia multimodale intensiva, conseguendo significativi incrementi della sopravvivenza. Sulla scorta di ciò, è stato creato un AbMo anti-GD2 umanizzato con una singola mutazione puntiforme (K322A) per ridurre il fenomeno di lisi mediata dal complemento (Navid et al., 2014), aprendo nuove prospettive di cura per la cura della malattia residua minima (Yu et al., 2010). Sono stati sviluppati anche CARs anti-GD2, ovve-ro una terapia cellulare adottiva basata su recettore chimerico  T verso cellule GD2 positive, che hanno dato risultati di efficacia e sicurezza in fase preclinica (Prapa et al., 2015). Nelle forme ad alto rischio e per il controllo della malattia residua minima (Parsons et al., 2013; Yu et al., 2010) sono stati impiegati gli ini-bitori di ALK (tirosinchinasi) (Carpenter et al., 2012), promettenti nei pazienti ALK+ e agenti anti-MYCN. Nei tumori del sistema nervoso centrale (SNC), stan-te l’importanza di preservare un cervello in sviluppo e ritardare il trattamento radioterapico nei confronti della tossicità a lungo termine, la conoscenza dei biomar-catori ha contribuito in modo limitato, perché l’attività tumoricida nei modelli preclinici non è stata confer-mata negli studi clinici delle forme refrattarie, seppu-re manchi esperienza nel loro impiego alla diagnosi. La FDA ha approvato il bevacizumab nel trattamen-to del glioblastoma refrattario, risultato promettente nell’adulto in associazione con irinotecan nei gliomi a basso grado (LGG) refrattari. L’associazione beva-cizumab-irinotecan è risultata utile anche in bambini con recidiva di LGG refrattari con buon controllo della crescita tumorale utile per ritardare/evitare la radiote-rapia, seppure l’impatto di tale combinazione su cre-scita e fertilità sia da verificare nel tempo (Gurungan et al., 2014).Riguardo i sarcomi non sono ancora emersi i risul-tati sperati, nonostante le proteine di fusione (gene EWS con geni codificanti fattori di trascrizione FLI1 e ERG) rappresentino bersagli terapeutici, verosimil-mente per la difficoltà di diffusione dei farmaci ad alto peso molecolare nell’osso e per l’eterogeneità intra-tumorale, che favorisce l’utilizzo delle terapie mira-te in combinazione con altri farmaci. L’outcome dei bambini con rabdomiosarcoma è legato al livello di rischio, quindi sarà necessario focalizzare le terapie mirate sulla malattia stadiata a rischio alto e molto alto (protocollo europeo EpSGG-2005). Molti agenti sono stati testati in ambito preclinico, ma l’esiguo numero di pazienti arruolabili negli studi clinici limita lo sviluppo di nuovi farmaci. Le maggiori aspettative per migliora-re la sopravvivenza sono nei confronti di AbMo diretti contro l’IGF-1R e gli inibitori ALK (Tab. II) (Saletta et al., 2014).Tra le più recenti prospettive di innovazione terapeu-tica va citata anche la MC (terapia metronomica) emersa nell’anno 2.000 come ipotesi alternativa alla terapia oncologica standard (chemio e radioterapia). Questa, soprattutto per i tumori solidi, parte dalla con-siderazione che il suo effetto si eserciti su tutti i clo-

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ni tumorali fino all’eventuale scomparsa del tumore (Lakka Klement et al., 2016). In realtà, visto che non tutti i cloni tumorali sono parimenti chemio-radiosen-sibili, all’iniziale riduzione della massa tumorale può seguire un suo ripopolamento da parte della popola-zione di cellule resistenti. La strategia della MC sug-gerisce che l’uso di dosi basse, fisse e continuative

di chemioterapia in combinazione con BRMs (farmaci modificatori della risposta biologica) non solo possa evitare o ridurre gli effetti tossici, ma anche colpire in modo preferenziale le risposte biologiche del tumore quali immunoevasione, infiammazione e angiogenesi. Poiché queste funzioni rappresentano processi fisio-logici di difesa reclutati dalle cellule tumorali prolife-

Tabella II. Target molecolari e farmaci candidati e/o studiati nelle neoplasie pediatriche.

Tipo di farmaco Target molecolareFunzione del targetLocalizzazioni del target

Tumori pediatrici Farmaci

Inibitori delle tirosinchinasi BCR-ABLProteina di fusione da traslocazione 9-22

Proteina di fusione con ruolo nella proliferazione di cellule mieloidi e globuli bianchi

LMCLLA Ph +

ImatinibDasatinib

C-kit (CD117)Recettore fattore di crescita di mastociti e cellule staminali

Proliferazione delle cellule staminali ematopoietiche GIST SeminomaLMA

DasatinibSorafenibPazopanib

PDGFR αFattore di crescita derivato dalle piastrine

Proliferazione/differenziazione cellule mesenchimali midollari.Sviluppo della mucosa gastrica.Attivazione piastrinica

Glioma pontinoGlioblastomaNeuroblastomaEpendimoma Rabdomiosarcoma

ImatinibDasatinibSorafenibPazopanibSunitinib

PDGFR βFattore di crescita derivato dalle piastrine

Sviluppo vasi sanguigni e sistema vascolare.Formazione glomeruli renali.

RabdomiosarcomaGliomaSarcoma di EwingAstrocitomaNeuroblastoma

DasatinibSorafenibSunitinibPazopanib

VEGFRRecettore per il fattore di crescita vascolare-endoteliale

Neoangiogenesi/vasculogenesi Tumori solidi refrattari SorafenibSunitinibDasatinib

ALKRecettore tirosin chinasico di attivazione transmembrana

Sviluppo cerebrale e neuronale.Linfoma anaplastico a grandi cellule.K polmone non a cellule piccole (NSCLC).

Neuroblastoma refrattario RabdomiosarcomaSarcoma di EwingGlioblastoma

Crizotinib

EGFR / ERB-B2Recettore fattore di crescita epidermide.Glicoproteina transmembrana con attività intrinseca tirosinchinasica

Sovraespressione coinvolta in:- glioblastoma multiforme;- K colon-retto, polmone non a cellule piccole (NSCLC);- K ovaio, mammella, stomaco, polmoni.

Gliomi alto gradoNeuroblastomaOsteosarcomaTumore di WilmsRabdomiosarcoma

Erlotinib

Inibitori della Serina-treonina chinasi mTORTarget della rapamicina

Crescita e sopravvivenza cellulare (apoptosi).Rigetto trapianti d’organo.K gastrointestinali, mammella, rene, neuroendocrini, pancreas.Angiogenesi

Tumori solidi refrattari/recidivati:- Medulloblastoma- PNET- Glioblastoma- Neuroblastoma- Rabdomiosarcoma

Everolimus

ERB-B2Glicoproteina transmembrana con attività intrinseca tirosin chinasica

Sovraespressione in diversi tumori solidi dell’adulto (K ovaio, mammella, stomaco, polmoni).

MedulloblastomaRabdomiosarcomaTumore di Wilms Osteosarcoma

TrastuzumabPertuzumab

IGF-1RRecettore transmembrana per il fattore di crescita IGF-1

Proteina di superficie cellulare coinvolta in:- trasformazione / proliferazione cellulare;- sviluppo apparato muscolo- scheletrico.

Rabdomiosarcoma Cixutumumab Figitumumab

Anticorpi Monoclonali(AbMo)

EGFRRecettore fattore di crescita epidermide

Sovraespressione coinvolta in:- glioblastoma multiforme;- K colon-retto e polmoni.

Gliomi alto gradoNeuroblastomaOsteosarcomaTumore di WilmsRabdomiosarcoma

Cetuximab Nimotuzumab

VEGFR Recettore per il fattore di crescita vascolare-endoteliale

Neoangiogenesi/Vasculogenesi Gliomi ad alto e basso gradoRecidive extra-craniche di alcuni tumori solidi

Bevacizumab

CD20Fosfoproteina glicosilata espressa sulla superficie delle cellule B

Antigene largamente espresso su cellule B mature e cellule di linfoma. Disordini linfoproliferativi a cellule B

Rituximab

GD2Disialoganglioside GD2

Antigene glicolipide di superficie espresso su melanociti, neuroni, molto espresso nelle cellule di neuroblastoma.

NeuroblastomaMelanoma

AbMo Anti-GD2

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Nuovi farmaci in Oncologia pediatrica: opportunità e complessità della sperimentazione

ranti per garantire la crescita tumorale, l’inibizione di tali processi, ottenibile con numerosi BRMs potrebbe determinare la sensibilizzazione delle cellule tumora-li ad agenti in grado di danneggiarne il DNA, quali chemioterapia e radioterapia. L’avvento dei BRMs sta favorendo un maggiore ricorso alla MC e, pur senza evidenza conclusiva dell’efficacia o beneficio di que-

sta combinazione, sta emergendo in modelli preclinici e clinici iniziali la sua capacità di inibire la crescita tumorale anche in tumori particolarmente chemioresi-stenti a vantaggio di una tossicità molto minore. La terapia oncologica standard ha come obiettivo l’immediata e completa eradicazione del cancro at-traverso il percorso della MTD (dose massima tolle-

Tabella II. Target molecolari e farmaci candidati e/o studiati nelle neoplasie pediatriche.

Tipo di farmaco Target molecolareFunzione del targetLocalizzazioni del target

Tumori pediatrici Farmaci

Inibitori delle tirosinchinasi BCR-ABLProteina di fusione da traslocazione 9-22

Proteina di fusione con ruolo nella proliferazione di cellule mieloidi e globuli bianchi

LMCLLA Ph +

ImatinibDasatinib

C-kit (CD117)Recettore fattore di crescita di mastociti e cellule staminali

Proliferazione delle cellule staminali ematopoietiche GIST SeminomaLMA

DasatinibSorafenibPazopanib

PDGFR αFattore di crescita derivato dalle piastrine

Proliferazione/differenziazione cellule mesenchimali midollari.Sviluppo della mucosa gastrica.Attivazione piastrinica

Glioma pontinoGlioblastomaNeuroblastomaEpendimoma Rabdomiosarcoma

ImatinibDasatinibSorafenibPazopanibSunitinib

PDGFR βFattore di crescita derivato dalle piastrine

Sviluppo vasi sanguigni e sistema vascolare.Formazione glomeruli renali.

RabdomiosarcomaGliomaSarcoma di EwingAstrocitomaNeuroblastoma

DasatinibSorafenibSunitinibPazopanib

VEGFRRecettore per il fattore di crescita vascolare-endoteliale

Neoangiogenesi/vasculogenesi Tumori solidi refrattari SorafenibSunitinibDasatinib

ALKRecettore tirosin chinasico di attivazione transmembrana

Sviluppo cerebrale e neuronale.Linfoma anaplastico a grandi cellule.K polmone non a cellule piccole (NSCLC).

Neuroblastoma refrattario RabdomiosarcomaSarcoma di EwingGlioblastoma

Crizotinib

EGFR / ERB-B2Recettore fattore di crescita epidermide.Glicoproteina transmembrana con attività intrinseca tirosinchinasica

Sovraespressione coinvolta in:- glioblastoma multiforme;- K colon-retto, polmone non a cellule piccole (NSCLC);- K ovaio, mammella, stomaco, polmoni.

Gliomi alto gradoNeuroblastomaOsteosarcomaTumore di WilmsRabdomiosarcoma

Erlotinib

Inibitori della Serina-treonina chinasi mTORTarget della rapamicina

Crescita e sopravvivenza cellulare (apoptosi).Rigetto trapianti d’organo.K gastrointestinali, mammella, rene, neuroendocrini, pancreas.Angiogenesi

Tumori solidi refrattari/recidivati:- Medulloblastoma- PNET- Glioblastoma- Neuroblastoma- Rabdomiosarcoma

Everolimus

ERB-B2Glicoproteina transmembrana con attività intrinseca tirosin chinasica

Sovraespressione in diversi tumori solidi dell’adulto (K ovaio, mammella, stomaco, polmoni).

MedulloblastomaRabdomiosarcomaTumore di Wilms Osteosarcoma

TrastuzumabPertuzumab

IGF-1RRecettore transmembrana per il fattore di crescita IGF-1

Proteina di superficie cellulare coinvolta in:- trasformazione / proliferazione cellulare;- sviluppo apparato muscolo- scheletrico.

Rabdomiosarcoma Cixutumumab Figitumumab

Anticorpi Monoclonali(AbMo)

EGFRRecettore fattore di crescita epidermide

Sovraespressione coinvolta in:- glioblastoma multiforme;- K colon-retto e polmoni.

Gliomi alto gradoNeuroblastomaOsteosarcomaTumore di WilmsRabdomiosarcoma

Cetuximab Nimotuzumab

VEGFR Recettore per il fattore di crescita vascolare-endoteliale

Neoangiogenesi/Vasculogenesi Gliomi ad alto e basso gradoRecidive extra-craniche di alcuni tumori solidi

Bevacizumab

CD20Fosfoproteina glicosilata espressa sulla superficie delle cellule B

Antigene largamente espresso su cellule B mature e cellule di linfoma. Disordini linfoproliferativi a cellule B

Rituximab

GD2Disialoganglioside GD2

Antigene glicolipide di superficie espresso su melanociti, neuroni, molto espresso nelle cellule di neuroblastoma.

NeuroblastomaMelanoma

AbMo Anti-GD2

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rata), basata sul concetto del “più è meglio”. L’impiego dei BRMs contraddice tale ipotesi dal momento che il loro effetto a basse dosi può risultare opposto a quello esercitato ad alte dosi. Inoltre, i periodi di “riposo” tra i cicli di terapia previsti dalla terapia standard per favo-rire la ripresa midollare, possono indurre anche una ripetuta up regulation delle risposte infiammatorie e dell’angiogenesi da parte del tumore, contribuendo alla sua progressione, anziché difenderci dal cancro. Pertanto, la MC, con il suo duplice obiettivo di un con-trollo a lungo termine del tumore e di una minore tos-sicità, potrebbe rappresentare una realistica strategia di terapia oncologica, finalizzata soprattutto a colpire continuativamente lo stroma tumorale diploide, nello stesso modo in cui restano sensibili i follicoli dei ca-pelli o le cellule epiteliali del tratto gastro-enterico ai cicli di chemioterapia standard, evitando così la sele-zione di popolazioni cellulari resistenti nei tumori in cui non appare possibile ottenere la eradicazione. Il concetto di MC viene adottato con sempre maggiore frequenza nel mondo come comprovato anche dal sito www.clinicaltrials.org, che elenca già oltre un centina-io di studi in cui ricorre la parola “metronomica” nel titolo. Tutto l’approccio è comunque subordinato a una adeguata conoscenza delle mutazioni geniche di uno specifico tumore. Potrebbe quindi risultare inadegua-to in tumori dove esiste più di una mutazione, come in molti tumori pediatrici, dove le nostre conoscenze sono tuttora limitate, donde la necessità di raggiun-gere l’obiettivo finale della “giusta terapia per il giusto tumore”.

Discussione Il miglioramento dei livelli di cura in oncologia pedia-trica non può che discendere da una reale innova-zione delle strategie terapeutiche, tale da estendere l’obiettivo della maggiore efficacia congiunto a minore tossicità. La target therapy ha dimostrato nell’adulto un prolun-gamento del 27% della sopravvivenza libera da pro-gressione in tumori refrattari (Von Hoff et al., 2010) trat-tati con farmaci sviluppati dai profili molecolari. Anche alcuni studi pediatrici mostrano risultati preliminari pro-mettenti e sufficiente sicurezza (Muscal et al., 2013).Lo scenario resta complesso e richiede rilevanti risor-se umane ed economiche, in quanto nuove prospet-tive di cura non possono che derivare dalla disponi-bilità di più “armi” attive contro il cancro. Ciò implica una crescente conoscenza delle caratteristiche bio-molecolari della cellula tumorale, necessarie per la stratificazione dei pazienti in diverse fasce di rischio, alle quali destinare strategie terapeutiche a diversa intensità, anche ai fini del controllo della tossicità. Le aziende del farmaco, pertanto, oltre allo sviluppo di agenti chimici tradizionali, devono contribuire all’i-dentificazione di nuovi bersagli specifici e sviluppare agenti di nuova concezione, sostenendo e parteci-

pando a studi clinici adeguati basati sulla target the-rapy. Nella frammentata realtà europea con stati membri con differenti realtà socio-sanitarie, anche la selezio-ne dei centri partecipanti, la qualità delle cure, il nu-mero dei pazienti da arruolare negli studi, la qualità dei dati prodotti, la carenza di studi preclinici per valu-tare sia la sicurezza sia l’efficacia delle nuove combi-nazioni terapeutiche bene rappresentano la comples-sità che vive l’oncologia pediatrica. A ben guardare, questi sono i principali aspetti ai quali sono dedicate le attività degli organismi regolatori e ai quali specifi-camente presiede in modo istituzionale il PDCO. Inoltre, alla luce dei positivi risultati fino a oggi ottenuti si ripropone sempre il tema dell’auspicato incremento delle guarigioni, a fronte di un migliore controllo delle tossicità additive, aspetto intrinsecamente legato al concetto di innovazione terapeutica, ovvero curare di più e con minore tossicità.Contestualmente, i livelli globali di sopravvivenza ot-tenuti in oncologia pediatrica restringono nel tempo i margini per conseguire ulteriori miglioramenti tera-peutici, indicando che, verosimilmente, si debba in-staurare un nuovo modo di pensare e di guardare alla malattia oncologica non già come singolo tumore e un unicum a se stante, ma come possibile parte di un insieme di altre condizioni. Queste potrebbero condi-videre, ad esempio, alcune tappe metaboliche e quin-di uno o più geni codificanti verso i quali sviluppare, per migliorare gli obiettivi di cura, farmaci dotati di un determinato MoA, che possa risultare specifico per più neoplasie sia dell’adulto sia del bambino e quindi un comune obiettivo da combattere. C’è forte aspettativa, supportata da qualche eviden-za, che le terapie mirate dal punto di vista molecolare possano affiancarsi in modo importante alle strategie terapeutiche oggi impiegate in oncologia pediatrica, specie se saranno identificate le migliori combinazio-ni con esse. Realisticamente, a parte l’imatinib per la cura della LLA Ph+ (Schultz et al., 2009), la larga schiera degli inibitori della tirosinchinasi (Tab. II) impiegati in diver-si tumori infantili non è andata molto oltre il livello di potenziale utilità. Resta inoltre da affrontare il tema delle combinazioni con le terapie correnti e, più in ge-nerale, quello della qualità degli studi clinici attuati, senza considerare che circa il 90% di queste terapie molecolari non arriva all’uso sistematico in clinica, nonostante gli incoraggianti risultati degli studi precli-nici (Von Hoff et al., 1998), che potrebbero sovrasti-marne l’efficacia. Forse, nella definizione dell’efficacia di un singolo agente dovremmo esplorare metodi di misurazione di attività più adeguati, l’inibizione della crescita tumorale rispetto alla sua regressione, sottoli-neando la necessità di sviluppare trial clinici con com-binazioni multiple di farmaci, ponendosi l’obiettivo di eradicare la malattia in tempi lunghi, stante la com-plessità genetica, l’eterogeneità dei tumori e il MoA di

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Nuovi farmaci in Oncologia pediatrica: opportunità e complessità della sperimentazione

questi nuovi farmaci. Non ultima la bassa frequenza di molti biomarcatori predittivi riscontrata in diversi tu-mori (Saletta et al., 2014) e quindi la necessità di studi clinici con pazienti molto selezionati (Von Hoff et al., 1998).Oltre alla necessità di superare queste limitazioni per cogliere le opportunità esistenti, emerge la necessità di avere a disposizione ulteriori “chiavi” biomolecolari per una sempre più approfondita conoscenza della cellula tumorale. I recenti sviluppi tecnologici del next-generation sequencing e delle single cell genomic analyses stanno apportando nuove conoscenze sul cancro e sulla singola cellula tumorale. A oggi (Vogel-stein et al., 2013), stante l’identificazione di almeno 140 geni diversi induttori di mutazioni driver nel can-cro umano, di cui solo una piccola parte “concepibili” nel contesto dell’attuale target therapy, emerge che l’i-dentificazione di nuovi marcatori tumorali diventa es-senziale per estendere i benefici potenziali di queste

terapie innovative a un numero più vasto di pazienti.Da tutto ciò potranno derivare migliori opportunità di sviluppo di terapie innovative e davvero personalizza-te, termine che forse dovremmo leggere in una nuova accezione, ovvero quella di terapie non più destinate al singolo paziente, per altro difficilmente realizzabile, bensì alla singola cellula tumorale, colpita per le sue più uniche e intrinseche caratteristiche biomolecolari e genomiche, che potranno essere trasversali a tu-mori di diversa natura e comuni a tumori sia dell’adul-to sia del bambino.Agli elementi alla base della sperimentazione clinica, che si ponga l’obiettivo di apportare una reale inno-vazione terapeutica e non già un piccolo e passeg-gero “lampo” di novità, devono oggi necessariamente associarsi tutti gli stakeholders del settore, perché la sfida di sviluppare nuove terapie oncologiche pedia-triche di qualità, sicure ed efficaci è complessa, costo-sa e, soprattutto, solo all’inizio.

Box di orientamento

• Regolamentazione Europea, European Medicines Agency (EMA)La regolamentazione è un atto politico della Commissione Europea, vincolato a una specifica legge entrata in vigore il 26 gennaio 2007. Il suo percorso istituzionale presso il Parlamento Europeo, durato dieci anni, ha assegnato all’European Medicines Agency (EMA) il compito di implementazione, attuazione e verifica della sua applicazione della regolamentazione, attraverso diversi comitati scientifici tra i quali il Paediatric Commit-tee (PDCO).L’EMA, nata a Londra nel 1995, rappresenta l’agenzia della Commissione Europea, che svolge il ruolo di protezione e promozione della salute pubblica, attraverso la valutazione e la supervisione dei farmaci per uso umano, veterinario e vegetale. Il percorso che porta o meno all’autorizzazione di immissione nel mercato eu-ropeo dei diversi prodotti farmaceutici, sottoposti a valutazione da parte delle aziende del farmaco, si svolge attraverso l’attività di valutazione di diversi comitati scientifici.Per aspetti specifici citati nel testo consultare anche la revisione delle norme introdotte dalla regolamentazione pediatrica circa la sperimentazione e l’approvazione di nuovi farmaci:European Medicines Agency, Committee For Human Medicinal Products (CHMP). Guideline on the need for non-clinical testing in juvenile animals on Human pharmaceuticals for paediatric indications. EMA 2005; CHMP/SWP/169215.European Medicines Agency, Paediatric Committee. 5-year Report to the European Commission. General re-port on the experience acquired as a result of the application of the Paediatric Regulation. 2012; EMA/428172Paediatric Committee (PDCO), Paediatric Investigation Plan (PIP), Paediatric Use of Marketing Authorization (PUMA).Il PDCO provvede alla valutazione dei Paediatric Investigation Plan (PIP) presentati ed esprime un’opinione scientifica concernente qualità, sicurezza ed efficacia del PIP in merito all’impiego del prodotto nella popolazio-ne pediatrica, laddove sia rappresentato come “bisogno pediatrico da soddisfare (Paediatric Need). Nei casi di una nuova indicazione, formulazione o via di somministrazione per un farmaco già approvato si parla di Paediatric Use of Marketing Authorization (PUMA). Il PIP deve comprendere le indicazioni farmacolo-giche, le classi di età di impiego, le formulazioni in rapporto alle fasce di età, gli studi preclinici, gli studi clinici condotti nella popolazione adulta e quelli pediatrici preliminari laddove già disponibili. Al termine della valuta-zione del PIP di un certo agente, si esprime un’opinione che può propendere per una dilazione (deferral), nel caso non vi siano sufficienti informazioni per dimostrare l’efficacia e la sicurezza nei bambini, o per un esonero (waiver), laddove si ritenga non necessario o inappropriato lo sviluppo del farmaco nella popolazione pedia-trica in toto o in qualche fascia di età. Il parere del PDCO viene notificato al richiedente, che può ripresentarsi apportando le modifiche richieste. Una volta emesso il parere finale, dopo il riesame, se richiesto, l’EMA adotta una decisione in merito o meno all’approvazione per l’autorizzazione di mercato attraverso il comitato princi-pale, il Committee for Human Medicinal Products (CHMP).

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L. Martignoni et al.

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** Importante ed esaustiva revisione generale sugli attuali progressi terapeutici e, soprattutto, le prospettive di innovazione in oncologia pedi-atrica.

Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, et al. Im-proved early event-free survival with imatinib in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a children’s oncology group study, J Clin Oncol 2009;27:5175-81.

Simon R, Norton L. The Norton-Simon hy-pothesis: designing more effective and less toxic chemotherapeutic regimens. Nature clinical practice. Oncology 2006;3:406-7.

* Rivisitazione del lavoro storico del mod-ello matematico che ha improntato lo sviluppo dei regimi di intensificazione della terapia on-cologica, soprattutto nell’ambito delle terapie sovramassimali.

Tsukamoto K, Carroll KA, Onishi T, et al. Improvement of pediatric drug development: regulatory and practical frameworks. Clin Ther 2016;38:574-81.

Vassal G, Zwaan CM, Ashley D, et al. New drugs for children and adolescents with can-cer: the need for novel development path-ways. Lancet Oncol 2013;14:e117-24.

* Identificazione degli obiettivi da svilup-pare e importanza della cooperazione tra gli stakeholders.

Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, et al. Cancer genome landscapes. Science 2013;339:1546-58.

** Lavoro di grande rilievo per la compren-sione degli aspetti genomici del cancro, con-testualmente alla sua globale semplificazione.

Von Hoff DD, Stephenson JJ Jr, Rosen P, et al. Pilot study using molecular profiling of patients tumors to find potential targets and select treatments for their refractory cancers. J Clin Oncol 2010;28:4877-83.

Von Hoff DD. There are no bad anticancer agents, only bad clinical trial designs – twen-ty-first Richard and Hinda Rosenthal Foun-dation Award Lecture. Clin Cancer Res 1998;4:1079-86.

Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, et al. Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2 and isotretinoin for neuroblastoma. N Eng J Med 2010;363:1324-34.

Ziegler DS. Antibody therapy for pediatric leukemia. Front Oncol 2014;4:82.

Corrispondenza

Paolo PaolucciPoliclinico di Modena, via Del Pozzo 71, 40100 Modena - E-mail: paolo.paolucci@unimore.it