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New Technologies to Enhanced Drug Solubility and Bioavaility, Process Efficiency, , Active Drugs High Manufacturable and Alternatives to Develop Cotroled Release Systems
New Technologies to Enhanced Drug Solubility and Bioavaility, Process
Efficiency, , Active Drugs High Manufacturable and Alternatives to
Develop Cotroled Release Systems
IMPORTANCIA DE LA BIODISPONIBILIDAD
EN EL DISEÑO DE MEDICAMENTOS
IMPORTANCIA DE LA BIODISPONIBILIDAD
EN EL DISEÑO DE MEDICAMENTOS
DESAFIOS
Mejorar la solubilidad y Biodisponibilidad.
Mejorar la Eficiencia de los procesos.
Mejorar la manufacturabilidad de los activos.
Desarrollo de Sistemas de Sistemas de Liberación.
El desafío ya sean genéricos o innovadores es que elmedicamento sea efectivo, seguro y con costo al alcance detodos sin que esto último evite que siga siendo buen negociopara el fabricante e investigador.
ACTIVOS Y EXCIPIENTES
Los medicamentos tienen propiedades diferentes. Aunque
contengan el mismo fármaco, a la misma dosis. Ni así el efecto
que se obtiene es el mismo. Inclusive, el mismo medicamento
puede presentar variaciones en su efectividad de LOTE A LOTE.
Lo que se espera de los medicamentos…
IMPORTANCIA DE LA BIODISPONIBILIDAD
EN EL DISEÑO DE MEDICAMENTOS
LA EVALUACIÓN DE LA EFICACIA DE LOS MEDICAMENTOS
SE REALIZA MEDIANTE ESTUDIOS BIOFARMACÉUTICOS
Parámetros prácticos para evaluar la
eficacia de un MEDICAMENTO:
Inicio del Efecto
Duración del Efecto
Intensidad del Efecto
OBJETIVO DE LA BIOFARMACIA.
Ciencia Farmacéutica que estudia la
relación entre las propiedades de los
medicamentos y el efecto que se observa
después de su administración.
¿De que dependen las propiedades de
los medicamentos?
Farmacocinetica y Farmacodinamia
Fármaco
Formulación
Excipientes
Proceso de Manufactura
¿De que dependen las propiedades de
los medicamentos?
Lo anterior se explica de la siguiente manera
T
Las cantidades cambian proporcionalmente al plasma.
Si el receptor ésta en los organos entonces se presenta el efecto.
O bien…
T
Las cantidades en plasma son las mismas y no han
cambiado proporcionalmente.
Depende donde éste el efecto así se observará
Cada compartimento está formado por los órganos
que cambian su concentración entre sí.
CON OTRA VIA DE ADMINISTRACIÓN SOLO CAMBIA LA FORMA DE
ENTRADA, PERO TODOS LOS PROCESOS DE DISPOSICIÓN DEL FÁRMACO
SON LOS MISMOS.
¿Qué se espera de un medicamento?
Mientras más rápido se libera el fármaco, más
rápido se presenta el efecto.
Eficacia intrínseca:
Cuando no se compara con otro.
Eficacia relativa:
Cuando se compara con otro medicamento.
Estudios de intercambiabilidad.
Se hace por estudios de bioequivalencia.
Entre medicamentos con la misma forma
farmacéutica.
¿Qué se espera de un medicamento?
BIODISPONIBILIDAD...
La necesidad de demostrar la intercambiabilidad de medicamentos produce la
necesidad de los estudios de bioequivalencia.
Sin embargo las guías para esto aún guarda preguntas sobre su racionalidad y
bases científicas.
En opinión de algunos investigadores, inclusive, tales guías tienen influencia mas
bien económicas y políticas, que científicas.
Las pruebas de Biodisponibilidad o Bioequivalencia no son una prueba de la
eficacia clínica per se, más bien es una prueba de control de calidad biológico.
W.A. Ristchel.
Si dos formulaciones son consideradas bioequivalentes, la velocidad y cantidad
de la absorción son escencialmente las mismas cuando se administran bajo
condiciones similares a sujetos humanos. El concepto clave es que las
formulaciones bioequivalentes deben llevar al mismo efecto terapéutico... W.J.
Westlake.
Dos productos farmacéuticos son considerados ser bioequivalentes cuando sus
biodisponibilidades, a partir de una misma dosis molar, son tan similares que
tienen pocas probabilidades de producir diferencias clínicas relevantes en los
efectos terapéuticos o adversos (Encuentro internacional. barcelona 1991).
¿Qué se espera de un medicamento?
Los problemas se derivan de tres palabras clave, “cantidad”,
“velocidad” y “entidad activa”
¿Qué se espera de un medicamento?
Cantidad de Absorción.
Grado de liberación o biodisponibilidad.
Área Bajo la Curva, pero solamente bajo condiciones cinéticas lineales.
Velocidad
La Cmax y el Tmax podrían tener relevancia clínica, pero son insensitivos al cambio en la verdadera velocidad de liberación.
No hay un parámetro de velocidad simple que permita comparar losproductos tanto para la calidad farmacéutica como la seguridad yeficacia clínicas.
“Velocidad de exposición” Cmáx y Tmáx siguen siendo utilizadas.
“Entidad Activa”
¿cuál debemos medir- fármaco, producto de biotransformación,isómero? ¿Debe ser activo el analito como quiera que sea?¿Realmente específico incluso? necesitamos un ensayo
¿Qué se espera de un medicamento?
Factores Inherentes al Fármaco
Solubilidad.
pKa.
Constante de Partición.
Naturaleza química (ácidos
o bases).
Las moléculas de fármacos que no poseen laspropiedades fisicoquímicas requeridas tanto para elacceso al centro activo como para la interacciónfavorable, solo podrán tener una acción biológicamínima o estarán totalmente desprovistas de ella.
Área de contacto
Esto se puede observar por ejemplo en el
Intestino. Irrigación sanguínea , que de
igual manera se puede observar en el
Intestino, favoreciendo el gradiente, el
cual al incrementarse hace que se
incremente la velocidad de absorción.
pH Contenido
Teoría de pH-partición “El fármaco va a
favorecer su reparto hacia aquel
compartimento en el cual esté favorecido
su especie ionizada
Factores Inherentes al Sitio de Absorción
Factores Inherentes al Medicamento Tipo de forma farmacéutica.
Sólida, Líquida.
Tamaño de las partículas.
Tiempo de desintegración
Forma y geometría de la particula
Velocidad de disolución.
Variables del proceso de manufactura.
Equipos empleados.
Condiciones ambientales durante la manufactura.
Factores Inherentes al Individuo
Factores genéticos.
Estado de mal absorción.
Función hepática.
Factores hemodinámicos.
Edad, sexo, estado nutricional, peso.
Pero aún falta…
El medicaentio no esta solo.
Falta considerar al medicamento como un sistema de entrega.
Pero aún falta…
EN LA ADMINISTRACIÓN ORAL, ADEMÁS SE TIENE QUE
CONSIDERAR ASPECTOS DE FORMULACIÓN.
Los excipientes no tienen actividad farmacológica
pero sí biofarmacéutica.
ASPECTOS DE FORMULACIÓN.
Por ultimo La importancia de los perfiles de disolución.
Metodología adecuada.
Medio de disolución.
Solubilidad
La solubilidad está basada en la dosis más alta de un producto de rápida disolución.
Un fármaco se considera de alta solubilidad si la más alta dosis se disuelve en 250 ml o menos de un medio con pH entre 1 y 7.5
Permeabilidad
La permeabilidad se basa directamente en la extensión de la fracción absorbida.
Un fármaco es de alta permeabilidad si en humanos se determina que el fármaco tiene una biodisponibilidad absoluta mayor del 90%.
Aparatos
USP 1 – Cesto ( 50 – 100rpm) • Desventaja: taponamiento de la malla.
USP 2 – Paletas ( 50 – 75rpm) • Desvantaja: Flotación
USP 3 - Involucra el uso de biodiscos para estudiar las formas farmacéuticas de liberación
prolongada diseñadas para liberar el ingrediente activo farmacéutico de acuerdo al pH
USP 4 - Es una unidad de celdilla de fujo continuo que algunos analistas piensan que es más
representativa del tracto gastro- intestinal porque proporciona un fujo constante
Correlación IV – IV
Por ultimo
Procesos cinéticos seriados
New Alternatives for the Design of Controlled Release Systems and Tools for its Development:
AquaSolve™ and CR Wizard™ Brad Beissner
Goals of Modified Release Aumentar la efectividad del medicamento en el paciente.
Eliminación de efectos colaterales no deseados.
Liberación selectiva en el tracto gastrointestinal.
Modified Release Types
Liberación extendida (Fármaco):
Reducción de frecuencia de dosis (dos o más).
Liberación retardada:
LA liberación del fármaco llega en un punto tiempo
después de la adminitración. (regularmente después
del paso durante el estomago)
Modified Release Profiles
Immediate Release Dose Given Every 8 Hours
Immediate Release v. Controlled Release
Hypromellose Acetate Succinate Structure
Summary of Features and Benefits Solubilidad pH dependiente
Buen formador de pelicula
Soluble en un amplio rando de solventes organicos
Viscosidades adecuadas para secado por aspersión (30 mPa·s at 5–10%
concentration)
Funde a viscocidades adecuadas para procesos de HME
Summary of Features and Benefits
AquaSolve ™ HPMCAS
No se disuelve en el fluido gástrico ácido, pero se hinchará y disolvera
rápidamente en el intestino delgado.
pH de disolución puede ser controlada por el contenido de acetilo y succinilo.
El comportamiento ácido-tolerantes con HPMCAS hace que sea un
recubrimiento entérico ideal.
Ashland’s CR Wizard™ Formulation Tool for
Hydrophilic Matrix Tablets
Benefits of CR Wizard Software Método antiguo (actual)
Regresión: Requiere gran cantidad de conocimientos
estadísticos
Asunción de modelado lineal / no lineal
Nuevo método (CR Wizard)
Artificial Neural Network: Permite al usuario introducir datos
y recibir retroalimentación rápida
Permite patrones de modelado más complejos que no pueden
ser replicados en un modelo más simple
Permite conjuntos más datos en bruto, variables y
remodelación rápida
Expert System: INForm Simulation
Modelado
El establecimiento de vínculos entre las variables de formulación y las propiedades
de la tableta
Predicción
Predicción de propiedades de la tableta utilizando información formulación
Optimización
Predecir formulación en base a las propiedades deseadas de tabletas y otras
limitaciones
Casos de estudio
Casos de estudio
